JP2015525202A - グレリン受容体アゴニストとしての２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル誘導体のｌ−リンゴ酸塩およびその結晶形態 - Google Patents

グレリン受容体アゴニストとしての２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル誘導体のｌ−リンゴ酸塩およびその結晶形態 Download PDF

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Abstract

本発明は、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカン−７−イル（yi））−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩および２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４５，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝−２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩ならびにそれらの結晶形態；そのような化合物を含む医薬組成物、ならびにグレリン受容体によって媒介される障害または疾患の治療のためのそのような化合物に関する。

Description

本発明は、３−スピロ環式ピペリジン誘導体；そのような３−スピロ環式ピペリジン誘導体の調製のためのプロセス；そのような３−スピロ環式ピペリジン誘導体を、場合により１つまたは複数の他の薬学的活性化合物と組み合わせて含む医薬組成物；医薬としての、場合により１つまたは複数の他の薬学的活性化合物と組み合わせたそのような３−スピロ環式ピペリジン誘導体；消化器（ＧＩ）運動不全を特徴とする障害／疾患の治療のための、場合により１つまたは複数の他の薬学的活性化合物と組み合わせたそのような３−スピロ環式ピペリジン誘導体；および、消化器（ＧＩ）運動不全を特徴とする障害／疾患の治療用医薬組成物（医薬）の調製のための、そのような３−スピロ環式ピペリジン誘導体の使用に関する。
グレリンは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、１型成長ホルモン分泌促進物質受容体（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ）の内因性リガンドであることが示されているホルモンである（Howardら、Science、1996、273、974〜977）。
グレリンは、主として胃内で合成される（Kojimaら、Horm. Res.、2001、56（付録1）、93〜97）。グレリンのレベルは、絶食または長期にわたる食事制限に応答して上昇することが見出されている（Nakazatoら、Nature、2001、409、194〜198）。ヒトにおけるグレリンの多数の効果が報告されている（例えば、米国特許出願第ＵＳ２００８／０１９４６７２号、背景技術の項を参照）。
グレリンは、消化器（ＧＩ）運動性（Murrayら、Gastroenterology、2003、125、1492〜1502）ならびに胃不全麻痺（例えば、Tackら、Aliment Pharmacol Ther、2005、22：847〜853）および機能性消化不良（例えば、Akamizuら、Eur J Endocrinol. 2008、158、491〜498）のような変化したＧＩ通過の状態に関連する症状を改善させることが観察されている。故に、グレリンアゴニストは、ＧＩ運動性の低減または制限に関連する状態を治療する上で有用となり得る。
グレリンは、成長ホルモン（ＧＨ）レベルの調節（Howardら、Science、1996、273、974〜977；Kojimaら、Nature 1999、402、656〜660）、ならびに食欲、満腹およびエネルギー恒常性の制御（Cummings、Physiol Behav、2006、89、71〜84）を包含する付加的な内分泌効果を有することが観察されている。したがって、グレリン受容体アゴニストは、ＧＨ放出および／または食物摂取の調節が有益であり得る状態のための、例えば、成長遅延、筋肉消耗疾患（例えば、がん、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鬱血性心不全（ＣＨＦ）、腎不全またはパーキンソン病に関連するサルコペニアまたは悪液質）、拒食症、および急性外傷（例えば、熱傷、脊髄損傷、股関節骨折、頭部外傷および大手術）または重病からの回復（DeBoer、2011、Mol Cell Endocrinol）等の状態のための治療法として有用となり得る。
それ故、本発明の目的は、新規グレリン受容体アゴニストを提供することである。
ＷＯ９７／１１６９７（Ｍｅｒｃｋ）は、成長ホルモンの放出のための３−スピロラクタム、３−スピロアミノ、３−スピロラクトンおよび３−スピロベンゾピランピペリジンならびにピロリジンについて記述している。
第一の態様において、式（Ｉ）の化合物
［式中、
は単結合または二重結合であり；
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであるならば、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり；
ｎは０または１であり；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ｍは１であり、ｐは０であるか；または
ｍは１であり、ｐは１であるか；または
ｍは２であり、ｐは１であり；
ＹはＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のヘテロアリール、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａは、
（ｉ）−Ａ−フェニル；
（ｉｉ）−Ａ−５〜６員のヘテロアリール；
（ｉｉｉ）−Ａ−４〜６員のヘテロシクリル；
（ｉｖ）−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキル；
（ｖ）−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系；
から選択され、ここで、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａは、結合、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−ＮＲＡ３−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−ＮＲＡ３−および−（ＣＲＡ１）＝（ＣＲＡ１）−から選択され；
Ｄは、結合、−Ｏ−または−（ＣＲＤ１ＲＤ２）−であり；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；該４〜６員のヘテロ環式環は、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルから選択され；該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第二の態様において、式（Ｉ）の化合物
［式中、
は単結合または二重結合であり；
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであるならば、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり；
ｎは０または１であり；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ＹはＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａは、
（ｉ）−Ａ−フェニル；
（ｉｉ）−Ａ−５〜６員のヘテロアリール；
（ｉｉｉ）−Ａ−４〜６員のヘテロシクリル；
（ｉｖ）−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキル；
（ｖ）−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系；
から選択され、ここで、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
Ａは、結合、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ−；−Ｓ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−ＮＲＡ３−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−ＮＲＡ３−および
−（ＣＲＡ１）＝（ＣＲＡ１）−から選択され；
Ｄは、結合、−Ｏ−または−（ＣＲＤ１ＲＤ２）−であり；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロ環式環を形成し；該４〜６員のヘテロ環式環は、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されているか；またはＲ６は、それらが結合した炭素原子、Ｒ３およびＲ３が結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロ環式環を形成し；該４〜６員のヘテロ環式環は、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ５は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルから選択され；該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
第三の態様において、式（Ｉ）の化合物
［式中、
は単結合または二重結合であり；
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであるならば、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり；
ｎは０または１であり；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ＹはＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａは、
（ｉ）−Ａ−フェニル；
（ｉｉ）−Ａ−５〜６員のヘテロアリール；
（ｉｉｉ）−Ａ−５〜６員のヘテロシクリル；
（ｉｖ）−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキル；
（ｖ）−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系；
から選択され、ここで、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａは、結合、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ−；−Ｓ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−ＮＲＡ３−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−ＮＲＡ３−および
−（ＣＲＡ１）＝（ＣＲＡ１）−から選択され；
Ｄは、結合、−Ｏ−または−（ＣＲＤ１ＲＤ２）−であり；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロ環式環を形成し；該４〜６員のヘテロ環式環は、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキルを形成し、該Ｃ３〜６シクロアルキルは、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されているか；またはＲ６は、それが結合した炭素原子、Ｒ３およびＲ３が結合した窒素と一緒になって、４〜６員のヘテロ環式環を形成し；該４〜６員のヘテロ環式環は、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ５は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルから選択され；該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の態様において、薬剤として使用するための、特にグレリン受容体によって媒介される障害または疾患の治療のための、第一、第二または第三の態様において定義された化合物が提供される。
さらなる態様において、グレリン受容体によって媒介される障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の第一、第二または第三の態様において定義された化合物を投与するステップを含む方法が提供される。
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。 ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。
第一の態様において、式（Ｉ）の化合物
［式中、
は単結合または二重結合であり；
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであるならば、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり；
ｎは０または１であり；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ｍは１であり、ｐは０であるか；または
ｍは１であり、ｐは１であるか；または
ｍは２であり、ｐは１であり；
ＹはＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のヘテロアリール、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａは、
（ｉ）−Ａ−フェニル；
（ｉｉ）−Ａ−５〜６員のヘテロアリール；
（ｉｉｉ）−Ａ−４〜６員のヘテロシクリル；
（ｉｖ）−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキル；
（ｖ）−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系；
から選択され、ここで、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａは、結合、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−ＮＲＡ３−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−ＮＲＡ３−および−（ＣＲＡ１）＝（ＣＲＡ１）−から選択され；
Ｄは、結合、−Ｏ−または−（ＣＲＤ１ＲＤ２）−であり；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；該４〜６員のヘテロ環式環は、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルから選択され；該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩が提供される。
用語「ハロゲン」は、本明細書において、別段の記載がない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから選択される基を記述するために使用される。
用語「Ｃ１〜６アルキル」または「Ｃ１〜４アルキル」は、本明細書において基または基の一部として使用される場合、１から６または１から４個までの炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素基を指す。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を包含する。特定の構造が定められているのでない限り、プロピル、ブチル等の用語は、適切な数の炭素原子を有するすべての直鎖および分枝鎖形態を包含し、例えば、プロピルはｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する。
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、Ｃ１〜６アルキルが本明細書において定義された、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基を指す。そのような基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を包含する。アルキルに関して、特定の構造が定められているのでない限り、プロポキシ、ブトキシ等の用語は、適切な数の炭素原子を有するすべての直鎖および分枝鎖形態を包含し、例えば、プロポキシはｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを包含する。
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」または「Ｃ１〜４ハロアルキル」は、本明細書において使用される場合、１つまたは複数のハロゲン基で置換されている、本明細書において定義されたＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜４アルキル基（該ハロゲン基は、同じであっても異なっていてもよい）、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＨ２ＣＦ３を指す。
用語「Ｃ３〜６シクロアルキル」または「Ｃ５〜６シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、それぞれ３から６個の炭素原子または５〜６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素環を指す。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
ｍが１であり、ｐが０である場合、式（Ｉ）の化合物は
である。
ｍが１であり、ｐが１である場合、式（Ｉ）の化合物は
である。
ｍが２であり、ｐが１である場合、式（Ｉ）の化合物は
である。
ヒドロキシＣ１〜６アルキルという用語は、本明細書において使用される場合、１つのヒドロキシ基で置換されている、本明細書において定義されたＣ１〜６アルキル基、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨを指す。
用語「５〜６員のヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族環系を指す。この場合における５員のヘテロアリール環の例は、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チエニル、ピラゾリルおよびテトラゾリルを包含する。６員のヘテロアリール環の例は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルを包含する。
用語「４〜６員のヘテロ環式環」または「４〜６員のヘテロシクリル」は、酸素、窒素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含有する４、５または６員の飽和または部分不飽和脂肪族単環式環を指す。そのような基の好適な例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルおよびチオモルホリニルを包含する。
用語「８〜１０員の縮合二環式環系」は、下記の環系：インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、インデニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、キノリニル、イソキノリニル、クロメニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ナフチル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロナフタレニルジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリミジニル、ジヒドロピロロピラジニル、ジヒドロピロロピリダジニル、ピロロピリジニル、ピロロピラジニル、ピロロピリダジニル、ピロロピリミジニル、フロピリミジニル、フロピラジニル、フロピリダジニル、チエノピリジニル、チエノピラジニル、チエノピリダジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、チアゾロピリミジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、オキサゾロピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリドオキサジニル、ピラジノオキサジニル、ピリダジノオキサジニル、ピリミドオキサジニル、ジヒドロピリドオキサジニル、ジヒドロピラジノオキサジニル、ジヒドロピリダジノオキサジニル、ジヒドロピリミドオキサジニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジヒドロピラノピラジニル、ジヒドロピラノピリダジニル、ジヒドロピリミジニル、ピラノピリジニル、ピラノピリミジニル、ピラノピラジニル、ピラノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロジオキシノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリダジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、テトラヒドロピラジノピリダジニル、テトラヒドロプテリジニル、テトラヒドロピラジノピラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキノキサリニル、チイノピリジニル、チイノピラジニル、チイノピリダジニル、チイノピリミジニル、ジヒドロチイノピリジニル、ジヒドロチイノピラジニル、ジヒドロチイノピリダジニル、ジヒドロチイノピリミジニル、ジヒドロフロピリジニル、ジヒドロフロピラジニル、ジヒドロフロピリダジニル、ジヒドロフロピリミジニル、ジヒドロチエノピリジニル、ジヒドロチエノピラジニル、ジヒドロチエノピリダジニル、ジヒドロチエノピリミジニル、ジヒドロシクロペンタピリジニル、ジヒドロシクロペンタピラジニル、ジヒドロシクロペンタピリダジニル、ジヒドロシクロペンタピリミジニル、キノリノニル、ナフチリジノニル、ピリドピラジノニル、ピリドピリダジノニルおよびピリドピリミジノニルを包含するがこれらに限定されない。
用語「１〜３個の置換基で置換されている」は、本明細書において使用される場合、１、２または３つの置換基で置換されていることを意味する。
用語「１から３個のヘテロ原子を含有する」は、本明細書において使用される場合、１、２または３個のヘテロ原子を含有することを意味する。
用語「多形体」は、本明細書において使用される場合、結晶を形成している分子、原子および／またはイオンの化学組成は同じであるが空間的配列が異なる結晶形態を指す。
用語「溶媒和物」は、本明細書において使用される場合、結晶格子構造に１個または複数の溶媒分子が組み込まれた、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を包含する）の結晶形態を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに対して無害であることが公知の、薬学分野において一般に使用されるもの、例えば、水、エタノール等である。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または無秩序な配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量いずれかの溶媒分子を含み得る。例えば、非化学量論量の溶媒分子を持つ溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的喪失に起因し得る。溶媒和物は、結晶格子構造内に１つを超える化合物の分子を含むダイマーまたはオリゴマーとして出現し得る。
用語「水和物」は、本明細書において使用される場合、溶媒が水である、本明細書において定義された溶媒和物を指す。
用語「非結晶」は、本明細書において使用される場合、結晶性ではない分子、原子および／またはイオンの固体形態を指す。非結晶固体は、確定的なＸ線回折パターンを表示しない。
第一の態様の一実施形態（ｉ）において、化合物は、式（Ｉａ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである。
第一の態様の一実施形態（ｉｉ）において、化合物は、式（Ｉｂ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである。
第一の態様の一実施形態（ｉｉｉ）において、化合物は、式（Ｉｃ）
のものである。
第一の態様の一実施形態（ｉｖ）において、化合物は、式（Ｉｄ）
のものである。
第一の態様の一実施形態（ｖ）において、化合物は、式（Ｉｅ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである。
第一の態様の一実施形態（ｖｉ）において、化合物は、式（Ｉｆ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］のものである。式（Ｉ）の化合物は、特に、式（Ｉｆ）の化合物である。
第一の態様の一実施形態（ｖｉｉ）において、化合物は、式（Ｉｇ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである。
第一の態様の一実施形態（ｖｉｉｉ）において、化合物は、式（Ｉｈ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである。
第一、第二もしくは第三の態様、または第一の態様の実施形態（ｉ）もしくは（ｖｉｉｉ）の一実施形態（ｉｘ）において、ＹはＮＲ１である。
第一の態様の一実施形態（ｘ）、または第一の態様の実施形態（ｉ）から（ｉｘ）の１つにおいて、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第二もしくは第三の態様、または第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉｘ）の一実施形態（ｘｉ）において、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂおよび−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルから選択される。
第一の態様、または第一の態様の実施形態（ｉ）から（ｘ）の一実施形態（ｘｉｉ）において、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、メチル、イソプロピル、エチル、２，２−ジメチル−プロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチルイソオキサゾリルメチル、オキサゾリルメチルおよび−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
第二もしくは第三の態様、または第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉｘ）もしくは（ｘｉ）の一実施形態（ｘｉｉｉ）において、ＹはＮＲ１であり、Ｒ１は、水素、メチル、イソプロピル、エチル、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２および−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ３）から選択される。
第一、第二もしくは第三の態様、または第一、第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｉｉｉ）の一実施形態（ｘｉｖ）において、適用可能な場合、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、ｎは１である。
第一、第二もしくは第三の態様、または第一、第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｉｖ）の一実施形態（ｘｖ）において、適用可能な場合、Ｒｘ１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される。
第一、第二もしくは第三の態様、または第一、第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｖ）の一実施形態（ｘｖｉ）において、適用可能な場合、Ｒ５は、フェニルおよびピリジニルから選択され、該フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第一もしくは第二の態様、または第一もしくは第二の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｖｉ）の一実施形態（ｘｖｉｉ）において、適用可能な場合、Ｒ２ａは、−Ａ−フェニル、−Ａ−５〜６員のヘテロアリール、−Ａ−４〜６員のヘテロシクリル、−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキルおよび−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系から選択され、該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第三の態様、または第三の態様の実施形態（ｉｘ）から（ｘｖｉ）の一実施形態（ｘｖｉｉｉ）において、適用可能な場合、Ｒ２ａは、−Ａ−フェニル、−Ａ−５〜６員のヘテロアリール、−Ａ−５〜６員のヘテロシクリル、−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキルおよび−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系から選択され、該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第三の態様、または第三の態様の実施形態（ｉｘ）から（ｘｖｉ）の一実施形態（ｘｉｘ）において、適用可能な場合、Ｒ２ａは、−Ａ−フェニルおよび−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系から選択され、該フェニルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第一の態様、または第一の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｖｉｉ）の一実施形態（ｘｘ）において、適用可能な場合、Ｒ２ａは、−Ａ−フェニル、−Ａ−ピリジル、−Ａ−テトラヒドロピラニル、−Ａ−シクロヘキシル、−Ｄ−インドリルおよび−Ｄ−ジヒドロインデニルから選択され、該フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、ジヒドロインデニルおよびインドリル基は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第二もしくは第三の態様、または第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉｘ）から（ｘｉｘ）の一実施形態（ｘｘｉ）において、適用可能な場合、Ｒ２ａは、−Ａ−フェニルおよび−Ｄ−インドリルから選択され、該フェニルおよびインドリル基は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
第一の態様、または第一の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｘ）の一実施形態（ｘｘｉｉ）において、適用可能な場合、Ｒ２ａは、−Ａ−フェニル、−Ａ−パラ−メチルフェニル、−Ａ−オルト−メチルフェニル、−Ａ−メタ−メチルフェニル、−Ａ−メタ−メトキシフェニル、−Ａ−パラ−メトキシフェニル、−Ａ−パラ−クロロフェニル、−Ａ−パラ−フルオロフェニル、−Ａ−オルト，パラ−ジフルオロフェニル、−Ａ−メタ，パラ−ジフルオロフェニル、−Ａ−シクロヘキシル、−Ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−Ａ−ピリジン−２−イル、−Ａ−ピリジン−３−イル、−Ｄ−ジヒドロインデニル、−Ｄ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは−Ｄ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル、好ましくは−Ａ−フェニルである。
