JP5094397B2 - 光学活性エステルの製造法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法に関する。

光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルは、医薬、農薬及び工業製品の製造のための試薬又は原料として有用な化合物である。例えば、ＰＰＡＲαの選択的活性化剤であり、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用な下記式（Ａ）で示される（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の重要な製造原料となり得る（特許文献１）。

斯かる光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルは、試薬として市販されているが（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、非常に高価である。従来、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法としては、下記反応式に示す如く、１）２−ケト酪酸エステルのパン酵母を用いた不斉還元による光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法（非特許文献１）、２）Ｌ−メチオニンを出発原料とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法（非特許文献２及び３）、３）アクリル酸誘導体の不斉還元による光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法（非特許文献４）、４）アルデヒド体を出発原料とし、光学活性シアンヒドリン体を経る光学活性２−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法（特許文献２）、５）２，３−エポキシ酪酸エステルを出発原料とし、位置選択的エポキシドの開環反応を経る２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法（非特許文献５）等が知られている。

しかしながら、１）の方法は、得られる２−ヒドロキシ酪酸エステルの化学収率及び光学純度（Ｓ配置）が、遊離パン酵母を用いた場合はそれぞれ４２％及び７５％、固定化パン酵母を用いた場合はそれぞれ４２％及び６６％であり、高光学純度の２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法には適しておらず、工業的にも利用可能な製造法とは言い難い。さらに、２−ケト酪酸エステルは化学的に不安定であり（非特許文献１）且つ高価であるという問題を有している。また、本製造法ではＲ配置の光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造には適用できない。

２）の方法は、安価なＬ−メチオニンを出発原料とし、目的とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造することができるが、目的物の製造に３工程を要し且つ総収率が低く、反応及び後処理に大量の溶媒を要する等、製造条件が非効率であるという問題がある。また、本製造法は不安定なジアゾニウム塩形成の工程を含むことから、反応条件の制御が困難であり、その結果、目的物の収率及び光学純度が安定せず、製造スケールによっては光学純度が著しく低下する場合もある。

３）の方法は、２−アシルオキシアクリル酸エステル誘導体を不斉触媒の存在下、二重結合を不斉還元し、酸による加溶媒分解により高い光学純度で目的化合物を得ることができる。しかしながら、出発基質となる２−アシルオキシアクリル酸エステル誘導体の製造には煩雑な操作を経なければならず、また、高価な不斉配位子の調製と高圧水素下に還元反応を進行させる等も含めて工業的には有利な製造法とは言い難い。

４）の方法は、アルデヒド体に対し不斉シアンヒドリン化、続く加水分解により２工程を経て２−ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造するものであるが、不斉触媒に用いる不斉配位子の煩雑な調製が必要である。光学純度に関しては、反応基質の置換基によっては目的物の光学純度と化学収率は変動し易い等の問題がある。

５）の方法は、２，３−エポキシ酪酸エステルに対しヨウ化マグネシウムを作用させ位置選択的エポキシドの開環、続く脱ヨウ素化反応により２工程を経て２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造するものであるが、反応温度や反応系中に存在する水分などにより開環反応における位置選択性が低下してしまうこと、続く脱ヨウ素化反応において化学量論的に有害なスズ試薬を用いる必要があるといった問題があり、優れた製造法とは言い難い。

これらの現状から、高収率かつ高光学純度で光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造可能とする、新たな製造法の開発が望まれている。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット 特表２００４−５３３４９０号公報 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２５８９−２５９３． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，１７１３−１７１９． Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９６，５１，２２５−２３３． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，４３４５−４３５３． Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８７，２８，４４３５−４４３６．

本発明は、光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを、温和な反応条件下、極めて高収率で且つ高光学純度で得る方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、下記反応式に示すように、酵素法により比較的安価に大量供給可能な光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）に着目し、これとチオール類との反応において、種々のルイス酸の効果を検討した結果、回収再使用可能なルイス酸である、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムを用いることにより、エポキシ環の位置選択的開環反応を伴って化合物（３）を高収率で得ることに成功し（後記実施例参照）、続く脱硫反応を経て光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を高収率且つ高光学純度で得ることができることを見出した。

〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示し、Ｒ^１は炭素数１〜１２のアルキル基又はフェニル基を示し、＊はＳ又はＲの絶対配置を示す。〕

