JP2022544341A - Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物 - Google Patents

Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022544341A
JP2022544341A JP2022535413A JP2022535413A JP2022544341A JP 2022544341 A JP2022544341 A JP 2022544341A JP 2022535413 A JP2022535413 A JP 2022535413A JP 2022535413 A JP2022535413 A JP 2022535413A JP 2022544341 A JP2022544341 A JP 2022544341A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
tert
methyl
etoac
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022535413A
Other languages
English (en)
Inventor
ユン，チョルファン
ペ，ジョンファン
キム，ナムへ
ハン，チョルキュ
ソ，ジョンボブ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bisichem Co Ltd
Original Assignee
Bisichem Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bisichem Co Ltd filed Critical Bisichem Co Ltd
Publication of JP2022544341A publication Critical patent/JP2022544341A/ja
Priority to JP2024023699A priority Critical patent/JP2024116109A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

本発明は、化学式Ｉで表される新規な置換複素環式化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグ、およびこれらの化合物を含む組成物を提供する。提供された化合物は、ＲＩＰＫ１の阻害剤および治療方法として使用することができる。【化１】JPEG2022544341000092.jpg53106

Description

本発明は、ＲＩＰ１キナーゼ－媒介の疾患または障害の阻害剤であり、治療剤として用いられる一連の置換複素環式化合物に関する。
ＲＩＰ１（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｉｎｔｅｒｃａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－１）キナーゼは、ＲＩＰＫ１、ＲＩＰ１またはＲＩＰと称されるセリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ＲＩＰ１キナーゼは、細胞の生死に関係なく、重大な役割をする。ＲＩＰ１は、アポトーシスおよび非アポトーシス性細胞死；ネクロトーシス（ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ）に関与する［１］。ＴＮＦ受容体１（ＴＮＦＲ１）、ＦＡＳおよびＴＲＡＩＬ受容体２（ＴＲＡＩＬＲ２）の細胞内ドメインは共に死ドメイン（ＤＤ）を含み、これらは、ＲＩＰ１をリクルートし、そのＤＤをＲＩＰ１のそれに結合する、リガンド腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、Ｆａｓリガンド（ＦＡＳＬ）およびＴＲＡＩＬにより刺激される。ＴＮＦαによるＴＮＦＲ１の刺激は、ＮＦ－ｋＢを活性化させる複合体Ｉを形成するようにし、これは、ＲＩＰ１活性化を調節するのに重要な役割をし、重要な細胞生存プログラムを活性化させる［２］。ＲＩＰ１活性化は、ＲＩＰ１－ＴＮＦ受容体関連の死ドメインタンパク質（ＴＲＡＤＤ）－ＦＡＳ－関連のＤＤタンパク質（ＦＡＤＤ）－カスパーゼ８複合体（複合体ＩＩａ）の形成により細胞死経路に至り得るし、これは、カスパーゼ活性化を刺激し、ＲＩＰＫ１－依存性アポトーシス（ＲＤＡ）に至る［３～９］。カスパーゼ－８活性が遮断されると、ＲＩＰ１－ＲＩＰ３－ＭＬＫＬ（Ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ）複合体（複合体ＩＩｂ）の形成を誘導することでネクロトーシスを誘導する、リクルートされたタンパク質受容体－相互作用セリン／スレオニン－タンパク質キナーゼ３（ＲＩＰＫ３）キナーゼは、細胞溶解および細胞膜の破壊を誘導する［１０～１１］。
ネクロトーシスおよびＲＩＰ１は、胚発生の間に重大なチェックポイントを提供してきた。ネクロトーシスおよびＲＩＰ１の活性化は、重要な病理学的メカニズムを示し、細胞死を媒介することで多くのヒトの疾病および炎症に関連し得る。また、ネクロトーシスは、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、大腸炎、脂肪性肝炎、急性肝炎、脳卒中、心筋梗塞、腸上皮と皮膚の発病障害と関連し得る。よって、ネクロトーシス阻害剤は、臨床薬物の開発において重大な役割をする［１２～１４］。
ネクロトーシスは、ＲＩＰ１キナーゼまたはＲＩＰ３キナーゼを不活性化させることで阻害し得る。初めにそして頻繁に用いられるネクロトーシスの阻害剤は、ＲＩＰ１－阻害剤ネクロスタチン－１（Ｎｅｃ－１）である。Ｎｅｃ－１は、インビトロおよびインビボでの効能が立証された。Ｎｅｃ－１は、腎臓および脳虚血／再かん流傷害、ＣｏｎＡ－誘導性肝炎、ＤＳＳ－誘導性大腸炎を改善させ、マウス研究においてハンチントン病の症状を減少させた［１５～１９］。
したがって、ＲＩＰ１キナーゼの強力な選択的阻害剤の合成は、疾患、例えば、炎症およびネクロトーシス性細胞死を治療することができる［２０］。近年、ＲＩＰ１キナーゼ阻害剤は、ネクロスタチン類の化合物とは構造的に異なる［２１～２２］。
前記引用された参考文献（これらのそれぞれは、その全体が本願に参考として含まれる）：
１．文献［Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．，Ｈｉｔｏｍｉ，Ｊ．，Ｇｅｒｍｓｃｈｅｉｄ，Ｍ．，Ｃｈ’ｅｎ，Ｉ．，Ｋｏｒｋｉｎａ，Ｏ．，Ｔｅｎｇ，Ｘ．，Ａｂｂｏｔｔ，Ｄ．，Ｃｕｎｙ，Ｇ．，Ｙｕａｎ，Ｃ．，Ｗａｇｎｅｒ，Ｇ．，Ｈｅｄｒｉｃｋ，Ｓ．，Ｇｅｒｂｅｒ，Ｓ．，Ｌｕｇｏｖｓｋｏｙ，Ａ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＩＰ１ ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎｓ．Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．４，３１３－３２１（２００８）］。
２．文献［Ｏｆｅｎｇｅｉｍ，Ｄ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＩＰ１ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ａｔ ｔｈｅ ｃｒｏｓｓｒｏａｄｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４，７２７－７３６（２０１３）］。
３．文献［Ｓｈａｎ，Ｂ．，Ｐａｎ，Ｈ．，Ｎａｊａｆｏｖ，Ａ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．３２，３２７－３４０（２０１８）］。
４．文献［Ｖａｎｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ，Ｔ．，Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ，Ａ．，Ｊｏｕａｎ－Ｌａｎｈｏｕｅｔ，Ｓ．，Ｗａｌｃｚａｋ，Ｈ．ａｎｄ Ｖａｎｄｅｎａｂｅｅｌｅ，Ｐ．Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ： ｔｈｅ ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ ｏｆ ｎｏｎ－ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ．１５，１３５－１４７（２０１４）］。
５．文献［Ｎｅｗｔｏｎ，Ｋ．ＲＩＰＫ１ ａｎｄ ＲＩＰＫ３： ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ．２５，３４７－３５３（２０１５）］。
６．文献［ｄｅ Ａｌｍａｇｒｏ，Ｍ．Ｃ．ａｎｄ Ｖｕｃｉｃ，Ｄ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ： Ｐａｔｈｗａｙ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ．３９，５６－６２（２０１５）］。
７．文献［Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ｍ．Ａ．，Ｌｅｇａｒｄａ－Ａｄｄｉｓｏｎ，Ｄ．，Ｓｋｏｕｎｔｚｏｓ，Ｐ．，Ｙｅｈ，Ｗ．Ｃ．ａｎｄ Ｔｉｎｇ，Ａ．Ｔ．Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＩＰ１ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｎ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌ－ｄｅａｔｈ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ＴＮＦ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｃｕｒｒ Ｂｉｏｌ．１７，４１８－４２４（２００７）］。
８．文献［Ｆｅｏｋｔｉｓｔｏｖａ，Ｍ．，Ｇｅｓｅｒｉｃｋ，Ｐ．，Ｋｅｌｌｅｒｔ，Ｂ．，Ｄｉｍｉｔｒｏｖａ，Ｄ．Ｐ．，Ｌａｎｇｌａｉｓ，Ｃ．，Ｈｕｐｅ，Ｍ．，Ｃａｉｎ，Ｋ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ，Ｍ．，Ｈａｃｋｅｒ，Ｇ．ａｎｄ Ｌｅｖｅｒｋｕｓ，Ｍ．ｃＩＡＰｓ ｂｌｏｃｋ Ｒｉｐｏｐｔｏｓｏｍｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ａ ＲＩＰ１／ｃａｓｐａｓｅ－８ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ｃｏｍｐｌｅｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｃＦＬＩＰ ｉｓｏｆｏｒｍｓ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｅｌｌ．４３，４４９－４６３（２０１１）］。
９．文献［Ｂｅｒｔｒａｎｄ，Ｍ．Ｊ．，Ｍｉｌｕｔｉｎｏｖｉｃ，Ｓ．，Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｋ．Ｍ．，Ｈｏ，Ｗ．Ｃ，Ｂｏｕｄｒｅａｕｌｔ，Ａ．，Ｄｕｒｋｉｎ，Ｊ．，Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．，Ｊａｑｕｉｔｈ，Ｊ．Ｂ．，Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｂａｒｋｅｒ，Ｐ．Ａ．ｃＩＡＰ１ ａｎｄ ｃＩＡＰ２ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｂｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ ａｓ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅｓ ｔｈａｔ ｐｒｏｍｏｔｅ ＲＩＰ１ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．３０，６８９－７００（２００８）］。
１０．文献［Ｃｈｏ，Ｙ．Ｓ．，Ｃｈａｌｌａ，Ｓ．，Ｍｏｑｕｉｎ，Ｄ．，Ｇｅｎｇａ，Ｒ．，Ｒａｙ，Ｔ．Ｄ．，Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，Ｍ．ａｎｄ Ｃｈａｎ，Ｆ．Ｋ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ－ ｄｒｉｖｅｎ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｏｆ ｔｈｅ ＲＩＰ１－ＲＩＰ３ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｖｉｒｕｓ－ ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ．１３７，１１１２－１１２３（２００９）］。
１１．文献［Ｓｕｎ，Ｌ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｈｅ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｌｉａｏ，Ｄ．，Ｗａｎｇ，Ｌ．，Ｙａｎ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｗ．，Ｌｅｉ，Ｘ．ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ＲＩＰ３ ｋｉｎａｓｅ．Ｃｅｌｌ．１４８，２１３-２２７（２０１２）］。
１２．文献［Ｚｈａｏ，Ｊ．，Ｊｉｔｋａｅｗ，Ｓ．，Ｃａｉ，Ｚ．，Ｃｈｏｋｓｉ，Ｓ．，Ｌｉ，Ｑ．，Ｌｕｏ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｉｕ，Ｚ．Ｇ．Ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ ｉｓ ａ ｋｅｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ３ ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ ＴＮＦ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｃｒｏｓｉｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ．１０９，５３２２－５３２７（２０１２）］。
１３．文献［Ｓｕｎ，Ｌ．，Ｗａｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｚ．，Ｈｅ，Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｓ．，Ｌｉａｏ，Ｄ．，Ｗａｎｇ，Ｌ．，Ｙａｎ，Ｊ．，Ｌｉｕ，Ｗ．，Ｌｅｉ，Ｘ．ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｍｉｘｅｄ Ｌｉｎｅａｇｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｄｏｍａｉｎ－ｌｉｋｅ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｎｅｃｒｏｓｉｓ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ ｏｆ ＲＩＰ３ Ｋｉｎａｓｅ．Ｃｅｌｌ．１４８，２１３－２２７（２０１２）］。
１４．文献［Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ，Ａ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎ，Ｄ．Ｒ．Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ．Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．３７０，４５５－４６５（２０１４）］。
１５．文献［Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｚ．，Ｂｏｙｃｅ，Ｍ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｊａｇｔａｐ，Ｐ．，Ｍｉｚｕｓｈｉｍａ，Ｎ．Ｃｕｎｙ，Ｇ．Ｄ．，Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｍｏｓｋｏｗｉｔｚ，Ｍ．Ａ．ａｎｄ Ｙｕａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｎｏｎａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｗｉｔｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｉｓｃｈｅｍｉｃ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１，１１２－１１９（２００５）］。
１６．文献［Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ，Ａ．，Ｂｒａｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｉｍｍｅｒｋｕｓ，Ｎ．，Ｌｉｕ，Ｓ．，Ｈｕｂｅｒ，Ｔ．Ｂ．，Ｋｕｎｚｅｎｄｏｒｆ，Ｕ．ａｎｄ Ｋｒａｕｔｗａｌｄ，Ｓ．Ｒｉｐ１（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅ １） Ｍｅｄｉａｔｅｓ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ Ｒｅｎａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ／Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．８１，７５１－７６１（２０１２）］。
１７．文献［Ｊｏｕａｎ－Ｌａｎｈｏｕｅｔ，Ｓ．，Ａｒｓｈａｄ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｉｑｕｅｔ－Ｐｅｌｌｏｒｃｅ，Ｃ．，Ｍａｒｔｉｎ－Ｃｈｏｕｌｙ，Ｃ．，Ｌｅ Ｍｏｉｇｎｅ－Ｍｕｌｌｅｒ，Ｇ．，Ｖａｎ Ｈｅｒｒｅｗｅｇｈｅ，Ｆ．，Ｔａｋａｈａｓｈｉ，Ｎ．，Ｓｅｒｇｅｎｔ，Ｏ．，Ｌａｇａｄｉｃ－Ｇｏｓｓｍａｎｎ，Ｄ．ａｎｄ Ｖａｎｄｅｎａｂｅｅｌｅ，Ｐ．ＴＲＡＩＬ Ｉｎｄｕｃｅｓ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ ＲＩＰＫ１／ＲＩＰＫ３－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＰＡＲＰ－１ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．１９，２００３－２０１４（２０１２）］。
１８．文献［Ｇｕｎｔｈｅｒ，Ｃ．，Ｍａｒｔｉｎｉ，Ｅ．，Ｗｉｔｔｋｏｐｆ，Ｎ．，Ａｍａｎｎ，Ｋ．，Ｗｅｉｇｍａｎｎ，Ｂ．，Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｈ．，Ｗａｌｄｎｅｒ，Ｍ．Ｊ．，Ｈｅｄｒｉｃｋ，Ｓ．Ｍ．，Ｔｅｎｚｅｒ，Ｓ．ａｎｄ Ｎｅｕｒａｔｈ，Ｍ．Ｆ．Ｃａｓｐａｓｅ－８ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＴＮＦ－Ａｌｐｈａ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｉｌｅｉｔｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ．４７７，３３５－３３９（２０１１）］。
１９．文献［Ｚｈｕ，Ｓ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｂａｉ，Ｇ．ａｎｄ Ｌｉ，Ｈ．Ｎｅｃｒｏｓｔａｔｉｎ－１ Ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｉｎ Ｒ６／２ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２，ｅ１１５（２０１１）］。
２０．文献［Ｎｅｗｔｏｎ，Ｋ．，Ｄｕｇｇｅｒ，Ｄ．Ｌ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｋ．Ｅ．，Ｋａｐｏｏｒ，Ｎ．，ｄｅ Ａｌｍａｇｒｏ，Ｍ．Ｃ，Ｖｕｃｉｃ，Ｄ．，Ｋｏｍｕｖｅｓ，Ｌ．，Ｆｅｒｒａｎｄｏ，Ｒ．Ｅ．，Ｆｒｅｎｃｈ，Ｄ．Ｍ．，Ｗｅｂｓｔｅｒ，Ｊ．，Ｒｏｏｓｅ－Ｇｉｒｍａ，Ｍ．，Ｗａｒｍｉｎｇ，Ｓ．ａｎｄ Ｄｉｘｉｔ，Ｖ．Ｍ．Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ＲＩＰＫ３ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｓ ｗｈｅｔｈｅｒ ｃｅｌｌｓ ｄｉｅ ｂｙ ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ ｏｒ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３４３，１３５７－１３６０（２０１４）］。
２１．文献［Ｈａｒｒｉｓ，Ｐ．Ａ．，Ｂａｎｄｙｏｐａｄｈｙａｙ，Ｄ．，Ｂｅｒｇｅｒ，Ｓ．Ｂ．，Ｃａｍｐｏｂａｓｓｏ，Ｎ．，Ｃａｐｒｉｏｔｔｉ，Ｃ．Ａ．，Ｃｏｘ，Ｊ．Ａ．，Ｄａｒｅ，Ｌ．，Ｆｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｎ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｓ．Ｊ．，Ｋａｈｌｅｒ，Ｋ．Ｍ．，Ｌｅｈｒ，Ｒ．，Ｌｉｃｈ，Ｊ．Ｄ．，Ｎａｇｉｌｌａ，Ｒ．，Ｎｏｌｔｅ，Ｒ．Ｔ．，Ｏｕｅｌｌｅｔｔｅ，Ｍ．Ｔ．，Ｐａｏ，Ｃ．Ｓ．，Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｍ．Ｃ，Ｓｍａｌｌｗｏｏｄ，Ａ．，Ｓｕｎ，Ｈ．Ｈ．，Ｓｗｉｆｔ，Ｂ．Ａ．，Ｔｏｔｏｒｉｔｉｓ，Ｒ．Ｄ．，Ｗａｒｄ，Ｐ．，Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．，Ｂｅｒｔｉｎ，Ｊ ．ａｎｄ Ｇｏｕｇｈ，Ｐ．Ｊ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＲＩＰ１ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｅｃｒｏｐｔｏｓｉｓ．ＡＣＳ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ．４，１２３８－１２４３（２０１３）］。
２２．文献［Ｎａｊｊａｒ，Ｍ．，Ｓｕｅｂｓｕｗｏｎｇ，Ｃ，Ｒａｙ，Ｓ．Ｓ．，Ｔｈａｐａ，Ｒ．Ｊ．，Ｍａｋｉ，Ｊ．Ｌ．，Ｎｏｇｕｓａ，Ｓ．，Ｓｈａｈ，Ｓ．，Ｓａｌｅｈ，Ｄ．，Ｇｏｕｇｈ，Ｐ．Ｊ．，Ｂｅｒｔｉｎ，Ｊ．，Ｙｕａｎ，Ｊ．，Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎ，Ｓ．，Ｃｕｎｙ，Ｇ．Ｄ．ａｎｄ Ｄｅｇｔｅｒｅｖ，Ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｇｕｉｄｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ－Ｂａｓｅｄ Ｈｙｂｒｉｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ＲＩＰＫ１．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２４，１８５０－１８６０（２０１５）］。
本発明が解決しようとする技術的な課題は、新規な化学式Ｉの化合物を提供することにある。
本発明が解決しようとする他の技術的な課題は、ＲＩＰＫ１に対して阻害活性を有する新規な化学式Ｉの化合物を提供することにある。
本発明が解決しようとするまた他の技術的な課題は、前記化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグおよびその塩を含む薬学的組成物を提供することにある。
本発明が解決しようとするさらに他の技術的な課題は、ＲＩＰ１キナーゼと関連した疾患を治療および／または予防するための薬学的組成物を提供することにある。
上記の課題を解決するために、本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを提供する：
Figure 2022544341000002
 式中、
Ｒ１は、Ｈまたは任意選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、ＣＦ３、ハロゲンまたはシアノであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、シアノまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｚは、ＣＨ２、ＮＲ１、ＯまたはＳである。
化学式Ｉの化合物は、化学式ＩＩａおよびＩＩｂの絶対配置化合物（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）またはその塩をさらに含む：
Figure 2022544341000003
Figure 2022544341000004
 式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、シアノまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、ＣＦ３、ハロゲンまたはシアノである。
本発明の化合物は、ＲＩＰ１キナーゼの阻害剤であり、よって、炎症性腸疾患（クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、関節炎（リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風、骨関節炎、および全身発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）を含む）、移植による拒絶反応、臓器移植（ドナーおよび受容者に対するもの）、多発性硬化症、腫瘍壊死因子受容体－関連周期性症候群、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、熱傷／火傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、放射線障害、放射線療法、化学療法、肺炎、出血性ショック、外傷（多発性外傷を含む）、外傷性脳損傷、急性膵臓炎、重症疾患（一般的な）、敗血症、敗血症ショック、スティーヴンス－ジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、中毒性表皮壊死症、脳卒中、熱射病、脳卒中－関連肺炎、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、腸閉塞症、肝硬変、外科手術、主腹部手術、腹部大動脈瘤治療、大腸切除術、虚血再かん流傷害（固形臓器（消化管、脳、肝、腎臓）の虚血再かん流傷害および肢虚血を含む）、腸管虚血（小腸および大腸）、人工心肺（ｃａｒｄｉｏ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ）を必要とする心臓手術、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、自己免疫性ＩＴＰ、ハンチントン病、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、ＡＬＳ、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、レヴィー小体病（Ｌｅｗｙ ｂｏｄｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、脊髄性筋萎縮症、アレルギー疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、1型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症（Ｗｅｇｅｎｅｒ’ｓ ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓｉｓ）、ベーチェット病（Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、インターロイキン－１転換酵素関連発熱症候群、膵臓癌、膵臓の転移性腺癌、膵管腺癌、中皮腫、黒色腫、大腸癌、急性骨髄性白血病、転移、グリア芽腫、乳癌、胆嚢癌、腎明細胞癌、非小細胞肺癌および放射線誘導性壊死の治療に有用である。
他の態様において、本発明は、有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。一部の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、補助剤および／または賦形剤をさらに含む。一部の実施形態において、その組成物は、不活性成分として防腐剤、吸収遅延剤、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、および他の担体、補助剤および／または賦形剤のうち少なくとも一つを含有してもよい。組成物は、当業界で周知の方法により剤形化されてもよい。
一部の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む治療有効量の組成物を前記疾患を患っている個体に投与するステップを含む、前記個体において疾患を治療する方法に関する。
他の態様において、本発明は、治療有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを哺乳類に投与するステップを含む、前記哺乳類において障害を治療する方法に関する。
他の態様において、本発明は、治療有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグをヒトに投与するステップを含む、前記ヒトにおいて障害を治療する方法に関する。
他の態様において、ＲＩＰ１キナーゼ－媒介の疾患または障害は、本願に記載されており、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、関節炎（リウマチ性関節炎、脊椎関節炎、痛風、骨関節炎、および全身発症若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）を含む）、移植による拒絶反応、臓器移植（ドナーおよび受容者に対するもの）、多発性硬化症、腫瘍壊死因子受容体－関連周期性症候群、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、熱傷／火傷、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、放射線障害、放射線療法、化学療法、肺炎、出血性ショック、外傷（多発性外傷を含む）、外傷性脳損傷、急性膵臓炎、重症疾患（一般的な）、敗血症、敗血症ショック、スティーヴンス－ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、脳卒中、熱射病、脳卒中－関連肺炎、多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、腸閉塞症、肝硬変、外科手術、主腹部手術、腹部大動脈瘤治療、大腸切除術、虚血再かん流傷害（固形臓器（消化管、脳、肝、腎臓）の虚血再かん流傷害および肢虚血を含む）、腸管虚血（小腸および大腸）、人工心肺(ｃａｒｄｉｏ－ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ)を必要とする心臓手術、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、自己免疫性ＩＴＰ、ハンチントン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、パーキンソン病、レヴィー小体病、脊髄性筋萎縮症、アレルギー疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、1型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、ベーチェット病およびインターロイキン－１転換酵素関連発熱症候群を含む。
他の態様において、本発明は、治療有効量の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体または互変異性体をヒトを含む哺乳類に投与するステップを含む、前記哺乳類における、膵臓癌、膵臓の転移性腺癌、膵管腺癌、中皮腫、黒色腫、大腸癌、急性骨髄性白血病、転移、グリア芽腫、乳癌、胆嚢癌、腎明細胞癌、非小細胞肺癌、および放射線誘導性壊死である、特定のＲＩＰ１キナーゼ－媒介の疾患または障害の治療方法に関する。
他の態様において、本発明は、前記カスケードを調節するのに有効な量の化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体または互変異性体をヒトを含む哺乳類に投与するステップを含む、前記哺乳類における、ＲＩＰ１キナーゼにより調節される障害または病態を治療する方法に関する。特定の患者に対する適切な投与量は、当業者により、公知の方法により決定されることができる。
他の態様において、本発明は、薬学的組成物の製造において、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、例えば、水和物、多形体または互変異性体の用途に関する。薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳類において、ＲＩＰ１キナーゼにより調節される障害または病態の治療に用いられることができる。
他の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む薬学的組成物に関する。一部の実施形態において、薬学的組成物は、経口投与に適した形態である。追加的または付加的な実施形態において、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、散剤、徐放性製剤、溶液および懸濁液の形態である。一部の実施形態において、薬学的組成物は、非経口注射に適した形態、例えば、滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン；局所投与に適した形態、例えば、軟膏またはクリーム、または直腸投与に適した形態、例えば、座薬である。追加的または付加的な実施形態において、薬学的組成物は、正確な投与量の単一投与に適した単位投与量の形態である。追加的または付加的な実施形態において、化学式Ｉの化合物の量は、約０．００１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。追加的または付加的な実施形態において、化学式Ｉの化合物の量は、約０．５～約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。
他の態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの製造方法に関する。
本発明において、新規な化合物は、ＲＩＰＫ１を阻害するために提供される。これと関連し、本発明は、多様なＲＩＰ１キナーゼ－媒介の疾患または障害を治療および／または予防するのに使用することができ、治療剤として使用することができる。
本発明の新規な特徴は、添付の請求範囲に詳しく記載されている。本発明の原理を用いる例示的な実施形態を記述する下記の詳細な説明を参考にすると、本発明の特徴および長所がさらによく理解できるものである。
