JPS6348253B2 - - Google Patents
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- JPS6348253B2 JPS6348253B2 JP26081384A JP26081384A JPS6348253B2 JP S6348253 B2 JPS6348253 B2 JP S6348253B2 JP 26081384 A JP26081384 A JP 26081384A JP 26081384 A JP26081384 A JP 26081384A JP S6348253 B2 JPS6348253 B2 JP S6348253B2
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Landscapes
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Description
ａ 産業上の利用分野
本発明は医薬品製造に有用な中間体である光学
活性な１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの製造法に関する。更に詳細には本
発明は、プロスタグランジン類の合成中間体とし
て有用な光学活性体である１―ヨード―３―ヒド
ロキシ―５―メチル―１―ノネンの光学活性化合
物又は光学異性体混合物の製造法に関する。 ｂ 従来技術 １―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―（5S）―
メチル―１―ノネンおよび１―ヨード―（3S）
―ヒドロキシ―（5R）―メチル―１―ノネンは
特開昭58−32834号公報に記載されている。特開
昭58−32834号公報によれば、該化合物はフロー
シート―１に示されるように、光学活性なビナフ
トールによる還元反応によつて合成される。 フローシート １ 一方、dl体から分割により該化合物を得ること
も可能である。すなわち、本発明者等が別途に提
案した方法により下記式１〜，２〜
活性な１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの製造法に関する。更に詳細には本
発明は、プロスタグランジン類の合成中間体とし
て有用な光学活性体である１―ヨード―３―ヒド
ロキシ―５―メチル―１―ノネンの光学活性化合
物又は光学異性体混合物の製造法に関する。 ｂ 従来技術 １―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―（5S）―
メチル―１―ノネンおよび１―ヨード―（3S）
―ヒドロキシ―（5R）―メチル―１―ノネンは
特開昭58−32834号公報に記載されている。特開
昭58−32834号公報によれば、該化合物はフロー
シート―１に示されるように、光学活性なビナフ
トールによる還元反応によつて合成される。 フローシート １ 一方、dl体から分割により該化合物を得ること
も可能である。すなわち、本発明者等が別途に提
案した方法により下記式１〜，２〜
【式】
で表わされる分割剤を用いて光学活性な１―ヨー
ド―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンを
得る方法もある。 一方、本発明と類似の方法により分割する方法
（J.H.Friedら，J.Am.Chem.Soc.，94，7827
（1972））も知られているが、下記式３〜 で表わされる化合物についてのみ言及されてお
り、前記の如き１―ヨード―３―ヒドロキシ―５
―メチル―１―ノネンはその中に不斉炭素を２個
ふくんでおり、本発明者が知るかぎり、このよう
な鎖状アルコールの分割法は知られていない。 ｃ 発明の目的 本発明者らは、上記した如き点に注目し、分割
により１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの光学活性化合物又は光学異性体混
合物を得る方法について鋭意研究した結果、新規
な分割法がかかる目的を達成し得ることを見出し
本発明に到達したものである。 しかして、本発明の目的は、プロスタグランジ
ンの合成中間体として有用な１―ヨード―３―ヒ
ドロキシ―５―メチル―１―ノネンの光学活性化
合物又は光学異性体混合物を提供することにあ
る。 ｄ 発明の構成 本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、〓はα又はβ配位を表わす。〕 で表わされる１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネンの（3S）（5S）体、（3S）
（5S）体、（3R）（5S）体、（3R）（5R）体の光学
活性化合物又はそれらの任意の割合の光学異性体
混合物が提供される。こられの中でもプロスタグ
ランジン類の中間体として用いることを考慮すれ
ば、特に（3S）（5S）体、（3S）（5R）体が好ま
しい。 しかして本発明の光学活性は１―ヨード―３―
ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンは下記式
