CN105102415B - 2‑羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为医药、农药和工业制品的制造原料有用的光学活性的2‑羟基羧酸的光学纯度提高方法。一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其包括：使下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的工序。(式中，R1表示C1‑8烷基，R2表示碱金属或仲胺。)

Description

2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高法
技术领域
本发明涉及一种作为医药、农药和工业制品的制造原料有用的光学活性的2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法。
背景技术
光学活性的2-羟基羧酸为作为用于制造医药、农药和工业制品的的试剂或原料有用的化合物。例如，为PPARα的选择性活化剂，可以成为作为高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、心脏病的预防和/或治疗剂有用的下述式所示的(R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基)-N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基)丁酸的重要的制造原料(专利文献1)。在上述的化合物的制造中，作为合成中间体的2-羟基丁酸及其衍生物的光学纯度对最终生成物的光学纯度直接产生大的影响，因此，作为医药品原体，进一步要求光学纯度高的物质(专利文献2～6)。
这样的光学活性的2-羟基丁酸衍生物作为试剂有市售(Aldrich公司)，非常昂贵。目前，作为光学活性2-羟基羧酸酯衍生物的制造方法，如下述反应式所示，已知有：
1)使用2-酮丁酸酯的利用面包酵母的不对称还原的光学活性2-羟基丁酸酯的制造方法(非专利文献1)；
2)将L-蛋氨酸作为原材料的光学活性2-羟基丁酸酯的制造方法(非专利文献2和3)；
3)利用丙烯酸衍生物的不对称还原的光学活性2-羟基羧酸酯衍生物的制造方法(非专利文献4)；
4)将醛体作为起始原料，经由光学活性氰醇体的光学活性2-羟基羧酸衍生物的制造方法(专利文献7)等。
但是，在1)的方法中，就得到的2-羟基丁酸酯的光学纯度(S构型)和化学收率而言，在使用游离面包酵母的情况下分别为75％ee和42％，在使用固定化面包酵母的情况下分别为66％ee和42％，均不适于高光学纯度的2-羟基丁酸酯的制造方法，难以说是工业上可利用的制造方法。并且，存在2-酮丁酸酯化学上不稳定、且为高价的问题。另外，在本制造方法中，不能制造R构型的光学活性2-羟基丁酸酯。
在2)的方法中，能够以廉价的L-蛋氨酸为起始原料制造目标的光学活性2-羟基丁酸酯，但存在目标物的制造中需要3工序、且总收率低至32％、以及在反应和后处理中需要大量的溶剂等低效的问题。另外，由于本制造法包括形成不稳定的重氮盐的工序，因此，反应条件的控制困难，其结果，目标物的收率和光学纯度不稳定，有时光学纯度由于制造规模显著地降低。
在3)的方法中，能够将2-酰氧基丙烯酸酯衍生物在不对称催化剂的存在下不对称还原双键、通过酸的水解以高的光学纯度得到目标化合物。但是，在成为出发基质的2-酰氧基丙烯酸酯衍生物的制造中必须经过繁杂的操作，另外，也包括高价的不对称配体的制备和在高压氢下进行还原反应等，难以说是工业上有利的制造方法。
4)的方法为对醛体进行不对称氰醇化、接着通过水解经过2工序制造2-羟基羧酸衍生物的方法，但需要用于不对称催化剂的不对称配体的繁杂的制备。关于光学纯度，存在根据反应基质的取代基而目标物的光学纯度和化学收率容易变动等问题。
另一方面，也已知有使用番木鳖碱生成非对映异构的盐而将外消旋体的2-羟基丁酸进行光学离析的方法(非专利文献5)，但关于其光学纯度没有记载。另外，报导有使用重组型大肠杆菌的2-羟基羧酸的速度论的光学离析(非专利文献6)，难以说是工业上实用的方法。
另外，也报导有2-羟基己烷酸的无机盐的光学纯度(非专利文献7)，但关于通过无机盐的生成而得到光学纯度高的2-羟基羧酸或其衍生物尚不清楚。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公报第2005/23777号
专利文献2：国际公报第2006/90768号
专利文献3：国际公报第2006/93142号
专利文献4：国际公报第2006/129649号
专利文献5：国际公报第2007/13555号
专利文献6：国际公报第2007/23906号
专利文献7：日本特表2004-533490号公报
非专利文献
非专利文献1：J.Org.Chem.,1988,53,2589-2593
非专利文献2：J.Org.Chem.,1986,51,1713-1719