本発明の好ましい実施形態が本願に示されており記載されているが、その実施形態は単なる例として提供される。本願に記載された本発明の実施形態に対する多様な代案が、本発明を実施するのに利用できるものと理解しなければならない。当業者であれば、本発明から逸脱せずに、多様な変形、変更および置換が可能であることを理解するであろう。下記の請求範囲は本発明の態様の範囲を限定し、これらの請求範囲およびその等価物の範囲内の方法および構造がこれにより含まれるように意図される。
本願で用いられるセクションの題名は、単に構成的な目的のものにすぎず、記載された対象を制限するものと解釈してはならない。制限されずに、特許、特許出願、記事、図書、説明書および論文を含む本出願に引用された全ての文献または文献の一部は、任意の目的のために本願においてその全体が参考として明示的に含まれる。
特に定義しない限り、本願で用いられる全ての技術的および科学的用語は、請求される対象に属する当業者により一般的に理解されるものと同一の意味を有する。特に明示しない限り、本願の全体開示内容を通じて言及される全ての特許、特許出願、公開資料は、その全体が参考として含まれる。本願において、用語に対して複数の定義が存在する場合、このセクションでのものが優先する。ＵＲＬまたは他のそのような識別子またはアドレスを参照する場合、その識別子は変更されることができ、特にインターネット上の情報が行き来することができるが、インターネットまたは他の適切な参照ソースを検索することで同等な情報を探せるものと理解される。そこに存在する参考文献は、その情報の有効性およびパブリックな普及を明示する。
上記の一般的な説明および下記の詳細な説明は、単に例示的で説明的なものであり、請求された任意の対象に制限されないものと理解しなければならない。本出願において、単数の使用は、特に具体的に言及しない限り、複数形を含む。明細書および添付の請求範囲で用いられているように、単数の形態は、文脈上、特に明確に指示しない限り、複数の対象を含むことを注意しなければならない。また、「または」の使用は、特に言及しない限り、「および／または」を意味することを注意しなければならない。さらに、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および他の形態、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」の使用は制限されない。それと同様に、用語「構成する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および他の形態、例えば、「構成する（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「構成する（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「構成される（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」の使用は制限されない。
標準化学用語の定義は、文献［Ｃａｒｅｙ ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ 「ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ４ＴＨ ＥＤ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００） ａｎｄ Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ］を含む参考文書から探すことができる。特に指示しない限り、当業界の技術範囲内の質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲおよびＵＶ／Ｖｉｓ分光法および薬理学の通常の方法が用いられる。特定の定義が提供されない限り、本願に記載された分析化学、合成有機化学、および医薬および薬学化学とともに用いられる命名法、およびその実験手順および技術は当業界で周知のものである。化学合成、化学分析、薬学製剤、剤形、および患者への伝達および治療のために標準技術が用いられることができる。例えば、製造者の説明書のキットを用いるか、または当業界で通常行われているように、または本願に記載されたように反応および精製技術を行うことができる。前記技術および手順は、当業界で周知の通常の方法により、そして本明細書の全体にわたって引用されて議論された多様な一般的でさらに特定の参考文献に記載されたように一般的に行われることができる。明細書の全体にわたり、基およびその置換体は、安定したモイエティおよび化合物を提供するように当業者により選択されることができる。
特に明示しない限り、一般的な化学用語の使用は、例えば、「アルキル」、「アミン」、「アリール」に制限されないが、その任意選択的に置換された形態と同等である。例えば、本願で用いられているような「アルキル」は、任意選択的に置換されたアルキルを含む。
用語「任意選択的（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択的に（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、後続的に記載されたイベントまたは状況が発生しても発生しなくてもよく、その記載が、前記イベントまたは状況が発生する場合およびそうではない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されたアルキル」は、下記に定義されたような「アルキル」または「置換アルキル」のいずれか一つを意味する。また、任意選択的に置換された基は、非置換（例えば、ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（例えば、ＣＦ２ＣＦ３）、一置換（例えば、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と一置換の間のどこかに一定レベルで置換されていてもよい（例えば、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦＨＣＨＦ２など）。当業者であれば、一つ以上の置換体を含有する任意の基に対し、その基が立体的に非実用的および／または合成的に実現不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換アルキルは、任意選択的に置換されたシクロアルキル基を含み、これは、再び任意選択的に置換されたアルキル基を含むものと定義され、潜在的に終わりなく続く）を導入するように意図しないことを理解するであろう。よって、記載された任意の置換体は、（高分子置換体、例えば、ポリペプチド、多糖類、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなどが明白に意図される場合を除き）、一般的に約１，０００ダルトン、より典型的には約５００ダルトン以下の最大分子量を有するものと理解しなければならない。
本願で用いられているようなＣ１－Ｃｎは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３、．．．Ｃ１－Ｃｎを含む。単なる例として、「Ｃ１－Ｃ４」として表示された基は、モイエティ中に１～４個の炭素原子が存在し、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含有する基だけでなく、範囲Ｃ１－Ｃ２およびＣ１－Ｃ３が存在することを示す。よって、単なる例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１～４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルの中から選択される。本願にて示されるごとに、「１～１０」のような数値範囲は、与えられた範囲内のそれぞれの整数を指す；例えば、「１～１０個の炭素原子」は、基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子または１０個の炭素原子を有してもよいことを意味する。
本願で用いられているような用語「ヘテロ原子」または「ヘテロ」は、単独でまたは組み合わせて、炭素および水素以外の他の原子を指す。ヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレニウムおよびスズの中から独立に選択されるが、これらの原子に制限されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施形態において、２個以上のヘテロ原子は互いに同一であってもよく、２個以上のヘテロ原子の全部または一部はそれぞれ互いに異なっていてもよい。
本願で用いられているような用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、１～約１０個の炭素原子、より好ましくは、１～６個の炭素原子を有する任意選択的に置換された直鎖、または任意選択的に置換された分岐鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指す。例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオ－ペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、および長鎖アルキル基、例えば、ヘプチル、オクチルなどが含まれるが、これに制限されない。本願にて示されるごとに、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」または「Ｃ１＿６アルキル」のような数値範囲は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義は、いかなる数値範囲も表示されていない用語「アルキル」の場合もまた含む。
本願で用いられているような用語「脂肪族」は、単独でまたは組み合わせて、任意選択的に置換された、直鎖または分岐鎖、非環状、飽和、部分不飽和、または完全不飽和の非芳香族炭化水素を指す。よって、前記用語は、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を総括的に含む。
本願で用いられているような用語「環式」、「環状」、「環」および「－員環」は、単独でまたは組み合わせて、本願で記載されたような脂環式、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族および多環式縮合または非縮合した環システムを含む、任意の共有的に閉鎖された構造を指す。環は、任意選択的に置換されていてもよい。環は、縮合環システムの一部を形成してもよい。用語「－員」は、環を構成する骨格原子の個数を定義しようとする意味である。よって、単なる例として、シクロヘキサン、ピリジン、ピランおよびピリミジンは６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフランおよびチオフェンは５員環である。
本願で用いられているような用語「シクロアルキル」は、単独でまたは組み合わせて、３～約１５個の環炭素原子または３～約１０個の環炭素原子を含有する、任意選択的に置換された、飽和、炭化水素モノラジカル環を指すが、置換体として追加の非環炭素原子を含んでもよい（例えば、メチルシクロプロピル）。
「シクロアルキル」の非制限的な例は、アジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ－インドリルおよびキノリジニルなどを含む。また、前記用語は、単糖類、二糖類およびオリゴ糖を含むが、制限されない炭水化物の全ての環形状を含む。
本願で用いられているような用語「芳香族」は、４ｎ＋２ｎ電子（ここで、ｎは整数）を含有する非局在化した電子システムを有する平面の、環式または多環式の環モイエティを指す。芳香族環は、５個、６個、７個、８個、９個または９個超過の原子により形成されることができる。芳香族は、任意選択的に置換されていてもよく、一環式または縮合環多環式であってもよい。用語「芳香族」は、炭素全部を含有する環（例えば、フェニル）および一つ以上のヘテロ原子を含有する環（例えば、ピリジン）を両方とも包括する。
本願で用いられているような用語「ＲＩＰ１キナーゼ阻害剤」は、ＲＩＰ１キナーゼ活性に対するＩＣ５０が本願で一般的に記載されたキナーゼ分析において測定される際、約１００νＭ以下または約５０νＭ以下を示す化合物を指す。「ＩＣ５０」は、酵素の活性が最大の半分レベルに減少する阻害剤の濃度である。本願に記載された化合物は、ＲＩＰＫ１に対して阻害を示すことが明らかになった。本発明の化合物は、ＲＩＰＫ１に対するＩＣ５０が本願に記載されたキナーゼ分析において測定される際、好ましくは約１０νＭ以下、より好ましくは約５νＭ以下、さらに好ましくは約１νＭ以下、最も好ましくは約２００ｎＭ以下を示す。
本願で用いられているような用語「選択的」、「選択的に」または「選択性」は、酵素に対するＩＣ５０値が、任意の他の酵素と比較する際、さらに低い本発明の化合物を指す（例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍以上低い）。
障害、病態などを患っている個体と関連し、本願で用いられているような用語「対象」、「患者」または「個体」は、哺乳類および非哺乳類を包括する。哺乳類の例は、哺乳綱の任意の一員：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジー、および他の類人猿および猿種；ファームアニマル、例えば、牛、馬、羊、ヤギ、豚；家畜、例えば、ウサギ、犬および猫；齧歯類を含む実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどを含むが、これに制限されない。非哺乳類の例は、鳥、魚などを含むが、これに制限されない。本願に提供された方法および組成物の一実施形態において、哺乳類はヒトである。
本願で用いられているような用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」および他の文法的な等価物は、疾患または病態の症状を緩和させるか、弱化させるか、改善させるか、追加の症状を予防するか、症状の基礎代謝原因を改善させるか予防するか、前記疾患または病態を阻害するか、例えば、前記疾患または病態の発病を阻止するか、前記疾患または病態を減らすか、前記疾患または病態の退行を誘発するか、前記疾患または病態により誘発された病態を減らすか、または前記疾患または病態の症状を止めることを含み、予防法を含むことを意図する。前記用語は、治療的利点および／または予防的利点を達成することをさらに含む。治療的利点は、治療しようとする基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、患者が依然として基礎疾患に苦しみ得るにもかかわらず、患者から改善点が観察されるように、基礎疾患と関連した一つ以上の生理的症状を根絶または改善することで治療的利点が達成される。予防的利点のために、組成物は、特定の疾患の発症リスクがある患者に、または疾患の生理的症状のうち一つ以上を訴える患者に、さらには、このような疾患の診断がなされない場合にも投与されてもよい。
本願で用いられているような用語「有効量」、「治療有効量」または「薬学的有効量」は、治療しようとする疾患または病態の症状のうち一つ以上をある程度減らす、投与しようとする少なくとも一つの製剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状または原因の減少および／または緩和、または生物学的システムの任意の他の好ましい変更であってもよい。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な、本願に開示された化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合、適切な「有効な」量は、用量漸増研究（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）のような技術を用いて決定されてもよい。
本願で用いられているような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、化合物または組成物の好ましい生物学的作用部位への伝達を可能にするのに使用できる方法を指す。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与を含むが、これに制限されない。当業者であれば、本願に記載された化合物および方法により使用可能な投与技術に習熟している（例えば、文献［Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．；Ｐｅｒｇａｍｏｎ；ａｎｄ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ］に議論されたとおりである）。好ましい実施形態において、本願に記載された化合物および組成物は経口投与される。
本願で用いられているような用語「許容可能な」は、剤形、組成物または成分と関連し、治療しようとする対象の一般的な健康にいかなる持続的な悪影響を及ぼさないことを意味する。
本願で用いられているような用語「薬学的に許容可能な」は、本願に記載された化合物の生物学的活性または特性を妨害しない、比較的に非毒性の物質、例えば、担体または希釈剤を指す。すなわち、物質は、それに含まれた組成物の任意の成分と有害な方式で相互作用したり好ましくない生物学的効果を誘発したりせずに個体に投与されてもよい。
本願で用いられているような用語「薬学的組成物」は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤が含まれるが、これに制限されない、少なくとも一つの薬学的に許容可能な化学成分と任意選択的に混合された生物学的に活性の化合物を指す。
本願で用いられているような用語「担体」は、化合物の細胞または組織への混入を容易にする、比較的に非毒性の化学化合物または製剤を指す。
本願で用いられているような用語「作用薬」は、また他の分子の活性または受容体部位の活性を向上させる化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモンモジュレーターのような分子を指す。
本願で用いられているような用語「拮抗薬」は、また他の分子の作用または受容体部位の活性を減少または防止する化合物、薬物、酵素阻害剤またはホルモンモジュレーターのような分子を指す。
本願で用いられているような用語「調節する」は、ターゲットと直接的または間接的に相互作用し、単なる例として、ターゲットの活性を向上させるか、ターゲットの活性を阻害するか、ターゲットの活性を制限するか、またはターゲットの活性を拡張させることを含む、ターゲットの活性を変更することを意味する。
本願で用いられているような用語「モジュレーター」は、ターゲットと直接的または間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、作用薬および拮抗薬の相互作用を含むが、これに制限されない。
本願で用いられているような用語「薬学的に許容可能な塩」は、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的効能を維持し、生物学的にまたはさもなければ好ましい塩を指す。本願に記載された化合物は、酸性または塩基性基を有してよく、よって、任意の複数の無機または有機塩基、および無機および有機酸と反応し、薬学的に許容可能な塩を形成してもよい。このような塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間イン・サイチュで製造されるか、またはその遊離塩基形態の精製された化合物を適した有機または無機酸と別に反応させ、これにより形成された塩を単離させることで製造されてもよい。薬学的に許容可能な塩の例は、本願に記載された化合物とミネラルまたは有機酸または無機塩基との反応により製造される塩を含み、その塩は、アセテート、アクリレート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ビスルファイト、ブロミド、ブチレート、ブチン－１，４－ジオエート、カンファレート、カンファースルホネート、カプリレート、クロロベンゾエート、クロリド、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノエート、ジグルコネート、ジハイドロゲンホスフェート、ジニトロベンゾエート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、ヒドロキシベンゾエート、ヒドロキシブチレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２－ヒドロキシエタンスルホネート、ヨージド、イソブチレート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスフェート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、モノハイドロゲンホスフェート、１－ナフタレンスルホネート、２－ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３－フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロスルフェート、ピロホスフェート、プロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリシレート、スクシネート、スルフェート、スルファイト、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデコネートおよびキシレンスルホネートを含む。シュウ酸のような他の酸は、それ自体では薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得るにおいて中間体として有用な塩の製造に用いられてもよい（文献［Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９］での例を参考にする）。また、遊離酸基を含んでもよい本願に記載された化合物は、適した塩基、例えば、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、アンモニア、または薬学的に許容可能な有機１級、２級または３級アミンと反応してもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などを含む。塩基の例示的の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。また、本願に記載された化合物は、これらが含有していてもよい任意の塩基性窒素－含有基の４級化を含むものと理解しなければならない。水溶性または油溶性または分散性生成物は、その４級化により得られてもよい。例えば、前記Ｂｅｒｇｅらの文献を参考にする。
本願で用いられているような用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒和により形成された溶媒分子との組み合わせを指す。一部の状況において、溶媒和物は水和物を指す。すなわち、溶媒分子は水分子であって、本発明の化合物と水との組み合わせは、水和物を形成する。
本願で用いられているような用語「多形体」または「多形」は、異なる結晶格子形態で存在する本発明の化合物を指す。
本願で用いられているような用語「エステル」は、オキソ酸基およびヒドロキシル基（このうちいずれか一つは、本発明の化合物に存在していてもよい）から誘導された本発明の化合物の誘導体を指す。
本願で用いられているような用語「互変異性体」は、例えば、水素原子またはプロトンの移動により、本発明の化合物から容易に相互転換される異性体を指す。
本願で用いられているような用語「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルまたは他の誘導体の塩を指す。これは、受容者に投与時に、本発明の化合物またはその薬学的に活性である代謝産物または残留物を直接的にまたは間接的に提供することができる。特に適した誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与される際、（例えば、経口投与された化合物をさらに容易に血液に吸収されるようにすることで）その化合物の生体利用効率を増加させるか、または親化合物の生物学的コンバートメント（例えば、脳またはリンパ系）への伝達を向上させるものである。
本願に記載された化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、４級アミンの４級誘導体、Ｎ－マンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃｈ）塩基、シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基、アミノ酸コンジュゲート、ホスフェートエステル、金属塩およびスルホネートエステルを含むが、これに制限されない。多様な形態のプロドラッグが当業界で広く知られている。例えば、文献［Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａ．Ｅｄ．，Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，１９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ，１９８５，ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９－３９６］；文献［Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」 ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄ－ｇａａｒｄ，Ｅｄ．，１９９１，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，ｐ．１１３－１９１］；および文献［Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９２，８，１－３８］を参考にし、これらのそれぞれは本願において参考として含まれる。本願に記載されたプロドラッグは、次の基およびこれらの基の組み合わせを含むが、これに制限されない；アミン誘導されたプロドラッグ：ヒドロキシプロドラッグは、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステルおよびジスルフィド含有エステルを含むが、これに制限されない。
本願で用いられているような用語「向上する」または「向上させる」は、所望の効果の効能または持続期間のいずれか一つを増加させるかまたは延長させようとする意味である。よって、治療剤の効果を向上させることと関連し、用語「向上させる」とは、他の治療剤のシステムに対する効果の効能または持続期間のいずれか一つを増加させるかまたは延長させる能力を指す。
本願で用いられているような用語「向上させるのに有効な量」は、所望のシステム内で、他の治療剤の効果を向上させるのに適した量を指す。
本願で用いられているような用語「薬学的組み合わせ」、「追加療法を投与する」、「追加治療剤を投与する」は、一つよりも多い活性成分を混合するかまたは組み合わせることで生じられる薬学療法を指し、活性成分の固定式および非固定式組み合わせを両方とも含む。用語「固定式組み合わせ」は、本願に記載された化合物のうち少なくとも一つ、および少なくとも一つの共同－製剤（ｃｏ－ａｇｅｎｔ）が単一体または単一投与量の形態で両方とも同時に患者に投与されることを意味する。用語「非固定式組み合わせ」は、本願に記載された化合物のうち少なくとも一つ、および少なくとも一つの共同－製剤が多様なタイムリミット間隔で、同時に、併用にまたは順次に別個の存在として患者に投与されることを意味する。この際、その投与は、患者の身体に効果的なレベルの２以上の化合物を提供する。また、これらは、カクテル療法、例えば、３個以上の活性成分の投与に適用される。
本願で用いられているような用語「同時投与」、「併用投与する」およびその文法的な等価物は、選択された治療剤の一人の患者への投与を包括する意味であり、同一または異なる投与経路により、または同一または異なる時間で製剤を投与する治療方式を含む。一部の実施形態において、本願に記載された化合物は、他の製剤とともに同時投与される。これらの用語は、製剤の両方ともおよび／またはその代謝産物が同時に動物に存在するように２以上の製剤を動物に投与することを包括する。これらは、個別組成物での同時投与、個別組成物での時間に応じた投与、および／または両製剤の両方とも存在する組成物での投与を含む。よって、一部の実施形態において、本発明の化合物および他の製剤は単一組成物として投与される。
本願で用いられているような用語「代謝産物」は、化合物が代謝作用する場合に形成される化合物の誘導体を指す。
本願で用いられているような用語「活性代謝産物」は、化合物が代謝作用する場合に形成される化合物の生物学的に活性である誘導体を指す。
本願で用いられているような用語「代謝作用する」は、特定の物質が有機体によって変わる過程（加水分解反応および酵素により触媒される反応を含むが、これに制限されない）の全部を指す。よって、酵素は、化合物に対する特異的構造変更を生成することができる。例えば、シトクロムＰ４５０は、多様な酸化および還元反応を触媒する一方、ウリジン二リン酸-グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化したグルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝作用に対する追加の情報は、文献［Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ（１９９６）］から入手することができる。
ＮＭＲ分光を３０℃で５ｍｍ ｏ．ｄ．チューブ（Ｎｏｒｅｌｌ、Ｉｎｃ．５０７－ＨＰ）においてＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤ３ＯＤ溶液中に記録し、１Ｈに対して４００ＭＨｚにおいてＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ－４００上で収集した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）に対するものであり、ｐｐｍで表される。ＬＣ／ＭＳは、ＦＩＮＮＩＧＡＮ ＴｈｅｒｍｏまたはＩＳＱ ＥＣ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｕ３０００ ＲＳＬＣ上のイオントラップ質量分析計（Ｉｏｎ－ｔｒａｐ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）上で取った（カラム：ＥＳＩ（＋）イオン化モードで作動するＹＭＣ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ（Ｃ１８、O４．６×５０ｍｍ、３μｍ、１２０Å、４０℃）；流速＝１．０ｍｌ／分。移動相＝水またはＣＨ３ＣＮ中の０．０１％ヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）および１．０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）。
ピラゾール中間体に対する一般的な合成反応式
Figure 2022544341000005
中間体１：４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022544341000006
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（９．７４ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（２．６２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．３０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間５５℃で撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製し、無色オイルとしてｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、５５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．１４－７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９９－６．９５（３Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に３．０Ｍ、８．５ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール（１．１８ｇ、７１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（２Ｈ，ｓ），７．３１－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２２－７．１７（３Ｈ，ｍ），３．８０（２ Ｈ，ｓ）。
中間体２：４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022544341000007
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－３－フルオロベンゼン（９６４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６６ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間５５℃で撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、黄色オイルとしてｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、４３％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
ステップＢ：４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に３．０Ｍ、２．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を真空で濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（中性）により精製し、白色固体として４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール（１３３ｍｇ、３５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．６０（１Ｈ，ｓ），７．４５－７．２８（３Ｈ，ｍ），７．０６－６．９６（３Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ）。
中間体３：４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド
Figure 2022544341000008
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－３－クロロベンゼン（１．０５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間５５℃で撹拌し、室温に冷却した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、黄色オイルとしてｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、３３％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