〔〕 〔式中、〓はα又はβ配位を表わす。〕 で表わされる１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネンの光学異性体２から４種の任
意の割合の光学異性体混合物と無水フタル酸を塩
基の存在下に反応せしめて得られる下記式〔〕 〔式中、〓は前記載に同じ。〕 で表わされる１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネンのフタル酸モノエステルの２
から４種の任意の割合の光学異性体混合物を光学
活性なα―メチルベンジルアミンと反応せしめて
アミン塩を形成せしめ、少なくとも１ないし４種
の光学異性体を分別再結晶で優先的に分離し、蓄
積された光学異性体を加水分解に付し、場合によ
つては５のエピマーを分離することによつて製造
される。 ここで用いられる原料化合物である１―ヨード
―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンは、
特開昭58−32834号公報にも記載されているよう
に、以下のフローシート２で示される方法で製造
される。 フローシート ２ かかる原料化合物は３位と５位に不斉炭素を持
つことにより４種の光学異性体混合物である。す
なわち、下記式〔―ａ〕，〔―ｂ〕，〔―ｃ〕，
〔―ｄ〕 で表わされる光学異性体２から４種の任意の割合
の光学異性体混合物を用いて無水フタル酸との反
応に供するが、ここで反応に供する前にあらかじ
めクロマトグラフイー等で、（3S）（5R）体、
（3R）（5S）体の任意の割合の光学異性体混合物
と（3S）（5S）、（3R）（5R）体の任意の割合の光
学異性体混合物に分離し、この分離された光学異
性混合物を用いて反応に供してもよい。 これらの混合物と反応せしめる無水フタル酸の
量は１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル―
１―ノネンに対し通常0.5倍〜４倍モル、好まし
くは0.8倍〜２倍モル用いられる。反応は塩基の
存在下に行なうのが好ましく、ここで用いる塩基
としては、例えばピリジン、コリジン、レチジ
ン、４―ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、１，８―ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデカ―５―エン（DBU），１，５
―ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ―５―エン等の
有機塩基及びその混合物が用いられ、特にピリジ
ン、４―ジメチルアミノピリジンが好ましく用い
られる。塩基は１―ヨード―３―ヒドロキシ―５
―メチル―１―ノネンに対して0.8〜10倍モル程
度用いられるが、塩基が溶媒も兼ねる場合には
100倍モル程度用いてもさしつかえない。 溶媒としては、用いる塩基により異るが例えば
四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンなどの
ハロゲン系溶媒；ジエチルエーテルテトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；あ
るいはこれらの混合物が好ましく用いられるが、
このものに限定されるものではない。塩基自体を
溶媒として用いることもできる。 反応温度は、−50℃〜150℃の範囲で行なわれる
が、好ましくは０℃〜100℃で行なわれる。反応
時間は反応温度と用いた塩基により異るが通常１
時間〜４日程度である。 かくして得られるフタル酸モノエステルを光学
活性なアミンとのアミン塩生成反応に供するが用
いられる光学活性なα―メチルベンジルアミンと
しては、例えば（Ｓ）―（＋）―α―メチルベン
ジルアミン、又は（Ｒ）―（＋）―α―メチルベ
ンジルアミンが挙げられる。 通常、光学活性アミンと前記式〔〕で表わさ
れるフタル酸モノエステルの光学異性体２から４
種の任意の割合の光学異性体混合物のアミンとの
塩の形成反応は両者を適当な溶媒中で混合するこ
とによつて行なわれる。用いられる溶媒としては
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール
等のアルコール系溶媒あるいはアセトニトリル、
アセトン等を用いることが出来る。 かくして得られたアミン塩は、溶媒を留去した
後、適当な溶媒により分別再結晶をくり返すこと
により分割が行なわれる。分割に用いられる再結
晶溶媒は、用いる光学活性アミンによつて異なる
が、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアル
デヒド、ジメチルスルホキシド、あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエ
チルケトン、酢酸エチル等のカルボニル化合物；
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン系溶媒等が用いられ、特にアセトニトリル