非专利文献3：Chirality,1996,51,225-233
非专利文献4：J.Am.Chem.Soc.,1988,120,4315-4353
非专利文献5：日本化学杂志，1956，77，2，284
非专利文献6：Tetrahedron:Asymmetry,2007,18,2394-2398
非专利文献7：J.Chem.Soc.,1954,177,1460-1464
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的课题在于，提供一种作为医药、农药和工业制品的制造原料有用的光学活性的2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高法。
用于解决课题的技术方案
鉴于上述实情，本发明人深入探索了光学活性的2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高法，结果发现，对于光学活性的2-羟基羧酸，在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，进行重结晶，由此能够提高光学活性的2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度，从而完成了本发明。这里，本说明书中“2-羟基羧酸的衍生物”是指2-羟基羧酸的盐或酯。
即，本发明涉及以下的发明。
(1)一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其包括：使上述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的工序。
(2)一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其包括：使上述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的第一工序；和
使上述羟基羧酸的盐与有机酸或无机酸反应，得到上述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸的第二工序。
(3)一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其包括：使上述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的第一工序；
使上述羟基羧酸的盐与有机酸或无机酸反应，得到上述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸的第二工序；和
将上述第二工序中得到的羟基羧酸酯化的工序。
(4)一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其包括：使上述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的工序；
将上述羟基羧酸的盐酯化的工序。
(式中，R1表示C1-8烷基，R2表示碱金属或仲胺。)
(5)如上述(1)～(4)中任一项所述的方法，进一步详细而言，上述R1为乙基。
(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的方法，进一步详细而言，上述非光学活性的碱为醇钠。
(7)如上述(6)所述的方法，其中，所述醇钠为甲醇钠。
(8)如上述(1)～(7)中任一项所述的方法，其中，所述非光学活性的碱为二环己胺。
(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的方法，其中，使用含有选自酯、醚和醇中的至少1种的溶剂进行上述重结晶。
(10)一种下述式(A)所示的化合物的制造方法，其中，包括上述(1)～(9)中任一项所述的方法。
(式中，R1表示C1-8烷基。)
(11)如上述(10)所述的制造方法，其中，所述通式(A)为(R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基)-N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基)丁酸。
发明的效果
根据本发明的方法，能够提高作为医药、农药和工业制品的制造原料有用的光学活性的2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度。
具体实施方式
本发明的上述通式(Ia)或(Ib)所示的化合物(以下，也称为“羧酸(Ia)或(Ib)”)例如能够按照下述的方案1来制造。通过使本发明的羧酸(Ia)或(Ib)与非光学活性的碱反应，通过将下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的化合物(以下，也称为“羧酸盐(IIIa)或(IIIb)”)另外酯化，能够分别制造下述通式(IVa)或(IVb)所示的化合物(以下，也称为“酯(IVa)或(IVb)”)，这些化合物能够形成为医药上有用的化合物的合成中间体。另外，在制造羧酸(Ia)或(Ib)时，能够将下述通式(IIa)或(IIb)所示的化合物(以下，也称为“氨基酸(IIa)或(IIb)”)作为制造原料。但是，羧酸(Ia)或(Ib)的制造方法并不限定于这些方法，能够通过公知的方法来制造。