ステップＢ：４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に３．０Ｍ、３．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣ（中性）により精製して４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールを提供し、これをＨＣｌ（水中に１Ｍ）数滴を添加することで、相応するＨＣｌ塩の形態に変えた。混合物を凍結乾燥し、真空下で乾燥させ、白色固体として４－（３－クロロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド（９２ｍｇ、２４％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．７５（２Ｈ，ｂｒ），７．７６（２Ｈ，ｓ），７．３３－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．１９（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ）。
中間体４：４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド
Figure 2022544341000009
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．００ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．１７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－３－メチルベンゼン（６２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１１ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間５５℃で撹拌し、室温に冷却した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、黄色オイルとしてｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、５４％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．１４－７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９９－６．９５（３Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に３．０Ｍ、２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド（２９７ｍｇ、７８％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．２１（２Ｈ，ｂｒ），７．９１（２Ｈ，ｓ），７．１９－７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０４－６．９９（３Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）。
中間体５：４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド
Figure 2022544341000010
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．２２ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間５５℃で撹拌し、室温に冷却した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、黄色オイルとしてｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、４８％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
ステップＢ：４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に３．０Ｍ、３．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を分取－ＨＰＬＣ（中性）により精製して４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾールを提供し、これをＨＣｌ（水中に１Ｍ）数滴で処理した後に凍結乾燥し、真空下で乾燥し、白色固体として４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド（７２ｍｇ、１１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６９－７．６８（２Ｈ，ｓ），７．５６－７．５３（４Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｓ）。
中間体６：３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾニトリル
Figure 2022544341000011
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（５６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．３３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．３２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０１ｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間５５℃で撹拌した。ＤＭＥおよびＥｔＯＨの蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮し、無色オイルとしてｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、９３％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
ステップＢ：３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和させた後、生成された混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空で濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（１０１ｍｇ、９％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ７．６５－７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６０－７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５２－７．４８（３Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ）。
中間体７：４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022544341000012
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（１２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の混合物中の、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）および１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（５５２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４３８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間５５℃で撹拌した。ＤＭＥおよびＥｔＯＨの蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：５）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、６２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８１（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．１６－７．１２（２Ｈ，ｍ），７．００－６．９５（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），１．６３（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に３．０Ｍ、１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を分取－ＨＰＬＣ（中性）により精製し、白色固体として４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール（１８２ｍｇ、７１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．５８（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｓ），７．２５－７．２１（２Ｈ，ｍ），７．１１－７．０５（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ）。
中間体８：４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
Figure 2022544341000013
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＥ（５６ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．３３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．３２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間５５℃で撹拌した。ＤＭＥおよびＥｔＯＨの蒸発後、残留物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮し、灰白色（ｏｆｆ－ｗｈｉｔｅ）固体としてｔｅｒｔ－ブチル４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、７８％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４（Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ）＋。
ステップＢ：４－（４－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－シアノベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和させた後、生成された混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ベンゾニトリル（１８２ｍｇ、１８％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｂｒ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｓ）。
Figure 2022544341000014
中間体９：（Ｓ）－３－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
Figure 2022544341000015
ステップＡ：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）プロパン酸
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、４．９０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（１０．０ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でＮ２雰囲気下で徐々に添加した。気体発生が中断されると、１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（５．１０ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチさせた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１→ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、褐色固体として（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（１０．０ｇ、６２％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋
ステップＢ：（Ｓ）－３－（２－アミノフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（９．００ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、９００ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２０時間室温で撹拌した。０．４５ｕｍのＰＴＦＥニードルフィルタ（ＭｅＯＨ ｆｌｕｓｈｅｄ）を通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、灰白色固体として（Ｓ）－３－（２－アミノフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．００ｇ、４８％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－アミノフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（５．１３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、灰白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（２．００ｇ、５３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９１（１Ｈ，ｓ），７．１４－７．０７（５Ｈ，ｍ），４．３３－４．２７（３Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
ステップＤ：（Ｓ）－３－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に５Ｍ、１０ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、褐色固体として（Ｓ）－３－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン（１．３０ｇ、８４％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５０（１Ｈ，ｓ），８．７３（３Ｈ，ｓ），７．１４（４Ｈ，ｓ），４．６８－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．４５－４．４０（１Ｈ，ｍ），４．３０－４．２６（１Ｈ，ｍ）。
中間体１０：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド
Figure 2022544341000016
ステップＡ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（２．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）に続きＭｅＩ（１．２０ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温で滴加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。冷たいＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチさせた後、沈殿した固体を濾過により集め、水で洗浄した。固体をＣ１８上で逆相カラム（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）により精製し、淡黄色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（１．２０ｇ、５７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４７－７．４５（１Ｈ，ｍ），７．３２－７．１３（４Ｈ，ｍ），４．３７－４．２７（３Ｈ，ｍ），３．２８（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（１．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に５Ｍ、１０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、褐色固体として（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド（８２０ｍｇ、８７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ８．７４（３Ｈ，ｓ），７．５３－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．３６－７．２５（３Ｈ，ｍ），４．６７－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．２１－４．１６（１Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2022544341000017
中間体１１：（Ｓ）－３－アミノ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 2022544341000018
ステップＡ：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－フルオロ－２ニトロフェノキシ）プロパン酸
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（５５重量％、８２３ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（１．５５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（１．００ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した後、反応混合物を４時間０℃で撹拌した。０℃で０．５Ｍの水性ＨＣｌでクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１→１：３）により精製し、黄色オイルとして（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－フルオロ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（１．２０ｇ、５５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７－６．８２（２Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（Ｓ）－３－（２－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－フルオロ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（１．６０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、４９５ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で１８時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しつつ、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、黄色オイルとして（Ｓ）－３－（２－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．４６ｇ、１００％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８－６．６１（２Ｈ，ｍ），６．４８－６．４２（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４３－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．３２－４．２８（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－アミノ－３－フルオロフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．４０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（２．５４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（３２８ｍｇ、２５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３－６．８７（２Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｓ），４．７０－４．６２（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。
ステップＤ：（Ｓ）－３－アミノ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１７８ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した後、真空で濃縮し、褐色オイルとして（Ｓ）－３－アミノ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡを提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．５（１Ｈ，ｓ），８．４４（２Ｈ，ｓ），７．２６－７．２０（１Ｈ，ｍ），７．１７－７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０９－７．０６（１Ｈ，ｍ），４．５６－４．５３（１Ｈ，ｍ），４．４９－４．４６（２Ｈ，ｍ）。
中間体１２：（Ｓ）－３－アミノ－６－フルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ
Figure 2022544341000019
ステップＡ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメートの製造
ＤＭＦ（４．９ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１４６ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８２．０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０３７０ｍＬ、０．５９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（９５ｍｇ、６２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０１－６．９６（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７１－７．６４（１Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（Ｓ）－３－アミノ－６－フルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（６３．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．３１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した後、真空で濃縮し、褐色オイルとして（Ｓ）－３－アミノ－ブチル６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメートＴＦＡ（６２ｍｇ、１００％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４１（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．４９－４．４２（３Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
Figure 2022544341000020
中間体１３：３－アミノ－６，８－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ
Figure 2022544341000021
ステップＡ：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（５５重量％、１．５５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（３．４８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で徐々に添加した。混合物を１時間－１０℃で撹拌した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１，３，５－トリフルオロ－２－ニトロベンゼン（３．００ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で添加した後、反応混合物を２時間－１０℃で撹拌した。－１０℃で０．５Ｍの水性ＨＣｌでクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１→１：１）により精製し、黄色オイルとして（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（４．６０ｇ、７５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６４－６．５９（２Ｈ，ｍ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（Ｓ）－３－（２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３，５－ジフルオロ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、１００ｍｇ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で６時間室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４６０ｍｇ、１００％）の溶液を提供し、これを濃縮なしに次のステップに用いた。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－アミノ－３，５－ジフルオロフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７２３μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（７８７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→３：１）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（３００ｍｇ、６９％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２２（１Θ，ｂｒｓ），６．７１－６．６６（２Ｈ，ｍ），５．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６９－４．６１（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ）。
ステップＤ：３－アミノ－６，８－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（６０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２９４μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、黄色オイルとして３－アミノ－６，８－ジフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ（６０ｍｇ、９６％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１４：３－アミノ－６，８－ジフルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ
Figure 2022544341000022
ステップＡ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＭｅＩ（３６．０μＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、室温で１時間さらに撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１２０ｍｇ、７７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８０－６．７３（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７０－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：３－アミノ－６，８－ジフルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６，８－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（８０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３７５μＬ、４．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、黄色オイルとして３－アミノ－６，８－ジフルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンＴＦＡ（８３ｍｇ、１００％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８０－６．７３（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７０－４．６４（１Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．８Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。
Figure 2022544341000023
中間体１５：（Ｓ）－３－アミノ－８－メトキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド
Figure 2022544341000024
ステップＡ：２－フルオロ－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン
Figure 2022544341000025
 アセトン（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロフェノール（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）に続きＭｅＩ（０．７９６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｎの水性ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、無色オイルとして２－フルオロ－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン（９００ｍｇ、８３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９－６．７２（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：２．（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸の製造
無水ＤＭＦ中のＮａＨ（５５重量％、２１３ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（５００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、０℃に冷却した。無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－フルオロ－４－メトキシ－１－ニトロベンゼン（４１７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した後、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。０．５Ｍの水性ＨＣｌでクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→１：１）により精製し、黄色オイルとして（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（４００ｍｇ、４６％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－３－（２－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（５－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、５０ｍｇ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で２時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、黒色固体として（Ｓ）－３－（２－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２００ｍｇ、５５％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－アミノ－５－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２１μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（２３３ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。氷水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１００ｍｇ、５３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７３－４．６６（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）に続きＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＭｅＩ（２０．３μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌した。氷水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１００ｍｇ、９６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６９－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。
