WO2007013555A1 - 光学活性２－ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 - Google Patents

光学活性２－ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 Download PDF

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WO2007013555A1
WO2007013555A1 PCT/JP2006/314882 JP2006314882W WO2007013555A1 WO 2007013555 A1 WO2007013555 A1 WO 2007013555A1 JP 2006314882 W JP2006314882 W JP 2006314882W WO 2007013555 A1 WO2007013555 A1 WO 2007013555A1
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optically active
acid ester
reaction
copper catalyst
ester
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Minoru Koura
Yukiyoshi Yamazaki
Kimiyuki Shibuya
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Kowa Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention relates to a process for producing optically active 2-hydroxybutyric acid esters useful as raw materials for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial products.
  • Optically active 2-hydroxybutyric acid ester is a compound useful as a reagent or raw material for the production of pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial products. For example, it is a selective activator of PPARa, and is useful for the prevention and Z or treatment of hyperlipidemia, arteriosclerosis, diabetes, diabetic complications, inflammation, heart disease, etc.
  • optically active 2-hydroxybutyric acid ester is commercially available as a reagent (Aldrich), but is very expensive.
  • optically active 2-hydroxycarboxylic acid ester derivatives have been produced by the following reaction formula: 1) optically active 2-hydroxybutyric acid ester by asymmetric reduction using 2-ketobutyric acid baker's yeast.
  • Non-patent literature 1 2) Optical activity using L-methionine as a starting material Production method of 2-hydroxybutyric acid ester (Non-patent literature 2 and 3), 3) Optical activity by asymmetric reduction of acrylic acid derivatives Production method of 2-hydroxycarboxylic acid ester derivatives (Non-patent Document 4), 4) Production method of optically active 2-hydroxycarboxylic acid derivatives using aldehyde form as starting material and optically active cyanohydrin form (Patent Document 2), etc. Is known. [0005] [Chemical 2]
  • the chemical yield and optical purity (S configuration) of the obtained 2-hydroxybutyric acid ester are 42% and 75%, respectively, when using free baker's yeast.
  • it is 42% and 66%, respectively, which is not suitable for the production method of 2-hydroxybutyric acid ester with high optical purity, and it is difficult to say that it is an industrially usable production method.
  • 2-ketobutyric acid ester has a problem that it is chemically unstable (Non-patent Document 1) and is expensive.
  • this production method is not applicable to the production of optically active 2-hydroxybutyric acid esters having the R configuration.
  • the method 2) can produce the target optically active 2-hydroxybutyric acid ester using inexpensive L-methionine as a starting material, but requires 3 steps for the production of the target product and the total yield.
  • the production conditions are inefficient, for example, the reaction is low and a large amount of solvent is required for the post-treatment.
  • this production method includes an unstable diazonium salt formation step, it is difficult to control the reaction conditions. As a result, the yield and optical purity of the target product are not stable, and depending on the production scale. In some cases, the optical purity is significantly reduced.
  • a double acyl acrylate derivative is asymmetrically reduced in the presence of an asymmetric catalyst, and the target compound is obtained with high optical purity by solvolysis with an acid. be able to.
  • the production of 2-acyloxyacrylate derivative as a starting substrate requires complicated operations, and the preparation of an expensive asymmetric ligand and the reaction under high pressure hydrogen.
  • this is an industrially advantageous production method including advancing the reduction reaction.
  • the method 4) is a method for producing a 2-hydroxycarboxylic acid derivative through two steps by asymmetric cyanohydrinization of an aldehyde compound and subsequent hydrolysis, and this is used for an asymmetric catalyst. Complex preparation of the ligand is necessary. Regarding optical purity, there is a problem that the optical purity and chemical yield of the target product are likely to vary depending on the substituent of the reaction substrate.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2005Z023777 Pamphlet
  • Patent Document 2 Special Table 2004-533490 Publication
  • Non-Patent Document 1 Org. Chem., 1988, 53, 2589-2593.
  • Non-Patent Document 2 Org. Chem., 1986, 51, 1713-1719.
  • Non-Patent Document 3 Chirality, 1996, 51, 225-233.
