JP2007506698A5

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Publication number: JP2007506698A5
Application number: JP2006527359A
Authority: JP
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2011-07-28
Anticipated expiration: 2024-09-24

Description

実施例１：3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-[¹¹C-メチル]-オキシム
3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-[¹¹C-メチル]-オキシムは、乾燥DMF（400μl）中の、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンオキシムのナトリウム塩（1mg）と[¹¹C]-MeIを反応させることにより合成する。[¹¹C]-MeIはヘリウムのゆっくりとした流れによって導入され、添加が完了すれば、反応混合物を120℃、10分間加熱する。生成物の精製は、C-18 μ-Bondapakカラム(7.8x300mm)および流速5ml/分、CH₃CN/0.1% H₃PO₄(70/30)からなる移動相を用いた逆相HPLCにより行う。所望の生成物の保持時間は6および7分の間である。3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-[¹¹C-メチル]-オキシムをポリソルバタム（polysorbatum）(2%)、エタノール(10%)および食塩水(0.9%)を含む溶液で製剤化する。
LogD = 2.5 （古典的な振盪フラスコ法により決定する）。

出発物質を以下のように調製する：
a）3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオン
DMF 12ml中、2-エチニル-6-メチル-ピリジン(702mg、6mmol)、3-ブロモ-シクロヘキサ-2-エンオン(1.26g、7.2mmol)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-ジクロライド(168mg、0.24mmol)、ヨウ化銅(I)(93mg、0.48mmol)、トリエチルアミン(4.8ml、34.4mmol)の溶液を55℃、1時間加熱する。その後、溶液を酢酸エチル（500ml）で希釈し、飽和NaHCO₃水溶液(1X150ml)で洗浄する。水相を酢酸エチル(1X150ml)で抽出し、合わせた有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣(1.88g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル3:1 v/v)で精製し、所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、淡黄色油として表題化合物1.05g(収率=82%)を得る。

ｂ）3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンオキシム
ピリジン(20ml)中、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオン(422mg、2mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(278mg、4mmol)の溶液を17時間室温で攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和NaHCO₃(1X50ml)で洗浄する。水相を酢酸エチル(1X50ml)で抽出する。合わせた有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣(0.45g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル2:1 v/v)で精製し、所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、淡黄色結晶として表題化合物、m.p.166-168℃、0.192g(収率=42%)を得る。

Claims

遊離塩基または酸付加塩の形態の、式I

（式中、Rが、 ¹¹ CH ₃ 、( ³ H) ₃ C、(CH ₂ ) _n ¹²³ I、(CH ₂ ) _n ⁷⁶ Brまたは(CH ₂ ) _n ¹⁸ F、nは1、2、3または4である）
の化合物。
請求項１に定義された式Iの化合物、またはその塩の製造方法であって、
該製造方法が、
式Ia

（式中、Raはそれぞれ¹¹CH₃または(³H)₃Cである）
の化合物を製造するために、式II

の化合物をそれぞれ¹¹CH₃IまたはC(³H)₃Iと、塩基の存在下で反応させる工程、および
得られた式Iの化合物を、遊離塩基形態または酸付加塩の形態で回収する工程を含む製造方法。
請求項１に定義された式Iの化合物、またはその塩の製造方法であって、
該製造方法が、
式Ib

（式中、Rbはそれぞれ(CH₂)_n ¹⁸F、(CH₂)_n ¹²³Iまたは(CH₂)_n ⁷⁶Brである）
の化合物を製造するために、式III

（式中、nは請求項１で定義された通りであり、XはOTsまたはOMsである）
の化合物を、それぞれ¹⁸F^-、¹²³I^-または⁷⁶Br^-と反応させる工程、および
得られた式Iの化合物を、遊離塩基形態または酸付加塩の形態で回収する工程を含む製造方法。
請求項１に定義された式Iの化合物、またはその塩の製造方法であって、
該製造方法が、
式II

の化合物を式IV
X−Rb IV
（式中、XおよびRbはそれぞれ上記で定義された通りである）
の化合物と反応させる工程、および
得られた式Iの化合物を、遊離塩基形態または酸付加塩の形態で回収する工程を含む製造方法。
遊離塩基または酸付加塩の形態の、請求項１で定義された式Iの化合物を、神経イメージング用マーカーとして含む、神経イメージング用組成物。
インビトロまたはインビボでmGlu5受容体を含む脳および末梢神経系組織を標識化する為の組成物であって、遊離塩基または酸付加塩の形態の、請求項１で定義された式Iの化合物を含む組成物。
インビトロまたはインビボ非ヒト動物でmGlu5受容体を含む脳および末梢神経系組織を標識化する方法であって、脳組織に遊離塩基または酸付加塩の形態の請求項１で定義された式Iの化合物を接触させることを含む方法。
インビトロまたはインビボでのmGlu5受容体を含む脳および末梢神経系組織の標識化用薬剤を製造するための、遊離塩基または酸付加塩の形態の請求項１で定義された式Iの化合物の使用。