が好ましく用いられる。 分別再結晶にて得られる化合物の絶対配位は用
いる光学活性アミンあるいは場合によつては再結
晶に用いる溶媒によつても異なり一概には言えな
いが、例えば（Ｓ）―（−）―α―メチルベンジ
ルアミンを用いてアセトニトリル中で分別再結晶
を行つた場合には、１―ヨード―（3S）―（Ｏ
―カルボキシベンゾイルオキシ）―（5R）―メ
チル―１―ノネンのメチルベンジルアミン塩又は
１―ヨード―（3S）―（Ｏ―カルボキシベンゾ
イルオキシ）―（5S）―メチル―１―ノネンの
メチルベンジルアミン塩、あるいはこれらの任意
の割合の光学異性体混合物が得られ、（Ｒ）―
（＋）―α―メチルベンジルアミンを用いてアセ
トニトリル中で分別再結晶を行なつた場合には、
１―ヨード―（3R）―（Ｏ―カルボキシベンゾ
イルオキシ）―（5S）―メチル―１―ノネンの
メチルベンジルアミン塩又は１―ヨード―（3R）
―（Ｏ―カルボキシベンゾイルオキシ）―（5R）
―メチル―１―ノネンのメチルベンジルアミン
塩、あるいはこれらの任意の割合の光学異性体混
合物が得られる。 場合によつては、分別再結晶の母液より絶対配
位が結晶とは逆の光学活性化合物あるいは任意の
割合の光学異性体混合物が得られる場合もある。
分別再結晶の回数は用いる光学活性アミン、再結
晶溶媒により異なり一概には言えないが、通常１
回〜30回程度である。 用いられる光学活性アミンの量は、前記式
〔〕で表わされるフタル酸モノエステルに対し
て通常0.5倍モル〜５倍モル、好ましくは0.8倍モ
ル〜２倍モルが用いられる。 反応温度は−50℃〜100℃の範囲で行なわれる
が、好ましくは０℃〜50℃で行なわれる。反応時
間は反応温度により異なるが通常１分〜１時間程
度である。 かくして得られた下記式〔〕 〔式中、〓はα又はβ位を表わす。〕 で表わされる光学異性体を加水分解反応に付す
る。加水分解反応としては、例えば以下の方法が
好ましく行なわれる。まず前記式〔〕で表わさ
れる光学異性体を適正な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、エーテル等に溶解あるいは懸濁し、これに１
当量〜10当量の範囲内で希水酸化ナトリウム水あ
るいは希水酸化カリウム水等の塩基を加えて室温
あるいは加熱撹拌後抽出する。有機相を水洗後、
乾燥・濃縮して、場合によつてはこれを高速液体
クロマトグラフイー等によつて５位のエピマーを
分離することによつて、１―ヨード―３―ヒドロ
キシ―５―メチル―１―ノネンの光学活性化合物
又は光学異性体混合物を得ることが出来る。 ｅ 作用効果 かくして得られる例えば光学活性な１―ヨード
―（3S）―ヒドロキシ―（5R）―メチル―１―
ノネン又は１―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―
（5S）―メチル―１―ノネンは医薬品として有用
なプロスタグランジン誘導体の合成中間体として
極めて有用な化合物である。 ｆ 実施例 以下、実施例を挙げて本発明を詳述するが本発
明はこれに限定されるものではない。 参考例 １―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル―１
―ノネンの合成 NaBH41.38ｇにエタノール110mlを加え、氷冷
撹拌下１―ヨード―３―オキサ―５―メチル―１
―ノニルを24.0ｇをエタノール100mlに溶解した
溶液を徐々に1hrで滴下した。滴下終了と共に反
応は完結した。エタノールを減圧下で留去した
後、酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で３回洗つて
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを濃縮
した後シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ｎ―ヘキサン―酢酸エチル（９：１）溶出部
分より、dl―１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノニル21.7ｇ（収率84）を得た。 NMR（δppm in CDCl3） 6.55（1H，dd，Ｊ＝14Hz，５Hz）， 6.2（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 4.1（1H，ｍ），1.2〜1.6（7H，ｍ）， 0.85（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），0.8（3H，ｍ） IR（cm-1，neat） 3350，2950，2900，1610，1460，1380，
1170，950 さらに得られたdl―１―ヨード―３―ヒドロキ
シ―５―メチル―１―ノニルを分取高速液体クロ
マトグラフイーにより分離し を得た。 実施例 １
ド―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンを
得る方法もある。 一方、本発明と類似の方法により分割する方法