ステップＦ：（Ｓ）－３－アミノ－８－メトキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル８－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中に２Ｍ、１．５５ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌した後、真空で濃縮し、白色固体として（Ｓ）－３－アミノ－８－メトキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド（４０ｍｇ、１００％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022544341000026
中間体１６：（Ｓ）－３－アミノ－７－メトキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド
Figure 2022544341000027
ステップＡ：１－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン
アセトン（３０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロフェノール（１．００ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）に続きＭｅＩ（０．７９６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎの水性ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、無色オイルとして１－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン（１．００ｇ、９２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４－７．５２（１Ｈ，ｍ） ７．２３－７．１４（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：２．（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（５５重量％、４６０ｍｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（１．００ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。混合物を３０分間室温で撹拌し、０℃に冷却した。無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１－フルオロ－４－メトキシ－２－ニトロベンゼン（９００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した後、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。０．５Ｍの水性ＨＣｌでクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→１：１）により精製し、黄色オイルとして（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（９００ｍｇ、４８％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＣ：（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メトキシ－２－ニトロフェノキシ）プロパン酸（３５０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、５０ｍｇ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で２時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、黒色固体として（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２００ｍｇ、６２％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート
ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（２－アミノ－４－メトキシフェノキシ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１４μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（３７３ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。氷水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（２００ｍｇ、６６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６８－６．６４（２Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６９－４．６１（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）に続きＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＭｅＩ（４８．７μＬ、０．７７８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を４時間０℃で撹拌した後、室温で１時間さらに撹拌した。氷水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（１５０ｍｇ、７２％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－３－アミノ－７－メトキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イルカルバメート（４０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に２Ｍ、１．２４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、白色固体として（Ｓ）－３－アミノ－７－メトキシ－５－メチル－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド（３２ｍｇ、１００％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022544341000028
中間体１７：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロリド
Figure 2022544341000029
ステップＡ：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン酸
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（２２．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％、８．３１ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を少量ずつ－４０℃で徐々に添加した。混合物を２時間０℃で撹拌した後、－４０℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－フルオロ－２－ニトロピリジン（１５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の溶液を－４０℃で徐々に添加した後、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ６となるまで酸性化させた後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上で（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）精製し、黄色半固体として（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン酸（２１．１ｇ、６１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５０－４．４８（１Ｈ，ｍ），４．４３－４．３９（２Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）
ステップＢ：（Ｓ）－３－（（２－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（２－ニトロピリジン－３－イル）オキシ）プロパン酸（２１．１ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２．１１ｇ）の懸濁液を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２０時間３５℃で撹拌した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋ＡｃＯＨ（ｖ／ｖ＝２０：１）で洗浄しつつ、０．４５ｕｍのＰＴＦＥニードルフィルタを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、灰色半固体として（Ｓ）－３－（（２－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１９．６ｇ、＞９９％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｂｒ），４．４８－４．４５（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。
ステップＣ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（２－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（９．００ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．７１ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（９．５４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間３５℃で撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（１．８０ｇ、２５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．３７（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７－７．１４（２Ｈ，ｍ），４．３９－４．２９（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ステップＤ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
アセトン（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（１．８０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）に続きアセトン（８．０ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液を－４０℃で滴加した。反応混合物を１時間－４０℃で撹拌した後、２０時間室温で撹拌した。Ｈ２Ｏでクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（７０５ｍｇ、３７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．３１－７．２５（２Ｈ，ｍ），４．４２－４．３５（３Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（７００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に６Ｍ、１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、白色固体として（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロリド（４５０ｍｇ、８２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９－７．３７（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４３－４．３９（１Ｈ，ｍ），３．４０（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2022544341000030
中間体１８：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロリド
Figure 2022544341000031
ステップＡ：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（３－ニトロピリジン－４－イル）オキシ）プロパン酸
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、１５．７ｇ、３９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（３２．２ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の１－フルオロ－２－ニトロベンゼン（２５．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した後、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和させ、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、褐色オイルとして（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（３－ニトロピリジン－４－イル）オキシ）プロパン酸（４４ｇ、７６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９７（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５４－４．４５（３Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（Ｓ）－３－（（３－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（３－ニトロピリジン－４－イル）オキシ）プロパン酸（４０．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、４．００ｇ）の懸濁液を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２０時間３５℃で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しつつ、０．４５ｕｍのＰＴＦＥニードルフィルタを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、褐色固体として（Ｓ）－３－（（３－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３５．５ｇ、９８％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４７－４．４３（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。
ステップＣ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（３－アミノピリジン－４－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３５．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５．９ｇ、３５３ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（４４．７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間３５℃で撹拌した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（２．５０ｇ、７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．２５（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．３８－４．３３（３Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）。
ステップＤ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（２．００ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．６６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）に続きＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のＭｅＩ（１．１１ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を２０時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２８％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．７１（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４２－４．３８（３Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ：（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に５Ｍ溶液、６．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、白色固体として（Ｓ）－３－アミノ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンジヒドロクロリド（３００ｍｇ、６４％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2022544341000032
 中間体１９：（Ｓ）－３－アミノ－１－メチル－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オンジヒドロクロリド
Figure 2022544341000033
ステップＡ：（Ｓ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－カルボキシエトキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド
無水ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－セリン（３４．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０重量％、１３．３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で徐々に添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（２４．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した後、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物を１ＭのＨＣｌ水溶液で中和させ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製し、黄色固体として（Ｓ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－カルボキシエトキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（８．２０ｇ、１６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５０（１Ｈ，ｓ），８．０２（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．４６－４．３８（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（Ｓ）－３－（（４－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、（Ｓ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－カルボキシエトキシ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（８．１０ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、１．００ｇ、０．１２当量）の懸濁液を水素雰囲気（１ａｔｍ）下で２０時間５０℃で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、褐色固体として（Ｓ）－３－（（４－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７．０１ｇ、１００％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．８３－７．７３（１Ｈ，ｍ），６．５６－６．５２（１Ｈ，ｍ），６．１５－５．９５（１Ｈ，ｍ），３．６９－３．５８（２Ｈ，ｍ），３．４６－３．４１（１Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ）。
ステップＣ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（４－アミノピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６．００ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．１５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（８．９６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２０時間５０℃で撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＣ１８上でカラムクロマトグラフィ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、淡黄色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（５１０ｍｇ、９％）を提供した。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１０．９６（１Ｈ，ｂｒ），８．３５（１Ｈ，ｂｒ），８．０７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
ステップＤ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＭｅＣＮ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）に続きＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）中のＭｅＩ（１６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応混合物を２日間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、２６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．３５（１Ｈ，ｂｒ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．２８（９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ：（Ｓ）－３－アミノ－１－メチル－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オンジヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ中に６Ｍ溶液、５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、褐色固体として（Ｓ）－３－アミノ－１－メチル－３，４－ジヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－２（１Ｈ）－オンジヒドロクロリド（５１ｍｇ、５１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６５（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｓ）。
Figure 2022544341000034
中間体２０：３－アミノ－７，９－ジフルオロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン
Figure 2022544341000035
ステップＡ：７，９－ジフルオロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン
メタンスルホン酸（６．０ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）中の６，８－ジフルオロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３５０ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応混合物を２時間－１０℃で撹拌した。氷水でクエンチさせた後、沈殿した固体を濾過により集め、ヘキサンで洗浄後に真空下で乾燥し、白色固体として７，９－ジフルオロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（７００ｍｇ、８１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１４－２．０８（２Ｈ，ｍ），１．８７－１．８２（１Ｈ，ｍ）。
ステップＢ：７，９－ジフルオロ－３－ヨード－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７，９－ジフルオロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（７００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．６１ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）に続きＴＭＳＩ（１．４５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で０℃で徐々に添加した。混合物を２時間０℃で撹拌した。ヨウ素（１．３０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を０℃で２時間さらに撹拌し、次いで飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチさせた。混合物を１時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を１Ｍの水性ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、７，９－ジフルオロ－３－ヨード－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（７００ｍｇ、６１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６－７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．０Ｈｚ），２．８０－２．７３（２Ｈ，ｍ），２．４３－２．３３（１Ｈ，ｍ），２．１４－２．０８（１Ｈ，ｍ）。
ステップＣ：３－アミノ－７，９－ジフルオロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７，９－ジフルオロ－３－ヨード－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（２１１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４時間室温で撹拌した。氷水でクエンチさせた後、混合物を１時間０℃で撹拌した。沈殿した固体を濾過により集め、冷水で洗浄し、アジド化合物を提供した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のアジド化合物の溶液に、ＰＰｈ３（５６８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、白色固体として３－アミノ－７，９－ジフルオロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、７６％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１３．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２１：３－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンヒドロクロリド
Figure 2022544341000036
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イルカルバメート
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の、３－アミノ－７，９－ジフルオロ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２（３Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７１μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を５分間室温で撹拌し、０℃に冷却した。ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（１５６μＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、０．５Ｍの水性ＨＣｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イルカルバメート（１８０ｍｇ、９４％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（１Θ，ｂｒｓ），６．８２－６．７８（２Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３２－４．２６（１Ｈ，ｍ），３．００－２．９３（１Ｈ，ｍ），２．７５－２．６５（２Ｈ，ｍ），２．０４－１．９６（１Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：ｔｅｒｔ－ブチル７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イルカルバメート
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イルカルバメート（１８０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を５分間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＭｅＩ（４３．２μＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物を１時間０℃で撹拌した後、次いで室温で１時間さらに撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、無色オイルとしてｔｅｒｔ－ブチル７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イルカルバメート（１５０ｍｇ、８０％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．８４－６．７６（２Θ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５－４．１９（１Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．８６－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．５１（２Ｈ，ｍ），１．９６－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。
ステップＣ：３－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イルカルバメート（６０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中に２Ｍ、９１９μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６時間室温で撹拌した後、真空で濃縮し、３－アミノ－７，９－ジフルオロ－１－メチル－１，３，４，５－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－２－オンヒドロクロリド（４８ｍｇ、１００％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２７．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022544341000037
中間体２２：７－アミノ－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
Figure 2022544341000038
ステップＡ：エチル４－（３－アミノピラジン－２－イル）ブタノエート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモピラジン－２－アミン（１．２０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（６５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１５４ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の混合物に、エチル４－（ブロモジンシオ）ブタノエート（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、８０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で室温で添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却した。１Ｎの水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。分離した水層をｐＨ９となるまで６Ｎの水性ＮａＯＨで塩基性化させた後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、黄色オイルとしてエチル４－（３－アミノピラジン－２－イル）ブタノエート（１．１９ｇ、８９％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