第二もしくは第三の態様、または第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉｘ）から（ｘｘｉ）の一実施形態（ｘｘｉｉｉ）において、適用可能な場合、
Ｒ２ａは
であり、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから選択される。
第二もしくは第三の態様、または第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉｘ）から（ｘｘｉ）の一実施形態（ｘｘｉｖ）において、適用可能な場合、
Ｒ２ａは
であり、Ｒ２ｄは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲンから選択される。
第一の態様、または第一の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｘｉｉ）の一実施形態（ｘｘｖ）において、適用可能な場合、−Ａ−は、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｏ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、および−（ＣＲＡ１）＝（ＣＲＡ１）−であり；Ｄは結合であり；ＲＡ１、ＲＡ２はいずれも水素である。
第一、第二もしくは第三の態様、または第一、第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｘｖ）の一実施形態（ｘｘｖｉ）において、適用可能な場合、Ｒ２ｂは水素またはメチル、特に水素である。
第一、第二もしくは第三の態様、または第一、第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｘｖｉ）の一実施形態（ｘｘｖｉｉ）において、適用可能な場合、Ｒ３およびＲ４はいずれも水素である。
第一の態様、または第一の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｘｖｉｉ）の一実施形態（ｘｘｖｉｉｉ）において、適用可能な場合、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される。
第二もしくは第三の態様、または第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉｘ）から（ｘｘｖｉｉ）の一実施形態（ｘｘｉｘ）において、適用可能な場合、Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される。
第一、第二もしくは第三の態様、または第一、第二もしくは第三の態様の実施形態（ｉ）から（ｘｘｉｘ）の一実施形態（ｘｘｘ）において、適用可能な場合、Ｒ６およびＲ７はいずれもメチルである。
本発明の一実施形態において、化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｏ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−１−（４−エトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（３−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタ−４−エン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（ベンジルチオ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（１−オキソ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イル）プロパンアミド
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
本発明の一実施形態において、化合物は、各キラル中心（存在する場合）が（Ｒ）または（Ｓ）形態である実施例の１つである。
本発明の一実施形態において、化合物は、
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ，Ｚ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタ−４−エン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（ベンジルチオ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）プロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−１−オキソ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルブタンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イル）プロパンアミド
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の態様において、第一、第二または第三の態様において定義された化合物を調製するためのプロセスが提供される。
Ｒ３およびＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物は、下記のスキーム１に従って調製され得る。
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｐおよびＹは、第一の態様のように定義されている］または［式中、ｍおよびｐはいずれも１であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２およびＹは、第二および第三の態様のように定義されており、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を表す］
ステップ（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物を、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、好適なアミドカップリング試薬（例えば（登録商標）Ｔ３Ｐ）、および好適な塩基（ＤＩＰＥＡ等）の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と、室温等の好適な温度で反応させることを伴う。
ステップ（ｂ）は、当技術分野において周知である好適な保護基Ｐ１の除去を伴う。例えば、Ｐ１がＢＯＣである場合、式（ＩＶ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中、酸性条件下、例えばＴＦＡの添加により、室温等の好適な温度で処理する。
式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、ｎは１であり、Ｘ２はＣＨであり、ＹはＮＲ１である］は、下記のスキーム２に従って調製され得る。
［式中、Ｒ１、Ｒ５、ｍ、ｐおよびＲｘ１は、第一の態様のように定義されている］または［式中、ｍおよびｐはいずれも１であり、Ｒ１、Ｒ５およびＲｘ１は、第二または第三の態様のように定義されており、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＢＯＣ基を表し、Ｌは、好適な脱離基、例えばクロロ等のハロゲン基を表す］
ステップ（ａ）は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、適切な低温での、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の好適な塩基による式（Ｖ）の化合物の脱プロトン化、続いて、形成されたアニオンを式（ＶＩ）の化合物でクエンチすることを伴う。
ステップ（ｂ）は、ＭｅＯＨ等の好適な溶媒中、０℃等の好適な温度での、ホウ化ニッケル等の好適な還元剤による式（ＶＩＩ）の化合物の還元を伴う。
ステップ（ｃ）は、トルエン等の好適な溶媒中で加熱還流することによる、式（ＶＩＩＩ）の化合物の環化を伴う。
ステップ（ｄ）は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、室温等の好適な温度での、水素化ナトリウム等の好適な塩基による式（ＩＸ）の化合物の脱プロトン化、続いて、形成されたアニオンを式（Ｘ）の化合物でクエンチすることを伴う。
ステップ（ｅ）は、当技術分野において周知である好適な保護基Ｐ１の除去を伴う。例えば、Ｐ１がＢＯＣである場合、式（ＸＩ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中、酸性条件下、例えばＴＦＡの添加により、室温等の好適な温度で処理する。
式（ＩＩＩ）の化合物［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、ｎは０であり、Ｘ２はＣＨであり、ＹはＮＲ１である］は、下記のスキーム３に従って調製され得る。
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびｍおよびｐは、第一の態様のように定義されている］または［式中、ｍおよびｐはいずれも１であり、Ｒ１およびＲ５は、第二または第三の態様のように定義されており、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＢＯＣ基を表し、Ｌは、好適な脱離基、例えばクロロ等のハロゲン基を表す］
ステップ（ａ）は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、−７８℃等の好適な温度での、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の好適な塩基による式（Ｖ）の化合物の脱プロトン化、続いて、形成されたアニオンを式ＸＩＩＩの化合物でクエンチすることを伴う。
ステップ（ｂ）は、ＴＨＦ等の好適な溶媒中、室温等の好適な温度での、水素化ナトリウム等の好適な塩基による式（ＸＩＶ）の化合物の脱プロトン化、続いて、形成されたアニオンを式（Ｘ）の化合物でクエンチすることを伴う。
ステップ（ｃ）は、当技術分野において周知である好適な保護基Ｐ１の除去を伴う。例えば、Ｐ１がＢＯＣである場合、式（ＸＶ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＤＣＭ中、酸性条件下、例えばＴＦＡの添加により、室温等の好適な温度で処理する。
式（ＩＩ）の化合物は、公知の手順に従って調製され得る。例えば、Ｒ２ａがベンジルオキシまたはインドリルである場合、ＷＯ１９９８／５８９４９（Ｐｆｉｚｅｒ）において記述されている手順が使用され得る。
式（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、または当業者に公知の手順に従って調製され得る。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、立体異性体として存在し得る。本明細書において使用される場合、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の所与の化合物について存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを指し、幾何異性体を包含する。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合できることが理解される。用語「キラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ね合わせることができないという特性を有する分子を指し、一方、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を包含する。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。該用語は、適切な場合には、ラセミ混合物を指定するために使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグＲ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における絶対立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長における平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）を指定することができる。本明細書において記述されているある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、故に、（Ｒ）−または（Ｓ）−のような絶対立体化学の観点から定義され得る、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生み出すことができる。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、考えられる異性体の１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば、不斉炭素原子の数に応じて、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオマー混合物等の異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を包含するすべてのそのような考えられる異性体を包含することになっている。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてよく、または従来の技術を使用して分割されてよい。化合物が二重結合を含有するのであれば、置換基はＥまたはＺ配置で配列されていてよい。化合物が二置換シクロアルキルを含有するのであれば、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−配置を有し得る。すべての互変異性形態も包含されるように意図されている。
本明細書において使用される場合、用語「塩」は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に「薬学的に許容される塩」を包含する。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にも別様にも望ましくないものでない塩を指す。多くの事例において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはそれに類似するカルボキシル基の存在によって、酸および／または塩基塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、べシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホネート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であってよい。
塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を包含する。
塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を包含する。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成され得る。
塩が由来し得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表の列ＩからＸＩＩの金属を包含する。ある特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し；特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を包含する。
塩が由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生的な置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等を包含する。ある特定の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを包含する。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分から、従来の化学的方法によって合成することができる。概して、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を、化学量論量の適切な塩基（水酸化、炭酸、重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫ等）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、または２つの混合物中で行われる。概して、実践可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質の使用が望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、第20版、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、（1985）において；ならびに「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」、StahlおよびWermuth著（Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002）において見ることができる。
本明細書において記されている任意の式は、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことも意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられていることを除き、本明細書において記されている式によって描写されている構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉ等、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を包含する。本発明は、本明細書において定義された種々の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃ等の非放射性同位体が存在するものを包含する。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いるもの）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いるもの）、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）等の検出もしくは撮像技術、または薬物もしくは基質組織分布アッセイを包含する単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者の放射線治療において有用である。特に、１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。式（Ｉ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または以前用いられていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって調製され得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減または治療指数の改善を生じさせ得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数（isotopic enrichment factor）によって定義され得る。用語「同位体濃縮係数」は、本明細書において使用される場合、特定同位体の同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％重水素取り込み）、少なくとも４０００（６０％重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％重水素取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％重水素取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％重水素取り込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素取り込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを包含する。
水素結合のためのドナーおよび／またはアクセプターとして作用することができる基を含有する本発明の化合物、すなわち、第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、好適な共結晶形成体と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、第一、第二または第三の態様において定義された化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製され得る。そのような手順は、第一、第二または第三の態様において定義された化合物を、共結晶形成体と、結晶化条件下、溶液中で、粉砕し、加熱し、共昇華させ、共融解させ、または接触させ、それによって形成された共結晶を単離することを包含する。好適な共結晶形成体は、ＷＯ２００４／０７８１６３において記述されているものを包含する。それ故、本発明は、第一、第二または第三の態様において定義された化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」は、当業者には公知であろう通り、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料等、ならびにそれらの組合せを包含する（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第18版、Mack Printing Company、1990、1289〜1329頁を参照）。任意の従来の担体が有効成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が企図されている。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的もしくは医学的応答、例えば、酵素もしくはタンパク質活性の増大を誘発する、または症状を寛解する、状態を緩和する、または疾患進行を減速させるもしくは遅延させる、または疾患を予防する等の量の、第一、第二または第三の態様において定義された化合物を指す。非限定的な実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、または組織、または非細胞性生物学的材料、または媒質に投与された際に、グレリン受容体の活性を少なくとも部分的に増大させる；またはグレリンの発現を少なくとも部分的に増大させるのに有効な、本発明の化合物の量を指す。
本明細書において使用される場合、用語「対象」は動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も指す。ある特定の実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。
本明細書において使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所与の状態、症状、または障害、または疾患の低減または抑圧、あるいは生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における著しい減少を指す。
本明細書において使用される場合、任意の疾患または障害の「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、一実施形態において、疾患または障害を寛解すること（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を減速させるまたは阻止するまたは低減させること）を指す。別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、患者によって識別できないものを包含する少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和するまたは寛解することを指す。また別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を、物理的に（例えば、識別できる症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）のいずれか、または両方で調節することを指す。また別の実施形態において、「治療する」、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害の発症または発生または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
本明細書において使用される場合、対象は、そのような対象がそのような治療から、生物学的に、医学的にまたは生活の質において利益を得るのであれば、治療「を必要としている」。
本明細書において使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および本発明の文脈で（とりわけ請求項の文脈で）使用される同様の用語は、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包括するものと解釈すべきである。
本明細書において記述されているすべての方法は、本明細書において別段の指示がない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書において提供されているありとあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「等(such as)」）の使用は、本発明をより良く解明することが意図されているにすぎず、別様に特許請求されている本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミまたは鏡像異性的に富化された、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある特定の実施形態において、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置において、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。不飽和二重結合を持つ原子における置換基は、可能ならば、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在し得る。
したがって、本明細書において使用される場合、本発明の化合物は、考えられる異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の１つ、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体またはそれらの混合物の形態であってよい。
任意の得られた異性体の混合物は、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。
任意の得られた生成物または中間体のラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基を用いて取得されたそのジアステレオマー塩の分離、および、光学的に活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体に分割され得る。特に、このように塩基性部分を用いて、本発明の化合物を、例えば光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶によって、それらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物も、キラルクロマトグラフィー、例えばキラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、分割することができる。
さらに、それらの塩を包含する第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、それらの水和物の形態で取得することもできる、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を包含してよい。本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、薬学的に許容される溶媒（水を包含する）と溶媒和物を形成することができ；したがって、本発明は、溶媒和および非溶媒和形態の両方を内包することが意図されている。その塩、水和物および溶媒和物を包含する本発明の化合物は、本質的にまたは意図的に、多形体を形成し得る。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、グレリン受容体アゴニストである。それ故、第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが有益な効果を有する障害／疾患の治療において有用となり得る。
故に、第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、消化器（ＧＩ）運動不全を特徴とする障害／疾患の治療において有用となり得る（Sanger、Drug Discov Today、2008、13、234〜239；De Smetら、Pharmacol Ther、2009、123、207〜22；Camilleriら、Nat Rev Gastroenterol Hepatol、2009、6、343〜352）。特に、第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍、クローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される、消化器（ＧＩ）運動不全を特徴とする障害／疾患の治療において有用となり得る。グレリンおよびグレリン受容体アゴニストは、運動不全および機能性消化器疾患における関連症状の両方に対して好都合な治療効果を有することが報告されている（Murrayら、Gastroenterology、2003、125、1492〜1502；Tackら、Aliment Pharmacol Ther、2005、22：847〜853；Akamizuら、Eur J Endocrinol. 2008、158、491〜498；Ejskaerら、2009、29、1179〜1187；Popescuら、2010、53、126〜134；Ejskjaerら、Neurogastroenterol Motil、22、1069〜e281）。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、例えば、がん、鬱血性心不全、ＡＩＤＳ、慢性肝不全、腎不全、パーキンソン病または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および加齢による衰弱（すなわち、サルコペニア）に起因する悪液質のような筋肉消耗疾患の治療（DeBoer、2011 Mol Cell Endocrinol）；急性または慢性病による悪液質およびタンパク質喪失を低減させること（ＵＳ６１９４５７８）；加齢または肥満に関連する衰弱を治療するまたは予防すること（ＵＳ６１９４５７８）；筋肉の強度および可動性を改善させること（ＵＳ６１９４５７８）；ＧＨ欠如に関連する内分泌障害、例えば線維筋痛（Cuatrecasas、Pediatr Endocrinol Rev. 2009、4、529〜533）、アルツハイマー病（Sevignyら、2008、71、1702〜1708）および低身長症／小人症（Pihokerら、1997、J Endocrinol、155、79〜86）の治療のため；ならびに、神経性無食欲症を包含する「摂食障害」の治療（Hottaら、2009、56、1119〜1128）においても有用となり得る。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、心血管疾患（例えば、鬱血性心不全の予防のため（ＵＳ６３２９３４２；ＵＳ６１９４５７８））およびアテローム発生（GarciaおよびKorbonits、Curr Opin Pharmacol 2006、6、142〜147；Caoら、Trends Endocrinol Metab、2006、17、13〜15；IsgaardおよびGranata、Mol Cell Endocrinol 2011）の治療に治療的有益性を提供する心臓保護作用も有し得る。さらに、グレリンは、心筋細胞および内皮細胞アポトーシスを阻害することによって保護作用を有すること（Baldanziら、J Cell Biol、2002、159、1029〜1037）、ならびに虚血再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害中の左心室（ＬＶ）機能を改善させること（Frascarelliら、Basic Res Cardiol、2003、98、401〜405）が示された。心不全（ＨＦ）を持つラットにおいて、グレリンは、ＬＶ機能不全を改善させ、心臓悪液質の発生を軽減することが示された（Nagayaら、Circulation、2001、104、1430〜1435）。同様に、短期研究において、グレリンは、心臓機能を改善させ、慢性ＨＦ患者において全身性血管抵抗を減少させることが示された（Nagayaら、Endocrinol Metab、2001、86、5854〜5859）。血管系において、グレリンは、血管拡張作用（Nagayaら、Am J Physiol Regul integr Comp Physiol、2001、280、R1483〜R1487）、およびアテローム性動脈硬化症の発生にとって潜在的に重要となり得る、考えられる抗炎症作用（Dixitら、J Clin Invest、2004、114、57〜66）を発揮することが示された。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、敗血症（Chornyら、2008、J Immunol、180、8369〜8377）および肺等への関連傷害（Wuら、2007、176、805〜813）からの保護；粘膜損傷からの胃保護および治癒の加速、例えば酸によって誘発された潰瘍形成（Ceranowiczら、J Physiol Pharmacol、60、87〜98）；毛髪成長の刺激のため（ＥＰ１８１８０６１Ａ１）；腫瘍細胞成長の阻害のため（Gheら、J Endocrinol、2000、165、139〜146；Cassoniら、J Clin Endocrinol、2002、143、484〜491）；大手術後の患者の回復の加速のため（ＵＳ６１９４５７８）；熱傷患者の回復を加速させること（ＵＳ６１９４５７８）；大手術後のタンパク質異化応答を軽減すること（ＵＳ６１９４５７８）；抗鬱剤と組み合わせて医療処置を受けている患者の中枢神経系障害を治療すること（ＵＳ２００２／０００２１３７Ａ１）；骨折修復および軟骨成長の加速（ＵＳ６１９４５７８）；骨粗しょう症の治療または予防；免疫系の刺激；創傷治癒を加速させること（ＵＳ６１９４５７８）；子宮内発育遅延の治療；プラダーウィリ症候群、ターナー症候群およびヌーナン症候群に関連する発育遅延の治療；統合失調症、鬱病およびアルツハイマー病の治療；肺機能不全および換気依存の治療；膵島細胞症を包含する高インスリン血症の治療；排卵誘発のためのアジュバント治療；胸腺機能の加齢による低下の予防；皮膚厚みの維持（ＵＳ６１９４５７８）；睡眠の質の改善（ＵＳ６０７１９２６）；代謝恒常性または腎恒常性（例えば虚弱な高齢者において、ＵＳ６１９４５７８）；血糖管理を改善させること（ＵＳ６２５１９０２）；エリテマトーデスおよび炎症性腸疾患の治療（ＵＳ２００２／００１３３２０）；ならびに、骨芽細胞の刺激のための、治療可能性も有し得る。