<方案1>
[式中，R1表示C1-8烷基，R2表示碱金属或仲胺。]
作为R1的C1-8烷基，优选C1-6烷基，更优选C1-3烷基。烷基的形态可以为直链，也可以为支链，优选为直链。具体而言，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基等，其中，优选乙基。
以下，基于方案1，对各反应工序进行说明。
[反应工序1]
本工序是立体保持氨基酸(IIa)或(IIb)的氨基边向羟基变换，制造羧酸(Ia)或(Ib)的工序。
本工序中使用的试剂、溶剂和反应条件没有特别限定，能够采用例如Chirality,1996,51,225-233或Tetrahedron,1976,32,1101-1106等中所记载的方法。另外，也能够应用在溶剂中或无溶剂下使用有重氮化试剂的、经由胺的重氮化的羟基化反应。作为重氮化试剂，没有特别限定，例如，能够使用亚硝酸钠、亚硝酸等。
此外，本工序中得到的羧酸(Ia)或(Ib)能够交付给有机合成化学中常用的精制法、例如过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等并根据需要进行离析、精制，另外，也能够不特别精制而供给下一工序。
[反应工序2]
本工序是使将羧酸(Ia)或(Ib)在溶剂存在下与选自碱金属醇盐和仲胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，重结晶而制造光学纯度提高的羧酸盐(IIIa)或(IIIb)的工序。
碱金属醇盐和仲胺能够分别单独使用或组合使用2种以上，另外，也能够组合使用碱金属醇盐和仲胺。
碱金属醇盐只要是非光学活性的碱金属醇盐，就没有特别限定，可以直接使用市售的碱金属醇盐，也可以使用使碱金属、碱金属氢化物、或碱金属酰胺与醇反应而得到的碱金属醇盐。作为碱金属醇盐，例如，可以列举锂、钾、钠等的C1-6醇盐，C1-6醇盐可以为直链、支链和环状的任一种。具体而言，例如，可以列举甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、酚钠等醇钠、钾甲醇、乙醇钾、叔丁醇钾、苯氧基钾等钾醇盐等，其中，优选醇钠，更优选甲醇钠。
仲胺没有特别限定，优选二烷基胺，可以为具有同种烷基的二烷基胺、或具有不同种的烷基的二烷基胺的任一种，能够使用各种二烷基胺。如果烷基为非光学活性，则可以为直链、支链和环状的任一种，优选环状。作为二烷基胺，优选二(C1-8烷基)胺，更优选二(C3-6烷基)胺，进一步优选二(C3-6环状烷基)胺。具体而言，例如，可以列举二甲胺、二乙胺、二丙胺、二异丙胺、二环己胺、N-乙基甲基胺、N-甲基丙基胺、N-异丙基甲基胺、N-甲基环己基胺、N-乙基丙基胺、N-乙基异丙基胺、N-乙基环己基胺、N-丙基异丙基胺、N-丙基环己基胺、N-异丙基环己基胺等，其中，优选二环己胺。
非光学活性的碱的使用量只要是使用能够与羧酸(Ia)或(Ib)形成1摩尔对1摩尔的盐并作为结晶析出的量，就没有特别限定，从进一步提高光学纯度的观点出发，相对于羧酸(Ia)或(Ib)，优选为0.7～1.5摩尔当量，更优选为0.9～1.2摩尔当量。
作为与非光学活性的碱的反应中使用的溶剂，只要能够溶解羧酸(Ia)或(Ib)，就没有特别限定，例如，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇等醇、四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲基醚等醚等，其中，优选醚。溶剂能够单独使用或组合使用2种以上。另外，也能够使用与后述的重结晶中使用的溶剂同种的溶剂。溶剂的使用量能够适当选择，相对于羧酸(Ia)或(Ib)的质量，优选为10～50倍量(v/w)，更优选为15～35倍量(v/w)。这里，本说明书中“v/w”是指容量/质量的比率，以L/kg为基准。
反应温度能够根据使用的非光学活性的碱的种类来适当选择，优选为-20℃～100℃，更优选为-10℃～80℃。另外，反应时间优选为10～300分钟，更优选为20～120分钟。
反应结束后，将从反应液中析出的盐进行过滤分离，根据需要将盐清洗之后，馏去溶剂，由此能够得到羧酸盐(IIIa)或(IIIb)，在本发明中，也能够不离析羧酸盐(IIIa)或(IIIb)，供给后述的重结晶。作为重结晶的方法，例如，能够列举以下的方法。
i)使羧酸(Ia)或(Ib)和非光学活性的碱溶解于溶剂并反应之后，根据需要冷却的方法。
ii)将羧酸盐(IIIa)或(IIIb)进行加热并溶解于溶剂，根据需要添加不良溶剂或取代不良溶剂，根据需要冷却的方法。