トルエン（４５ｍＬ）中のエチル４－（３－アミノピラジン－２－イル）ブタノエート（１．０４ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ３（トルエン中に２Ｍ、１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色固体として５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（６００ｍｇ、７３％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：７－ヨード－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（２．１３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）に続きＴＭＳＩ（３．６７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を２５分にかけて０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した。Ｉ２（９３３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で１時間さらに撹拌し、次いで飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチさせた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、黄色固体として７－ヨード－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（３３０ｍｇ、６２％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ：７－アジド－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７－ヨード－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（２６９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、黄色固体として７－アジド－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（１６３ｍｇ、７７％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＥ：７－アミノ－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、７－アジド－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（１６３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１６．０ｍｇ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で４時間室温で撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製し、白色固体として７－アミノ－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（６０ｍｇ、４２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．５Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１２．０，８．１Ｈｚ），２．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．６，２．２Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，１２．１，７．５Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．８，８．１，２．１Ｈｚ）。
Figure 2022544341000039
 中間体２３：７－アミノ－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
Figure 2022544341000040
ステップＡ：５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（中間体２２を参考、３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１９ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に続きＭｅＩ（５２１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、黄色固体として５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（２１０ｍｇ、６４％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＢ：７－ヨード－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（１．３１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）に続きＴＭＳＩ（２．２５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を２５分にかけて０℃で添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。Ｉ２（５７２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を室温で１時間さらに撹拌し、次いで飽和水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチさせた。混合物をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、黄色固体として７－ヨード－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（２５０ｍｇ、７３％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＣ：７－ヨード－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の７－ヨード－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（２１４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、黄色固体として７－アジド－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（１６０ｍｇ、８８％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップＤ：７－アミノ－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の、７－アジド－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（１６０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１６．０ｍｇ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で４時間室温で撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製し、白色オイルとして７－アミノ－５－メチル－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－６－オン（７０ｍｇ、５０％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．６Ｈｚ），３．０９－２．８７（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．８，７．６Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，１１．９，８．４，１．４Ｈｚ）。
Figure 2022544341000041
 中間体２４：（Ｓ）－３－アミノ－６－フルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン２ＴＦＡ
Figure 2022544341000042
ステップＡ：２，４－ジフルオロ－３－ニトロピリジン
ＮＭＰ（２６ｍＬ）中の、２，４－ジクロロ－３－ニトロピリジン（５．００ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、ＫＦ（噴霧乾燥、４．５２ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）および１８－クラウン－６（１．１０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水とＭＴＢＥとの間に分配した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上にカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、薄い黄色オイルとして２，４－ジフルオロ－３－ニトロピリジン（２．６０ｇ、６３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）。
ステップＢ：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－フルオロ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｌ－セリン
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、１．３５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（３．４５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－３－ニトロピリジン（２．４５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した後、反応混合物を４時間０℃で撹拌した。０℃で０．５Ｍの水性ＨＣｌでクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１→１：３）により精製し、黄色オイルとしてＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－フルオロ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｌ－セリン（１．６５ｇ、３１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．６６－４．５６（３Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）。
ステップＣ：Ｏ－（３－アミノ－２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン
ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中の、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－フルオロ－３－ニトロピリジン－４－イル）－Ｌ－セリン（１．５０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、０．４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で２時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、褐色オイルとしてＯ－（３－アミノ－２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（１．３０ｇ、９５％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（４１ｍＬ）中のＯ－（３－アミノ－２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（１．３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（２．３５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、１６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１．６Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６７－４．５８（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．７８－３．６９（１Ｈ，ｍ），３．２５－３．１４（１Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＦ（６．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）に続きＭｅＩ（０．０５００ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製し、無色発泡体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４８％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＦ：（Ｓ）－３－アミノ－６－フルオロ－５－メチル－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン２ＴＦＡ
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４００ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間０℃で撹拌した後、真空で濃縮し、褐色オイルとして（Ｓ）－６－フルオロ－５－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザニル）－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン２ＴＦＡ（５０ｍｇ、６３％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022544341000043
 中間体２５：（Ｓ）－８－フルオロ－５－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザニル）－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン２ＴＦＡ
Figure 2022544341000044
ステップＡ：２，４－ジフルオロ－５－ニトロピリジン
ＮＭＰ（２１ｍＬ）中の、２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（４．００ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、１８－クラウン－６（０．８８０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（噴霧乾燥、３．６１ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水とＭＴＢＥとの間に分配した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製し、黄色オイルとして２，４－ジフルオロ－５－ニトロピリジン（１．８３ｇ、５５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ）
ステップＢ：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－フルオロ－５－ニトロピリジン－４－イル）－Ｌ－セリン
ＤＭＦ（６４ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、０．９６０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（２．１０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で徐々に添加した。混合物を１時間－１０℃で撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２，４－ジフルオロ－５－ニトロピリジン（１．８２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で添加した後、反応混合物を２時間－１０℃で撹拌した。－１０℃で０．５Ｍの水性ＨＣｌでクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１→１：１）により精製し、黄色オイルとしてＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－フルオロ－５－ニトロピリジン－４－イル）－Ｌ－セリン（１．３４ｇ、３４％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７３（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．８Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ），４．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．８Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
ステップＣ：Ｏ－（５－アミノ－２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン
ＭｅＯＨ（７７ｍＬ）中の、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｏ－（２－フルオロ－５－ニトロピリジン－４－イル）－Ｌ－セリン（１．３４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２雰囲気（１ａｔｍ）下で３時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨで洗浄しつつ、セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮し、Ｏ－（５－アミノ－２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（１．２２ｇ、１００％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（８－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中のＯ－（５－アミノ－２－フルオロピリジン－４－イル）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（１．２２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０２ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（４．４２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（８－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（３７０ｍｇ、３２％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（１Θ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６５－４．５７（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１０，０．８Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ）
ステップＥ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（８－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（０．３７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４９０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物を５分間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＭｅＩ（０．０９４０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで室温で２時間さらに撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（０．１５０ｇ、４０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．７０－４．５７（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１１．６Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ）
ステップＦ：（Ｓ）－８－フルオロ－５－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザニル）－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン２ＴＦＡ
ＤＣＭ（９．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）カルバメート（０．１５０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．７６０ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、真空で濃縮し、黄色オイルとして（Ｓ）－８－フルオロ－５－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザニル）－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン（０．１５０ｇ、９９％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022544341000045
 中間体２６：（３Ｓ）－３－アミノ－８－クロロ－５－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－オン
Figure 2022544341000046
ステップＡ：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）オキシ］プロパン酸
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０重量％、３．６０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（６．３８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で徐々に添加した。混合物を３０分間０℃で撹拌した。無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－ニトロピリジン（２．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した後、反応混合物を２時間０℃で撹拌した。冷たい０．５ＭのＨＣｌ水溶液でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、黄色オイルとして（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）オキシ］プロパン酸（１．２０ｇ、粗（ｃｒｕｄｅ））を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０３（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１０．３，５．３Ｈｚ），４．４８－４．４０（１Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ）。
ステップＢ：（２Ｓ）－３－［（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸
ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（２－クロロ－５－ニトロピリジン－４－イル）オキシ］プロパン酸（１．２０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（１．０８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌した。セライトパッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製し、褐色固体として（２Ｓ）－３－［（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（５５０ｍｇ、５０％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．５８（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），４．３７－４．０８（３Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ）。
ステップＣ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［（５－アミノ－２－クロロピリジン－４－イル）オキシ］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（５５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６４２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）に続きＨＡＴＵ（９４５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。氷水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、黄色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、３８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４。
ステップＤ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－８－クロロ－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ，５Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に続きＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＭｅＩ（１１２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。氷水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（１８０ｍｇ、８６％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５４－４．４０（３Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
ステップＥ：（３Ｓ）－３－アミノ－８－クロロ－５－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－オン
ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（１８０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、真空で濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣにより精製し、（３Ｓ）－３－アミノ－８－クロロ－５－メチル－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－オン（６０ｍｇ、４８％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．９５。
Figure 2022544341000047
 中間体２７：
Figure 2022544341000048
ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－５，８－ジメチル－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ（ＣＨ３）２（ヘキサン中に１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。反応混合物を１２時間６０℃で撹拌した。０℃で０．５Ｍの水性ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を水および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→１：１）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－５，８－ジメチル－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、６９％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
ステップＢ：（３Ｓ）－３－アミノ－５，８－ジメチル－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－オン
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－５，８－ジメチル－４－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｍ、２．０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、真空で濃縮した。残留物を分取－ＨＰＬＣにより精製し、白色固体として（３Ｓ）－３－アミノ－５，８－ジメチル－２Ｈ，３Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４－オン（４５ｍｇ、５１％）を提供した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０５。
実施例
実施例１：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000049
 ＴＨＦ（４．７ｍＬ）中の、（Ｓ）－３－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オンヒドロクロリド（中間体９、１００ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１２２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４５分間０℃で撹拌した。４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド（中間体１、１１８ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）に続きＴＥＡ（０．１９５ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。水でクエンチさせた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３）により精製し、白色固体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１０ｍｇ、６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｓ），７．３２－７．２７（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．１５（５Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９７－４．９１（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000050
 表題化合物を中間体２および９とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３０％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２９－７．１２（４Ｈ，ｍ），７．０３－６．８６（４Ｈ，ｍ），４．９８－４．９２（１Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000051
 表題化合物を中間体２および１０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、黄色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．２８－７．１９（５Ｈ，ｍ），６．９６－６．８５（２Ｈ，ｍ），４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：（Ｓ）－４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000052
 表題化合物を中間体３および１０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、薄い黄色固体として（Ｓ）－４－（３－クロロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３８％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．２４－７．０１（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９４－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000053