それ故、本発明は、第二の態様において、薬剤に使用するための、第一、第二または第三の態様において定義された化合物に関する。特に、第一、第二または第三の態様の化合物は、以上および以後に記述されている通り、有益な薬理学的特性を有する。故に、本発明は、以下のものを提供する：
・ 医薬品としての／薬剤に使用するための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物；
・ 医薬としての／医薬として使用するための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物；
・ グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが有益な効果を有する障害／疾患の治療のための／の治療において使用するための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物；
・ 消化器（ＧＩ）運動不全を特徴とする障害／疾患の治療のための／の治療において使用するための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物；
・ 胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される障害または疾患の治療のための／の治療において使用するための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物；
・ 胃不全麻痺の治療のための／の治療において使用するための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物；
・ グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが有益な効果を有する障害／疾患の治療における医薬の製造のための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物の使用；
・ 胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される障害または疾患の治療用医薬の製造のための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物の使用；
・ 胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される障害または疾患の治療用医薬の製造のための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物の使用；
・ グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが有益な効果を有する１つまたは複数の障害／疾患の治療のための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物の使用；
・ 胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐の治療のための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物の使用；
・ 胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される障害または疾患の治療のための、本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物の使用；
・ グレリンまたはグレリン受容体アゴニストが有益な効果を有する障害／疾患の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物を投与するステップを含む方法；
・ 胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される障害または疾患の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物を投与するステップを含む方法；
・ 対象におけるグレリン受容体活性を調節する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物を投与するステップを含む方法；
薬剤として使用される場合、第一、第二もしくは第三の態様において定義された化合物、または薬学的に許容されるその塩は、通常、医薬組成物として製剤化される。それ故、本発明は、第三の態様において、第一、第二または第三の態様において定義された化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物に関する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、鼻腔内、舌下および経直腸投与等の投与、特に鼻腔内および舌下投与の特定の経路のために製剤化され得る。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を包含するがこれらに限定されない）で、または液体形態（液剤、懸濁剤または乳剤を包含するがこれらに限定されない）で構成されていてよい。医薬組成物は、滅菌等の従来の製薬工程に供されてよく、および／または従来の不活性希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤、ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液等のアジュバントを含有してよい。
典型的には、医薬組成物は、有効成分を、
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤ではまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望ならば、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ならびに／あるいは
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と一緒に含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。錠剤は、当技術分野において公知の方法に従って、フィルムコーティングされているかまたは腸溶コーティングされているかのいずれかであってよい。
経口投与に好適な組成物は、有効量の第一、第二または第三の態様において定義された化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の粉末もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で包含する。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において公知である任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に上品で口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を含有し得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に好適な、非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合して含有し得る。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；ならびに平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩壊および吸収を遅延させるための公知の技術によってコーティングされており、それにより、より長期間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、硬ゼラチンカプセルとして提示することができ、ここで、有効成分は、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、あるいは軟ゼラチンカプセルとして提示することができ、ここで、有効成分は、水または油性媒質、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
ある特定の注射用組成物は、等張水溶液または懸濁液であり、坐剤は、脂肪エマルションまたは懸濁液から有利に調製される。前記組成物は、滅菌されていてよく、および／または保存、安定化、湿潤もしくは乳化剤、溶液プロモーター、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液等のアジュバントを含有していてよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質を含有していてもよい。前記組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法に従ってそれぞれ調製され、約０．１〜７５％を含有する、または約１〜５０％の有効成分を含有する。
経皮適用に好適な組成物は、有効量の本発明の化合物を好適な担体とともに包含する。経皮送達に好適な担体は、宿主の皮膚の通過を補助するために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を包含する。例えば、経皮デバイスは、支持部材と、化合物を場合により担体とともに含有するレザバーと、場合により宿主の皮膚の化合物を制御された所定の速度で長時間にわたって送達するための速度制御障壁と、デバイスを皮膚に固定するための手段とを備える包帯の形態である。
例えば皮膚または目への局所適用に好適な組成物は、水溶液、懸濁剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアゾール等による送達のためのスプレー可能な製剤を包含する。そのような局所送達システムは、特に、皮膚適用に、例えば皮膚がんの治療に、例えば日焼け止めクリーム剤、ローション剤、スプレー剤等における予防的使用に適切となる。故に、該組成物は、化粧品を包含する、当技術分野において周知の局所製剤における使用に特に適合する。そのようなものは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液および保存剤を含有し得る。
本明細書において使用される場合、局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関係し得る。それらは、好都合なことに、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾式混和物、または例えばリン脂質との混合成分粒子としてのいずれかで）、または加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器もしくはネブライザーからのエアゾールスプレー提示物の形態で、好適な噴射剤を使用してもしくは使用せずに、送達され得る。
本発明は、水がある特定の化合物の分解を容易にし得ることから、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および剤形をさらに提供する。
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製され保管され得る。したがって、無水組成物は、好適な処方キットに含有され得るような、水への暴露を防止することが公知である材料を使用して包装される。好適な包装の例は、密封ホイル、プラスチック、単位用量コンテナ（例えば、バイアル）、ブリスターパックおよびストリップパックを包含するがこれらに限定されない。
本発明は、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる、１つまたは複数の作用物質を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。そのような作用物質は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコルビン酸等の酸化防止剤、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液等を包含するがこれらに限定されない。
故に、本発明は、
・ 第一、第二または第三の態様において定義された化合物と、１つまたは複数の担体／添加剤とを含む、医薬組成物；
・ 治療有効量の第一、第二または第三の態様において定義された化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体／添加剤とを含む、医薬組成物
を提供する。
本明細書において定義された治療は、唯一の療法として適用されてもよいし、あるいは、第一、第二または第三の態様において定義された化合物に加えて、他の有効成分の投与を伴ってもよい。そのような療法は、例えば、第一、第二または第三の態様において定義された化合物と組み合わせて、下記のカテゴリーの有効成分の１つまたは複数を包含し得る。
ドーパミンＤ２アンタゴニスト、例えばドンペリドン、メトクロプラミドおよびイトプリド；
５ＨＴ４受容体アゴニスト、例えばシサプリド、シニタプリド、モサプリド、レンザプリド、プルカロプリド、テガセロド、ならびにＷＯ２００５０６８４６１、ＵＳ２００５２２８０１４およびＷＯ２００５０８０３８９、ＵＳ２００６１００４２６、ＵＳ２００６１００２３６、ＵＳ２００６１３５７６４、ＵＳ２００５２７７６７１、ＷＯ２００５０９２８８２、ＷＯ２００５０７３２２２、ＪＰ２００５１０４８９６、ＪＰ２００５０８２５０８、ＷＯ２００５０２１５３９、ＪＰ２００４２７７３１９、ＪＰ２００４２７７３１８、ＷＯ２００４０２６８６９、ＥＰ１３６２８５７において記述されている化合物；
５ＨＴ３アゴニスト、例えばプモセトラグ；
ＣＣＫＡ受容体アンタゴニスト、例えばロキシグルミドおよびデキシロキシグルミド；
モチリン受容体アゴニスト、例えばモチリン、アチルモチリン（atilmotilin）、エリスロマイシン、アレムシナル、ミテムシナル、ＫＯＳ−２１８７、およびＷＯ２００５０６０６９３において記述されている化合物；
μ−オピオイドアンタゴニスト、例えばアルビモパンおよびメチルナルトレキソン
オピオイドアゴニスト、例えばアシマドリン、ロペラミドおよびコデイン；
ＣＲＦ−１受容体アンタゴニスト、例えばＧＳＫ８７６００８、ならびにＷＯ２００４０６９２５７、ＷＯ９９４００８９、ＵＳ６８４４３５１、ＷＯ２００５０１３９９７、ＷＯ２００５０１４５５７、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００５０２６１２６、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０４４７９３、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５０５１９５４、ＷＯ２００５１１５３９９、ＷＯ２００５０２８４８０、ＷＯ２００５０２３８０６、ＷＯ２００６０４４９５８、ＷＯ２０１００１５６５５およびＷＯ２０１００１５６２８において記述されている化合物；
グルタミン酸塩受容体アンタゴニスト、例えばＡＺＤ９２７２、ならびにＷＯ９９０２４９７、ＷＯ２００００２０００１、ＷＯ２００３０４７５８およびＷＯ２００５０３０７２３において記述されている化合物；
ニューロキニン受容体アンタゴニスト、例えばカソピタント、ネパデュトレント（nepadutrent）サレデュタント、ＤＮＫ−３３３、ＳＬＶ−３１７、ＳＬＶ３２１、ＳＬＶ３１７、およびＥＰ９６−８１０２３７において記述されている化合物；
５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えばアロセトロン、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロンおよびＤＤＰ２２５；
ヒスタミンＨ２アンタゴニスト、例えばファモチジン、シメチジン、ラニチジン（rantidine）およびニザチジン
ヒスタミンＨ４アンタゴニスト、例えばＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＪ１０１９１５８４、およびＵＳ２００６１１１４１６、ＷＯ２００６０５０９６５、ＷＯ２００５０９２０６６、ＷＯ２００５０５４２３９ ＵＳ２００５０７０５５０、ＵＳ２００５０７０５２７、ＥＰ１５０５０６４において記述されている化合物；
プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール（tentoprazole）、パントプラゾール、エソメプラゾール、レバプラザン、ソラプラザンおよびＡＧＮ２０１９０４；
塩化物チャネル活性化剤、例えばルビプロストン；
グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えばリナクロチド；
ムスカリン性アンタゴニスト、例えばダリフェナシン、ソリフェナシン、アトロピン、ジシクロベリン、ヒコシン（hycosine）ブチル臭化物、プロパンテリン、オキシブチニン（oxybutinin）、シメトロピウム臭化物、ピナベリウム臭化物およびオチロニウム臭化物；
鎮けい薬、例えばメベベリン、チロプラミド、アルベリンおよびペパーミント油；
刺激性下剤、例えばビサコジル；
浸透圧性緩下剤、例えばソルビトール、ラクツロース、水酸化マグネシウムおよびリン酸緩衝生理食塩水を加えた活性炭；
便軟化剤、例えばセンナ濃縮物、流動パラフィンおよびラッカセイ油；
吸収剤および食物繊維補助食品、例えばふすま（bran）、メチルセルロース、イスパキュラハスクおよびピンポンノキ属（sterculia）等のバルク繊維下剤；
制酸薬、例えばアルミニウム、マグネシウムおよびカルシウム制酸薬、シメチコンならびにアルギン酸塩含有調製物；
ＧＩ弛緩薬、例えばコレスチラミン樹脂；
ビスマス化合物、例えば次サリチル酸ビスマス；
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ２００２０７６９４６、ＷＯ２００４０３３４３５、ＷＯ２００５１２１１１６およびＷＯ２００５１２０５１０において記述されている化合物；
抗けいれん薬、例えばカルバマゼピン、オクスカルバマゼピン（oxcarbemazepine）、ラモトリギン、ガバペンチンおよびプレガバリン；
ＮＳＡＩＤＳ、例えばアスピリン、アセトメタフェン（acetometaphen）、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ピロキシカム（piricoxam）、ケトプロフェン、スリンダクおよびジフルニサール；
ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、およびＷＯ２００４０４８３１４において記述されている化合物；
アヘン剤、例えばモルヒネ、ブプレノルフィン、ジアセチルモルヒネ、ジヒドロコデイン、フェンタニルおよびペチジン；
ＧＡＢＡｂ調節因子、例えばラセミおよび（Ｒ）−バクロフェン、ＡＺＤ３３５５、ＸＰ１９９８６、ならびにＷＯ２００６００１７５０およびＷＯ２００４０００８５６において記述されている化合物；
ＣＢ受容体リガンド、例えばＷＯ２００２０４２２４８およびＷＯ２００３０６６６０３において記述されている化合物；
カルシウムチャネル遮断薬、例えばジコノチド、ＡＧＩ０−００３、ＰＤ−２１７０１４、ならびにＷＯ２００６０３８５９４、ＷＯ２００６０３０２１１およびＷＯ２００５０６８４４８において記述されている化合物；
ナトリウムチャネル遮断薬、例えばラモトリギン、ならびにＷＯ２００６０２３７５７、ＷＯ２００５０９７１３６、ＪＰ２００５２０６５９０およびＷＯ２００５０４７２７０において記述されている化合物；
三環系抗鬱薬、例えばクロミプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン（nortripyline）、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、トリミプラミンおよびプロトリプチリン（protripyline）；
選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム（citaprolam）、セルトラリン（sertaline）、フルボキサミン、デュロキセチン；
抗不安剤、例えばミルナシプラン、チアネプチン、ＭＣＩ−２２５およびデキストフィソパム；
ＣＧＲＰアンタゴニスト、例えばオルセゲパントおよびシゾリルチン；
５ＨＴ１ｄアンタゴニスト、例えばアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンおよびゾルミトリプタン（zolmatriptan）；
ブラジキニン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ２００００７５１０７、ＷＯ２００２０９２５５６およびＷＯ２００５０８５１２９８において記述されている化合物。
第一、第二または第三の態様の化合物はさらに、胃排出における改善を通して併用薬剤の吸収または活性を強化するために、例えばトリプタンのような抗片頭痛薬（スマトリプタン、ゾルミトリプタン、アビトリプタン、リザトリプタン等）または抗糖尿病療法（例えばインスリン分泌促進剤または増感剤等の暴露率を強化するために、他の薬理活性物質と組み合わせて使用され得る。
第一、第二または第三の態様の化合物はさらに、プロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）、例えばエソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾールおよびラベプラゾール、ヒスタミンＨ２受容体遮断薬（ラニチジン、ファモチジンおよびシメチジン等）、またはＧＥＲＤのような消化器疾患の治療のための制酸薬と組み合わせて使用され得る。
第一、第二または第三の態様において定義されたグレリン受容体アゴニストを、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、糖尿病、睡眠時無呼吸、喘息、心臓障害、アテローム性動脈硬化症、大血管および微小血管疾患、脂肪肝、がん、関節障害ならびに胆嚢障害等の肥満に関連する障害の治療において有用な、別の治療剤と組み合わせてもよい。例えば、式Ｉのグレリン受容体調節因子は、血圧を低下させるもしくはＬＤＬ：ＨＤＬの比を減少させる別の治療剤、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ還元酵素）の阻害剤等のＬＤＬ−コレステロールの循環レベルにおける減少を引き起こす作用物質と組み合わせて使用され得る。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチンである。本願において、用語「コレステロール低下剤」は、活性か不活性にかかわらず、エステル、プロドラッグおよび代謝産物等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の化学修飾も包含する。真性糖尿病患者において、本発明の化合物を、微小血管症に関係する合併症を治療するために使用される治療剤と組み合わせてもよい。
第一、第二または第三の態様において定義されたグレリン受容体アゴニストは、肥満ならびにその関連合併症、メタボリックシンドロームおよび２型糖尿病の治療のための他の療法と並行して使用され得る。これらは、ビグアナイド薬（例えば、メトホルミン）、インスリン（合成インスリン類似体）経口血糖降下薬（これらは食事グルコース調節剤およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分割される）およびスルホニル尿素、例えば：グリメピリド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリピジド、グリキドン、クロルプロパミド（chloropropamide）、トルブタミド、アセトヘキサミド、グリコピラミド、カルブタミド、グリボヌリド（glibonuride）、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピナミド、フェンブタミド、トシルアミド（tolcylamide）およびトラザミドを含むがこれらに限定されないものとする。
第一、第二または第三の態様において定義されたグレリン受容体アゴニストを、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）と組み合わせて使用してもよい。本発明は、胆汁酸結合樹脂と組み合わせた、第一、第二または第三の態様において定義されたグレリングレリン受容体アゴニストも包含する。本発明は、胆汁酸捕捉剤、例えば、コレスチポールまたはコレスチラミンまたはコレスタゲルと組み合わせた、第一、第二または第三の態様において定義されたグレリン受容体アゴニストも包含する。
本発明の追加のさらなる態様によれば、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒にした、下記の作用物質：ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送タンパク質）阻害剤；コレステロール吸収アンタゴニスト；ＭＴＰ（ミクロソーム転送タンパク質）阻害剤；緩徐放出および併用製品を包含するニコチン酸誘導体；植物ステロール化合物；プロブコール；抗凝血剤；オメガ−３脂肪酸；別の抗肥満化合物、例えばシブトラミン、フェンテルミン、オルリスタット、ブプロピオン、エフェドリン、サイロキシン；抗高血圧化合物、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、アドレナリン遮断薬、アルファアドレナリン遮断薬、ベータアドレナリン遮断薬、アルファ／ベータ混合アドレナリン遮断薬、アドレナリン刺激剤、カルシウムチャネル遮断薬、ＡＴ−Ｉ遮断薬、塩分排せつ剤、利尿薬または血管拡張剤；ＣＢｌ受容体アンタゴニスト／逆アゴニスト；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）調節因子；メラノコルチン−４受容体アゴニスト；ＮＰＹ受容体調節因子；オレキシン受容体調節因子；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１阻害剤；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２阻害剤；ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ（ＰＤＫ）調節因子；または核内受容体、例えばＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲ、ＧＲ、ＥＲＲ［アルファ］、［ベータ］、ＰＰ ＡＲａ、［ベータ］、［ガンマ］およびＲＯＲアルファの調節因子；モノアミン伝達調節剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、ノルアドレナリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗鬱剤（ＴＣＡ）、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）；抗精神病剤、例えばオランザピンおよびクロザピン；セロトニン受容体調節因子；レプチン／レプチン受容体調節因子；グレリン／グレリン受容体調節因子；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばサクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンまたはアログリプチン；ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えばダパグリフロジン；ＧＬＫ活性化剤；あるいは薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、そのような塩またはプロドラッグの溶媒和物から選択される１つまたは複数の同時、順次または別個投与とともに、有効量の第一、第二または第三の態様において定義された化合物、または薬学的に許容されるその塩の、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒にした、患者への投与を含む、組合せ治療が提供される。
それ故、本発明は、第四の態様において、第一、第二または第三の態様において定義された化合物と、１つまたは複数の追加の有効成分とを含む、組合せに関する。故に、本発明は、
・ 治療有効量の第一、第二または第三の態様において定義された化合物と、１つまたは複数の治療活性剤とを含む、組合せ、特に医薬組合せ；
・ 本明細書において定義された治療有効量の第一、第二または第三の態様において定義された化合物と；治療有効量の１つまたは複数の組合せパートナーと；１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤とを含む、同時または順次投与に適応している組合せ医薬組成物；
・ （ｉ）医薬品としての、（ｉｉ）グレリン媒介性疾患の治療において使用するための、（ｉｉｉ）グレリン媒介性疾患の治療方法における、本明細書において定義された組合せ医薬組成物
を提供する。
本発明の追加のさらなる態様によれば、超低カロリー食（ＶＬＣＤ）または低カロリー食（ＬＣＤ）の同時、順次または別個投与とともに、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と一緒にした、治療有効量の第一、第二または第三の態様において定義されたグレリン受容体アゴニストの投与を含む、組合せ治療が提供される。
したがって、本発明は、患者における肥満およびその関連合併症の治療のための方法であって、有効量の第一、第二または第三の態様において定義された化合物を、同時、順次または別個投与で、有効量の、この組合せにおいて記述されている他のクラスの化合物の１つからの化合物とともに投与するステップを含む方法も提供する。