  • Non-Patent Document 4 Am. Chem. Soc., 1998, 120, 4345-4353.
  • An object of the present invention is to provide a method for obtaining an optically active 2-hydroxybutyric acid ester with high yield and high optical purity.
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms
  • X represents a halogen atom
  • * represents an absolute configuration of S or R.
  • the present invention relates to a methyl Grignard reagent represented by optically active 2,3 epoxypropionic acid ester represented by formula (2) and CH MgX (where X represents a halogen atom).
  • an optically active 2-hydroxybutyric acid ester useful as a raw material for producing pharmaceuticals, agricultural chemicals and industrial products can be produced with a high yield and a high optical yield in one step.
  • R in the formulas (2) and (1) represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group having 7 to 8 carbon atoms.
  • the alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group.
  • N-butyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, etc. are preferred. N-butyl group is more preferred.
  • aralkyl group a benzyl group, a phenethyl group and the like are preferable.
  • a chlorine atom, an iodine atom, and a bromine atom are preferable.
  • the methyl Grignard reagent is usually used in an amount of 1 to 20 times mol, preferably 1 to 3 times mol for the optically active 2,3 epoxypropionic acid ester (2).
  • optically active 2,3 epoxypropionic acid ester represented by the formula (2) is a known compound and can be produced according to a known method (for example, JP-A-5-276966). wear.
  • This reaction is carried out in the presence of a copper catalyst in the above methyl Grignard reagent.
  • a copper catalyst include monovalent copper salts such as cuprous halides such as cuprous iodide, cuprous bromide, and cuprous chloride, and cyanide cuprous. Copper is particularly preferred.
  • the copper catalyst is an optically active 2, 3 epoxy propionate (2), 0.05 to 0
  • the reaction does not proceed sufficiently. If the amount is more than 0.5 mol, the by-product increases and the yield decreases.
  • This reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent, but is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, for example, ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4 or 1,3 dioxane, tert-butyl methyl ether, monoglyme, diglyme, benzene, toluene, xylene.
  • ethers such as dimethyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4 or 1,3 dioxane, tert-butyl methyl ether, monoglyme, diglyme, benzene, toluene, xylene.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, mesitylene, chlorobenzene, and o dichlorobenzene, aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, cyclohexane, n-octane, and n-decane, dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and tetra And halogenated hydrocarbons such as carbon chloride.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4 or 1,3 dioxane, and t-butyl methyl ether are preferred. Jet ether and tetrahydrofuran are particularly preferred. These solvents can be used alone or in combination, and the amount of the solvent used is not particularly limited.
  • the reaction temperature is usually in the range of 100 to 0 ° C, preferably 80 to 1-30 ° C.
  • the reaction time is usually preferably 5 minutes to 5 hours, more preferably 10 minutes to 1 hour.
  • this reaction is preferably performed in an argon or nitrogen atmosphere.
  • the reaction method is not particularly limited.
  • Optical activity 2, 3 A method in which a solution in which a methyl Grignard reagent is dissolved in a solvent is continuously added to a solution in which an epoxypropionic acid ester (2) is dissolved in a solvent such as jetyl ether. A suspension in which a copper catalyst is suspended in a solvent such as jetyl ether is reacted with a methyl Grignard reagent to exchange metals, and then optically active 2, 3 epoxy propionate ( Method power to react with 2) It is preferable to obtain the desired product in high yield and high optical purity.
  • the target compound (1) can be obtained by hydrolyzing the reaction solution with water, an aqueous ammonium chloride solution, a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid, preferably an aqueous salt ammonium solution. I'll do it.
  • the isolation of the target product in each reaction of the present invention is carried out as necessary by purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, washing, drying, recrystallization, various chromatography, distillation, etc. It may be performed by.
  • Cuprous iodide (594 mg) was suspended in anhydrous jetyl ether (20. OmL) under an argon atmosphere. To this suspension, a solution of methylmagnesium bromide in anhydrous tetrahydrofuran (60.2 mL, 0.52M) was added dropwise at 15 ° C or lower, and the mixture was reacted at the same temperature for 20 minutes. 1) n-Butyl 2,3 epoxypropionate (Osaka Organic Chemical Co., Ltd .; 3. Og, 97. 3% ee) in anhydrous jetyl ether solution (8. OmL) was added dropwise and reacted at the same temperature for 15 minutes. I let you.