作为用于重结晶的溶剂，没有特别限定，例如，可以列举二氯甲烷、氯仿等卤化烃、四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲基醚等醚、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃、甲醇、乙醇、异丙醇等醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯、乙腈、丙腈等腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂、正己烷、正庚烷等烃等，其中，优选含有选自酯、醚和醇中的至少1种，更优选含有选自甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少1种。溶剂能够单独使用或组合使用2种以上。另外，组合使用溶剂的情况下，没有特别限定，优选醇/烃、醇/酯的组合，更优选异丙醇/正庚烷、乙醇/正庚烷、甲醇/甲基叔丁基醚的组合，羧酸盐为碱金属盐的情况下，其量比(v/v)优选为1/8～4/1，更优选为1/4～2/1，另外，羧酸盐为胺盐的情况下，优选为1/2～1/12，更优选为1/5～1/10。
就用于重结晶的溶剂量而言，相对于羧酸盐(IIIa)或(IIIb)的质量，优选为3～65倍量(v/w)，更优选为10～15倍量(v/w)。
在进行重结晶时溶解化合物的温度没有特别限定，例如，优选为20～100℃，更优选为50～80℃。另外，作为冷却温度，例如，优选为20～30℃，根据需要可以一边搅拌一边冷却。
[反应工序3]
本工序是通过使光学纯度提高的羧酸盐(IIIa)或(IIIb)与有机酸或无机酸反应而制造光学纯度提高的羧酸(Ia)或(Ib)的工序。
本工序能够在溶剂中进行，作为溶剂，只要是能够溶解羧酸盐(IIIa)或(IIIb)的溶剂，就没有特别限定，例如，可以列举甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃、四氢呋喃、二乙醚、二噁烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、环戊基甲基醚等醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯、乙腈、丙腈等腈、正己烷、正庚烷等烃、水等。溶剂能够单独使用或组合使用2种以上。溶剂的使用量能够根据羧酸盐(IIIa)或(IIIb)的溶解度而适当选择，相对于羧酸盐(IIIa)或(IIIb)的质量，优选为1～20倍量(v/w)，更优选为1～10倍量(v/w)。
作为无机酸，没有特别限定，例如，能够使用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等。另外，作为有机酸，没有特别限定，例如，能够使用甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等。就酸的使用量而言，相对于羧酸盐(IIIa)或(IIIb)，优选为1～5摩尔当量，更优选为1～2摩尔当量。
反应温度优选为-20～80℃，更优选为0～40℃。另外，反应时间优选为0.1～12小时，更优选为0.1～2小时。
反应后，在反应液中根据需要加入溶剂何水并进行分液，浓缩有机层，由此，能够得到光学纯度提高的羧酸(Ia)或(Ib)。作为溶剂，可以列举与上述同样的溶剂。在本发明中，也能够不对光学纯度提高的羧酸(Ia)或(Ib)进行离析，供给下一工序。
[反应工序4]
本工序是通过将光学纯度提高的羧酸(Ia)或(Ib)在溶剂中在缩合促进剂的存在下或非存在下，使用缩合剂与1元的脂肪族醇缩合而制造酯(IVa)或(IVb)的工序。另外，作为其它方法，也能够通过在作为通常的酯制造方法的、在溶剂中在酸催化剂存在下使1价的脂肪族醇与羧酸(Ia)或(Ib)反应的方法来制造。另外，作为其它方法，也能够通过作为通常的酯制造方法的、将羧酸(Ia)或(Ib)在溶剂中变换为反应性衍生物、使1元的脂肪族醇反应的方法来制造。作为1元的脂肪族醇，优选为C1-8脂肪族单醇，更优选为C1-6脂肪族单醇，可以为直链，也可以为支链。具体而言，例如，可以列举甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇等，其中，优选正丁醇。在方案1中表示在酯化反应中使用正丁醇作为脂肪族醇的具体例。
作为溶剂，没有特别限定，例如，能够将1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷等卤烃；乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯；甲苯、苯等芳香族烃；四氢呋喃、1,4-二噁烷等醚；乙腈、丙腈等腈；N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺、水等单独使用或组合使用2种以上。
