JP2012508780A5 - - Google Patents
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Description
［実施例１３］
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（７）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍｌ）中における、実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）により精製すると、７（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１．６５ｇ、９０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画２５：７５）＝０．２９。
ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（７）の調製
２３（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−ヒドロキシペンタ−２−エノエート）（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とベンジルイソシアネート（１．０４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とのトルエン（５ｍｌ）中における、実施例１に準じた反応。
フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）により精製すると、７（ｒａｃ−Ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｅ）−４−（ベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート）（１．６５ｇ、９０％）が黄色の油状物として得られる。
Ｒｆ（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画２５：７５）＝０．２９。
［実施例４８］
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（（Ｓ）−６）およびエチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−フタルイミド（phthalimido）−ペンタ−２−エノエート［（Ｒ）−１６］
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２９．３ｍｇ、８０μｍｏｌ）、キラルリガンドＬ１（１６５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（２６４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−６（７４２．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（３７０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンで不活性雰囲気にした後（真空／アルゴン３サイクル）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１４．４ｍｌ）に室温で溶解／懸濁する。Ｈ２Ｏ（１．６ｍｌ）を加えて、撹拌を室温で２．２５時間継続する。次に反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中に注ぎｔＢｕＯＭｅ（４００ｍｌ）で抽出する。有機相を１５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）および分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ５ Ｃ１８ ＡＢ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ６０：４０から２０：８０）により精製する。（Ｓ）−６（２３４．３ｍｇ、３２％）が黄色を帯びた油状物として得られ、（Ｒ）−１６（２００．７ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られる。粗基質と生成物との混合物の１Ｈ−ＮＭＲにより決定して、転化率（conversion）＝５５％。
Ｒｆ［６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．４９
Ｒｆ［１６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．３７
（Ｓ）−６： ９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）；［α］Ｄ ２０＝＋４１．８（ｃ＝１．０１０、ＣＨＣｌ３）
（Ｒ）−１６： ８９％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、１６＝５９、ｔｍａｊｏｒ、１６＝７５）［α］Ｄ ２０＝＋５．９（ｃ＝１．００１、ＣＨＣｌ３）
絶対配置は３から２の反応および１２から２の反応に類似の機構を推定することにより割り当てられる。単離された基質および生成物の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
本発明によって、以下が提供される。
［１］
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
構造式Ｉ：
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中において、Ｒ１は、ベンジル基、ｎ−ブチル基、もしくはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基もしくは水素であり；ＸＲ３は、エトキシ基、アミド、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるか；または式ＩおよびＩＩＩは上に挙げた通りであり、式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基である、前記方法。
［２］
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］ ２ である、［１］に記載の方法。
［３］
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
を有する、［１］に記載の方法。
［４］
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
を有する、［１］に記載の方法。
［５］
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素からなる群より選択される、［１］に記載の方法。
［６］
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、［１］に記載の方法。
［７］
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、［１］に記載の方法。
［８］
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
式ＶＩ：
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
（式ＶＩおよびＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基またはＰＭＰである）
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む、前記方法。
［９］
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］ ２ である、［８］に記載の方法。
［１０］
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
を有する、［８］に記載の方法。
［１１］
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
を有する、［８］に記載の方法。
［１２］
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基または水素からなる群より選択される、［８］に記載の方法。
［１３］
Ｒ２がエチルまたはメチルである、［８］に記載の方法。
［１４］
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、［８］に記載の方法。
［１５］
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、［８］に記載の方法。
［１６］
エナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を含む組成物であって、前記α，β−不飽和カルボン酸誘導体は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
（式ＩＩおよびＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素から選択され；ＸＲ３はエトキシ基、アミド、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択されるか、または式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基であり；式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基もしくはＰＭＰである）
を有する、前記組成物。
［１７］
［１６］に記載の富化されたα，β−不飽和カルボン酸誘導体に対応するγ−アミノ酸誘導体。
エチル（２Ｅ，４Ｓ）−４−（ジベンジルアミノカルボニルオキシ）ペンタ−２−エノエート（（Ｓ）−６）およびエチル（２Ｅ，４Ｒ）−４−フタルイミド（phthalimido）−ペンタ−２−エノエート［（Ｒ）−１６］