コード番号、一般名または商標名によって特定される活性物質の構造は、標準的な概論「The Merck Index」の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International（例えばIMS World Publications）から抜粋することができる。
第一、第二または第三の態様において定義された化合物と組み合わせて使用され得る前述の化合物は、上記で挙げた文書において等、当技術分野において記述されている通りに調製および投与することができる。
１つのさらなる実施形態において、追加の有効成分はホルモン薬剤である。
本発明の医薬組成物または組合せは、典型的には、約５０〜７０ｋｇの対象について約１〜１０００ｍｇの有効成分、または約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０．５〜１００ｍｇまたは約１〜５０ｍｇの有効成分の単位投薬量である。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢および個体の状態、治療されている障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医であれば、障害または疾患を予防する、治療するまたはその進行を阻害するために必要な有効成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
上記で挙げた投薬特性は、有利にも、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、またはその単離された臓器、組織および標本を使用して、インビトロおよびインビボ試験で実証可能である。本発明の化合物は、溶液、例えば水溶液の形態でインビトロで、および腸内に、非経口的に、有利にも静脈内にのいずれか、例えば懸濁液としてまたは水溶液中でインビボで適用され得る。インビトロにおける投薬量は、約１０−３モル濃度から１０−９モル濃度の間の範囲であってよい。インビボにおける治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間、または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であってよい。
本発明による化合物の活性は、下記のインビトロおよびインビボ方法によって評価することができる。
実験
この後の実施例を参照すると、好ましい実施形態の化合物は、本明細書において記述されている方法、または当技術分野において公知である他の方法を使用して合成される。
好ましい実施形態による有機化合物は、互変異性の現象を呈し得ることを理解すべきである。本明細書内の化学構造は、考えられる互変異性形態の１つを表し得るにすぎないため、好ましい実施形態は、描かれている構造の任意の互変異性形態を網羅することを理解すべきである。
本発明は、例証のために本明細書において明記されている実施形態に限定されず、上記の開示の範囲内に収まるものとしてそのような形態すべてを内包することが理解される。
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を使用するＬＣＭＳシステムで実行した。これらは、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ／マイクロマスプラットフォーム質量分析計の組合せまたはＳＱＤ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓアクイティ（Acquity）ＵＰＬＣのいずれかであった。［Ｍ＋Ｈ］＋は、モノアイソトピック分子量を指す。
ＮＭＲスペクトルは、ＩＣＯＮ−ＮＭＲを使用するオープンアクセスＢｒｕｋｅｒアバンセ（AVANCE）４００ ＮＭＲ分光計で実行した。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを使用して参照した。
ＸＲＰＤ測定は、銅Ｋα放射線を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＧＡＤＤＳディスカバー（Discover）で実行した。波長：１．５４０５６Ａ（Ｃｕ）；発電機設定：４０．００ＫＶ、４０．００ｍＡ；モノクロメーター；検出器：ＨＩ−ＳＴＡＲ；フレームサイズ：１０２４ピクセル、直接ビームＸ：５１３．５ピクセル、直接ビームＹ：５１５．５０ピクセル；試料検出器距離３０．３５ｃｍ、２つのフレームを統合したもの。２〜５ｍｇの量の試験化合物を対物スライド上におき、Ｘ線ビームを集中させた。実験方法： ２−シータ開始：４．０度；２−シータ終了：３５．６度；積分ステップサイズ：０．０５度；ステップ時間：１２０秒；温度：室温
当業者であれば、Ｘ線回折パターンは、用いられる測定条件に依存する測定誤差を伴って取得され得ることが分かるであろう。特に、Ｘ線回折パターンにおける強度は、用いられる測定条件に応じて上下し得ることが概して公知である。相対強度も実験条件に応じて変動し得、したがって、強度の正確な順序は考慮すべきでないことをさらに理解すべきである。加えて、従来のＸ線回折パターンについての回折角の測定誤差は、典型的には約５％以下であり、そのような程度の測定誤差は、前述の回折角に関係するものとして考慮すべきである。結果として、本発明の結晶形は、本明細書において開示されている添付の図において描写されているＸ線回折パターンと完全に同一のＸ線回折パターンを提供する結晶形に限定されないことを理解されたい。添付の図において開示されているものと実質的に同一のＸ線回折パターンを提供する任意の結晶形は、本発明の範囲内にある。Ｘ線回折パターンの実質的同一性を解明する能力は、当業者の技量内である。
ＴＧＡ測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ５０００で実行した。ＴＧＡサーモグラムは、次の通りに記録した：０．５〜２ｍｇの被験物質を蓋なしの試料皿に量り取った。試料を炉にロードし、温度を３０℃に平衡化し、２５ｍｌ／分の窒素流量下、１０℃／分の加熱速度で３００℃に加熱した。
ＤＳＣ測定は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ１０００で実行した。文書全体を通して別段の記載がない限り、ＤＳＣサーモグラムは、次の通りに記録した：０．５〜２ｍｇの被験物質を密閉した試料皿に量り取った。空の試料皿を参照物質として使用した。装置の温度を約４０℃に調整し、５０ｍｌ／分の窒素流量下、１０℃／分の加熱速度で３００℃に加熱した。少なくとも純度９９．９９９９％のインジウムを用いて、機器を温度およびエンタルピーについて較正した。試料重量によって正規化した熱流量を、測定された試料温度に対してプロットした。データは、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で報告した。プロットは、吸熱ピークを下向きにして作製した。この分析において、吸熱融解ピークを、外挿開始温度、ピーク温度および融解熱について評価した。
下記の実施例は、本発明を例証することを意図しており、それらを限定するものとして解釈されるべきではない。温度は、摂氏温度で記されている。別段の言及がなければ、すべての蒸発は、減圧下、好ましくは約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ミリバール）で実施される。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的な分析法、例えば微量分析および分光学的特徴、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用されている略号は、当技術分野において慣習的なものである。定義されていなければ、用語はそれらの一般に認められている意味を有する。
略号：
ＡＡ 酢酸アンモニウム
ＢＯＣ 第三級ブチルカルボキシ
ｂｒ 広域
ｃｏｎｃ 濃縮
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＢＵ １．８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＣｌ 水素塩酸塩（hydrochloride）酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｉｎｔ． 中間体
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
ｍ 多重線
ｍｉｎ 分
ｍｌ ミリリットル
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＮＢＳ Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｏ／Ｎ 終夜
ｐｐｍ パーツ・パー・ミリオン
ＰＳ ポリマー支持
ＰＥ−ＡＸ ＰＥ−アニオン交換（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＰＥ−ＡＸカラム）
ＲＴ 室温
Ｒｆ 保持因子
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重線
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＣＸ−２ 強カチオン交換（例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＣＸ−２カラム）
ｔ 三重線
（登録商標）Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＣｌ 塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
この後の実施例を参照すると、好ましい実施形態の化合物は、本明細書において記述されている方法、または当技術分野において公知である他の方法を使用して合成した。
好ましい実施形態の種々の出発材料、中間体および化合物は、適切な場合には、沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィー等の従来の技術を使用して単離および精製してよい。別段の記載がない限り、すべての出発材料は商業的供給業者から取得したものであり、さらに精製することなく使用する。塩は、化合物から、公知の塩形成手順によって調製され得る。
別段の指示がなければ、分析ＨＰＬＣ条件は次の通りである：
方法 低ｐＨ＿ｖ００２
カラム Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニ（Gemini）Ｃ１８ ５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、いずれも０．１％ＴＦＡを含有
流速 １．０ｍｌ／分
勾配 ２．０分間で５％から９５％Ｂ、０．２分間９５％Ｂ
方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３
カラム Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、いずれも０．１％ＴＦＡを含有
流速 ０．８ｍｌ／分
勾配 ０．２０分間５％Ｂ；１．３０分間で５％から９５％Ｂ、０．２５分間９５％Ｂ
方法 低ｐＨ＿３０＿ｖ００１
カラム ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８ ５０×４．６ｍｍ、３．０μｍ
カラム温度 ４０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル、いずれも０．１％ＴＦＡを含有
流速 １．２ｍｌ／分
勾配 ２．０分間で３０％から９５％Ｂ、０．２分間９５％Ｂ
方法 低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
カラム ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘジェミニＣ１８ ５０×４．６ｍｍ、３．０ｍ
カラム温度 ５０℃
溶離液 Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：メタノール、いずれも０．１％ＴＦＡを含有
流速 １．０ｍｌ／分
勾配 ２．０分間で３０％から９５％Ｂ、０．２分間９５％Ｂ
方法 ＩＣ４５ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ
カラム： キラルパック（Chiralpak）ＩＣ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４５％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ／５５％ＣＯ２
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
流速： １０ｍｌ／分
方法 ＬＵＸＣ２＿４５ＭｅＯＨ＿ＡＡ
カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ−Ｃ２、２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ酢酸アンモニウム）／５５％ＣＯ２
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
流速： １０ｍｌ／分
方法 ＬＵＸＣ２＿５０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
カラム： Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃ２ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ５０％メタノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／５０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＩＣ３５ＭｅＯＨ＿ＡＡ
カラム： キラルパックＩＣ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ（２つのカラムを一緒に連結したもの）
移動相： ３５％メタノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／６５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＩＣ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
カラム： キラルパックＩＣ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ（２つのカラムを一緒に連結したもの）
移動相： ４０％メタノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／６０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＡＤ２５ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ
カラム： キラルパックＡＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ、５μｍ（２つのカラムを一緒に連結したもの）
移動相： ２５％メタノール＋０．１％ＤＥＡ／７５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＩＣ３５ＩＰＡ＿ＤＥＡ
カラム： キラルパックＩＣ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ（直列された２つのカラム）
移動相： ３５％メタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／６５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
カラム： キラルセル（Chiralcel）ＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ３０％イソプロパノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／７０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＡＤ４０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
カラム： キラルセルＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４０％イソプロパノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／６０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ３０ＭＥＯＨ＿ＡＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ３０％メタノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／７０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ３０ＭＥＯＨ＿ＡＡ＿１
カラム： ＯＤ−Ｈ ２５０×２０ｍｍ、５μｍ
移動相： ３０％メタノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／７０％ＣＯ２
流量： ７０ｍｌ／分
方法 ＯＤ４０ＭＥＯＨ＿ＡＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４０％メタノール＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ５０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ５０％メタノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム）／５０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＡＤ４５ＩＰＡ＿ＤＥＡ
カラム： キラルセルＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４５％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／５５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ４０ＩＰＡ＿ＡＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４０％イソプロパノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／６０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ３０ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ３０％メタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／７０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ＿３５＿ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ
カラム： キラルパックＡＤ−３ １５０×２．１ｍｍ、３μｍ
移動相： ５％メタノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／９５％ＣＯ２
流量： ０．４ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍおよび２５４ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ４５ＭＥＯＨ＿ＡＡ
カラム： ＯＤ−Ｈ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、
移動相： ４５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ酢酸アンモニウム）／５５％ＣＯ２、
流速： ６０ｍｌ／分、
方法 ＯＤ４５ＭＥＯＨ＿ＡＡ＿１
カラム： ＯＤ−Ｈ ２０×２５０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ酢酸アンモニウム）／５５％ＣＯ２
流量： ６０ｍｌ／分
方法 ＯＪ１５ＭＥＯＨ＿ＡＡ
カラム： キラルセルＯＪ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： １５％メタノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／８５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＡＤ５０ＩＰＡ＿ＤＥＡ
カラム： キラルセルＡＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ５０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／５０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ３５ＩＰＡ＿ＡＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ３５％２−プロパノール＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／６５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ４０ＭｅＯＨ＿ＤＥＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４０％メタノール＋０．１％ＤＥＡ／６０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ２５ＩＰＡ＿ＤＥＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ２５％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／７５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ３０ＩＰＡ＿ＤＥＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ３０％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／７０％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
方法 ＯＤ４５ＩＰＡ＿ＤＥＡ
カラム： キラルセルＯＤ−Ｈ ２５０×１０ｍｍ、５μｍ
移動相： ４５％イソプロパノール＋０．１％ｖ／ｖＤＥＡ／５５％ＣＯ２
流量： １０ｍｌ／分
検出： ２２０ｎｍのＵＶ
最終化合物の調製
実施例１．０（ｉ）および１．０（ｉｉ）
ジアステレオマー ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドおよび２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）プロパン酸（中間体３Ａ）（８００ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）ならびに（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物（中間体１Ａ）（５１４ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（１．１０２ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％、２．４５５ｍｌ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物を水（５０ｍｌ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色泡状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．１８ｇ、１．９４５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（７ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）との間で分配した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 低ｐＨ＿ｖ００２。
以下の条件を用いる超臨界流体クロマトグラフィーによりジアステレオマーを分離して、後記に挙げる化合物を得た。
移動相：４５％ＭｅＯＨ＋２０ｍＭ酢酸アンモニウム／６５％ＣＯ２
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×１０ｍｍ ｉｄ、５μｍ
検出： ＵＶ＠２２０ｎｍ
流速： １０ｍｌ／分
実施例１．０（ｉ）最初に溶出したピークのＲｔ＝３．３１分。ジアステレオマー１：
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 低ｐＨ＿ｖ００２
実施例１．０（ｉｉ）２番目に溶出したピークのＲｔ＝７．３１分。ジアステレオマー２：
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
Ｒｔ２．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 低ｐＨ＿ｖ００２
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.09-1.23 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, m), 1.40-1.51 (1H, m), 1.58-1.69 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.02-3.13 (1H, br m), 3.19 (1H, ddd), 3.25-3.36 (2H, m), 3.60-3.87 (4H, m), 3.90-4.03 (1H, br m), 4.53 (2H, m), 4.97 (1H, dd), 7.10-7.18 (2H, m), 7.19-7.36 (8H, m).
実施例１．０（ｉ）および１．０（ｉｉ）の立体化学は、Ｘ−線結晶構造解析を用いて決定した。
本発明の他の実施態様において、実施例１．０（ｉｉ）の化合物である２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドのＬ−リンゴ酸塩の結晶形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶならびに当該結晶形態の製造方法を提供する。開示した結晶であるＬ−リンゴ酸塩形態は、遊離塩基の非晶質形態と比較して、製造過程の特性および物理化学的特性（例えば、高い融点、増加した水溶解性）において有意な改善を提供する。
実施例１．０（ｉｉ）の化合物のＬ−リンゴ酸塩の結晶形態を製造する方法：
方法Ａ：
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド２０ｍｇをバイアルに入れ、Ｌ−リンゴ酸５．６ｍｇを加えた。酢酸エチル５００μＬを加え、固体を穏やかに加温することにより溶解した。室温で放置すると結晶が析出し始め、スラリー液を５−５０℃にわたって温度循環した。さらに酢酸エチル４００μＬを加え、次いで遠心分離した後に液をデカント処理した。固体を真空乾燥器下４０℃で３０分間乾燥した。ＸＲＰＤパターンは、独特なパターン（図１）を有する結晶固体を示した。
結晶形態Ｉを溶媒和物として得た。
方法Ｂ：
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド２０ｍｇをバイアルに入れ、Ｌ−リンゴ酸５．６ｍｇを加えた。アセトン５００μＬを加え、固体を穏やかに加温することにより溶解した。室温で放置すると結晶が析出し始め、スラリー液を５−５０℃にわたって温度循環した。さらにアセトン４００μＬを加え、次いで遠心分離した後に液をデカント処理した。固体を真空乾燥器下４０℃で３０分間乾燥した。ＸＲＰＤパターンは、独特なパターン（図２）を有する結晶固体を示した。結晶形態ＩＩを得た。
方法Ｃ：
塩約３０６ｍｇを、等モル量の２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドおよびＬ−リンゴ酸を加えることにより形成させた。次いでこれをＭｅＯＨ／ＢｕＯＡｃに溶解した。次いで生成した固体を１００℃で２時間真空濾過により除去して、白色粉体２２０ｍｇを得た。結晶形態ＩＩＩを得た（図３）。
方法Ｄ：
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド１００ｍｇをバイアルに入れ、Ｌ−リンゴ酸２７．１ｍｇを加えた。穏やかに加温しながら酢酸エチル２ｍＬを加えることにより、成分を溶解した。結晶が急速に析出し始めた。スラリー液を４５℃で１０時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、結晶にさらに酢酸エチル２ｍＬを加えた。次いでスラリー液を濾過し、真空下に乾燥した。ＸＲＰＤおよびＴＧＡの結果は、溶媒和物の存在を示した。固体を１００℃で、あと６０分間さらに乾燥した。結晶の脱溶媒和物を約９７％の純度にて単離した。結晶形態ＩＶを得た（図４）。
実施例１．２
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸（中間体３Ａ）（３４４ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）および４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（２７０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）の溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１．０５５ｍｌ、１．８０７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。得られた無色溶液を２０時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機画分を１０％クエン酸（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５４６ｍｇ、９７％）を白色非晶性固体として得た。
ＬＣＭＳ方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３、Ｒｔ１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５４０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（０．６６６ｍｌ、８．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた淡黄色溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機画分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで減圧下に濃縮して、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドを無色油状物として得た。
標題化合物をＳＦＣクロマトグラフィーで単離した。
ＳＦＣのＲｔ５．７５分；方法ＡＤ２５ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ
ＬＣＭＳ方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ０．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.01-2.52 (2H, br シグナル), 1.11-1.21 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.43-1.52 (1H, m), 1.61-1.70 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.14-3.26 (1H, dt), 3.29-3.37 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.68-3.84 (3H, m), 3.90-4.08 (1h, br m), 4.50-4.60 (2H, m), 4.96 (1H, t), 7.05 (2H, dd), 7.19 (2H, dd), 7.23-7.38 (5H, m).