作为缩合促进剂，没有特别限定，例如，能够使用DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、HONB、HOPfp、HOPht、HOSu等。作为缩合剂，没有特别限定，例如，能够使用DCC、DIPCI、WSCI、WSC·HCl、DEPC、BOP、PyBOP、TBTU等。
作为酸，没有特别限定，能够使用盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。作为反应性衍生物，没有特别限定，能够列举与酰基卤、特戊酸等的混合酸酐、或对硝基苯基酯等。反应温度为-20℃～150℃，优选为80℃～130℃。反应时间优选为5分钟～24小时，更优选为10分钟～12小时。
[反应工序5]
本工序是通过将光学纯度提高的羧酸盐(IIIa)或(IIIb)在溶剂中在酸催化剂存在下与1元的脂肪族醇反应、或在碱性条件下与1价的卤化脂肪族烃反应来制造酯(IVa)或(IVb)的工序。作为1价的卤化脂肪族烃，优选C1-8烷基卤化物，更优选C1-6烷基卤化物，烷基可以为直链，有可以为支链。作为卤素，可以列举氟、氯、溴、碘。作为1价的卤化脂肪族烃的具体例，可以列举甲基溴、乙基氯、异丙基氯、正丁基氯等。此外，作为1价的脂肪族醇，可以列举与上述同样的脂肪族醇，优选的方式也如上述中说明的那样。在方案1中表示在酯化反应中使用正丁基氯或正丁醇的具体例。
作为酯化中使用的溶剂和酸催化剂，能够没有特别限定地使用通常用于酯化反应的溶剂和酸催化剂，例如，可以列举与上述的反应工序3或4同样的溶剂和酸催化剂。另外，作为碱催化剂，例如，可以列举氢氧化钠、氢氧化钾等。此外，溶剂、酸催化剂和碱催化剂的使用量、以及反应温度和反应时间，能够采用与上述的反应工序3或4同样的条件。
此外，上述式(A)所示的化合物(例如(R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基)-N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基)丁酸)能够使用由上述反应工序得到的通式(Ia)或(Ib)所示的2-羟基羧酸或其衍生物，例如通过国际公报第2005/23777号、国际公报第2006/90768号、国际公报第2006/93142号等中记载的方法来制造。作为其一例，例如，可以列举将由上述反应工序得到的酯(IVa)或(IVb)的羟基取代为三氟甲磺酰基氧基，使其与下述式(B)所示的化合物在碱的存在下反应并进行苯基醚化，接着进行脱酯的方法。此外，本说明书中引用的全部的专利文献和非专利文献的内容通过参照将其整体引入本说明书中。
反应工序4和5中得到的酯(IVa)或(IVb)能够交付给有机合成化学中所常用的精制法、例如过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等，并根据需要进行离析、精制。
另外，各种异构体能够应用利用异构体间的物理化学的性质之差的常规方法进行离析。对于外消旋混合物，例如，能够通过形成为与酒石酸等一般的光学活性酸的非对映异构盐并进行光学离析的方法、或使用有光学活性柱色谱法的方法等一般的外消旋离析法形成为光学上纯的异构体。另外，对于非对映异构混合物，例如，能够分别通过结晶化或各种色谱法等进行离析。另外，光学活性的化合物也能够通过使用适当的光学活性的原料来制造。
实施例
下面，列举实施例，对本发明进一步进行说明，但本发明并不限定于这些实施例。此外，下述实施例中所使用的符号表示下述的意思。
s：单态(singlet)
d：双态(doublet)
t：三重态(triplet)
m：多重态(multiplet)
J：耦合常数(coupling constant)
Hz：赫兹(Hertz)
CDCl3：氘代氯仿
ee：对映体过量率(enantiomeric excess)
GC：气相色谱法
MTBE：甲基叔丁基醚
DCHA：二环己胺
制造例1：(S)-2-羟基丁酸的合成法
使(S)-2-氨基丁酸(20.0g，194mmol)溶解于1N硫酸(228mL)，在-5℃滴加亚硝酸钠(26.8g，338mmol)水溶液(68mL)，搅拌0.5小时后，在室温中搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，添加硫酸使得反应液的pH为1，在室温中搅拌12小时。在反应液中加入氯化钠(120g)、MTBE(120mL)，搅拌30分钟，用MTBE进行萃取。将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此作为淡黄色固体得到标题化合物(13.8g，69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.00(t,J＝7.6Hz,3H),1.68-1.79(m,1H),1.84-1.93(m,1H),4.24(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H).