  • This compound can also be purified by distillation under reduced pressure, and the residue obtained through the same operation was subjected to vacuum distillation to obtain 2.73 g of a colorless oil (yield 81.8%).
  • Boiling point 66-68 ° C (2mmHg).

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  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

光学活性 2 _ヒドロキシ酪酸エステルの製造法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な光学活性 2—ヒドロキ シ酪酸エステルの製造法に関する。
背景技術
[0002] 光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステルは、医薬、農薬及び工業製品の製造のための 試薬又は原料として有用な化合物である。例えば、 PPAR aの選択的活性化剤であ り、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び Z 又は治療剤として有用な下記式 (A)で示される (R) - 2- [3— [ [N— (ベンズォキサ ゾールー 2—ィル） -N- 3- (4—メトキシフエノキシ）プロピル]アミノメチル]フエノキ シ]酪酸の重要な製造原料となり得る (特許文献 1)。
[0003] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0004] 斯カる光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステルは、試薬として市販されて 、るが (Aldri ch社)、非常に高価である。従来、光学活性 2—ヒドロキシカルボン酸エステル誘導 体の製造法としては、下記反応式に示す如ぐ 1) 2—ケト酪酸エステルのパン酵母を 用いた不斉還元による光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 (非特許文献 1 )、 2) L—メチォニンを出発原料とする光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 (非特許文献 2及び 3)、 3)アクリル酸誘導体の不斉還元による光学活性 2—ヒドロキ シカルボン酸エステル誘導体の製造法 (非特許文献 4)、 4)アルデヒド体を出発原料 とし、光学活性シアンヒドリン体を経る光学活性 2—ヒドロキシカルボン酸誘導体の製 造法 (特許文献 2)等が知られて 、る。 [0005] [化 2]
OH OH
パン酵母
C02Et C02Et COEEt
遊離パン酵母； 75% ee/ 42%
固定化パン酵母； 66% ee/ 42%
Figure imgf000004_0001
のアルキル基又はァリ一ル基
=ァセチル基又はベンゾィル基
= Me,
4) HCN
OH OH
Rーハ HO VO~salen~complex J .一HC1
=1小 CM FT *
- 0!〜(¾0のアルキル、 アルケニル 、C02H
又はアルキニル墓又はァリ一ル基 68%, 88% ee(2 steps)
[0006] しかしながら、 1)の方法は、得られる 2 ヒドロキシ酪酸エステルの化学収率及び光 学純度 (S配置）が、遊離パン酵母を用いた場合はそれぞれ 42%及び 75%、固定化 パン酵母を用いた場合はそれぞれ 42%及び 66%であり、高光学純度の 2 ヒドロキ シ酪酸エステルの製造法には適しておらず、工業的にも利用可能な製造法とは言い 難い。さらに、 2—ケト酪酸エステルは化学的に不安定であり（非特許文献 1)且つ高 価であるという問題を有している。また、本製造法では R配置の光学活性 2—ヒドロキ シ酪酸エステルの製造には適用できない。
[0007] 2)の方法は、安価な L メチォニンを出発原料とし、目的とする光学活性 2 ヒドロ キシ酪酸エステルを製造することができるが、目的物の製造に 3工程を要し且つ総収 率が低ぐ反応及び後処理に大量の溶媒を要する等、製造条件が非効率であるとい う問題がある。また、本製造法は不安定なジァゾ二ゥム塩形成の工程を含むことから 、反応条件の制御が困難であり、その結果、目的物の収率及び光学純度が安定せ ず、製造スケールによっては光学純度が著しく低下する場合もある。
[0008] 3)の方法は、 2 ァシルォキシアクリル酸エステル誘導体を不斉触媒の存在下、二 重結合を不斉還元し、酸による加溶媒分解により高い光学純度で目的化合物を得る ことができる。し力しながら、出発基質となる 2—ァシルォキシアクリル酸エステル誘導 体の製造には煩雑な操作を経なければならず、また、高価な不斉配位子の調製と高 圧水素下に還元反応を進行させる等も含めて工業的には有利な製造法とは言い難 い。
[0009] 4)の方法は、アルデヒド体に対し不斉シアンヒドリン化、続く加水分解により 2工程 を経て 2—ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造するものであるが、不斉触媒に用 、る 不斉配位子の煩雑な調製が必要である。光学純度に関しては、反応基質の置換基 によっては目的物の光学純度と化学収率は変動し易い等の問題がある。
[0010] これらの現状から、高収率かつ高光学純度で光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステル を製造可能とする、新たな製造法の開発が望まれて!/ヽる。
特許文献 1：国際公開第 2005Z023777号パンフレット
特許文献 2：特表 2004— 533490号公報
非特許文献 1 : Org. Chem. , 1988, 53, 2589- 2593.