 表題化合物を中間体４および１０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製し、黄色固体として（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－メチルベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．２５－７．１６（４Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８－６．９６（２Ｈ，ｍ），４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000054
 表題化合物を中間体５および１０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５－７．１９（３Ｈ，ｍ），４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：（Ｓ）－４－（３－シアノベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000055
 表題化合物を中間体６および１０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色発泡体として（Ｓ）－４－（３－シアノベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５４－７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．４２－７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２４－７．２０（４Ｈ，ｍ），４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000056
 表題化合物を中間体７および１０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製し、白色発泡体として（Ｓ）－４－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．２５－７．１９（３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：（Ｓ）－４－（４－シアノベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000057
 表題化合物を中間体８および１０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色発泡体として（Ｓ）－４－（４－シアノベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（７３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６－７．２０（３Ｈ，ｍ），４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｓ），３．４４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000058
 表題化合物を中間体１および１１とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２４－７．１８（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８－６．０１（２Ｈ，ｍ），４．９８－４．９２（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：（Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１カルボキサミド
Figure 2022544341000059
 表題化合物を中間体２および１１とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１カルボキサミド（３．５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２９－７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９８－６．８７（４Ｈ，ｍ），４．９８－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000060
 表題化合物を中間体１および１２とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）に続きＳｉＯ２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、無色オイルとして（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．２２（４Ｈ，ｍ），７．２０－７．１７（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．０１（２Ｈ，ｍ），４．９６－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．６９－４．６５（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：（Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000061
 表題化合物を中間体２および１２とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）に続きＳｉＯ２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝６：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、無色オイルとして（Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（７．５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２９－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０６－７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９７－６．８６（２Ｈ，ｍ），４．９６－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000062
 表題化合物を中間体１および１３とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３０％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．１８（６Ｈ，ｍ），６．７４－６．６９（２Ｈ，ｍ），４．９６－４．９１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：（Ｓ）－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000063
 表題化合物を中間体２および１３とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３３％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２９－７．２４（１Ｈ，ｍ），６．９８－６．８９（３Ｈ，ｍ），６．７５－６．６９（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４，５．６Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．６Ｈｚ），４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000064
 表題化合物を中間体１および１４とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．１７（５Ｈ，ｍ），６．８４－６．７８（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．６Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：（Ｓ）－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000065
 表題化合物を中間体２および１４とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－Ｎ－（６，８－ジフルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２８－７．２３（１Ｈ，ｍ），６．９７－６．７８（５Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．２，７．２Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．８Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，９．６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．３５（３Θ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（８－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000066
 表題化合物を中間体１および１５とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（８－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２９％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．１６（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Θ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０－６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000067
 表題化合物を中間体１および１６とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、無色オイルとして（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３０－７．１０（６Ｈ，ｍ），６．７７－６．７３（２Ｈ，ｍ），４．９３－４．８６（１Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000068
 表題化合物を中間体２および１６とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、薄い黄色オイルとして（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（７－メトキシ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．２８－７．２２（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６－６．８５（２Ｈ，ｍ），６．７８－６．７４（２Ｈ，ｍ），４．９４－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，７．６Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000069
 表題化合物を中間体２および１７とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）に続きＳｉＯ２（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）上でカラムクロマトグラフィにより精製し、薄い黄色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２０－７．１７（１Ｈ，ｍ），６．９６－６．８５（３Ｈ，ｍ），４．９３－４．８７（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000070
 表題化合物を中間体１および１８とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１→ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（４０％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．２６（３Ｈ，ｍ），７．２４－７．１９（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９６－４．８９（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，６．４Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000071
 表題化合物を中間体２および１８とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製し、薄い黄色固体として（Ｓ）－４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２９％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５４（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２９－７．２３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９７－６．８６（２Ｈ，ｍ），４．９６－４．９０（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，６．４Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000072
 表題化合物を中間体１および１９とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１→ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、白色発泡体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（８％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ９．７２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．１６（６Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：４－ベンジル－Ｎ－（７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000073
 表題化合物を中間体１および２０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、無色オイルとして４－ベンジル－Ｎ－（７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３２％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１－７．１７（４Ｈ，ｍ），６．８６－６．７４（２Ｈ，ｍ），４．５９－４．５２（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．０７－２．９８（１Ｈ，ｍ），２．８７－２．７０（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．１２（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：（Ｓ）－Ｎ－（７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000074
 表題化合物を中間体２および２０とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（７，９－ジフルオロ－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３７％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．２８－７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９７－６．８２（４Ｈ，ｍ），４．５９－４．５３（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．０５－２．９９（１Ｈ，ｍ），２．８８－２．７１（２Ｈ，ｍ），２．２０－２．１２（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：４－ベンジル－Ｎ－（７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000075
 表題化合物を中間体１および２１とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として４－ベンジル－Ｎ－（７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（５６％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．１７（５Ｈ，ｍ），６．８８－６．８２（２Ｈ，ｍ），４．５１－４．４５（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．９３－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７３－２．６４（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．０３（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：Ｎ－（７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000076
 表題化合物を中間体２および２１とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体としてＮ－（７，９－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（５１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．２７－７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９６－６．８２（５Ｈ，ｍ），４．５１－４．４５（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．９４－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．６３（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．０４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：４－ベンジル－Ｎ－（６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000077
 表題化合物を中間体１および２２とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１→ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、白色固体として４－ベンジル－Ｎ－（６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３０％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９７－７．９１（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．１８（５Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．２０－３．１６（２Ｈ，ｍ），３．０１－２．９１（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000078
 表題化合物を中間体２および２２とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１→ＥｔＯＡｃのみ）により精製し、白色固体として４－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８－７．９２（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２９－７．２３（１Ｈ，ｍ），６．９８－６．８７（３Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．２１－３．１７（２Ｈ，ｍ），３．０２－２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．２５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000079
 表題化合物を中間体１および２３とともに実施例１と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１→２：１）により精製し、無色オイルとして４－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピラジノ［２，３－ｂ］アゼピン－７－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２５％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．１７（５Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，８．０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．０９－２．９０（３Ｈ，ｍ），２．２８－２．２０（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000080
 ＤＣＥ（０．７９ｍＬ）中の（Ｓ）－６－フルオロ－５－メチル－３－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－ｌ４－アザニル）－２，３－ジヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－４（５Ｈ）－オン（中間体２４）（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１６．４ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０６５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間０℃で撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空で濃縮した。残留物をＤＣＥ（０．７９ｍＬ）に溶解させた。４－ベンジル－１Ｈ－ピラゾールヒドロクロリド（中間体１）（１５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２１０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した後、反応混合物を１８時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２→１：１）により精製し、白色発泡体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，０．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３２－７．２８（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．１７（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９９－４．８８（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．４９－４．４３（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：（Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000081
 表題化合物を中間体２および２４とともに実施例３２と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２→１：１）により精製し、白色発泡体として（Ｓ）－Ｎ－（６－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１１％）を提供した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，０．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９７－６．８６（３Ｈ，ｍ），５．３３－５．３６（１Ｈ，ｍ），４．９９－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．４８－４．４３（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000082
 表題化合物を中間体１および２５とともに実施例３２と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１→１：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（１７％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．３１－７．１７（５Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：（Ｓ）－Ｎ－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000083
 表題化合物を中間体２および２５とともに実施例３２と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１→１：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－Ｎ－（８－フルオロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４－（３－フルオロベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２４％）を提供した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．２８－７．２３（１Ｈ，ｍ），７．００－６．８３（３Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．６，６．４Ｈｚ），４．７３，（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000084
 表題化合物を中間体１および２６とともに実施例３２と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１→１：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（８－クロロ－５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（２２％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７：（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５，８－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022544341000085
 表題化合物を中間体１および２７とともに実施例３２と同様の方法で製造した。粗生成物をＮＨ－ＳｉＯ２上でカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白色固体として（Ｓ）－４－ベンジル－Ｎ－（５，８－ジメチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミド（３１％）を提供した。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
生物学的活性
細胞培養：
ヒト結腸癌細胞ＨＴ－２９（ＫＣＬＢ ３００３８）、ＢＶ２マウス小グリア細胞（細胞はＫｏｒｅａ Ｐｒｉｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｙ ＣＯ．，ＬＴＤ．のＤｒ．Ｎａｋ－Ｙｕｎ Ｓｕｎｇ先任研究員からのｋｉｎｄ ｇｉｆｔである）およびヒト小グリア細胞ＨＭＣ３（ＡＴＣＣR ＣＲＬ－３３０４ＴＭ）。ＨＴ－２９細胞をＲｏｓｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＲＰＭＩ）１６４０で成長させ、ＢＶ２細胞をＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ）で成長させ、ＨＭＣ３細胞を１０％ウシ胎仔血清、およびペニシリンとストレプトマイシンの１％混合物（Ｇｉｂｃｏ）が補充されたＭＥＭ（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉａ Ｅａｇｌｅ）で成長させた。細胞を加湿した５％ ＣＯ２雰囲気で３７℃に維持した。
ＲＩＰＫ１活性に対する細胞－ベースのネクロトーシス分析：
ネクロトーシス細胞においてＲＩＰＫ１阻害剤の活性を測定するために、ＨＴ－２９細胞を対照群ＤＭＳＯ、ヒトＴＮＦα（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｙ Ｈｉｌｌ、ＵＳＡ）、ＳＭ－１６４（Ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）およびパン－カスパーゼ阻害剤Ｚ－ＶＡＤ－ＦＭＫ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）で処理した。細胞をＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫ ２０μＭで前処理した。３０分後、ヒトＴＮＦα １０ｎｇ／ｍｌ、ＳＭ－１６４ １００ｎＭおよびＲＩＰＫ１阻害剤（０．０００１、０．００１、０．０１、０．０２、０．０５、０．１、１、１０ｕＭ）を２４時間処理した。細胞計数キット８（ＣＣＫ－８）（Ｄｏｎｇ－ｉｎ、Ｓｅｏｕｌ、Ｋｏｒｅａ）により細胞生存率を測定した。
免疫ブロット法：
ＲＩＰＫ１阻害剤化合物の生物学的活性を、ＨＭＣ３細胞において、阻害剤ＴＮＦα誘導されたホスホ－ＲＩＰＫ１（ｓｅｒ １６６）レベル、ホスホ－ＲＩＰＫ３レベル、ホスホ－ＭＬＫＬレベルに対するこれらの能力を測定することによって決めた。細胞をＺ－ＶＡＤ－ＦＭＫ ２０μＭで前処理した。３０分後、ヒトＴＮＦα ２０ｎｇ／ｍｌ、ＳＭ－１６４ １００ｎＭおよびＲＩＰＫ１阻害剤（０．１、１、１０ｎＭ）を無血清培地下で７時間処理した。細胞を、ソニケータを用いて、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．６、１５０ｎＭ ＮａＣｌ、１％ ＮＰ４０、１％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ ＳＤＳおよびプロテアーゼ阻害剤混合物（Ｂｉｍａｋｅ、Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＵＳＡ）を含有する冷たい溶解バッファで溶解させた。細胞を５分間１５，０００ｒｐｍ、４℃で遠心分離した。溶解物（上澄み液）のタンパク質濃度をＢＣＡ分析（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）を用いて定量化した後、溶解物をＬＤＳサンプルバッファと混合し、１０分間７０で加熱した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）。抽出物をＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）に続き、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜にｅｌｅｃｔｒｏ－ｔｒａｎｓｆｅｒして分離し、抗－ホスホ－ＲＩＰＫ１抗体、抗－ホスホ－ＲＩＰＫ３抗体および抗－ホスホ－ＭＬＫＬ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＵＳＡ）およびβ－アクチン（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ、Ｒｏｓｅｍｅｎｔ、ＵＳＡ）に続き、西洋ワサビペルオキシダーゼコンジュゲートした抗－ウサギ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＵＳＡ）、抗－マウスＩｇＧでプローブし、Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｗｅｓｔ ｄｕｒａ ｋｉｔ（Ｐｉｅｒｃｅ）によって示した。膜を、イメージ分析器（Ｉｍａｇｅｑｕａｎｔ、ＬＡＳ ５００、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に置き、イメージ生成を許容するコンピュータ（Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｍａｇｅ Ｒｅａｄｅｒ ＬＡＳ ５００）に連結した。
炎症サイトカイン：
製造者のプロトコルに従い、ＰｕｒｅＬｉｎｋＴＭ ＲＮＡ ｍｉｎｉ ｋｉｔｏ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）から全体ＲＮＡを抽出して精製した。ＡｃｃｕＰｏｗｅｒ ＣｙｃｌｅＳｃｒｉｐｔ ＲＴ ＰｒｅＭｉｘ（ｄＴ２０）（Ｂｉｏｎｅｅｒ、Ｄａｅｊｅｏｎ、Ｋｏｒｅａ）により逆転写反応を行った。ＳｉｍｐｌｉＡｍｐ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｃｙｃｌｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いてｃＤＮＡの合成を行い、ＲＴ－ＰＣＲの条件は、１２回サイクルにおいて、１５℃で３０秒間、４２℃で４分間、５５℃で３０秒間であり、９５℃で５分間熱不活性化を行った。ｑＰＣＲに対して、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＵＳＡ）をＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）において使用し、ＰＣＲの条件は、９５℃で１０分間、９５℃で１５秒間の４０回サイクル、および６０℃で３０秒間であった。Ｃｔ（ｃｙｃｌｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ）法を用いて、相対的ｍＲＮＡレベルを計算した。ＧＡＰＤＨを内在性コントロールとして用いた。この研究で用いられたＰＣＲプライマーが表１に列挙されている。
Figure 2022544341000086
Figure 2022544341000087
Figure 2022544341000088
本発明は、ＲＩＰＫ１と関連した多様な疾患を治療および／または予防するための薬学的組成物を開発するのに使用することができる。