すなわち本発明は、光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）にトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムの存在下、Ｒ^１−ＳＨで表されるチオール類を反応させて化合物（３）とし、次いでこれを脱硫反応に付すことを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の製造法に係るものである。

また本発明は、光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）にトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムの存在下、Ｒ^１−ＳＨで表されるチオール類を反応させることを特徴とする化合物（３）の製造法に係るものである。

本発明の方法によれば、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な、光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを、高収率且つ高光学収率で製造できる。

以下、本発明製造方法の各反応工程について説明する。
１．工程−１
本工程は、光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）とＲ^１−ＳＨ（ここで、Ｒ^１は前記と同一のものを示す。）で表されるチオール類を、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムの存在下に反応させて光学活性３−アルキルチオ−２−ヒドロキシ酪酸エステル又は光学活性２−ヒドロキシ−３−フェニルチオ酪酸エステル（化合物（３））を製造する工程である。
光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）及び化合物（３）におけるＲは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を表し、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が好ましく、ｎ−ブチル基がより好ましい。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が好ましい。

Ｒ^１−ＳＨで表されるチオール類において、Ｒ^１は炭素数１〜１２のアルキル基又はフェニル基を示し、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ドデシル基等が好ましい。

当該チオール類は、光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）に対して、通常１〜１．５倍モル、好ましくは１倍モル使用するのがよい。

本反応は、上記のチオール類にトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムを共存させて反応が行われるが、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムを用いることがより好ましい。

本反応に使用するトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムは、光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）に対して、０．２〜１．５倍モル使用されるが、０．５〜１倍モルとするのがよい。

本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。
使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類及び水等が挙げられる。このうち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類及び水が好ましく、塩化メチレン、クロロホルムが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は、通常−８０〜５０℃の範囲で行えばよく、好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、通常１〜１２時間が好ましく、５〜１０時間がより好ましい。
また、本反応は、上記使用可能な溶媒類からも分かるように、特に禁水条件を必要としない。

反応終了後、反応液を水と、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、トルエン等の有機溶媒、好ましくはクロロホルムで抽出操作を行うことにより、化合物（３）とトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムとを分離することが可能である。すなわち、多くのルイス酸は分解等により再利用不可能であるのに対し、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムは水層から完全に回収され、再利用することが可能である。

光学活性２，３−エポキシ酪酸エステル（２）は、公知化合物であり、公知の方法（例えば、特開平５−２７６９６６号公報等）に準じて製造することができる。

エポキシ化合物とチオール類との反応に関しては、２，３−エポキシ酪酸エチルに対して、リン酸アルミニウム−三酸化二アルミニウム存在下、チオフェノールを位置選択的に反応させ２−ヒドロキシ−３−フェニルチオ酪酸エチルを製造する方法が報告されている（Ｃｈｅｍ，Ｌｅｔｔ．，１９８６，１５６５−１５６８）。しかし、当該反応では、禁水条件と比較的長い反応時間を必要とする上、化学収率も７０％と決して高収率とは言えない。さらには、使用する溶媒量が原料２，３−エポキシ酪酸エチルに対して１００倍（Ｖ／Ｗ）以上が必要であり、反応操作、後処理及び無機試薬の処理等を考えれば、現実的に利用可能な方法とは言い難い。これに対し本発明の方法によれば、温和な反応条件下、極めて高収率で化合物（３）を得ることができる（後記比較例参照）。

２．工程−２
本工程は、化合物（３）を脱硫反応に付して、光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を製造する工程である。
ここで、式（１）におけるＲは、前記と同じものを意味する。

本工程における脱硫反応は、ラネーニッケル、ホウ化ニッケル（Ｎｉ_２Ｂ）等を使用した水素化分解、リチウム／エチルアミンに代表されるアルカリ金属／低級アミンを使用した還元水素化、及び亜鉛−水銀／塩酸を使用した還元水素化等の反応を用いることにより行うことができるが、この中でラネーニッケルを使用した水素化分解反応が好ましい。また、ラネーニッケルと共に添加物としてセライトを反応系中に加えることができる。

ラネーニッケルを使用した水素化分解反応の場合、ラネーニッケルの使用量は、化合物（３）に対して、０．５〜１５倍（Ｗ／Ｗ）量使用されるが、２〜１２倍（Ｗ／Ｗ）量が好ましく、５〜１０倍（Ｗ／Ｗ）量とするのがよい。