（J.H.Friedら，J.Am.Chem.Soc.，94，7827
（1972））も知られているが、下記式３〜 で表わされる化合物についてのみ言及されてお
り、前記の如き１―ヨード―３―ヒドロキシ―５
―メチル―１―ノネンはその中に不斉炭素を２個
ふくんでおり、本発明者が知るかぎり、このよう
な鎖状アルコールの分割法は知られていない。 ｃ 発明の目的 本発明者らは、上記した如き点に注目し、分割
により１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの光学活性化合物又は光学異性体混
合物を得る方法について鋭意研究した結果、新規
な分割法がかかる目的を達成し得ることを見出し
本発明に到達したものである。 しかして、本発明の目的は、プロスタグランジ
ンの合成中間体として有用な１―ヨード―３―ヒ
ドロキシ―５―メチル―１―ノネンの光学活性化
合物又は光学異性体混合物を提供することにあ
る。 ｄ 発明の構成 本発明によれば、下記式〔〕 〔式中、〓はα又はβ配位を表わす。〕 で表わされる１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネンの（3S）（5S）体、（3S）
（5S）体、（3R）（5S）体、（3R）（5R）体の光学
活性化合物又はそれらの任意の割合の光学異性体
混合物が提供される。こられの中でもプロスタグ
ランジン類の中間体として用いることを考慮すれ
ば、特に（3S）（5S）体、（3S）（5R）体が好ま
しい。 しかして本発明の光学活性は１―ヨード―３―
ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンは下記式
〔〕 〔式中、〓はα又はβ配位を表わす。〕 で表わされる１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネンの光学異性体２から４種の任
意の割合の光学異性体混合物と無水フタル酸を塩
基の存在下に反応せしめて得られる下記式〔〕 〔式中、〓は前記載に同じ。〕 で表わされる１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネンのフタル酸モノエステルの２
から４種の任意の割合の光学異性体混合物を光学
活性なα―メチルベンジルアミンと反応せしめて
アミン塩を形成せしめ、少なくとも１ないし４種
の光学異性体を分別再結晶で優先的に分離し、蓄
積された光学異性体を加水分解に付し、場合によ
つては５のエピマーを分離することによつて製造
される。 ここで用いられる原料化合物である１―ヨード
―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンは、
特開昭58−32834号公報にも記載されているよう
に、以下のフローシート２で示される方法で製造
される。 フローシート ２ かかる原料化合物は３位と５位に不斉炭素を持
つことにより４種の光学異性体混合物である。す
なわち、下記式〔―ａ〕，〔―ｂ〕，〔―ｃ〕，
〔―ｄ〕 で表わされる光学異性体２から４種の任意の割合
の光学異性体混合物を用いて無水フタル酸との反
応に供するが、ここで反応に供する前にあらかじ
めクロマトグラフイー等で、（3S）（5R）体、
（3R）（5S）体の任意の割合の光学異性体混合物
と（3S）（5S）、（3R）（5R）体の任意の割合の光
学異性体混合物に分離し、この分離された光学異
性混合物を用いて反応に供してもよい。 これらの混合物と反応せしめる無水フタル酸の
量は１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル―
１―ノネンに対し通常0.5倍〜４倍モル、好まし
くは0.8倍〜２倍モル用いられる。反応は塩基の
存在下に行なうのが好ましく、ここで用いる塩基
としては、例えばピリジン、コリジン、レチジ
ン、４―ジメチルアミノピリジン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、１，８―ジアザビシク
ロ〔5.4.0〕ウンデカ―５―エン（DBU），１，５
―ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノナ―５―エン等の
有機塩基及びその混合物が用いられ、特にピリジ
ン、４―ジメチルアミノピリジンが好ましく用い
られる。塩基は１―ヨード―３―ヒドロキシ―５
―メチル―１―ノネンに対して0.8〜10倍モル程
度用いられるが、塩基が溶媒も兼ねる場合には
100倍モル程度用いてもさしつかえない。 溶媒としては、用いる塩基により異るが例えば
四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレンなどの
ハロゲン系溶媒；ジエチルエーテルテトラヒドロ
フラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；あ
るいはこれらの混合物が好ましく用いられるが、
このものに限定されるものではない。塩基自体を
溶媒として用いることもできる。 反応温度は、−50℃〜150℃の範囲で行なわれる