非特許文献 2 : Org. Chem. , 1986, 51, 1713- 1719.
非特許文献 3 : Chirality, 1996, 51, 225- 233.
非特許文献 4: Am. Chem. Soc. , 1998, 120, 4345-4353.
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステルを高収率且つ高光学純度で得る 方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、斯カる実情に鑑み鋭意研究を行った結果、酵素法により比較的安 価に大量供給可能な光学活性 2, 3—エポキシプロピオン酸エステル（2)に着目し、 これとメチルグリニャール試薬を特定量の銅触媒の存在下に反応させることにより、ェ ポキシ環の位置選択的開環に成功し、一工程で光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステ ル（1)を高収率且つ高光学純度で得ることができることを見出した。
[0013] [化 3]
Figure imgf000006_0001
[0014] 〔式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラルキル基を表し、 Xは ハロゲン原子を表し、 *は S又は Rの絶対配置を表す。〕
[0015] すなわち本発明は、式（2)で表される光学活性 2, 3 エポキシプロピオン酸エステ ルと CH MgX (ここで、 Xはハロゲン原子を示す）で表されるメチルグリニャール試薬
3
を、当該 2, 3 エポキシプロピオン酸エステルに対して 0. 05〜0. 5倍モルの銅触 媒の存在下に反応させることを特徴とする式（1)で表される光学活性 2—ヒドロキシ酪 酸エステルの製造法に係るものである。 発明の効果
[0016] 本発明の方法によれば、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な、光学 活性 2—ヒドロキシ酪酸エステルを、一工程で高収率且つ高光学収率で製造できる。 発明を実施するための最良の形態
[0017] 以下、本発明製造方法の反応について説明する。
式（2)及び（1)における Rは、炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラル キル基を示し、アルキル基としては、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピ ル基、 n ブチル基、イソブチル基、 t ブチル基等が好ましぐ n ブチル基がより好 ましい。ァラルキル基としてはべンジル基、フエネチル基等が好ましい。
[0018] CH MgXで表されるメチルグリニャール試薬において、 Xで示されるハロゲン原子
3
としては、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子が好ましい。
当該メチルグリニャール試薬は、光学活性 2, 3 エポキシプロピオン酸エステル（2 )に対して、通常 1〜20倍モル、好ましくは 1〜3倍モル使用するのがよい。
[0019] 式（2)で表される光学活性 2, 3 エポキシプロピオン酸エステルは、公知化合物で あり、公知の方法 (例えば、特開平 5— 276966号公報等）に準じて製造することがで きる。
[0020] 本反応は、上記のメチルグリニャール試薬に銅触媒を共存させて反応が行われる。 当該銅触媒としては、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅等のハロゲン化第一 銅やシアンィ匕第一銅等の 1価の銅塩が挙げられ、ヨウ化第一銅が特に好ましい。
[0021] 銅触媒は、光学活性 2, 3 エポキシプロピオン酸エステル（2)に対して、 0. 05〜0
. 5倍モル使用されるが、 0. 075〜0. 15倍モルとするのがよい。
0. 05倍モル未満であると反応が十分に進行せず、 0. 5倍モルより多いと副生成物 が増加し、収率が低下する。
[0022] 本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが 好ましい。
使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなぐ例えばジ ェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 あるいは 1, 3 ジォキサン、 tーブチルメ チルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ ン、メシチレン、クロルベンゼン及び o ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、 n 一へキサン、シクロへキサン、 n オクタン及び n デカン等の脂肪族炭化水素類、 ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ口ホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水 素類等が挙げられる。このうち、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 あるい は 1, 3 ジォキサン、 t ブチルメチルエーテル等のエーテル類が好ましぐジェチ ルエーテル、テトラヒドロフランが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み 合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。