实施例1
1.二环己胺(DCHA)盐的合成
将(S)-2-羟基丁酸(6.44g)溶解于MTBE(200mL)，一边进行搅拌，一边滴加DCHA(12.3g，1.1eq.)。在25℃搅拌1.5小时后，将固体过滤分离，用MTBE(30mL×3)进行清洗。对得到的固体在70℃进行减压干燥直至达到恒量，得到无色固体(16.2g，92％)。
2.钠(Na)盐的合成
将(S)-2-羟基丁酸(4.00g)溶解于MeOH(60mL)，一边在冰冷下进行搅拌，一边加入MeONa(38.4g，1.0eq.)。搅拌30分钟后，对反应液进行减压浓缩，得到无色固体。将得到的固体用MTBE(适量)悬浮清洗后，对其进行过滤分离，用MTBE(适量)清洗。对得到的固体在室温中进行减压干燥直至达到恒量，得到无色固体(4.29g，89％)。
3.重结晶的研究
将DCHA盐(A)或Na盐(B)进行加热，溶解于溶剂，一边进行搅拌，一边恢复到室温。搅拌过夜后，对结晶进行过滤分离，用所使用的溶剂(A；2mL×3，B；1mL)清洗结晶。对得到的结晶在25℃进行减压干燥直至达到恒量。(参照表1。关于项4、6～9，在醇中溶解后，加入不良溶剂。)
4.光学纯度的确认
在通过重结晶得到的(S)-2-羟基丁酸的盐(1.75mmol)中加入含有50μL的硫酸的n-BuOH(1mL)，在110℃搅拌6小时。恢复到室温，加入0.5N HCl(6mL)和AcOEt(3mL)，充分地混合。收集有机层(2mL)，用硫酸钠干燥后，将上清液用微孔过滤器进行过滤。取1mL作为GC测定样品，在适当溶剂中进行稀释并进行光学纯度的测定。GC测定条件如下所述。
测定条件
·检测器：氢焰离子检测器
·柱：GL Sciences制InertCap CHIRAMIX
·柱温度：在100℃附近的一定温度注入，保持20分钟。其后，以每分钟2℃升温至140℃。
·注入口温度：230℃
·检测器温度：250℃
·载气：氦气
·流量：1.0mL/min
·分流比：20︰1
(S)-2-羟基丁酸的相对保持时间为0.96分钟。
[表1]
项 盐的种类* 溶剂 溶剂量 溶解温度 收量 光学纯度
1 A.1.0g 乙酸乙酯 30mL 80℃ 911mg 98.9％ee
2 A.1.0g 乙酸异丁酯 30mL 80℃ 901mg 98.3％ee
3 A.1.0g 甲基环戊基醚 20mL 80℃ 852mg 98.8％ee
4 A.1.0g IPA/正庚烷(1/8) 45mL 80℃ 724mg 99.6％ee
5 B.1.0g 乙醇 20mL 80℃ 537mg 99.7％ee
6 B.0.5g 乙醇/正庚烷(3/2) 25mL 70℃ 328mg 99.7％ee
7 B.0.5g 乙醇/正庚烷(1/1) 30mL 70℃ 348mg 99.6％ee
8 B.1.0g 甲醇/MTBE(1/1) 12mL 50℃ 319mg 99.9％ee
9 B.0.5g 甲醇/MTBE(1/2) 9mL 50℃ 332mg 99.3％ee
*：A为二环己胺盐(97.6％ee)，B为钠盐(96.5％ee)。
实施例2
(S)-丁基2-羟基丁酸酯的合成
在通过与实施例1同样的操作得到的(S)-2-羟基丁酸钠(18.0g，0.14mol，93.4％ee)的正丁醇悬浮液(140mL)中，在室温中缓慢地添加含有硫酸(11.2g，0.11mol)的正丁醇(40mL)。将得到的混合液加热至110℃，搅拌1.5小时后，冰冷却至0℃，在2.0～14.5℃缓慢地加入10％的碳酸氢钾水溶液(180mL)，搅拌0.5小时。将得到的有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠进行干燥并进行减压浓缩，由此得到无色的油(17.5g，79％，98.9％ee)。
工业上的可利用性
本发明提供一种上述通式(Ia)或(Ib)所示的2-羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高法。本发明能够用于作为高脂血症、动脉硬化症、糖尿病、糖尿病并发症、炎症、心脏病的预防和/或治疗剂有用的上述式(A)所示的(R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基)-N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基)丁酸的重要的制造原料的制造，因此，具有工业上的可利用性。此外，上述式(A)所示的化合物(例如(R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基)-N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基)丁酸)能够使用上述通式(Ia)或(Ib)所示的2-羟基羧酸或其衍生物，例如通过国际公报第2005/23777号、国际公报第2006/90768号、国际公报第2006/93142号等中记载的方法来制造。