Claims (10)

  1. 化学式Ｉの化合物であって、化学式ＩＩａおよび化学式ＩＩｂの絶対配置化合物をさらに含む、化学式Ｉの化合物：
    Figure 2022544341000089
     式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、ＣＦ３、ハロゲンまたはシアノであり；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、シアノまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｚは、ＣＨ２、ＮＲ１、ＯまたはＳである。
  2. 化学式Ｉは、下記化学式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物またはその塩を含む、請求項１に記載の化合物：
    Figure 2022544341000090
    Figure 2022544341000091
     式中、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ４またはＮであり；
    Ｒ４は、Ｈ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、シアノまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、ＣＦ３、ハロゲンまたはシアノである。
  3. 薬学的有効量の請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグ、および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的組成物。
  4. ＲＩＰＫ１酵素を阻害するための薬学的組成物の製造において、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途。
  5. ＲＩＰ１キナーゼ－媒介の疾患または障害の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途であって、前記疾患または障害は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、悪液質、皮膚炎または喘息である、用途。
  6. 増殖性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途。
  7. 前記増殖性疾患は、癌、炎症、神経変性疾患および特定の感染性疾患からなる群から選択される、請求項６に記載の用途。
  8. ＲＩＰＫ１酵素と前記酵素を阻害するのに十分な量の請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグとを接触させるステップを含む、ＲＩＰＫ１酵素を阻害する方法。
  9. 請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む有効量の組成物を、これを必要とする個体に投与するステップを含む、ＲＩＰＫ１媒介の疾患または障害の治療または予防方法であって、前記疾患または障害は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、悪液質、皮膚炎または喘息である、方法。
  10. 前記障害または疾患は、増殖性疾患である、請求項９に記載の方法。
JP2022535413A 2019-08-09 2020-08-09 Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物 Pending JP2022544341A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2024023699A JP2024116109A (ja) 2019-08-09 2024-02-20 Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962884797P 2019-08-09 2019-08-09
US62/884,797 2019-08-09
PCT/KR2020/010513 WO2021029632A1 (en) 2019-08-09 2020-08-09 Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024023699A Division JP2024116109A (ja) 2019-08-09 2024-02-20 Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022544341A true JP2022544341A (ja) 2022-10-17