[0023] 反応温度は、通常 100〜0°Cの範囲で行えばよぐ好ましくは 80〜一 30°Cで ある。反応時間は、通常 5分〜 5時間が好ましぐ 10分〜 1時間がより好ましい。
また、本反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行うのが好ましい。
[0024] 反応方法は、特に限定されるものではないが、例えば 1)銅触媒をジェチルエーテ ル等の溶媒に懸濁させた懸濁液とし、これに、メチルグリニャール試薬を上記の溶媒 に溶解させた溶液を加えて金属交換させた後、光学活性 2, 3 エポキシプロピオン 酸エステル（2)を溶媒に溶解させた溶液を連続的に添加する方法、 2)銅触媒をジェ チルエーテル等の溶媒に懸濁させた懸濁液とし、これに、光学活性 2, 3 エポキシ プロピオン酸エステル（2)を上記の溶媒に溶解させた溶液を加えた後、メチルグリニ ヤール試薬を溶媒に溶解させた溶液を連続的に添加する方法、あるいは、 3)光学活 性 2, 3 エポキシプロピオン酸エステル（2)をジェチルエーテル等の溶媒に溶解し た溶液に、銅触媒を加えた後、メチルグリニャール試薬を溶媒に溶解させた溶液を連 続的に添加させる方法等が挙げられるが、銅触媒をジェチルエーテル等の溶媒に懸 濁させた懸濁液とし、これにメチルグリニャール試薬を反応させて金属交換させた後 、光学活性 2, 3 エポキシプロピオン酸エステル（2)と反応させる方法力 目的物を 高収率、高光学純度で得る上で好ましい。
特【こ、光学活' 142, 3 エポキシプ口ピ才ン酸エステノレ（2)【こ対して 0. 075〜0. 15 倍モルのヨウ化第一銅を用い、これとメチルグリニャール試薬を反応させて金属交換 させた後、 80〜一 30°Cで、 10分〜 1時間、光学活性 2, 3 エポキシプロピオン酸 エステル (2)と反応させる方法が好ま 、。
[0025] 反応終了後、反応液を水、塩化アンモニゥム水溶液、塩酸若しくは硫酸等の鉱酸、 好ましくは塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液で加水分解することによって目的化合物（1)を得 ることがでさる。
[0026] 尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常 用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー、蒸留等 により行えばよい。
実施例
[0027] 以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
実施例 1
(S)— 2—ヒドロキシ酪酸 n ブチルの合成
アルゴン雰囲気下、ヨウ化第一銅（594mg)を無水ジェチルエーテル（20. OmL) に懸濁した。この懸濁液に、 15°C以下でメチルマグネシウムブロマイドの無水テト ラヒドロフラン溶液 (60. 2mL、 0. 52M)を滴下し同温度で 20分間反応後、これに 78°Cにて（S) （一） 2, 3 エポキシプロピオン酸 n ブチル（大阪有機化学ェ 業株式会社製； 3. Og, 97. 3%ee)の無水ジェチルエーテル溶液（8. OmL)を滴下 し同温度で 15分間反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶 液（50. OmL)をカ卩え、同溶液をセライトろ過した。この濾液をジェチルエーテル（50 mL X 2)で抽出し、有機層を飽和食塩水 (40mL)で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチ レン Zジェチルエーテル = 5Zlで溶出し、無色油状物 3. 37gを得た（収率 99. 0%
)。また、本化合物は減圧蒸留精製も可能であり、同一操作を経て得られた残渣を減 圧蒸留に付し、無色油状物 2. 73gを得た (収率 81. 8%)。
[0028] IR(ATR) ; 3483, 2962, 2935, 2876, 1731, 1463, 1381, 1244, 1206, 1
132, 1059, 994, 841, 738, 678cm"1
[0029] 1H—NMR (400MHz, CDC1 ) δ ;0. 93 (t, J = 7. 8Hz, 3H) , 0. 94 (t, J = 7.