絶対立体化学は、４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンのＸ線により決定した。
発明の他の実施態様において、実施例１．２の化合物である２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドのＬ−リンゴ酸塩の結晶形態Ｉおよび当該結晶形態の製造方法を提供する。開示した結晶であるＬ−リンゴ酸塩形態は、遊離の塩基非晶質形態と比較して、製造過程の特性および物理化学的特性（例えば、高い融点、増加した水溶解性）において有意な改善を提供する。
実施例１．２の化合物のＬ−リンゴ酸塩の結晶形態の製造方法：
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド５０ｍｇをガラス製バイアル中に秤量し、Ｌ−リンゴ酸（対イオン）１２．８ｍｇを各バイアル中に秤量した。次いで固体をメタノール０．２ｍＬに溶解し、次いでこれを真空下に蒸発させた。アセトン５００μＬを各バイアルに加えた。次いでバイアルを５−３５℃にわたって２日間温度循環した。バイアルからの固体を遠心分離により単離し、真空下に乾燥し、次いで特性を評価した（図９）。
以下の表にまとめた実施例（表１）の化合物を、中間体３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ、３Ｅ、３Ｆ、３Ｇ、３Ｈ、３Ｋ、４Ｇ、３Ｊおよび好適なスピロピペリジン（購入可能であるか、または後記の調製方法）から実施例１．０の方法と同様の方法によるか、または好適な購入可能なＢＯＣ保護アミノ酸として中間体５Ａを用いて（当業者には明白な方法において）調製した。
実施例１．９
ジアステレオマー混合物：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−１−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ）（２６９ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体３Ｃ）（３５０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２８ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０％，０．５２５ｍｌ、１．７９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６３４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３１２．３ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）（ステップ１）およびＴＦＡ（０．３８０ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物を、室温で１７時間撹拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。３時間４５分後、溶媒を真空で除去して、無色油状物を得た。油状物をメタノール（３ｍｌ）で溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍｌ）で溶出する１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通した。溶媒を真空で除去して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
実施例１．１０および１．１１
実施例１．９のジアステレオマーを超臨界流体クロマトグラフィーで分離して、実施例１．１０および１．１１を得た。
実施例１．１０
単一ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣで２番目に溶出したピークのＲｔ７．１３分；方法ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
実施例１．１１
単一ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣで最初に溶出したピークのＲｔ３．６分；方法ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ0.98-1.14 (2H, m), 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.32-1.42 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.88-2.97 (1H, m), 3.05 (1H, dd), 3.16-3.27 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 5.02 (1H, t), 6.95-7.10 (6H, m), 7.12 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.58 (1H, d), 10.44 (1H, br s).
実施例１．１５
単一ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ）（２４３ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体３Ｄ）（３００ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５１９ｍｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３ｍｌ）中混合物を、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０％，０．８６８ｍｌ、１．４８７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．６７分；ＭＳ ｍ／ｚ ６７６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３７８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）（ステップ１）およびＴＦＡ（０．４３１ｍｌ、５．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、無色油状物を得た。油状物をメタノール（３ｍｌ）で溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍｌ）で溶出する１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通した。溶媒を真空で除去して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ジアステレオマーを超臨界流体クロマトグラフィーで分離して、ピーク１として単一ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドを得た。 ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣで最初に溶出したピークのＲｔ３．５７分；方法ＯＤ３０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.14 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.32 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.49-1.66 (2H, m), 1.73-1.82 (1H, m), 2.04-2.16 (1H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.85-3.10 (3H, m), 3.21 (1H, dd), 3.30-3.40 (1H, m), 3.44-3.64 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.78 (1H, br m), 6.96-7.18 (7H, m), 7.37 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.78 (1H, br シグナル).
実施例１．１６
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
（４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）アセトアミドおよび（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）アセトアミドのラセミ体混合物（中間体１Ｄ）（１９３ｍｇ；０．６１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）中で可溶化した。（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸（中間体３Ａ）（２３３ｍｇ；０．６１２ｍｍｏｌ）をＤＩＰＥＡ（０．４２７ｍｌ；２．４４８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．７１４ｍｌ；１．２２４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮した。粗製の残留物を酢酸エチル中で可溶化し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６７８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２．ｏｌｐ。
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド ジアステレオマー混合物（diasteromeric mixture）：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３８６ｍｇ；０．５６９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍｌ）中で可溶化した。トリフルオロ酢酸（４３９μｌ；５．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をメタノールに溶解し、予め湿潤化させた１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジにロードした。メタノール（５０ｍｌ）をカートリッジに通し、生成物をメタノール中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。アンモニア画分を濃縮して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーをキラルＳＦＣで分離して、２番目のピークを回収した。
ＳＦＣ方法ＯＤ５０ＭｅＯＨ＿ＡＡ、Ｒｔ６．４０分
ＬＣＭＳ方法低ｐＨ＿ｖ００２、Ｒｔ２．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.01-2.52 (2H, br シグナル), 1.12-1.27 (2H, m), 1.29 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.65-1.74 (1H, m), 2.95 (6H, s), 2.99-3.11 (1H, m), 3.14-3.24 (1H, br m), 3.33 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.66 (1H, dd), 3.68-3.80 (2H, m), 3.89 (1H, dd), 4.07-4.25 (2H, m), 4.49-4.59 (2H, m), 5.00 (1H, dt), 7.20-7.38 (10H, m).
実施例１．１８および１．１９
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート。
４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ）（２５８ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸（中間体３Ａ）（３００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５１ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３ｍｌ）中混合物を、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０％，０．９２１ｍｌ、１．５７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで溶解し、水で洗浄した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ ６５３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３７８ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）（ステップ１）およびＴＦＡ（０．８９２ｍｌ、１１．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４ｍｌ）中混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、無色油状物を得た。油状物をメタノール（３ｍｌ）で溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍｌ）で溶出する１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通した。溶媒を真空で除去して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ジアステレオマーを超臨界流体クロマトグラフィーで分離して、以下を得た：
実施例１．１８
単一ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣで最初に溶出したピークのＲｔ８．９１分；方法ＩＣ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
実施例１．１９
単一ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣで２番目に溶出したピークのＲｔ１１．５４分；方法ＩＣ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.15 (3H, d), 1.21 (3H, s), 1.22 (3H, d), 1.23 (3H, s), 1.53-1.62 (1H, m), 1.63-1.70 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.79-2.89 (1H m), 3.00-4.00 (1H, v br シグナル), 3.15-3.27 (2H, m), 3.42-3.66 (6H, m), 4.22 (1H, m), 4.42-4.52 (2H, m), 4.53-4.71 (1H, m), 7.04 (2H, dd), 7.23 (2H, dd), 7.25-7.36 (5H, m).
実施例１．３２
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）プロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）および溶媒としてＣＨ３ＣＮを用いて、実施例２ステップ１に記載した手順に従い、（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−４−フェニルペンタン酸（中間体３Ｆ）を用いて、標題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋６０５．５７；方法低ｐＨ＿ｖ００２
ステップ２：ジアステレオマー混合物：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）プロパンアミド 標題化合物を実施例２ステップ２に記載した手順に従って調製した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋５０５．５３；方法低ｐＨ＿ｖ００２
ジアステレオマーを超臨界流体クロマトグラフィーで分離して、標題化合物を最初に溶出したピークとして得た。
ＳＦＣ方法ＬＵＸＣ２＿４５ＭｅＯＨ＿ＡＡ、最初に溶出したピークのＲｔ＝５．３８分
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０５．４７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.11-1.25 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.28 (3H, s), 1.45-1.54 (1H, m), 1.58-1.73 (4H, m), 1.75-1.84 (1H, m), 2.0-2.73 (2H, v br シグナル), 2.57-2.70 (2H, m), 2.86 (3H, s), 3.07-3.16 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.27 (1H, dd), 3.34 (1H, dd), 3.57-3.68 (1H, m), 3.81 (1H, dd), 3.85-3.99 (1H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 7.10-7.33 (10H, m), 7.36-8.88 (1H, v br シグナル).
実施例１．５３
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート。
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸（中間体３Ａ）（２５９ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、中間体１Ｌ（１７６ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７６ ｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ中５０％Ｔ３Ｐ（登録商標）（７９５μｌ、１．３６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）に加え、水（１５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）、ブライン（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得た。粗精製物を３０−１００％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。該当する画分を濃縮して、所望の生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ方法 １０分ＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ４．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２１．８［Ｍ＋Ｈ
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３０２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍｌ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（５６２ ｌ、７．３０ｍｍｏｌ）を５℃で加えた。次いで反応混合物を５−１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍｌ）に加え、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物を得た。所望の異性体をＳＦＣクロマトグラフィーで単離した。
ＳＦＣ方法ＯＤ４５ＭＥＯＨ＿ＡＡ、ピーク２のＲｔ３．４分。
ＬＣ−ＭＳ方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.13-1.24 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.42-1.51 (1H, m), 1.58-1.69 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.70-2.92 (2H, br シグナル), 2.85 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, m), 3.26 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.66-3.73 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.89-4.03 (1H, m), 4.48-4.59 (2H, m), 4.98 (1H, dd), 7.03 (2H, d), 7.09 (2H, d), 7.23-7.38 (5H, m).
本発明の他の実施態様において、実施例１．５３の化合物である２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドのＬ−リンゴ酸塩の結晶形態ＩおよびＩＩ、ならびに当該結晶形態の製造方法を提供する。開示した結晶のＬ−リンゴ酸塩の形態は、遊離塩基の非晶質形態と比較して、製造過程の特性および物理化学的特性（例えば、高い融点、増加した水溶解性）において有意な改善を提供する。
実施例１．５３の化合物のＬ−リンゴ酸塩結晶形態の製造方法：
方法Ａ：
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド５０ｍｇをガラス製バイアル中に秤量し、Ｌ−リンゴ酸（対イオン）１２．８ｍｇを各バイアル中に秤量した。次いで固体をメタノール０．２ｍＬに溶解し、次いでこれを真空下に蒸発させた。アセトン５００μＬを各バイアルに加えた。次いでバイアルを５−３５℃にわたって２日間温度循環した。バイアルからの固体を遠心分離により単離し、真空下に乾燥し、次いで特性を評価した。
方法Ｂ：
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド２５０ｍｇをガラス製バイアル中に秤量し、Ｌ−リンゴ酸（対イオン）６４．４ｍｇを各バイアル中に秤量した。酢酸ブチル２ｍＬを各バイアルに加えた。次いでバイアルを５−３５℃にわたって２日間温度循環した。バイアルからの固体を遠心分離により単離し、真空下に乾燥し、次いで特性を評価した。
実施例２．０（ｉ）、２．０（ｉｉ）および２．０（ｉｉｉ）
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）プロパン酸（中間体３Ａ）（３００ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２−メチル−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン（中間体２Ａ）（１８２ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５１ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％、０．４６０ｍｌ、１．５７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１７時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（２９０．８ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３７８ｍｌ、４．９１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３ｍｌ）中混合物を、室温で９０分間撹拌した。溶媒を真空で除去して、無色油状物を得た。油状物をメタノール（３ｍｌ）で溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍｌ）で溶出する１０ｇのＳＣＸ２カートリッジを通した。溶媒を真空で除去して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
実施例２．０（ｉ）：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ジアステレオマーの超臨界流体クロマトグラフィーによる分離。
実施例２．０（ｉｉ）：
最初に溶出したピークのＲｔ＝３．４５分。ジアステレオマー１：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ0.87-0.98 (1H, m), 1.26 (6H, s), 1.28-1.42 (2H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 2.75 (3H, s), 3.12-3.24 (1H, m), 3.58-3.68 (m, 3H), 3.75 (1H, dd), 4.09 (1H, dd), 4.48-4.62 (2H, m), 5.07 (1H, br t), 7.18-7.23 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.30-7.40 (7H, m).
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ＳＦＣ Ｒｔ３．４５分；方法ＯＤ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
実施例２．０（ｉｉｉ）：
２番目に溶出したピークのＲｔ＝６．７６分。ジアステレオマー２：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ＳＦＣ Ｒｔ６．７６分；方法ＯＤ４０ＭｅＯＨ＿ＡＡ
実施例３．０（ｉ）、３．０（ｉｉ）および３．０（ｉｉｉ）
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
２−イソプロピル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ）（２７８ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸（中間体３Ｃ）（３５０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２８ｍｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍｌ）中混合物を、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中５０％，０．５２５ｍｌ、１．７９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間２０分撹拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６４５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ２：Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（４５０．２１ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）（ステップ１）およびＴＦＡ（０．５３９ｍｌ、６．９９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍｌ）中混合物を、室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、紫色油状物を得た。油状物をメタノール（３ｍｌ）で溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍｌ）で溶出する１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通した。溶媒を真空で除去して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
実施例３．０（ｉ）：ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ジアステレオマーの超臨界流体クロマトグラフィーによる分離。
実施例３．０（ｉｉ）：
最初に溶出したピークのＲｔ＝３．８３分。ジアステレオマー１：Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣ Ｒｔ３．８３分；方法ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
実施例３．０（ｉｉｉ）：
２番目に溶出したピークのＲｔ＝８．３３分。ジアステレオマー２：Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド
1H NMR (d6-DMSO, 500MHz, 398K) δ1.02-1.14 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.18 (3H, d), 1.21 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.30-1.40 (1H, m), 1.52-1.63 (1H, m), 2.64-3.43 (6H, m), 3.56-3.74 (2H, m), 4.22 (1H, m), 5.05 (1H, dd), 6.94-7.11 (5H, m), 7.18-7.27 (3H, m), 7.33 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.30-8.29 (1H, br シグナル), 10.44 (1H, br s)
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣ Ｒｔ８．３３分；方法ＡＤ３０ＩＰＡ＿ＡｍｍＡｃ
実施例４．０（ｉ）および４．０（ｉｉ）
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドおよび（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
ステップ１：２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン酸
Ｄ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．０３１ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（６ｍＬ）中混合物を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（１．０３１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）で０℃にて滴下処理した。得られた無色溶液を撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗製物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）、６Ｍ ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈し、次いで室温で２時間撹拌した。粗製の溶液を１０％クエン酸溶液で中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をさらにＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。標題化合物に対して精製は行わなかった。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.28 (1H, bs), 3.85 (1H, d), 3.76 (1H, d), 1.45 (3H, s), 1.38 (9H, s), 0.81 (9H, s), 0.00 (6H, s).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．０５２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ中５０％）（４．１６ｍｌ、７．１２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（２．４８８ｍｌ、１４．２５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物（中間体１Ａ）（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をさらにＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。標題化合物に対して精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ３：７−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパノイル）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（５００ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２．２１５ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。次いで粗製物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をさらにＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。標題化合物に対して精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−７，１０，１０，１１，１１−ペンタメチル−４−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル）−６−オキソ−１−フェニル−２，９−ジオキサ−５−アザ−１０−シラドデカン−７−イルカルバメート
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン酸（ステップ１からの中間体）（３１１ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６５２ｍｌ、３．７３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、Ｔ３Ｐ（登録商標）の溶液（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１．０９０ｍｌ、１．８６７ｍｍｏｌ）で室温にて滴下処理した。得られた溶液を１５分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の７−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパノイル）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（ステップ３からの中間体）（５００ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を０．１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で濃縮した。０−７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．６０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ５：実施例４．０（ｉ）ジアステレオマー混合物：（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−７，１０，１０，１１，１１−ペンタメチル−４−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル）−６−オキソ−１−フェニル−２，９−ジオキサ−５−アザ−１０−シラドデカン−７−イルカルバメート（ステップ４からの中間体）（１４０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＨＣｌを含むＥｔ２Ｏ（２．９ｍＬ、５．７０ｍｍｏｌ）中混合物を、水（３００ｍｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗製物を真空乾燥器中５０℃で２４時間乾燥して、標題化合物を得た。標題化合物に対して精製は行わなかった。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．４９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ジアステレオマーの超臨界流体クロマトグラフィーによる分離。
実施例４．０（ｉｉ）
２番目に溶出したピークのＲｔ８．５４分。ジアステレオマー２：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドまたは（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ ２分ＬＣ＿ｖ００３
ＳＦＣ Ｒｔ８．５４分；方法ＯＤ３０ＭＥＯＨ＿ＤＥＡ
実施例５．０（ｉ）および５．０（ｉｉ）
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドおよび（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
ステップ１：（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロパン酸
Ｌ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（９００ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．９２８ｍｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＣＮ（６ｍＬ）中混合物を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＴＢＳＣｌ（９２８ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）で０℃にて滴下処理した。得られた無色溶液を撹拌し、室温に終夜加温した。反応混合物を真空で濃縮した。
得られた粗製物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）、６Ｍ ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）で希釈した。粗製の溶液を１０％クエン酸溶液で中和し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。水相をさらにＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機成分を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。標題化合物に対して精製は行わなかった。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 5.28 (1H, bs), 3.84 (1H, d), 3.74 (1H, m), 1.45 (3H, s), 1.38 (9H, s), 0.80 (9H, s), 0.00 (6H, s).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−７，１０，１０，１１，１１−ペンタメチル−４−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル）−６−オキソ−１−フェニル−２，９−ジオキサ−５−アザ−１０−シラドデカン−７−イルカルバメート
標題化合物を実施例４と同様に調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ７３７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ３：実施例５．０（ｉ）ジアステレオマー混合物：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−７，１０，１０，１１，１１−ペンタメチル−４−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボニル）−６−オキソ−１−フェニル−２，９−ジオキサ−５−アザ−１０−シラドデカン−７−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物およびＥｔ２Ｏ中２Ｍ ＨＣｌ（３．０５ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ）を、水（０．３ｍＬ）で室温にて滴下処理した。得られた無色溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。得られた粗製物を真空乾燥器中室温で３日間乾燥して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ジアステレオマーの超臨界流体クロマトグラフィーによる分離。
実施例５．０（ｉｉ）
２番目に溶出したピークのＲｔ４．８８分。ジアステレオマー２：（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミドまたは（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド
ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ２．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２３．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ＳＦＣ Ｒｔ４．８８分；方法ＯＤ４０ＩＰＡ＿ＡＡ．
実施例６．０（ｉ）および６．０（ｉｉ）
ジアステレオマー ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドおよび２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
実施例６．０（ｉ）：
ジアステレオマー ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドまたは２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド（ジアステレオマー１）
ステップ１：ジアステレオマー：［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸（中間体４Ｄ）（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）ならびに（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩および（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩のラセミ体混合物（中間体１Ａ）（３０２ｍｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍｌ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％、１．３７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、次いで水（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をイソヘキサン中３５−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、個々のジアステレオマーを白色固体として得た：