Claims (7)

1.一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其特征在于，包括：
使所述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自醇钠和二环己胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，使用含有选自酯、醚和醇中的至少1种的溶剂重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的工序，
式中，R1表示乙基，
式中，R1与上述同义，R2表示钠或二环己胺。
2.一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其特征在于，包括：
使所述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自醇钠和二环己胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，使用含有选自酯、醚和醇中的至少1种的溶剂重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的第一工序，和
使所述羟基羧酸的盐与有机酸或无机酸反应，得到所述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸的第二工序，
式中，R1表示乙基，
式中，R1与上述同义，R2表示钠或二环己胺。
3.一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其特征在于，包括：
使所述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自醇钠和二环己胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，使用含有选自酯、醚和醇中的至少1种的溶剂重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的第一工序，
使所述羟基羧酸的盐与有机酸或无机酸反应，得到所述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸的第二工序，和
将所述第二工序中得到的羟基羧酸酯化的工序，
式中，R1表示乙基，
式中，R1与上述同义，R2表示钠或二环己胺。
4.一种下述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸或其衍生物的光学纯度提高方法，其特征在于，包括：
使所述通式(Ia)或(Ib)所示的羟基羧酸在溶剂存在下与选自醇钠和二环己胺中的至少1种非光学活性的碱反应后，使用含有选自酯、醚和醇中的至少1种的溶剂重结晶而得到下述通式(IIIa)或(IIIb)所示的羟基羧酸的盐的工序，和
将所述羟基羧酸的盐酯化的工序，
式中，R1表示乙基，
式中，R1与上述同义，R2表示钠或二环己胺。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其特征在于：
所述醇钠为甲醇钠。
6.一种下述通式(A)所示的化合物的制造方法，其特征在于：
包括权利要求1～5中任一项所述的方法，
式中，R1表示乙基。
7.如权利要求6所述的制造方法，其特征在于：
所述通式(A)为(R)-2-(3-{N-(苯并噁唑-2-基)-N-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基甲基}苯氧基)丁酸。
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