3
8Hz, 3H) , 1. 37 (qt, J = 7. 5, 7. 4Hz, 2H) , 1. 59— 1. 72 (m, 3H) , 1. 77— 1. 85 (m, 2H) , 2. 71 (d, J = 5. 6Hz, 1H) , 4. 11—4. 23 (m, 3H) .
[0030] 沸点； 66— 68°C (2mmHg) .
[0031] EI -MS m/z ; 161 (M+ +H) .
[0032] C H O に対する元素分析の理論値： C, 59. 97 ;H, 10. 07.実測値： C, 60.
8 16 3
03 ;H, 10. 09.
[0033] 光学純度：
光学純度は下記反応式に示すように、 4一二トロ安息香酸エステルに誘導後、 HP
LC法で測定した。
[0034] [化 4]
Figure imgf000009_0001
[0035] (S)— 2—ヒドロキシ酪酸 n—ブチル（30mg)を塩化メチレン（lmL)とピリジン（0.
02mL)の混合溶媒に溶解した。 0°Cにて 4—二トロべンゾイルク口ライド（35mg)をカロ え、同温度にて 10分間撹拌後、室温にて 5時間撹拌した。反応液に水（5mL)を加 え 5分間撹拌後、クロ口ホルム（5mL)を加えた。有機層を 4N—塩酸、水、飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減 圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー (n—へキサン Zクロ口ホルム = 1Z1) で精製し、無色油状物を得た（3 lmg, 54%,光学純度； 96. 5%ee) 0 [0036] 測定条件 (HPLC)
カラム： CHIRALPAK AD
カラム温度： 35°C
溶媒： n キサン エタノール = 60/40
流速： lmL/ min.
保持時間： 5. 96min. (R体； 4. 43min. )
[0037] 実施例 2 6、比較例 1 3
実施例 1と同様にして、表 1に示す条件で反応を行った。単離収率を表 1に併せて 示す。尚、（S) （一）ー2, 3 エポキシプロピオン酸 n—ブチルは、全て 200mg用 レ、、反応溶媒は無水ジェチルエーテルを使用した。
[0038] [表 1]
Figure imgf000010_0001
一：複雑な反応生成物を与え単離精製が困難を指す。
[0039] 表 1から分力るように、 78°C、 15分、触媒 (ヨウ化第一銅)使用量が 0. 15モル当 量、の条件下で最も高い収率を与えた。一方で、触媒使用量が多くなると、収率は低 下し複雑な生成物を与える。また、触媒を使用しない場合は未反応生成物及び複雑 な生成物を与え、目的物が全く得られな力 た。

Claims

請求の範囲
下記式（2)
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Rは炭素数 1〜6のアルキル基又は炭素数 7〜8のァラルキル基を表し、 *は S又は Rの絶対配置を表す。〕
で表される光学活性 2, 3 エポキシプロピオン酸エステルと CH MgX (ここで、 Xは
3
ハロゲン原子を示す)で表されるメチルグリニャール試薬を、当該 2, 3 エポキシプ ロピオン酸エステルに対して 0. 05〜0. 5倍モルの銅触媒の存在下に反応させること を特徴とする下記式（1) :
[化 2]
Figure imgf000011_0002
〔式中、 R及び *は前記と同一のものを示す。〕
で表される光学活性 2—ヒドロキシ酪酸エステルの製造法。
[2] 銅触媒がハロゲンィ匕第一銅である請求項 1記載の製造法。
[3] ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅である請求項 2記載の製造法。
[4] 銅触媒を 2, 3 エポキシプロピオン酸エステルに対して 0. 075〜0. 15倍モル使 用するものである請求項 1〜3のいずれか 1項記載の製造法。
[5] 80〜一 30°Cで、 10分〜 1時間反応させるものである請求項 1〜4のいずれか 1 項記載の製造法。
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