ジアステレオマー１、最初に溶出する化合物。ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。ＴＬＣＲｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ８：２）
ジアステレオマー２、２番目に溶出する化合物。ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ ５５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。ＴＬＣＲｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ８：２）
ステップ２：７−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロピオニル］−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマー１）（１６８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中溶液を水／氷浴で８℃に冷却し、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）中の濃硫酸（０．０４９ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を冷凍庫中に−２０℃で７２時間入れた。凍結した反応混合物を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ３：｛１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−プロピオン酸［ＦＭＯＣ−ＡＩＢ−ＯＨ］（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（３９．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍｌ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を１０分間撹拌した後、７−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロピオニル］−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（ステップ２からの中間体）（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で希釈し、次いで水（１０ｍｌ）およびブライン（５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をイソヘキサン中４０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．３４分；ＭＳ ｍ／ｚ ７５９．８［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
｛１−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（７０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液を、ピペリジン（０．２０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｈｉｐＨ＿ｖ００３。
実施例６．０（ｉｉ）
ジアステレオマー ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドまたは２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド（ジアステレオマー２）
標題化合物を、［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１）のジアステレオマー２から、実施例６（ｉ）の方法と同様の方法により調製した。標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｈｉｐＨ＿ｖ００３。
実施例６．０（ｉ）および実施例６．０（ｉｉ）の調製のための他の手順において、ステップ１からのジアステレオマー１および２を、ステップ２−４における混合物として調製でき、標題化合物のジアステレオマー混合物を、ＳＦＣクロマトグラフィーで分離できる。
以下の表にまとめた実施例（表２）の化合物を、中間体４Ｄおよび好適なスピロピペリジン（購入可能か、または後記した調製物のいずれか）から実施例６．０（ｉ）および６．０（ｉｉ）の方法と同様の方法により調製した。
実施例７．０
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドまたは２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド（ジアステレオマー２）
ステップ１：ジアステレオマー：［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸（中間体４Ａ）（３５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）ならびに（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物（中間体１Ａ）（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６ｍｌ）中混合物を、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％、１．４５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をイソヘキサン中３５−９０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、個々のジアステレオマーを白色固体として得た：
ジアステレオマー１、最初に溶出する化合物。ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。ＴＬＣＲｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ８：２）
ジアステレオマー２、２番目に溶出する化合物。ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。ＴＬＣＲｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ：ｉＨｅｘ８：２）
ステップ２：７−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオニル］−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ１からのジアステレオマー２）（１８５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中溶液を、ＴＦＡ（０．７９ｍｌ、１０．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で０℃にてクエンチした。有機相を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ３：｛１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−［（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオニル］−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（ステップ２）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（ＥＰ１４８６４９８Ａ１、２０頁に記載されている合成）（８９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）／水（１ｍｌ）中溶液を、ＴＥＡ（０．１２ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と５％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）との間で分配した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をイソヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド
｛１−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ステップ３からの中間体）（１５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（０．５７ｍｌ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍｌ）を用いて０℃でクエンチした。有機相を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ中０−２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
実施例７．１
単一ジアステレオマー：Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
ステップ１：２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート。
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（５ｇ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンアミド（２．６５ｇ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．４２ｍＬ）およびＥＤＣ（４．４１ｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで濃縮して、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパノエートを無色油状物として得た（５．１ｇ）。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.53 (9H, s), 1.64 (6H, s), 2.75-2.88 (4H, m), 2.97 (3H, s).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート。
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（８０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および７−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルベンジルオキシ）プロパノイル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１１５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０４４ｍｌ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を１２ｇのシリカカートリッジに装填し、これを酢酸エチルで溶出した。適切な画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメートを泡状物として得た。
ＬＣＭＳ方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３、Ｒｔ１．３２分、ＭＳ ｍ／ｚ ６５３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．６ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中２０ｇのシリカカートリッジに装填し、これを５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ［１％の８８０アンモニア水溶液を含有する１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭから希釈する］で溶出した。該当する画分を合わせ、濃縮して、泡状物を得た。これを真空下４０℃で終夜乾燥して、標題化合物をガラス状物として得た。
ＬＣＭＳ方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３、Ｒｔ１．０１分、ＭＳ ｍ／ｚ ５５３．６［Ｍ＋Ｈ］＋
７−（（Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルベンジルオキシ）プロパノイル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンの適切なジアステレオマーを、実施例７．０と同様に単離できる。
実施例７．２
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イル）プロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（１００ｍｇ；０．４０９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１．４ｍｌ）中で可溶化した。（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシブタン酸（９０ｍｇ；０．４０９ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．２８６ｍｌ；１．６３７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０％溶液）（０．４７８ｍｌ；０．８１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残留物を、アンモニアを含むＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９２分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イルカルバメート。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１１１ｍｇ；０．２４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）中で可溶化した。フェノール（２４ｍｇ；０．２４９ｍｍｏｌ）を、続いてトリフェニルホスフィン（９８ｍｇ；０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７３ｍｌ；０．３７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、アンモニアを含むＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。化合物をトリフェニルホスフィンオキシドで溶出し、次のステップに粗製物を使用した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ
ステップ３：（４Ｓ，５Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェノキシブタノイル）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イルカルバメート（２４２ｍｇ；０．４６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中で可溶化した。ＴＦＡ（０．８９４ｍｌ；１１．６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空で濃縮した。残った油状物をメタノール（３ｍｌ）で溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍｌ）で溶出する１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通した。溶媒を真空で除去して、（４Ｓ，５Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェノキシブタノイル）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート。
（４Ｓ，５Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−アミノ−４−フェノキシブタノイル）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン（５５ｍｇ；０．１３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍｌ）中で可溶化した。２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパン酸（２７ｍｇ；０．１３０ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０９１ｍｌ；０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（登録商標）（酢酸エチル中５０％溶液）（０．１５２ｍｌ；０．２６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、次いで真空で濃縮し、アンモニアを含むＴＢＭＥ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ６０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ
ステップ５：２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イル）プロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−（（Ｒ）−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（３８．７ｍｇ；０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍｌ）中で可溶化した。ＴＦＡ（０．１２５ｍｌ；１．６２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した後、真空で濃縮した。残った油状物をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（４ｍｌで溶出する１ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通した。蒸発させて標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ
以下の表にまとめた実施例（表３）の化合物を、購入可能なＢＯＣ保護アミノ酸、または中間体４Ｅ、４Ｆ、４Ｇ、４Ｈ、４Ｉ、４Ｊもしくは４Ｋおよび好適なスピロピペリジン（購入可能、または後記した調製物のいずれか）から、実施例７．０と同様の方法により調製するか、他の方法として（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−αエチルアラニンもしくは最後から二番目の２，５−ジオキソピロリジン−１−イル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−２−メチルプロパノエートとのカップリングにより実施例７．１と同様に調製した。
実施例８．０
ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（７−メチル−６−オキソ−９−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−６−オキソ−９−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−９−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（市販品）（１ｇ、３．１６ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ））で処理した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（１９８μＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温した。３時間３０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して、黄色油状物を得た。ＴＢＭＥ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、以下のジアステレオマーを得た：
ジアステレオマー１：
ピーク１：
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ
ジアステレオマー２：
ピーク２：
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ
ステップ２：２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル７−メチル−６−オキソ−９−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（ジアステレオマー１、ステップ１）（４８８．３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（２．３ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（７−メチル−６−オキソ−９−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）プロパン酸（中間体３Ａ）（（２８０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−オン（ステップ２）（１７０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１４μＬ、２．９４）を、続いてＴ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％、８５９μＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３日間かけて撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＴＢＭＥ：ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ５９３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ステップ４：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（７−メチル−６−オキソ−９−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（７−メチル−６−オキソ−９−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ステップ３）（２０６．５ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（５３７μL、６．９７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。さらなる部分のＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、２０分間撹拌を続けた。混合物を真空で濃縮して、無色油状物を得た。油状物をＭｅＯＨに溶解し、１０ｇの予め湿潤化させた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。カラムをＭｅＯＨ（７０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍＬ）で溶出した。透明な画分を真空で濃縮して、無色油状物を得た。油状物を質量分離ＬＣ−ＭＳによりさらに精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
実施例９．０ならびに９．０（ｉ）、９．０（ｉｉ）、９．０（ｉｉｉ）および９．０（ｉｖ）
ジアステレオマー混合物および分離したジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルアゼパン−１，４−ジカルボキシレート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−４−カルボン酸（１．０ｇ；４．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１．５ｍｌ、８．２２ｍｍｏｌ）で、続いてＤＣＭ（５ｍｌ）中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７９０ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機成分を分離し、水溶液をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
ステップ２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）アゼパン−１，４−ジカルボキシレート
ジイソプロピルアミン（６６７μＬ、４．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（乾燥）（４ｍｌ）中冷却（−７８℃）溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ）（２．９３ｍｌ、４．６８ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、混合物を室温に加温し、次いで−７８℃に再度冷却した。この混合物を、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルアゼパン−１，４−ジカルボキシレート（ステップ１）（９２７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）中冷却（−７８℃）溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（４ｍｌ）中の（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（５３７ｍｇ；３．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にゆっくり加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで、続いてイソヘキサン中１０−１００％ＴＢＭＥで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３
ステップ３：ジアステレオマー混合物：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中のＮａＢＨ４（５７０ｍｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）を窒素下２０分間撹拌し、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）アゼパン−１，４−ジカルボキシレート（ステップ２）（１．０７９ｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２（５９５ｍｇ、２．５０４ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２５ｍｌ）中冷却（氷浴）混合物に少しずつ（４回のアリコート）加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和アンモニア溶液（５０ｍｌ）を、続いてＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加えた。混合物を真空で減量し、得られたスラリー液を飽和アンモニア溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機成分を分離し、水溶液をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＴＢＭＥ中１−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３
ステップ４：ジアステレオマー混合物：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボキシレート
ＴＨＦ（１９．５ｍｌ）中のジアステレオマー混合物：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボキシレート（ステップ４）（６６９．５ｍｇ；１．９４４ｍｍｏｌ）を、窒素下氷／ブライン浴中で冷却した。１Ｍ ＬＨＭＤＳ（２．５ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４０分間撹拌した。ヨードメタン（１８２μＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に終夜ゆっくり加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３
ステップ５：ジアステレオマー混合物：２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−１−オン
ＤＣＭ（６ｍｌ）中のジアステレオマー混合物：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−カルボキシレート（ステップ４）（６８３．１ｍｇ；１．９０６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５．８ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、１０ｇの予め湿潤化させた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。透明な画分を真空で濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３
ステップ６：ジアステレオマー混合物：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
ＭｅＣＮ（２．５８ｍｌ）中のジアステレオマー混合物：２−メチル−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−１−オン（２００ｍｇ；０．７７４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）プロパン酸（中間体３Ａ）（２９５ｍｇ；０．７７４ｍｍｏｌ）で、続いてＤＩＰＥＡ（５４１μＬ；３．１０ｍｍｏｌ）で処理した。５分間撹拌した後、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＤＭＦ中アミドカップリング剤５０％、９０４μＬ、１．５４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中５０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１３分；ＭＳ ｍ／ｚ ６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ステップ７：ジアステレオマー：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中のジアステレオマー混合物：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザスピロ［４．６］ウンデカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（ステップ６）（３０９ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．５ｍｌ；１９．９１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗生成物をＭｅＯＨに溶解し、１０ｇの予め湿潤化させた（ＭｅＯＨ）ＳＣＸ−２カートリッジに装填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３で溶出した。透明な画分を真空で濃縮して、標題化合物（実施例９．０）を得た。ジアステレオマー混合物をＳＦＣで分離して、以下の化合物を得た：
実施例９．０（ｉ）
ジアステレオマー１：
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ＳＦＣで最初に溶出したピークのＲｔ３．４分；方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ移動相：２５％イソプロパノール／７５％ＣＯ２
実施例９．０（ｉｉ）
ジアステレオマー２：
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ＳＦＣで２番目に溶出したピークのＲｔ６．０５分：方法：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ移動相：２５％イソプロパノール／７５％ＣＯ２
実施例９．０（ｉｉｉ）
ジアステレオマー３：
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ＳＦＣで３番目に溶出したピークのＲｔ１２．５分；方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃ２ ２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ（共に連結した２つのカラム）。移動相：５０％ＭｅＯＨ＋０．１容量／容量％ＤＥＡ／５０％ＣＯ２
実施例９．０（ｉｖ）
ジアステレオマー４：
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ ５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ＳＦＣで４番目に溶出したピークのＲｔ１４．５分；方法Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＸ Ｃ２ ２５０×１０ｍｍ、５ｕｍ（共に連結した２つのカラム）移動相：５０％ＭｅＯＨ＋０．１容量／容量％ＤＥＡ／５０％ＣＯ２
中間体の調製
中間体１Ａ
（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物
ステップ１：ジアステレオマー：ｒａｃ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−ニトロ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
ジイソプロピルアミン（４．８２ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中冷却（−７８℃）溶液に、ヘキサン中１．６Ｍブチルリチウム（２１．１３ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を０℃に加温し、次いで−７８℃に再度冷却した。この混合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエチル−１−ＢＯＣ−３−ピペリジンカルボキシレート（６．１８ｇ、２４ｍｍｏｌ）に−７８℃で滴下添加し、−４０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、ｔｒａｎｓ−β−ニトロスチレン（３．８８ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液で−４０℃にて滴下処理し、室温に１時間かけて加温した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−２４％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、個々のジアステレオマーを得た：
ジアステレオマー１：ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.30 (3H, t), 1.47 (9H, s), 1.52-1.76 (3H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 3.35-3.54 (2H, m), 3.80 (1H, dd), 3.91 (1H, d), 4.14-4.3 (2H, m), 5.0 (1H, t), 5.06 (1H, br s), 7.10-7.17 (2H, m), 7.26-7.37 (3H, m).
ジアステレオマー２：ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．５５分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.21 (3H, t), 1.35-1.78 (3H, m), 1.43 (9H, s), 2.25 (1H, br d), 2.80-3.10 (2H, m), 3.67 -3.78 (2H, m), 3.80-4.22 (3H, m), 4.91 (1H, dd), 5.03 (1H, dd), 7.10-7.18 (2H, m), 7.25-7.36 (3H, m).
ステップ２：（４Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−アミノ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−アミノ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートのラセミ体混合物
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中のジアステレオマー１のラセミ体混合物（ステップ１）（３．４ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）に、塩化ニッケル六水和物（１．９８８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を撹拌し、室温に１時間かけて加温した。反応物を１０％アンモニア溶液（４００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）でクエンチし、懸濁液が溶解するまで室温で激しく撹拌して、紫色水溶液を得た。有機溶媒を除去し、水溶液成分をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０３および１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ３：（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートのラセミ体混合物
トルエン（８０ｍｌ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−アミノ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（２−アミノ−１−フェニルエチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシレートのラセミ体混合物（３．５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を、終夜加熱還流した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をイソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をピンク色固体として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
本化合物の相対立体化学は、Ｘ線結晶学により決定した。
ステップ４：（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートのラセミ体混合物
氷／ブライン浴中で冷却した（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートのラセミ体混合物（２．７２ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１０．７０ｍｌ、１０．７０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。数分間撹拌した後、ＴＢＭＥ中２Ｍヨードメタン（６．１７ｍｌ、１２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を氷浴から除去し、室温に４時間かけて加温した。反応物を水（２００ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。残留物をイソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
ステップ５：（４Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートのラセミ体混合物（２．２４ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（２０ｍｌ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で処理した。有機成分を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.05-1.15 (1H, m), 1.23-1.34 (1H, m), 1.60-1.76 (2H, m), 2.54 (1H, br s), 2.62 (1H, dt), 2.77 (1H, d), 2.82-2.92 (1H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (1H, d), 3.34 (1H, t), 3.53 (1H, dd), 3.65 (1H, dd), 7.17-7.23 (2H, m), 7.27-7.39 (3H, m).
中間体１ＡＡ
（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物
ジアステレオマー１の代わりにステップ１において製造したジアステレオマー２を用いる以外は中間体１Ａと同様にして、標題化合物を調製する。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.50-1.63 (1H, m), 1.67-1.76 (1H, m), 1.86-2.04 (3H, m), 2.36 (1H, d), 2.57-2.66 (1H, m), 2.78 (1H, d), 2.86 (1H, ddt), 2.98 (3H, s), 3.25 (1H, dd), 3.49 (1H, dd), 3.77 (1H, dd), 7.16-7.23 (2H, m), 7.26-7.38 (3H, m).