が、好ましくは０℃〜100℃で行なわれる。反応
時間は反応温度と用いた塩基により異るが通常１
時間〜４日程度である。 かくして得られるフタル酸モノエステルを光学
活性なアミンとのアミン塩生成反応に供するが用
いられる光学活性なα―メチルベンジルアミンと
しては、例えば（Ｓ）―（＋）―α―メチルベン
ジルアミン、又は（Ｒ）―（＋）―α―メチルベ
ンジルアミンが挙げられる。 通常、光学活性アミンと前記式〔〕で表わさ
れるフタル酸モノエステルの光学異性体２から４
種の任意の割合の光学異性体混合物のアミンとの
塩の形成反応は両者を適当な溶媒中で混合するこ
とによつて行なわれる。用いられる溶媒としては
例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール
等のアルコール系溶媒あるいはアセトニトリル、
アセトン等を用いることが出来る。 かくして得られたアミン塩は、溶媒を留去した
後、適当な溶媒により分別再結晶をくり返すこと
により分割が行なわれる。分割に用いられる再結
晶溶媒は、用いる光学活性アミンによつて異なる
が、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアル
デヒド、ジメチルスルホキシド、あるいはメタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール等のアルコール系溶媒；アセトン、メチルエ
チルケトン、酢酸エチル等のカルボニル化合物；
塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン系溶媒等が用いられ、特にアセトニトリル
が好ましく用いられる。 分別再結晶にて得られる化合物の絶対配位は用
いる光学活性アミンあるいは場合によつては再結
晶に用いる溶媒によつても異なり一概には言えな
いが、例えば（Ｓ）―（−）―α―メチルベンジ
ルアミンを用いてアセトニトリル中で分別再結晶
を行つた場合には、１―ヨード―（3S）―（Ｏ
―カルボキシベンゾイルオキシ）―（5R）―メ
チル―１―ノネンのメチルベンジルアミン塩又は
１―ヨード―（3S）―（Ｏ―カルボキシベンゾ
イルオキシ）―（5S）―メチル―１―ノネンの
メチルベンジルアミン塩、あるいはこれらの任意
の割合の光学異性体混合物が得られ、（Ｒ）―
（＋）―α―メチルベンジルアミンを用いてアセ
トニトリル中で分別再結晶を行なつた場合には、
１―ヨード―（3R）―（Ｏ―カルボキシベンゾ
イルオキシ）―（5S）―メチル―１―ノネンの
メチルベンジルアミン塩又は１―ヨード―（3R）
―（Ｏ―カルボキシベンゾイルオキシ）―（5R）
―メチル―１―ノネンのメチルベンジルアミン
塩、あるいはこれらの任意の割合の光学異性体混
合物が得られる。 場合によつては、分別再結晶の母液より絶対配
位が結晶とは逆の光学活性化合物あるいは任意の
割合の光学異性体混合物が得られる場合もある。
分別再結晶の回数は用いる光学活性アミン、再結
晶溶媒により異なり一概には言えないが、通常１
回〜30回程度である。 用いられる光学活性アミンの量は、前記式
〔〕で表わされるフタル酸モノエステルに対し
て通常0.5倍モル〜５倍モル、好ましくは0.8倍モ
ル〜２倍モルが用いられる。 反応温度は−50℃〜100℃の範囲で行なわれる
が、好ましくは０℃〜50℃で行なわれる。反応時
間は反応温度により異なるが通常１分〜１時間程
度である。 かくして得られた下記式〔〕 〔式中、〓はα又はβ位を表わす。〕 で表わされる光学異性体を加水分解反応に付す
る。加水分解反応としては、例えば以下の方法が
好ましく行なわれる。まず前記式〔〕で表わさ
れる光学異性体を適正な溶媒、例えば塩化メチレ
ン、エーテル等に溶解あるいは懸濁し、これに１
当量〜10当量の範囲内で希水酸化ナトリウム水あ
るいは希水酸化カリウム水等の塩基を加えて室温
あるいは加熱撹拌後抽出する。有機相を水洗後、
乾燥・濃縮して、場合によつてはこれを高速液体
クロマトグラフイー等によつて５位のエピマーを
分離することによつて、１―ヨード―３―ヒドロ
キシ―５―メチル―１―ノネンの光学活性化合物
又は光学異性体混合物を得ることが出来る。 ｅ 作用効果 かくして得られる例えば光学活性な１―ヨード
―（3S）―ヒドロキシ―（5R）―メチル―１―
ノネン又は１―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―
（5S）―メチル―１―ノネンは医薬品として有用
なプロスタグランジン誘導体の合成中間体として
極めて有用な化合物である。 ｆ 実施例 以下、実施例を挙げて本発明を詳述するが本発
明はこれに限定されるものではない。 参考例 １―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル―１
―ノネンの合成 NaBH41.38ｇにエタノール110mlを加え、氷冷
撹拌下１―ヨード―３―オキサ―５―メチル―１
―ノニルを24.0ｇをエタノール100mlに溶解した
溶液を徐々に1hrで滴下した。滴下終了と共に反