ラネーニッケルと共にセライトを使用する場合、セライトの使用量は、ラネーニッケルに対して、０．１〜５倍（Ｗ／Ｗ）量使用されるが、０．５〜１．５倍（Ｗ／Ｗ）量とするのがよい。

本反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類及び水等が挙げられ、この中でメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類及び水が好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は、通常３０〜１００℃の範囲で行えばよく、好ましくは５０〜８０℃である。反応時間は、通常１〜１２時間が好ましく、５〜１０時間がより好ましい。

ホウ化ニッケルを使用した水素化分解反応の場合、ホウ化ニッケルは塩化ニッケル（ＮｉＣｌ_２）と水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）から用時調製し、塩化ニッケルの使用量は、化合物（３）に対して、０．５〜２０ｍｏｌ当量使用されるが、１〜１５ｍｏｌ当量が好ましく、２〜１０ｍｏｌ当量とするのがよい。また水素化ホウ素ナトリウムの使用量は、化合物（３）に対して、１〜４０ｍｏｌ当量使用されるが、５〜３５ｍｏｌ当量が好ましく、６〜３０ｍｏｌ当量とするのがよい。本反応に用いられる溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン及び水が好ましく、反応温度は、通常２５〜１００℃の範囲で行えばよく、反応時間は、７〜１２時間で行えばよい。

リチウム／エチルアミンを使用した還元水素化の場合、エチルアミンの使用量は、化合物（３）に対して、５０〜１００倍（Ｖ／Ｗ）量がよく、リチウムの使用量は、０．５〜１．５倍（Ｗ／Ｗ）量とするのがよい。本反応は溶媒の非存在下で行われ、反応温度は、通常−７８〜−２０℃で行えばよく、反応時間は、１〜５時間で行えばよい。

亜鉛−水銀／塩酸を使用した還元水素化の場合、亜鉛−水銀の使用量は、化合物（３）に対して、１０〜５０倍（Ｗ／Ｗ）量がよく、塩酸の使用量は、２〜５倍（Ｖ／Ｗ）量とするのがよい。本反応に用いられる溶媒としては、エタノールが好ましく、反応温度は、通常２５〜８０℃で行えばよく、反応時間は、１〜１０時間で行えばよい。

尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー、蒸留等により行えばよい。

以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−フェニルチオ酪酸 ｎ−ブチルの合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸 ｎ−ブチル（大阪有機化学工業株式会社製；１００ｍｇ，９７．３％ｅｅ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム［Ｓｃ（ＯＴｆ）_３］（３１１ｍｇ）、チオフェノール（０．０６４ｍＬ）を順次加え、同温度にて１０時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、無色油状物を得た（１１７ｍｇ、９５．３％）。

ＩＲ（ＡＴＲ）；３４８４，２９６１，２９３３，２８７３，１７３２，１６４５，１４７４，１４３９，１３８０，１２４０，１２１１，１１２９，１０９０，１０５１，１０２４，９５１，７４７，６９２ｃｍ^−１．

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）．

ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；２６８（Ｍ^＋）．

Ｃ_１４Ｈ_２０Ｏ_３Ｓ に対する元素分析の理論値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，７．５１；Ｓ，１１．９５．実測値：Ｃ，６２．６６；Ｈ，７．６１；Ｓ，１１．７０．

実施例２
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−フェニルチオ酪酸 ｎ−ブチルの合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸 ｎ−ブチル（５０ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウム［Ｙｂ（ＯＴｆ）_３］（１９６ｍｇ）、チオフェノール（０．０３２ｍＬ）を順次加え、同温度にて２４時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、無色油状物を得た（６９ｍｇ、８１．３％）。

実施例３
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−エチルチオ酪酸 ｎ−ブチルの合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸 ｎ−ブチル（１００ｍｇ）の塩化メチレン（５．０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム［Ｓｃ（ＯＴｆ）_３］（３１１ｍｇ）、エタンチオール（０．０４７ｍＬ）を順次加え、同温度にて７時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、無色油状物を得た（１１６ｍｇ、８３．４％）。

ＩＲ（ＡＴＲ）；３４９０，２９６２，２９３１，２８７３，１７３２，１４５６，１３７９，１２６０，１２３９，１２０９，１１３０，１０８８，１０６０，９８０，７８４，７６６，７３８，６９９ｃｍ^−１．