中間体１Ｂ
エチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４，５］デカン−７−カルボキシレート（ＡＳＷ ＭｅｄＣｈｅｍ）（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した。溶液を冷却（氷／ブライン浴）し、水素化ナトリウム（油中６０％）（０．１３３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、ヨードエタン（０．２６９ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。得られたジアステレオマー混合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．２０および１．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ２：２−エチル−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１．２４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物をメタノールに溶解し、予め湿潤化させた１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジにロードした。メタノール（５０ｍｌ）をカートリッジに通し、生成物をメタノール中２Ｍ ＮＨ３で溶出して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体１Ｃ
（４Ｒ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物
ステップ１：（４Ｒ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル（2,2-Dimethly-propyl））−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルのラセミ体混合物
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートのラセミ体混合物（中間体１Ａ、ステップ３）（５００ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）を６０℃で加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加熱した反応混合物に加えた。混合物を１分間撹拌し、次いでネオペンチルヨージド（０．３０２ｍｌ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）およびネオペンチルヨージド（０．３０２ｍｌ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）およびネオペンチルヨージド（０．３０２ｍｌ、２．２７０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応物を６０℃で８時間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）およびネオペンチルヨージド（０．３０２ｍｌ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．７１分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
ステップ２：（４Ｒ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン（spirp[4.5]decane）−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物
（４Ｒ，５Ｓ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルのラセミ体混合物（５１８ｍｇ、１．２９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムとＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。有機成分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．０２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
中間体１Ｄ
（４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）アセトアミドおよび（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−イル）アセトアミドのラセミ体混合物
ヨードメタン（ステップ４）の代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを使用することにより、中間体１Ａと同様に標題化合物を調製する；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
中間体１Ｅ
（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物
ステップ１：（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルのラセミ体混合物
（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートおよび（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートのラセミ体混合物（中間体１Ａ、ステップ３）（５００ｍｇ、１．５１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌した。１−ヨード−２−メチルプロパン（０．２６４ｍｌ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に２時間加熱した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）をさらに加え、混合物を終夜加熱した。翌日、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間加熱し、さらに水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（９１ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加えた。１−ヨード−２−メチルプロパン（０．２６４ｍｌ、２．２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
ステップ２：（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物
（４Ｒ，５Ｓ）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルおよび（４Ｓ，５Ｒ）−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルのラセミ体混合物（３９７ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍｌ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウムとＤＣＭとの間で分配した。水層をさらにＤＣＭで抽出した。有機成分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ１．９３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
中間体１Ｆ
２−メチル−４−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オンのラセミ体混合物。
ステップ１：３−ベンゾイル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルのラセミ体混合物
ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ）（３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、ＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（１１．６ｍｌ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に３０分かけて加温した後、−７８℃に再度冷却した。ベンゾイルクロリド（１．５ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１．５時間加温した。溶媒容量を真空で減量した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、飽和重炭酸塩溶液（２０ｍｌ）、１Ｍ ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で順次洗浄した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ ２６２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ２：４−オキソ−１−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物
３−ベンゾイル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルのラセミ体混合物（ステップ１）（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍｌ）中溶液に、ヒドラジン水和物（１６６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、マイクロ波中１２０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に溶解し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗浄した。有機成分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ３：３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物
４−オキソ−１−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、窒素下−７８℃でＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（０．５５ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に３０分間加温した後、−７８℃に再度冷却し、ＴＨＦ中２Ｍ ＭｅＩ溶液（０．４５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に終夜加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ４：２−メチル−４−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−１−オンのラセミ体混合物
３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｇのＳＣＸ−２カートリッジに装填した。不純物を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨで、続いて１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中０．０５Ｍアンモニアで溶出した。生成物を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニアで溶出し、透明な画分を真空で濃縮して、標題化合物を得た。さらなる精製を標題化合物に対して行わなかった。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿ｖ００２。
中間体１Ｇ
３−メチル−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンのラセミ体混合物
ステップ１：３−シアノ−３−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物
３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５ｇ、１２．５５ｍｏｌ）およびアニリン（１．２８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を含む酢酸（１０ｍｌ）中溶液を、窒素下室温で６０分間撹拌した。トリメチルシリルシアニド（１．５７ｍｌ、１２．５５ｍｍｏｌ）を反応混合物中に注意深く加えた。反応混合物を室温でさらに９０分間撹拌した。反応混合物を、粉砕氷（５０ｍｌ）および濃水酸化アンモニウム（３０ｍｌ）を含むフラスコ中に激しく撹拌しながら１０分間カヌーレ移液して、沈殿物を得た。この溶液をさらに１５分間撹拌してＨＣＮが残っていないことを確認した後、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）を加えて沈殿物を溶解させた。次いで有機物を分離し、水溶液をさらにＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で洗浄した。有機成分を合わせ、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、油状物を得た。イソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ２：３−カルバモイル−３−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物
３−シアノ−３−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３５％水溶液）（０．７３ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらなる部分の炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および過酸化水素（３５％水溶液）（０．７３ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間撹拌を続けた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、ブライン（３０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ３：４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物
３−カルバモイル−３−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中溶液に、オルトギ酸トリエチル（０．４７ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、油状物を得た。イソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．６０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ４：４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物
４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−２−エン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、油状物を得た。イソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ５：３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物
４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を窒素下−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ（０．５５ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に３０分間加温した後、−７８℃に再度冷却し、ＴＨＦ中２Ｍ ＭｅＩ溶液（０．４５ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に終夜加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機成分を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。イソヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿３０＿ｖ００２
ステップ６：３−メチル−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンのラセミ体混合物
３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、反応混合物を１ｇのＳＣＸ−２カートリッジに装填した。不純物を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨで、続いて１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中０．０５Ｍアンモニアで溶出した。生成物を１：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニアで溶出した。透明な画分を真空で濃縮して、標題化合物を得た。さらなる精製を標題化合物に対して行わなかった。
ＬＣＭＳ：Ｒｔ１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法：低ｐＨ＿ｖ００２
中間体１Ｈ
ジアステレオマー：２−メチル−４−ピリジン−３−イル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ１：３−（２−ニトロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（４種の立体異性体の混合物）
エチル−１−ＢＯＣ−３−ピペリジンカルボキシレート（１．５３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中冷却（−７８℃）溶液に、ヘプタン、ＴＨＦおよびエチルベンゼン中２Ｍ ＬＤＡ（５．３４ｍｌ、１０．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた混合物を−４０℃に１時間かけて加温し、次いで−７８℃に再度冷却した。３−（２−ニトロエテニル）ピリジン（１．５３ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中溶液を滴下添加し、反応混合物を室温に１時間かけて加温した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ２：３−（２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（４種の立体異性体の混合物）
３−（２−ニトロ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．９２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍｌ）中溶液に、塩化ニッケル六水和物（１．７０ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加え、得られた懸濁液を０℃でさらに３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＭｅＯＨを真空で除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）およびＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して標題化合物を得、これをさらには精製せずに使用した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ３：ジアステレオマー：１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（２−アミノ−１−ピリジン−３−イル−エチル）−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２１ｍｌ）中溶液を終夜加熱還流した。得られた混合物を真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、個々のジアステレオマーを白色固体として得た：
ジアステレオマー１［ラセミ体混合物］、最初に溶出する化合物。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ジアステレオマー２［ラセミ体混合物］、２番目に溶出する化合物。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ４：２−メチル−１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのラセミ体混合物（ジアステレオマー１から）
１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ジアステレオマー１）（３４３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）中冷却（−６０℃）溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１．３４ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−６０℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１ｍｌ）中のヨードメタン（０．０８４ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。さらなる部分のＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ（０．７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を、冷却（−６０℃）した反応混合物に加えた。３０分後、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中のヨードメタン（０．０４２ｍｌ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．８４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 １０分ＬＣ＿ｖ００３。
ステップ５：２−メチル−４−ピリジン−３−イル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンのラセミ体混合物（ジアステレオマー１から）
２−メチル−１−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［ジアステレオマー１から］（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液を氷浴で冷却し、ＴＦＡ（０．７０ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨ溶液（８ｍｌ）で０℃にてクエンチした。有機相を分離し、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．３７分（幅広）；ＭＳ ｍ／ｚ ２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体１Ｉ
ラセミの４−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（２００ｍｇ；０．５７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で可溶化し、０℃に冷却した。鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（４６ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４５分間撹拌した。３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾール（１０１ｍｇ；０．５７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍｌ）中で可溶化し、加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に３時間加温した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。得られた油状物をイソヘキサン中５０−１００％ＴＢＭＥで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートを得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．３［Ｍ＋２Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
ステップ２：４−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（２４３．６ｍｇ；０．５４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中で可溶化した。トリフルオロ酢酸（０．８６ｍｌ；１１．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した後、真空で濃縮した。油状物をメタノール（５ｍｌ）で溶解し、メタノール中２Ｍ ＮＨ３（５０ｍｌ）で溶出する１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジを通し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４５．４［Ｍ＋２Ｈ］＋；方法 ２分低ｐＨ。
中間体１Ｊ
ラセミの４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサゾール−２−イルメチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（２２６ｍｇ；０．６４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．５ｍｌ）中で可溶化し、氷浴中で冷却した。６０％ＮａＨ分散液（７８ｍｇ；１．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０分間撹拌した。２−（クロロメチル）オキサゾール（７９μＬ；０．６４９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に終夜加温した。溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、次いで真空で濃縮した。残留物を、アンモニアを含むＤＣＭ中１−１０％ＭｅＯＨの濃度勾配溶媒系を用いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１４８ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ方法 ２分低ｐＨ、Ｒｔ１．１０分、ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１４８ｍｇ；０．３４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中で可溶化した。ＴＦＡ（６７０μＬ；８．６１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で撹拌した。２０分後、混合物を濃縮し、残留物を最少量のＭｅＯＨ中で可溶化した。これを１０ｇのＳＣＸ２カートリッジに装填し、これをメタノールで、次いで３倍カラム容量のＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶出した。アンモニア性（amonniacal）画分を濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ方法 ２分低ｐＨ、Ｒｔ０．５７分、ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．４［Ｍ＋２Ｈ］＋
中間体１Ｋ
ラセミの４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
０℃に冷却したＴＨＦ（１３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（油中６０％）（４．５４ｍｍｏｌ、０．１８２ｇ）で処理した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロエチルトリクロロメタンスルホネート（０．５４７ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を室温で９時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮した。粗生成物を０−２０％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。該当する画分を合わせ、真空で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレートを得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ 非イオン化方法 ２分低ｐＨ
1H NMR (CDCl3, 400MHz) 7.31 (3H,m), 7.14 (2H,d), 4.05 (4H,m), 3.56 (1H,m), 3.43 (1H,m), 2.95 (1H,m), 2.85 (1H,m), 1.79 (1H,m), 1.55 (9H,s), 1.38 (2H,m), 1.18 (1H,m)
ステップ２：ラセミの４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（０．８７４ｇ、２．１１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４．５ｍｌ、０．０１８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で９時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋方法 ２分低ｐＨ
中間体１Ｌ
ラセミの２−メチル−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン。
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中混合物に、窒素下氷冷しながらトリエチルアミン（６８５μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０７ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌しながら室温に終夜加温した。反応混合物を減圧下に濃縮して、白色蝋状固体（２．０６ｇ）を得た。粗精製物を０−１００％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。最も親油性の画分を減圧下に濃縮して、白色固体（３３３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：方法 １０分ＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ４．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８９．２［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（３３３ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍｌ）中撹拌溶液に、窒素下−６０℃でＴＨＦ中１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．２６ｍｌ、１．２５７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を−６０℃で１時間撹拌した。この後、ヨードメタン（７９μＬ、１．２５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を−６０℃で滴下添加し、反応混合物を−６０℃から室温に１時間かけて加温した。室温でさらに３時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍｌ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下に濃縮して、粗生成物をオレンジ色油状物として得た。粗精製物を２０−８０％イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、生成物を黄色固体として得た（２７０ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ１．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ３：２−メチル−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、５℃でＴＦＡ（８７０μＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５−１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５ｍｌ）に加え、ＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、ブライン（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た（１７６ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ：方法 １０分ＬＣ＿ｖ００３；Ｒｔ２．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ ２５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋；
中間体２Ａ
２−メチル−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン
ステップ１：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート
２Ｍ ＬＤＡのＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン中溶液（１０．７ｍｌ、２１．３７ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（５ｇ、１９．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を４０分間撹拌し、０℃に１０分間加温し、−７８℃に再度冷却した。Ｎ−ベンジリデン−１，１，１−トリメチルシランアミン（２．６３ｍｌ、２１．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３時間撹拌した。反応物を水（５ｍｌ）でクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機成分を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色油状物を得た。イソヘキサン中２０−７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（２２０ｇカラム）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１７［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
ステップ２：ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート（１．１８ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中撹拌溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（１９４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）で、続いてヨードメタン（３０３μＬ、４．８５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温に加温した。５時間後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３１［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
ステップ３：ｒａｃ−２−メチル−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート（１．２ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．３９９ｍｌ、１８．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を、室温で４日間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗生成物をメタノール（５ｍｌ）で溶解し、１０ｇのＳＣＸ−２カートリッジに通した。生成物をメタノール中２Ｍ ＮＨ３（７０ｍｌ）で溶出し、該当する画分を合わせ、真空で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
中間体２Ｂ
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オン