シュレンクチューブに［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２（２９．３ｍｇ、８０μｍｏｌ）、キラルリガンドＬ１（１６５．８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６−エーテル（２６４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−６（７４２．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびフタルイミドカリウム（３７０．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を充填する。アルゴンで不活性雰囲気にした後（真空／アルゴン３サイクル）、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１４．４ｍｌ）に室温で溶解／懸濁する。Ｈ２Ｏ（１．６ｍｌ）を加えて、撹拌を室温で２．２５時間継続する。次に反応混合物をＨ２Ｏ（４０ｍｌ）中に注ぎｔＢｕＯＭｅ（４００ｍｌ）で抽出する。有機相を１５％Ｎａ２ＣＯ３（４０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ（３×４０ｍｌ）およびブライン（４０ｍｌ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥して減圧下４０℃で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘプタン分画 １５：８５）および分取ＨＰＬＣ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ ５ Ｃ１８ ＡＢ、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ ６０：４０から２０：８０）により精製する。（Ｓ）−６（２３４．３ｍｇ、３２％）が黄色を帯びた油状物として得られ、（Ｒ）−１６（２００．７ｍｇ、３７％）が白色の固体として得られる。粗基質と生成物との混合物の１Ｈ−ＮＭＲにより決定して、転化率（conversion）＝５５％。
Ｒｆ［６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．４９
Ｒｆ［１６、ＡｃＯｉＰｒ：ヘプタン分画 ４０：６０］＝０．３７
（Ｓ）−６： ９４％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、６＝２２、ｔｍａｊｏｒ、６＝２３）；［α］Ｄ ２０＝＋４１．８（ｃ＝１．０１０、ＣＨＣｌ３）
（Ｒ）−１６： ８９％ｅｅ（ＨＰＬＣ、方法ＣＬＣ３、ｔｍｉｎｏｒ、１６＝５９、ｔｍａｊｏｒ、１６＝７５）［α］Ｄ ２０＝＋５．９（ｃ＝１．００１、ＣＨＣｌ３）
絶対配置は３から２の反応および１２から２の反応に類似の機構を推定することにより割り当てられる。単離された基質および生成物の１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは、完全に特性の明らかにされたラセミ化合物と一致する。
本発明によって、以下が提供される。
［１］
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
構造式Ｉ：
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中において、Ｒ１は、ベンジル基、ｎ−ブチル基、もしくはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基もしくは水素であり；ＸＲ３は、エトキシ基、アミド、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるか；または式ＩおよびＩＩＩは上に挙げた通りであり、式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基である、前記方法。
［２］
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］ ２ である、［１］に記載の方法。
［３］
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
を有する、［１］に記載の方法。
［４］
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
を有する、［１］に記載の方法。
［５］
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素からなる群より選択される、［１］に記載の方法。
［６］
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、［１］に記載の方法。
［７］
前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、［１］に記載の方法。
［８］
パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
式ＶＩ：
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
（式ＶＩおよびＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基またはＰＭＰである）
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む、前記方法。
［９］
前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］ ２ である、［８］に記載の方法。
［１０］
前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
を有する、［８］に記載の方法。
［１１］
前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
を有する、［８］に記載の方法。
［１２］
前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基または水素からなる群より選択される、［８］に記載の方法。
［１３］
Ｒ２がエチルまたはメチルである、［８］に記載の方法。
［１４］
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、［８］に記載の方法。
［１５］
前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、［８］に記載の方法。
［１６］
エナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を含む組成物であって、前記α，β−不飽和カルボン酸誘導体は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
（式ＩＩおよびＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素から選択され；ＸＲ３はエトキシ基、アミド、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択されるか、または式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基であり；式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基もしくはＰＭＰである）
を有する、前記組成物。
［１７］
［１６］に記載の富化されたα，β−不飽和カルボン酸誘導体に対応するγ−アミノ酸誘導体。
Claims (17)
- パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
構造式Ｉ：
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＩＩおよびＩＩＩ：
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含み、
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ中において、Ｒ１は、ベンジル基、ｎ−ブチル基、もしくはシクロヘキシル基であり；Ｒ２はベンジル基もしくは水素であり；ＸＲ３は、エトキシ基、アミン、もしくはｔｅｒｔ−ブトキシ基であるか；または式ＩおよびＩＩＩは上に挙げた通りであり、式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基である、前記方法。 - 前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項１に記載の方法。
- 前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
を有する、請求項１または２に記載の方法。 - 前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 - 前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- 前記式ＩＩおよびＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
- パラジウム触媒によるα，β−不飽和カルボン酸誘導体のエナンチオ選択的なアリル位アミノ化のための方法であって、
式ＶＩ：
を有するカルボン酸誘導体のラセミ混合物を、求核剤の存在下でキラルリガンドおよびパラジウム触媒と反応させて、式ＶＩＩおよびＶＩＩＩ：
（式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基または４−メトキシ−フェニルである）
を有するエナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を得る工程を含む、前記方法。 - 前記パラジウム触媒が［Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］２である、請求項８に記載の方法。
- 前記キラルリガンドが構造式ＩＶ：
を有する、請求項８に記載の方法。 - 前記キラルリガンドが構造式Ｖ：
を有する、請求項８に記載の方法。 - 前記求核剤がフタルイミドカリウムであるか、または求核剤が式Ｒ１Ｒ２ＮＨを有し、式中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基または水素からなる群より選択される、請求項６〜９のいずれか一項に記載の方法。
- Ｒ２がエチルまたはメチルである、請求項８に記載の方法。
- 前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するα，β−不飽和カルボン酸誘導体の二重結合を還元して対応するγ−アミノ酸誘導体を得る工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
- 前記式ＶＩＩおよびＶＩＩＩを有するβ−不飽和カルボン酸誘導体を分離する工程をさらに含む、請求項８に記載の方法。
- エナンチオマーに富むα，β−不飽和カルボン酸誘導体を含む組成物であって、前記α，β−不飽和カルボン酸誘導体は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩ：
（式ＩＩおよびＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基、ｎ−ブチル基、およびシクロヘキシル基からなる群より選択され；Ｒ２はベンジル基および水素から選択され；ＸＲ３はエトキシ基、アミン、およびｔｅｒｔ−ブトキシ基からなる群より選択されるか、または式ＩＩ中、ＮＲ１Ｒ２はフタルイミジル置換基であり；式ＶＩＩ中、Ｒ２はアルキル基であり、式ＶＩＩＩ中、Ｒ１はベンジル基もしくは４−メトキシ−フェニルである）
を有する、前記組成物。 - 請求項１６に記載の富化されたα，β−不飽和カルボン酸誘導体に対応するγ−アミノ酸誘導体。
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