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．

ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；２２０（Ｍ^＋）．

実施例４
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−ドデシルチオ酪酸 ｎ−ブチルの合成
（２Ｓ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸 ｎ−ブチル（５０ｍｇ）の塩化メチレン（４．０ｍＬ）溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム［Ｓｃ（ＯＴｆ）_３］（１５６ｍｇ）、１−ドデカンチオール（０．０７６ｍＬ）を順次加え、同温度にて１０時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に加え、クロロホルム（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、無色油状物を得た（９７ｍｇ、８４．９％）。

ＩＲ（ＡＴＲ）；３４７１，２９５８，２９２４，２８５４，１７３３，１４５８，１３７９，１２１０，１１２９，１０５８，１０２０，９８３，９６５，８３７，８０７，７７７，７３８，６８７ｃｍ^−１．

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３−１．４５（ｍ，２３Ｈ），１．５９（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）．

ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；３６０（Ｍ^＋）．

実施例５
（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸 ｎ−ブチルの合成
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−（Ｓ）−３−フェニルチオ酪酸 ｎ−ブチル（６０ｍｇ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、室温にてセライト（２４０ｍｇ）、ラネーニッケル（３６０ｍｇ）のエタノール溶液（３．０ｍＬ）を順次加え、８０℃にて１０時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、得られた濾液を水（２０ｍＬ）に加え、ジエチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）で精製し、無色油状物を得た（３６ｍｇ、１００％）。

ＩＲ（ＡＴＲ）；３４８３，２９６２，２９３５，２８７６，１７３１，１４６３，１３８１，１２４４，１２０６，１１３２，１０５９，９９４，８４１，７３８，６７８ｃｍ^−１．

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；０．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｑｔ，Ｊ＝７.５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，３Ｈ）．

ｂｐ；６６−６８℃（２ｍｍＨｇ）．
ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；１６１（Ｍ^＋＋Ｈ）．
Ｃ_８Ｈ_１６Ｏ_３ に対する元素分析の理論値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，１０．０７．実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，１０．０９．

光学純度：
光学純度は下記反応式に示すように、４−ニトロ安息香酸エステルに誘導後、ＨＰＬＣ法で測定した。

（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸 ｎ−ブチル（３０ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）とピリジン（０．０２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。０℃にて塩化４−ニトロベンゾイル（３５ｍｇ）を加え、同温度にて１０分間撹拌後、室温にて５時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え５分間撹拌後、クロロホルム（５ｍＬ）を加えた。有機層を４Ｍ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−へキサン／クロロホルム＝１／１）で精製し、無色油状物を得た（３１ｍｇ，５４％，光学純度；９７．２％ｅｅ）。

測定条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ
カラム温度：３５℃
溶媒：ｎ−へキサン／エタノール＝６０／４０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：５．９６ｍｉｎ．（Ｒ体；４．４３ｍｉｎ．）

比較例１
以下に示す化合物（２ａ）について、チオールとしてエタンチオール、ドデカンチオール及びチオフェノールを用い、種々のルイス酸の存在下に、化合物（３ａ）を製造した場合（工程−１）の結果をそれぞれ表１及び表２に示す。

表１及び表２から分かるように、ルイス酸の中でもトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム又はトリフルオロメタンスルホン酸イットリビウムを用いた時のみ目的物（３ａ）が高収率で得られ、本発明の製造法は、非常に優れた方法といえる。

Claims (3)

1. 下記式（２）：
   〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示し、＊はＳ又はＲの絶対配置を示す。〕
   で表される光学活性２，３−エポキシ酪酸エステルにトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムの存在下、Ｒ¹−ＳＨ（ここで、Ｒ¹は炭素数１〜１２のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるチオール類を反応させて下記式（３）：
   〔式中、Ｒ、Ｒ¹及び＊は前記と同一のものを示す。〕
   で表される化合物とし、次いでこれを脱硫反応に付すことを特徴とする下記式（１）：
   〔式中、Ｒ及び＊は前記と同一のものを示す。〕
   で表される光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法。
2. 脱硫反応が、ラネーニッケルを用いる水素化分解反応である請求項１記載の製造法。
3. 下記式（２）：
   〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示し、＊はＳ又はＲの絶対配置を示す。〕
   で表される光学活性２，３−エポキシ酪酸エステルにトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウムの存在下、Ｒ¹−ＳＨ（ここで、Ｒ¹は炭素数１〜１２のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるチオール類を反応させることを特徴とする下記式（３）：
   〔式中、Ｒ、Ｒ¹及び＊は前記と同一のものを示す。〕
   で表される化合物の製造法。