応は完結した。エタノールを減圧下で留去した
後、酢酸エチルに溶解し飽和食塩水で３回洗つて
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。これを濃縮
した後シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、ｎ―ヘキサン―酢酸エチル（９：１）溶出部
分より、dl―１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノニル21.7ｇ（収率84）を得た。 NMR（δppm in CDCl3） 6.55（1H，dd，Ｊ＝14Hz，５Hz）， 6.2（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz）， 4.1（1H，ｍ），1.2〜1.6（7H，ｍ）， 0.85（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz），0.8（3H，ｍ） IR（cm-1，neat） 3350，2950，2900，1610，1460，1380，
1170，950 さらに得られたdl―１―ヨード―３―ヒドロキ
シ―５―メチル―１―ノニルを分取高速液体クロ
マトグラフイーにより分離し を得た。 実施例 １
【式】の（Ｓ）
―（−）―α―メチルベンジルアミンによる分
割 無水フタル酸5.68ｇをピリジン25mlに溶解し、
室温撹拌下
割 無水フタル酸5.68ｇをピリジン25mlに溶解し、
室温撹拌下
【式】
9.83ｇをピリジン10mlに溶解した溶液を加え同温
度で一夜撹拌し、さらに70℃で８時間撹拌した。
酢酸エチルに溶解し飽和硫酸水素カリウム水で洗
浄してピリジンを除去し、さらに飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して１―
ヨード―３―（Ｏ―カルボキシベンゾイルオキ
シ）―５―メチル―１―ノネンを成分とした残渣
16.7ｇを得た。 得られたフタル酸エステルを塩化メチレン50ml
に溶解し、N2下で（Ｓ）―（−）―α―メチル
ベンジルアミン4.70ｇを滴下した。滴下終了とと
もに反応は完了した。これを濃縮した後、アセト
ニトリルより分別再結晶を３回行ない5.51ｇの１
―ヨード―（3S）―（Ｏ―カルボキシベンゾイ
ルオキシ）―（5R）―メチル―１―ノネンの
（Ｓ）―（―）―α―メチルベンジルアミン塩を
得た。 施光度〔α〕22 D−22.8゜（Ｃ＝1.0MeOH） m.p127℃〜129℃ 得られた（Ｓ）―（−）―α―メチルベンジル
アミン塩1.00ｇに15％NaOH水11.4mlを加え100
℃で２時間加熱撹拌した。エーテルで抽出し２規
定に塩酸で３回洗い、水洗後、飽和食塩水で洗浄
して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮して
495mgの光学活性な１―ヨード―（3S）―ヒドロ
キシ―（5R）―メチル―１―ノネンを得た。 施光度〔α〕24 D−2.25゜（Ｃ＝2.5MeOH） NMRスペクトル及びIRスペクトルはdl体のそ
れと一致した。 実施例 ２ dl―１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの分割 (1) フタル酸モノエステルの合成 dl―１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネン19.2ｇをピリジン70mlに溶解し、無
水フタル酸11.1ｇ加え、70℃で15時間撹拌した。
酢酸エチルに溶解し、飽和硫酸水素カリウム水で
洗浄してピリジンを除去し、さらに飽和炭酸水素
ナトリウム水で、さらに飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１
―ヨード―３―（Ｏ―カルボキシベンゾイルオキ
シ）―５―メチル―１―ノネンを成分とした残渣
32.8ｇを得た。 (2) （Ｓ）―（−）―α―メチルベンジルアミン
による分割 (1)で得たフタル酸モノエステル7.0ｇを塩化メ
チレン15mlに溶解撹拌し、（Ｓ）―（―）―α―
メチルベンジルアミン1.97ｇを塩メチレン５mlに
溶解した溶液を加えた。10分後これを濃縮しアセ
トニトリルにより分別再結晶を３回繰り返し行い
1.64ｇの１―ヨード―（3S）―（Ｏ―カルボキシ
ベンゾイルオキシ）―５―メチル―１―ノネンの
（Ｓ）―（−）―α―メチルベンジルアミン塩を
得た。 施光度〔α〕22 D−17.7゜（Ｃ＝1.0MeOH） さらに４回目の再結晶を行い1.20ｇのアミン塩
を得た。 施光度〔α〕22 D−19.0゜（Ｃ＝1.0MeOH） (3) 加水分解 再結晶３回目のアミン塩結晶511mgを15％
NaOH水5.8ml加え、100℃で２時間加熱撹拌して
エーテル抽出し、2NHCl、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和飽食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、
