JPWO2007013555A1 - 光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを高収率且つ高光学純度で得る方法の提供。光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）とＣＨ３ＭｇＸ（ここで、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるメチルグリニャール試薬を、当該（２）に対して０．０５〜０．５倍モルの銅触媒の存在下に反応させることを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステル（１）の製造法。〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、＊はＳ又はＲの絶対配置を表す。〕

Description

本発明は、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法に関する。

光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルは、医薬、農薬及び工業製品の製造のための試薬又は原料として有用な化合物である。例えば、ＰＰＡＲαの選択的活性化剤であり、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び／又は治療剤として有用な下記式（Ａ）で示される（Ｒ）−２−［３−［［Ｎ−（ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−３−（４−メトキシフェノキシ）プロピル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸の重要な製造原料となり得る（特許文献１）。

斯かる光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルは、試薬として市販されているが（Ａｌｄｒｉｃｈ社）、非常に高価である。従来、光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法としては、下記反応式に示す如く、１）２−ケト酪酸エステルのパン酵母を用いた不斉還元による光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法（非特許文献１）、２）Ｌ−メチオニンを出発原料とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法（非特許文献２及び３）、３）アクリル酸誘導体の不斉還元による光学活性２−ヒドロキシカルボン酸エステル誘導体の製造法（非特許文献４）、４）アルデヒド体を出発原料とし、光学活性シアンヒドリン体を経る光学活性２−ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造法（特許文献２）等が知られている。

しかしながら、１）の方法は、得られる２−ヒドロキシ酪酸エステルの化学収率及び光学純度（Ｓ配置）が、遊離パン酵母を用いた場合はそれぞれ４２％及び７５％、固定化パン酵母を用いた場合はそれぞれ４２％及び６６％であり、高光学純度の２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法には適しておらず、工業的にも利用可能な製造法とは言い難い。さらに、２−ケト酪酸エステルは化学的に不安定であり（非特許文献１）且つ高価であるという問題を有している。また、本製造法ではＲ配置の光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造には適用できない。

２）の方法は、安価なＬ−メチオニンを出発原料とし、目的とする光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造することができるが、目的物の製造に３工程を要し且つ総収率が低く、反応及び後処理に大量の溶媒を要する等、製造条件が非効率であるという問題がある。また、本製造法は不安定なジアゾニウム塩形成の工程を含むことから、反応条件の制御が困難であり、その結果、目的物の収率及び光学純度が安定せず、製造スケールによっては光学純度が著しく低下する場合もある。

３）の方法は、２−アシルオキシアクリル酸エステル誘導体を不斉触媒の存在下、二重結合を不斉還元し、酸による加溶媒分解により高い光学純度で目的化合物を得ることができる。しかしながら、出発基質となる２−アシルオキシアクリル酸エステル誘導体の製造には煩雑な操作を経なければならず、また、高価な不斉配位子の調製と高圧水素下に還元反応を進行させる等も含めて工業的には有利な製造法とは言い難い。

４）の方法は、アルデヒド体に対し不斉シアンヒドリン化、続く加水分解により２工程を経て２−ヒドロキシカルボン酸誘導体を製造するものであるが、不斉触媒に用いる不斉配位子の煩雑な調製が必要である。光学純度に関しては、反応基質の置換基によっては目的物の光学純度と化学収率は変動し易い等の問題がある。

これらの現状から、高収率かつ高光学純度で光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを製造可能とする、新たな製造法の開発が望まれている。
国際公開第２００５／０２３７７７号パンフレット 特表２００４−５３３４９０号公報 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，５３，２５８９−２５９３． Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，１７１３−１７１９． Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９６，５１，２２５−２３３． Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９８，１２０，４３４５−４３５３．

本発明は、光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを高収率且つ高光学純度で得る方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究を行った結果、酵素法により比較的安価に大量供給可能な光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）に着目し、これとメチルグリニャール試薬を特定量の銅触媒の存在下に反応させることにより、エポキシ環の位置選択的開環に成功し、一工程で光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステル（１）を高収率且つ高光学純度で得ることができることを見出した。

〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、＊はＳ又はＲの絶対配置を表す。〕

すなわち本発明は、式（２）で表される光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステルとＣＨ_３ＭｇＸ（ここで、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるメチルグリニャール試薬を、当該２，３−エポキシプロピオン酸エステルに対して０．０５〜０．５倍モルの銅触媒の存在下に反応させることを特徴とする式（１）で表される光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法に係るものである。

本発明の方法によれば、医薬、農薬及び工業製品の製造原料として有用な、光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルを、一工程で高収率且つ高光学収率で製造できる。

以下、本発明製造方法の反応について説明する。
式（２）及び（１）におけるＲは、炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を示し、アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等が好ましく、ｎ−ブチル基がより好ましい。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基等が好ましい。

ＣＨ_３ＭｇＸで表されるメチルグリニャール試薬において、Ｘで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子が好ましい。
当該メチルグリニャール試薬は、光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）に対して、通常１〜２０倍モル、好ましくは１〜３倍モル使用するのがよい。

式（２）で表される光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステルは、公知化合物であり、公知の方法（例えば、特開平５−２７６９６６号公報等）に準じて製造することができる。

本反応は、上記のメチルグリニャール試薬に銅触媒を共存させて反応が行われる。当該銅触媒としては、ヨウ化第一銅、臭化第一銅、塩化第一銅等のハロゲン化第一銅やシアン化第一銅等の１価の銅塩が挙げられ、ヨウ化第一銅が特に好ましい。

銅触媒は、光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）に対して、０．０５〜０．５倍モル使用されるが、０．０７５〜０．１５倍モルとするのがよい。
０．０５倍モル未満であると反応が十分に進行せず、０．５倍モルより多いと副生成物が増加し、収率が低下する。

本反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、溶媒中で行うことが好ましい。
使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、クロルベンゼン及びｏ−ジクロルベンゼン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−オクタン及びｎ−デカン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム及び四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。このうち、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−あるいは１，３−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類が好ましく、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが特に好ましい。また、これらの溶媒は、単独又は組み合わせて使用することもでき、溶媒の使用量は特に制限されない。

反応温度は、通常−１００〜０℃の範囲で行えばよく、好ましくは−８０〜−３０℃である。反応時間は、通常５分〜５時間が好ましく、１０分〜１時間がより好ましい。
また、本反応は、アルゴン又は窒素雰囲気下で行うのが好ましい。

反応方法は、特に限定されるものではないが、例えば１）銅触媒をジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させた懸濁液とし、これに、メチルグリニャール試薬を上記の溶媒に溶解させた溶液を加えて金属交換させた後、光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）を溶媒に溶解させた溶液を連続的に添加する方法、２）銅触媒をジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させた懸濁液とし、これに、光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）を上記の溶媒に溶解させた溶液を加えた後、メチルグリニャール試薬を溶媒に溶解させた溶液を連続的に添加する方法、あるいは、３）光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）をジエチルエーテル等の溶媒に溶解した溶液に、銅触媒を加えた後、メチルグリニャール試薬を溶媒に溶解させた溶液を連続的に添加させる方法等が挙げられるが、銅触媒をジエチルエーテル等の溶媒に懸濁させた懸濁液とし、これにメチルグリニャール試薬を反応させて金属交換させた後、光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）と反応させる方法が、目的物を高収率、高光学純度で得る上で好ましい。
特に、光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）に対して０．０７５〜０．１５倍モルのヨウ化第一銅を用い、これとメチルグリニャール試薬を反応させて金属交換させた後、−８０〜−３０℃で、１０分〜１時間、光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステル（２）と反応させる方法が好ましい。

反応終了後、反応液を水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸若しくは硫酸等の鉱酸、好ましくは塩化アンモニウム水溶液で加水分解することによって目的化合物（１）を得ることができる。

尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー、蒸留等により行えばよい。

以下に実施例を用いて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
（Ｓ）―２−ヒドロキシ酪酸 ｎ−ブチルの合成
アルゴン雰囲気下、ヨウ化第一銅（５９４ｍｇ）を無水ジエチルエーテル（２０．０ｍＬ）に懸濁した。この懸濁液に、−１５℃以下でメチルマグネシウムブロマイドの無水テトラヒドロフラン溶液（６０．２ｍＬ、０．５２Ｍ）を滴下し同温度で２０分間反応後、これに−７８℃にて（Ｓ）−（−）−２，３−エポキシプロピオン酸 ｎ−ブチル（大阪有機化学工業株式会社製；３．０ｇ，９７．３％ｅｅ）の無水ジエチルエーテル溶液（８．０ｍＬ）を滴下し同温度で１５分間反応させた。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加え、同溶液をセライトろ過した。この濾液をジエチルエーテル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン／ジエチルエーテル＝５／１で溶出し、無色油状物３．３７ｇを得た（収率９９．０％）。また、本化合物は減圧蒸留精製も可能であり、同一操作を経て得られた残渣を減圧蒸留に付し、無色油状物２．７３ｇを得た（収率８１．８％）。

ＩＲ（ＡＴＲ）；３４８３，２９６２，２９３５，２８７６，１７３１，１４６３，１３８１，１２４４，１２０６，１１３２，１０５９，９９４，８４１，７３８，６７８ｃｍ^−１

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；０．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｑｔ，Ｊ＝７．５，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，３Ｈ）．

沸点；６６−６８℃（２ｍｍＨｇ）．

ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ；１６１（Ｍ^＋＋Ｈ）．

Ｃ_８Ｈ_１６Ｏ_３ に対する元素分析の理論値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，１０．０７．実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，１０．０９．

光学純度：
光学純度は下記反応式に示すように、４−ニトロ安息香酸エステルに誘導後、ＨＰＬＣ法で測定した。

（Ｓ）−２−ヒドロキシ酪酸 ｎ−ブチル（３０ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍＬ）とピリジン（０．０２ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。０℃にて４−ニトロベンゾイルクロライド（３５ｍｇ）を加え、同温度にて１０分間撹拌後、室温にて５時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）を加え５分間撹拌後、クロロホルム（５ｍＬ）を加えた。有機層を４Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ｎ−へキサン／クロロホルム＝１／１）で精製し、無色油状物を得た（３１ｍｇ，５４％，光学純度；９６．５％ｅｅ）。

測定条件（ＨＰＬＣ）
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ
カラム温度：３５℃
溶媒：ｎ−へキサン／エタノール＝６０／４０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ．
保持時間：５．９６ｍｉｎ．（Ｒ体；４．４３ｍｉｎ．）

実施例２〜６、比較例１〜３
実施例１と同様にして、表１に示す条件で反応を行った。単離収率を表１に併せて示す。尚、（Ｓ）−（−）−２，３−エポキシプロピオン酸 ｎ−ブチルは、全て２００ｍｇ用い、反応溶媒は無水ジエチルエーテルを使用した。

表１から分かるように、−７８℃、１５分、触媒（ヨウ化第一銅）使用量が０．１５モル当量、の条件下で最も高い収率を与えた。一方で、触媒使用量が多くなると、収率は低下し複雑な生成物を与える。また、触媒を使用しない場合は未反応生成物及び複雑な生成物を与え、目的物が全く得られなかった。

Claims (5)

1. 下記式（２）：
   

   

   
   〔式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数７〜８のアラルキル基を表し、＊はＳ又はＲの絶対配置を表す。〕
   で表される光学活性２，３−エポキシプロピオン酸エステルとＣＨ_３ＭｇＸ（ここで、Ｘはハロゲン原子を示す）で表されるメチルグリニャール試薬を、当該２，３−エポキシプロピオン酸エステルに対して０．０５〜０．５倍モルの銅触媒の存在下に反応させることを特徴とする下記式（１）：
   

   

   
   〔式中、Ｒ及び＊は前記と同一のものを示す。〕
   で表される光学活性２−ヒドロキシ酪酸エステルの製造法。
2. 銅触媒がハロゲン化第一銅である請求項１記載の製造法。
3. ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅である請求項２記載の製造法。
4. 銅触媒を２，３−エポキシプロピオン酸エステルに対して０．０７５〜０．１５倍モル使用するものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
5. −８０〜−３０℃で、１０分〜１時間反応させるものである請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。