Family

ID=74498048

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022535413A Pending JP2022544341A (ja) 2019-08-09 2020-08-09 Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物
JP2024023699A Pending JP2024116109A (ja) 2019-08-09 2024-02-20 Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024023699A Pending JP2024116109A (ja) 2019-08-09 2024-02-20 Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210040115A1 (ja)
EP (1) EP4010340A4 (ja)
JP (2) JP2022544341A (ja)
KR (1) KR20220044330A (ja)
CN (1) CN114206861A (ja)
AU (1) AU2020331330B2 (ja)
BR (1) BR112022001922A2 (ja)
CA (1) CA3150465A1 (ja)
IL (1) IL290367A (ja)
WO (1) WO2021029632A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115246796A (zh) * 2021-04-27 2022-10-28 中国科学院上海有机化学研究所 一种抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
IL311505A (en) * 2021-09-17 2024-05-01 Bisichem Co Ltd FUSED HETEROCYCLIC RINGS AS RIPK1 INHIBITORS
CN114736197B (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 南京医工医药技术有限公司 咪唑啉酮衍生物及其用途
CN115417772B (zh) * 2022-09-26 2024-07-19 无锡双启科技有限公司 一种3-硝基-4-氟苯甲醚的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016512488A (ja) * 2013-02-15 2016-04-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
JP2017524028A (ja) * 2014-08-21 2017-08-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬剤としてのｒｉｐ１キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
WO2018007973A2 (en) * 2016-07-06 2018-01-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Process and intermediates for preparing benzoxazepines
CN109134448A (zh) * 2018-10-16 2019-01-04 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物
JP2019508407A (ja) * 2016-02-05 2019-03-28 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドＤｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 化合物、組成物及び方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS64736B1 (sr) * 2018-05-03 2023-11-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Jedinjenja inhibitori rip1 i postupci za njihovo dobijanje i upotrebu

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016512488A (ja) * 2013-02-15 2016-04-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ キナーゼ阻害剤としての複素環式アミド
JP2017524028A (ja) * 2014-08-21 2017-08-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 薬剤としてのｒｉｐ１キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
JP2019508407A (ja) * 2016-02-05 2019-03-28 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドＤｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 化合物、組成物及び方法
WO2018007973A2 (en) * 2016-07-06 2018-01-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Process and intermediates for preparing benzoxazepines
CN109134448A (zh) * 2018-10-16 2019-01-04 中南大学湘雅医院 杂环化合物及其盐、制备方法、用途和药物

Also Published As

Publication number Publication date
EP4010340A4 (en) 2023-08-16
CN114206861A (zh) 2022-03-18
US20210040115A1 (en) 2021-02-11
AU2020331330A1 (en) 2022-02-24
KR20220044330A (ko) 2022-04-07
WO2021029632A1 (en) 2021-02-18
AU2020331330B2 (en) 2023-11-23
BR112022001922A2 (pt) 2022-05-03
JP2024116109A (ja) 2024-08-27
EP4010340A1 (en) 2022-06-15
CA3150465A1 (en) 2021-02-18
IL290367A (en) 2022-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7443495B2 (ja) ヘテロ環式ｒｉｐ１キナーゼ阻害剤
JP2022544341A (ja) Ｒｉｐｋ１阻害剤としての縮合環ヘテロアリール化合物
KR101982912B1 (ko) 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 이의 제조 방법, 약학적 조성물, 및 그 용도
KR20240087636A (ko) Kras g12d 억제제 및 이의 용도
WO2018090869A1 (zh) 酰胺衍生物及其在药物中的应用
CN102093364B (zh) 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
JP7395730B2 (ja) ヘテロ環式ｒｉｐ１阻害化合物
CN111699180A (zh) 作为lpa拮抗剂的吡唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸
WO2016169421A1 (zh) 咪唑并异吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN112055710A (zh) 作为lpa拮抗剂的环己基酸吡唑吖嗪
WO2021239133A1 (zh) 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物
CN112041029A (zh) 作为lpa拮抗剂的环己基酸吡唑唑类
KR20230019880A (ko) Lpa 수용체 길항제 및 이의 용도
KR20200013718A (ko) 바닌 억제제로서의 헤테로방향족 화합물
WO2018214866A1 (zh) 一种氮杂芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
CA3115472A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
JP2020504176A (ja) キナーゼを選択的に阻害する化合物及びその使用
WO2015189433A1 (en) Pyridazinones for the treatment of cancer
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
WO2022049253A1 (en) Substituted n-heteroaryl-n-pyridinylacetamides as p2x4 modulators
WO2023160672A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
CN118339149A (zh) 用于治疗与lpa受体活性相关的病症的化合物和组合物
WO2022222911A1 (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
EP4201924B1 (en) Ire1 small molecule inhibitors
JP7488768B2 (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［４、３－ａ］ピラジン－８－オン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20220209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220629

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20220629

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20230202

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230209

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230508

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20230707

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230809

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20231020

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240220

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20240409

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20240705