１―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンを250mg得た。このものの３位のＳ
体の光学純度は92％eeであつた。 同じく再結晶４回目のアミン塩結晶100mgを同
様に加水分解して67mgの１―ヨード―（3S）―
ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンを得た。 ３位のＳ体光学純度は95％ee、 ５位のＲ／Ｓ比は51／49であつた。 実施例 ３ 実施例２で得たフタル酸モノエステル7.0ｇを
塩化メチレン15mlに溶解し、（Ｓ）―（−）―α
―メチルベンジルアミン986mg（0.5eq）加え10分
撹拌した。濃縮後アセトニトリルにより再結晶を
行い、１回目に析出した結晶、１―ヨード―
（3S）―ヒドロキシ―（０―カボキシベンゾイル
オキシ）―５―メチル―１―ノネンの（Ｒ）―
（＋）―α―メチルベンジルアミン塩の施光度を
測定すると 〔α〕21 D−14.1゜（Ｃ＝1.0MeOH） 又このアミン塩の結晶を加水分解して得られた
１―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの光学純度を測定した。 ３位 Ｓ体 84％ee ５位 Ｒ／Ｓ比 64／36であつた。
度で一夜撹拌し、さらに70℃で８時間撹拌した。
酢酸エチルに溶解し飽和硫酸水素カリウム水で洗
浄してピリジンを除去し、さらに飽和食塩水で洗
浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して１―
ヨード―３―（Ｏ―カルボキシベンゾイルオキ
シ）―５―メチル―１―ノネンを成分とした残渣
16.7ｇを得た。 得られたフタル酸エステルを塩化メチレン50ml
に溶解し、N2下で（Ｓ）―（−）―α―メチル
ベンジルアミン4.70ｇを滴下した。滴下終了とと
もに反応は完了した。これを濃縮した後、アセト
ニトリルより分別再結晶を３回行ない5.51ｇの１
―ヨード―（3S）―（Ｏ―カルボキシベンゾイ
ルオキシ）―（5R）―メチル―１―ノネンの
（Ｓ）―（―）―α―メチルベンジルアミン塩を
得た。 施光度〔α〕22 D−22.8゜（Ｃ＝1.0MeOH） m.p127℃〜129℃ 得られた（Ｓ）―（−）―α―メチルベンジル
アミン塩1.00ｇに15％NaOH水11.4mlを加え100
℃で２時間加熱撹拌した。エーテルで抽出し２規
定に塩酸で３回洗い、水洗後、飽和食塩水で洗浄
して無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濃縮して
495mgの光学活性な１―ヨード―（3S）―ヒドロ
キシ―（5R）―メチル―１―ノネンを得た。 施光度〔α〕24 D−2.25゜（Ｃ＝2.5MeOH） NMRスペクトル及びIRスペクトルはdl体のそ
れと一致した。 実施例 ２ dl―１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの分割 (1) フタル酸モノエステルの合成 dl―１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネン19.2ｇをピリジン70mlに溶解し、無
水フタル酸11.1ｇ加え、70℃で15時間撹拌した。
酢酸エチルに溶解し、飽和硫酸水素カリウム水で
洗浄してピリジンを除去し、さらに飽和炭酸水素
ナトリウム水で、さらに飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１
―ヨード―３―（Ｏ―カルボキシベンゾイルオキ
シ）―５―メチル―１―ノネンを成分とした残渣
32.8ｇを得た。 (2) （Ｓ）―（−）―α―メチルベンジルアミン
による分割 (1)で得たフタル酸モノエステル7.0ｇを塩化メ
チレン15mlに溶解撹拌し、（Ｓ）―（―）―α―
メチルベンジルアミン1.97ｇを塩メチレン５mlに
溶解した溶液を加えた。10分後これを濃縮しアセ
トニトリルにより分別再結晶を３回繰り返し行い
1.64ｇの１―ヨード―（3S）―（Ｏ―カルボキシ
ベンゾイルオキシ）―５―メチル―１―ノネンの
（Ｓ）―（−）―α―メチルベンジルアミン塩を
得た。 施光度〔α〕22 D−17.7゜（Ｃ＝1.0MeOH） さらに４回目の再結晶を行い1.20ｇのアミン塩
を得た。 施光度〔α〕22 D−19.0゜（Ｃ＝1.0MeOH） (3) 加水分解 再結晶３回目のアミン塩結晶511mgを15％
NaOH水5.8ml加え、100℃で２時間加熱撹拌して
エーテル抽出し、2NHCl、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水、飽和飽食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮し、
１―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンを250mg得た。このものの３位のＳ
体の光学純度は92％eeであつた。 同じく再結晶４回目のアミン塩結晶100mgを同
様に加水分解して67mgの１―ヨード―（3S）―
ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネンを得た。 ３位のＳ体光学純度は95％ee、 ５位のＲ／Ｓ比は51／49であつた。 実施例 ３ 実施例２で得たフタル酸モノエステル7.0ｇを
塩化メチレン15mlに溶解し、（Ｓ）―（−）―α
―メチルベンジルアミン986mg（0.5eq）加え10分
撹拌した。濃縮後アセトニトリルにより再結晶を
行い、１回目に析出した結晶、１―ヨード―
（3S）―ヒドロキシ―（０―カボキシベンゾイル
オキシ）―５―メチル―１―ノネンの（Ｒ）―
（＋）―α―メチルベンジルアミン塩の施光度を
測定すると 〔α〕21 D−14.1゜（Ｃ＝1.0MeOH） 又このアミン塩の結晶を加水分解して得られた
１―ヨード―（3S）―ヒドロキシ―５―メチル
―１―ノネンの光学純度を測定した。 ３位 Ｓ体 84％ee ５位 Ｒ／Ｓ比 64／36であつた。
１ １，３，５―トリイソプロピルベンゼンの酸
化によつて得られる酸化副生物を含む１，３，５
―トリイソプロピルベンゼンのトリヒドロペルオ
キシドに、酸分解触媒として、ヘテロポリ酸を用
い、40ないし110℃の温度で酸分解率92ないし
99.5％となる範囲の酸分解を行わせしめることを
特徴とするフロログルシンの製法。
化によつて得られる酸化副生物を含む１，３，５
―トリイソプロピルベンゼンのトリヒドロペルオ
キシドに、酸分解触媒として、ヘテロポリ酸を用
い、40ないし110℃の温度で酸分解率92ないし
99.5％となる範囲の酸分解を行わせしめることを
特徴とするフロログルシンの製法。
Claims (1)
- 範囲第１項記載の１―ヨード―３―ヒドロキシ―
５―メチル―１―ノネンの光学活性化合物又は光
学異性体混合物の製造法。 ３ 下記式〔〕 〔式中、〓はα又はβ配位を表わす。〕 で表わされる１―ヨード―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―ノネンの光学異性体２から４種の任
意の割合の光学異性体混合物を無水フタル酸と反
応せしめて得られる下記式〔〕 〔式中、 は前記定義に同じ。〕 で表わされるフタル酸モノエステルの光学異性体
の２から４種の任意の割合の光学異性体混合物を
光学活性なα―メチルベンジルアミンと反応せし
めて得られる下記式〔〕 〔式中、〓はα又はβ位を表わす。〕 で表わされるアミン塩を形成せしめ、少なくとも
１ないし４種の光学異性体を分別再結晶で優先的
に分離し、蓄積された光学異性体を加水分解に付
することを特徴とする１―ヨード―３―ヒドロキ
シ―５―メチル―１―ノネンの光学活性化合物又
は光学異性体混合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26081384A JPS61140533A (ja) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | １−ヨ−ド−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26081384A JPS61140533A (ja) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | １−ヨ−ド−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61140533A JPS61140533A (ja) | 1986-06-27 |
| JPS6348253B2 true JPS6348253B2 (ja) | 1988-09-28 |
Family
ID=17353109
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26081384A Granted JPS61140533A (ja) | 1984-12-12 | 1984-12-12 | １−ヨ−ド−３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61140533A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0254118A (ja) * | 1988-08-18 | 1990-02-23 | Hioki Ee Corp | メモリ制御方法 |
-
1984
- 1984-12-12 JP JP26081384A patent/JPS61140533A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0254118A (ja) * | 1988-08-18 | 1990-02-23 | Hioki Ee Corp | メモリ制御方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61140533A (ja) | 1986-06-27 |
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