ステップ１：ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｍ ＬＨＭＤＳ（８．５５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−７８℃に冷却し、これに４−フルオロベンズアルデヒド（８３９μＬ、７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中混合物を滴下添加した。混合物を５０分間撹拌し、０℃に１０分間加温し、−７８℃に再度冷却した。異なるフラスコ中、１Ｍ ＬＨＭＤＳの溶液（８．５５ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。混合物を４０分間撹拌し、０℃に１０分間加温し、−７８℃に再度冷却した。トリメチルシリレンアミンの溶液を、０℃未満の温度を維持しながらエノレートの溶液に滴下添加した。添加完了後、反応物を０℃で３時間撹拌し、室温に終夜加温した。反応物を水（５ｍｌ）でクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルを用いて抽出した。有機成分を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、黄色油状物を得た。イソヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ（８０ｇカラム）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ２．４４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
ステップ２：ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液を、ＴＨＦ中１Ｍ ＬＨＭＤＳ（３．３０ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてヨードメタン（０．２３８ｍｌ、３．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で撹拌した。４時間後、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ０．９８分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３
ステップ３：ｒａｃ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−１−オン
ｒａｃ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，６−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１５ｍｌ）中溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルで溶解し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を黄色油状物として得た；
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２
中間体３Ａ
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオニルアミノ）−プロピオン酸
標題化合物をＷＯ９８／５８９４９、８８頁に記載した手順に従って調製した。
中間体３Ｂ
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−メチル−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸
標題化合物をＷＯ９９／０８６９９、３７９頁に記載した手順に従って調製した
中間体３Ｃ
（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
標題化合物をＷＯ９８／５８９４９、７０頁に記載した手順に従って調製した。
中間体３Ｄ
（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパン酸
標題化合物をＷＯ９６／３８４７１、１１７頁に記載した手順に従って調製した。
中間体３Ｅ
（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−４−フェニルブタン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）（ＥＰ１４８６４９８Ａ１、２０頁に記載した手順に従って調製した）およびＨ−Ｄ−Ｈｏｍｏｐｈｅ−ＯＨ（０．６３０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１６ｍｌ）／水（４ｍｌ）中混合物を、トリエチルアミン（１．４７１ｍｌ、１０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を５０℃で９時間撹拌した。ＴＨＦを真空で除去した。水溶液をさらに水で希釈し、ｐＨを１Ｍ ＨＣｌを用いてｐＨ２−３に調節した。得られた水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機成分を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体３Ｆ
（Ｒ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−５−フェニルペンタン酸
標題化合物をＷＯ／０３０８７０３６の実施例６、１１頁に記載した手順に従って調製した。
中間体３Ｇ
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）ブタン酸
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）（ＥＰ１４８６４９８Ａ１、２０頁に記載した手順に従って調製した）および（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）ブタン酸（０．６９７ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中混合物を、ＴＥＡ（１．３９２ｍｌ、９．９９ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加えた。ｐＨを１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２に調節した。有機成分を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機成分をブラインの飽和溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．３８；方法低ｐＨ＿ｖ００２
中間体３Ｈ
（Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−プロピオン酸−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−プロピオン酸（中間体４Ｂ）（１．２０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中溶液を水／氷浴で１０℃に冷却し、濃硫酸（０．４１ｍｌ、７．７６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０℃で３時間撹拌した後、混合物をＴＥＡ（２．９７ｍｌ、２１．３３ｍｍｏｌ）、水（２ｍｌ）および２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（ＥＰ１４８６４９８Ａ１、２０頁に記載されている合成）（１．１６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）で順次処理した。得られた懸濁液を５０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、有機層をさらに２Ｍ ＮａＯＨ溶液（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた水層を５％クエン酸溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ３９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体３Ｉ
（Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸（中間体４Ｃ）から出発する中間体３Ｇについて記載した一般手順に従って調製した。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１６分；ＭＳ ｍ／ｚ ４３７．６［Ｍ＋Ｎａ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体３Ｊ
Ｒ）−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−シクロヘキシルメトキシ−プロピオン酸
アルミナ担持５％ロジウム（８０ｍｇ）および（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）（中間体３Ａ）のイソプロパノール（１２ｍｌ）中混合物を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応完了を確実にするために、さらに触媒１２０ｍｇを加え、反応物を水素雰囲気下室温でさらに５時間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標登録）（フィルター材）を通して濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ４．０６分；ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．３［Ｍ−ＢＯＣ］＋；方法 １０分ＬＣ＿ｖ００３
中間体３Ｋ
２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン酸
メチル２−アミノ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタノエート塩酸塩（hydrochoride）（５００ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍｌ）／水（６．７ｍｌ）中撹拌溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパノエート（６３２ｍｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＡ（１．１７３ｍｌ、８．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃に加熱し、６時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと５％クエン酸との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色ゴム状物（７００ｍｇ）を得た。０℃に冷却したＭｅＯＨ（１０ｍｌ）／水（１．５ｍｌ）中のゴム状物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配した。水層を５％クエン酸（１０ｍｌ、ｐＨ３）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で抽出し、次いで分離し、ブラインで洗浄した。これを硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロパンアミド）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン酸を得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ０．９５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３７３．３［Ｍ＋１］＋；方法 ２分低ｐＨ。
中間体４Ａ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリン（２．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（０．８２ｇ、２０．４７ｍｍｏｌ）を１５分かけて少しずつ加えた。０℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４−フルオロベンジルブロミド（１．８２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間で分配した。水相を分離し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機洗液を廃棄した。水層を５％クエン酸水溶液で酸性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機成分をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
以下の化合物、すなわち中間体４Ｃ−４Ｇを、適切な出発化合物に対して中間体４Ａと同様に調製した；
中間体４Ｂ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メチル−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび４−メチルベンジルブロミドから出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１４分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．６［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体４Ｃ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび４−クロロベンジルブロミドから出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３５２．５［Ｍ＋Ｎａ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体４Ｄ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび４−メトキシベンジルブロミドから出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ ３４８．５［Ｍ＋Ｎａ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体４Ｅ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび３，４−ジフルオロベンジルブロミドから出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１［Ｍ−ＢＯＣ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体４Ｆ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび２，４−ジフルオロベンジルブロミドから出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ Ｒｔ１．１１分；ＭＳ ｍ／ｚ ２３２．１［Ｍ−ＢＯＣ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体４Ｇ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（３−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび３−メトキシベンジルブロミドから出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ２．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３２６．２９［Ｍ＋Ｈ］＋；方法低ｐＨ＿ｖ００２。
中間体４Ｈ
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メチル−ベンジルオキシ）−プロピオン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび２−メチルベンジルブロミド（methybenzyl bromide）から出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．３［Ｍ＋Ｎａ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体４Ｉ
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−メチルベンジルオキシ）プロパン酸
標題化合物を、Ｎ−ＢＯＣ−Ｄ−セリンおよび３−メチルベンジルブロミドから出発して淡黄色油状物として得た。
ＬＣＭＳ Ｒｔ１．１５分；ＭＳ ｍ／ｚ ３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；方法 ２分ＬＣ＿ｖ００３。
中間体４Ｊ
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロパン酸
標題化合物を、Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)、13(24)、6748-6762、実施例10a、6753頁（方法Ａ）および6758頁に記載した手順に従って調製した。
中間体４Ｋ
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−３−イルメトキシ）プロパン酸
標題化合物を、Bioorganic & Medicinal Chemistry(2005)、13(24)、6748-6762、実施例10b、6753頁（方法Ａ）および6758頁に記載した手順に従って調製した。
中間体５Ａ
７−（（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオニル）−２−メチル−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
標題化合物を、市販のアミノ酸およびスピロピペリジンから調製した。
ＬＣＭＳ Ｒｔ０．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋． ２分ＬＣ＿ｖ００３。
生物学的データ
第一、第二または第三の態様において定義された化合物の、グレリン受容体に対する親和性を、下記のアッセイによって決定した。第一、第二または第三の態様において定義された化合物は、本明細書において記述された形態で使用した。第一、第二または第三の態様の化合物は、必ずしも同じバッチからのものではなかった。１つのバッチで作製された試験化合物を、アッセイのために他のバッチと組み合わせたものであってよい。試験したすべての化合物を、１回または複数回試験した。
細胞培養
ヒト組換えグレリン受容体（ＧＨＳ−Ｒ１ａ）を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を、Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（ＥＳ−４１０−Ｃ）から購入し、グルタミンを含有し、１％熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｌストレプトマイシンおよび０．８ｇ／ｌジェネティシンを補充したウルトラ（Ultra）ＣＨＯ培地中で繁殖させた。細胞を１：１０希釈で週に２回継代培養した。継代のために、細胞をカルシウムおよびマグネシウムのないＤＰＢＳで１回洗浄し、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡで１０分間トリプシン処理し、細胞培養培地中に再懸濁した。
ＣＨＯ ＴＲＥｘ細胞をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手し、安定に形質転換して組換えラットＧＨＳ−Ｒ１ａを誘導的手法で（テトラサイクリンを発現誘導剤として使用して）発現させた。細胞を、グルタミン、１０％熱不活性化ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｌストレプトマイシンおよび１０μｇ／ｍｌブラストサイジンを含有するＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。細胞を、１：１０から１：３０希釈で２から３日毎に継代培養した。継代のために、細胞をカルシウムおよびマグネシウムのないＤＰＢＳで１回洗浄し、０．０５％トリプシン／ＥＤＴＡで２〜３分間トリプシン処理し、ＦＣＳ含有培地中に再懸濁した。溶液中の細胞を遠心分離（９００ｒｐｍ、３分）によって濃縮し、ＤＰＢＳで洗浄し、再度濃縮し、最後に細胞培養培地中で希釈した。ラットＧＨＳ−Ｒ１ａの発現は、テトラサイクリン（カルシウムおよびｃＡＭＰアッセイについてそれぞれ１および３μｇ／ｍｌ）を用い、実験前１８〜２４時間にわたって誘導した。
ｃＡＭＰアッセイ
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）ｃＡＭＰ動的２キット（Ｃｉｓｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）は、次の通りに使用した。ＣＨＯ−ｈＧＨＳ−Ｒ１ａまたはＣＨＯ−ｒＧＨＳ−Ｒ１ａ細胞を、Ｇｒｅｉｎｅｒ白色３８４ウェル高容量プレート内に、２５μｌの体積の培養培地中、１０，０００細胞／ウェル（４００，０００細胞／ｍｌ）で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜（１８〜２４時間）インキュベートした。次いで、培地を除去し、６μｌのアッセイ緩衝液［ＨＢＳＳ、１０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１．７ｍＭのＩＢＭＸ、（ｐＨ７．４）］をウェルに添加した。最大３０μＭの用量応答を発生させるために、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物ストックを最初に５０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で希釈し、続いてアッセイ緩衝液中でさらに希釈した。次いで、４μｌの２．５倍化合物（最高濃度としての３０μＭから、アッセイ緩衝液中９点対数連続希釈としての用量応答）を各ウェルに添加して、０．８％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯアッセイ濃度を実現した。０．１μＭのホルスコリンを陽性対照として添加した。３７℃／５％ＣＯ２で３０分（ｒＧＨＳ−Ｒ１ａ細胞株）または６０分（ｈＧＨＳ−Ｒ１ａ細胞株）のインキュベーション後、５μｌのｃＡＭＰ−ｄ２および５μｌの抗ｃＡＭＰ抗体−クリプテート（いずれも溶解緩衝液中で作製したもの）をプレートに添加し、続いて室温で１時間インキュベーションした。この時間の間、細胞によって生成されたｃＡＭＰは、抗ｃＡＭＰ抗体−クリプテート分子についてｃＡＭＰ−ｄ２と競合した。次いで、プレートを２つの異なる発光波長（６２０および６５０ｎｍ）においてＰｈｅｒａｓｔａｒ機器（ＢＭＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で読み取った。細胞によって生成された内因性ｃＡＭＰのレベルが増大すると、続いてＦＲＥＴ蛍光シグナルが減少し得、逆もまた同様である。任意の蛍光比（６６５／６２０）での変化によって表される値は、標準曲線を使用することによってｃＡＭＰ濃度に変換され、そのための試薬はキットに同梱されていた。アゴニストのＥＣ５０値は、プリズム（Prism）５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＵＳＡ）の非線形ロジスティック関数を使用して算出した。Ｅｍａｘは、グレリン応答の相対値として表現され、これを１００％として定義した。
カルシウムアッセイ
細胞を希釈して１×１０６細胞／ｍｌを実現し、３８４ウェル黒色透明底セルバインド（CellBind）プレート内に２５０００細胞／ウェル（２５μＬ）で播種し、３７℃／５％ＣＯ２で終夜インキュベートした。細胞は、アッセイ日に８５〜９０％集密となることが予測され（顕微鏡下でチェックした）、高品質アッセイが確実となった。培地を手動で除去し、プロベネシドおよびＦｌｕｏ−４無洗染料（カルシウム指示薬、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｆ３６２０６）を含有する４０μｌのローディング溶液を各ウェルに添加した。３７℃で３０分、続いて室温でもう３０分後、化合物をウェルに添加した。最大３０μＭの用量応答を発生させるために、１００％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物ストックを最初に５０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ中で希釈した。次いで、完全対数用量応答（８点）を狙いとした連続希釈をアッセイ緩衝液［１×ＨＢＳＳ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ］中で実施して、２．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯおよび５倍最終化合物濃度を得た。最終アッセイＤＭＳＯ濃度は０．５％（ｖ／ｖ）であった。Ｆｌｕｏ−４含有溶液を細胞にロードした後、プレートをセルラックス（CellLux）機器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。１０μｌの５倍化合物を添加し、化合物を１７秒目に添加した後で６０秒間プレートを読み取るためのプロトコール設定を使用した。蛍光励起は４９４ｎｍで、発光は５１６ｎｍで起こった。アゴニストのＥＣ５０値は、プリズム５ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＵＳＡ）の非線形ロジスティック関数を使用し、バックグラウンドにわたってパーセント刺激を当てはめること［（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）／Ｍｉｎ］によって算出した。この化合物はグレリンと同じＥｍａｘを表示するため、Ｅｍａｘは、ＭＫ−０６７７によって誘導されたＥｍａｘの相対値として表現された（１００％として定義した）。
下記の表４は、上記のアッセイにおいて決定された、本明細書において開示されている化合物のいくつかのＥＣ５０値を記載するものである。
ラット胃底収縮性アッセイ
雄スプラーグ・ドーリー系ラット（１８０〜２５０ｇ）を頸椎脱臼によって処分し、胃底部を取り出した。各胃底部をクレブス・ヘンゼライト（ＫＨ）緩衝液に浸した解剖皿に載置し、長い湾曲に沿って切断して扁平なシートを形成し、各角をピンで留めた。４つの隣接する縦方向の切片（１０×３ｍｍ）を切断し、鋭的剥離によって粘膜を取り出した。各筋肉切片を、３７℃の酸素化ＫＨを含有する１０ｍｌの臓器浴に備え付けた。初めに５ｇの重りを使用して較正した等尺性力変換器に、各切片を接続した。シグナル（ｇ張力）を増幅し、ラボチャート（Labchart）ソフトウェア（バージョン５．０）を実行しているコンピュータに接続されたパワーラボ（Powerlab）データ収集システムによって応答を記録した。組織を、３０分間の平衡化期間にわたって、またはベースライン張力が安定化されるまで、１ｇ張力下に置いた。次いで、カルバコール（ＣＣｈ、１００ｎＭ）を投与して、各標本の最大収縮性応答を確立した。組織を徹底的に洗浄し、３０分間放置して再平衡化した。次に、筋肉切片に電場刺激（ＥＦＳ）を受けさせた。６０秒毎に２秒間、１２Ｖ、５Ｈｚ、０．１ミリ秒パルス幅の最大ＥＦＳパルス列を、一貫性のある電気的に刺激された一過性収縮が記録されるまで印加した。次いで、一貫性のある最大下（ＥＣ５０〜７５）ＥＦＳ応答が観察されるまで、電圧を１Ｖ増分で低減させた。グレリン（１００ｎＭ）を投与し、最大応答が取得されるまで放置した。次いで、組織を徹底的に洗浄し、３０分間放置した。ＥＦＳによって誘発された収縮が再安定化されたら、各試験化合物を累積添加（１０ｎＭ〜１０μＭ）で投与した。個々の応答は、ＥＦＳによって誘発された収縮のピーク−ベースラインを決定することによって算出した。次いで、グレリンの存在下におけるＥＦＳ応答の最大増大を算出し（１００％として定義した）、化合物によって誘発された効果をグレリン応答と相対的に表現した。化合物についての平均ＥＣ５０値は、少なくとも３匹の異なる動物からの胃の標本について取得されたデータから発生させたものである。
下記の表５は、上記のラット胃底収縮性アッセイにおいて決定された、本明細書において開示されている化合物のいくつかのＥＣ５０値を記載するものである。
下記は、本発明のさらなる実施形態である。
実施形態１：式（Ｉ）の化合物
［式中、
は単結合または二重結合であり；
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか；または
Ｘ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２はＮであるか；または
Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣであり；ここで、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣであるならば、Ｘ１とＸ２との間の結合は二重結合であり；
ｎは０または１であり；
Ｒｘ１は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され；
ｍは１であり、ｐは０であるか；または
ｍは１であり、ｐは１であるか；または
ｍは２であり、ｐは１であり；
ＹはＮＲ１またはＯであり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のヘテロアリール、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜４アルコキシＣ１〜４アルキルから選択され；
ここで、５〜６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ１ａおよびＲ１ｂは、それらが結合した窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；
Ｒ２ａは、
（ｉ）−Ａ−フェニル；
（ｉｉ）−Ａ−５〜６員のヘテロアリール；
（ｉｉｉ）−Ａ−４〜６員のヘテロシクリル；
（ｉｖ）−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキル；
（ｖ）−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系；
から選択され、ここで、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａは、結合、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ（Ｏ）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−ＮＲＡ３−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−ＮＲＡ３−および−（ＣＲＡ１）＝（ＣＲＡ１）−から選択され；
Ｄは、結合、−Ｏ−または−（ＣＲＤ１ＲＤ２）−であり；
ＲＡ１、ＲＡ２およびＲＡ３は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
ＲＤ１およびＲＤ２は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンから独立に選択され；
Ｒ２ｂは水素またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから独立に選択されるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合した窒素と一緒になって、酸素、窒素および硫黄から選択される０、１もしくは２個の追加のヘテロ原子を含有する４〜６員のヘテロ環式環を形成し；該４〜６員のヘテロ環式環は、非置換であるか、または１もしくは２つのハロゲン置換基で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５は、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルから選択され；該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび４〜６員のヘテロシクリルは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている］
または薬学的に許容されるその塩。
実施形態２：ＹがＮＲ１である、実施形態１による化合物。
実施形態３：ＹがＮＲ１であり、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルおよび−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、例えば、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ１〜４アルキルＣ（Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂおよび−Ｃ１〜４アルキル−５〜６員のヘテロアリールから選択され、ここで、５〜６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、実施形態１または２による化合物。
実施形態４：Ｒ１が、水素、メチル、イソプロピル、エチル、２，２−ジメチル−プロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチルイソオキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ３）および−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ３）から選択される、例えば、Ｒ１が、水素またはメチル等、水素、メチル、イソプロピル、エチル、２，２−ジメチル−プロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メチルイソオキサゾリルメチル、オキサゾリルメチルおよび−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、実施形態３による化合物。
実施形態５：Ｘ１が（ＣＲｘ１Ｈ）ｎまたはＮである、例えばＸ１が（ＣＲｘ１Ｈ）ｎである、実施形態１から４のいずれか１つによる化合物。
実施形態６：Ｘ１が（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、ｎが０または１である、例えばｎが１である、実施形態１から５のいずれか１つによる化合物。
実施形態７：Ｒｘ１が、水素およびＣ１〜６アルキルから選択される、実施形態６による化合物。
実施形態８：Ｒｘ１が水素である、実施形態７による化合物。
実施形態９：Ｒ５が、フェニルおよび５〜６員のヘテロアリールから選択され、該フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、実施形態１から８のいずれか１つによる化合物。
実施形態１０：Ｒ５が、フェニルおよびピリジニルから選択され、該フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはハロゲンおよびＣ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、実施形態９による化合物。
実施形態１１：Ｒ５が、フェニルおよびピリジニルから選択され、該フェニルまたはピリジニルは、非置換であるか、またはフルオロ、クロロおよびメチルから独立に選択される１〜３個、例えば１または２つの置換基で置換されている、実施形態１０による化合物。
実施形態１２：Ｒ５がフェニルであり、該フェニルは、非置換であるか、または４−フルオロ、４−クロロ、２−メチル、４−メチル、３，４−ジフルオロ、３，３−ジフルオロ等、フルオロ、クロロおよびメチルから独立に選択される１〜３個、例えば１または２つの置換基で置換されている、特に、Ｒ５が、非置換フェニルまたは４−フルオロフェニルもしくは４−メチルフェニルである、実施形態１１による化合物。
実施形態１３：化合物が、式（Ｉａ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。
実施形態１４：化合物が、式（Ｉｂ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。
実施形態１５：化合物が、式（Ｉｃ）
のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。
実施形態１６：化合物が、式（Ｉｄ）
のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。
実施形態１７：化合物が、式（Ｉｅ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。
実施形態１８：化合物が、式（Ｉｆ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。式（Ｉ）の化合物は、特に式（Ｉｆ）の化合物である。
実施形態１９：化合物が、式（Ｉｇ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。
実施形態２０：化合物が、式（Ｉｈ）
［式中、Ｘ１は（ＣＲｘ１Ｈ）ｎであり、Ｘ２は（ＣＨ）であるか、またはＸ１はＮＲｘ１であり、Ｘ２は（ＣＨ）である］
のものである、実施形態１から１２のいずれか１つによる化合物。
実施形態２１：Ｒ２ａが、−Ａ−フェニル、−Ａ−５〜６員のヘテロアリール、−Ａ−４〜６員のヘテロシクリル、−Ａ−Ｃ５〜６シクロアルキルおよび−Ｄ−８〜１０員の縮合二環式環系から選択され、該フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクリル、Ｃ５〜６シクロアルキルおよび８〜１０員の縮合二環式環系は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、実施形態１から２０のいずれか１つによる化合物。
実施形態２２：Ｒ２ａが、−Ａ−フェニル、−Ａ−ピリジル、−Ａ−テトラヒドロピラニル、−Ａ−シクロヘキシル、−Ｄ−ジヒドロインデニルおよび−Ｄ−インドリルから選択され、該フェニル、ピリジル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、ジヒドロインデニルおよびインドリル基は、非置換であるか、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、実施形態２１による化合物。
実施形態２３：Ｒ２ａが、−Ａ−フェニル、−Ａ−パラ−メチルフェニル、−Ａ−オルト−メチルフェニル、−Ａ−メタ−メチルフェニル、−Ａ−メタ−メトキシフェニル、−Ａ−パラ−メトキシフェニル、−Ａ−パラ−クロロフェニル、−Ａ−パラ−フルオロフェニル、−Ａ−オルト，パラ−ジフルオロフェニル、−Ａ−メタ，パラ−ジフルオロフェニル、−Ａ−シクロヘキシル、−Ａ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−Ａ−ピリジン−２−イル、−Ａ−ピリジン−３−イル、−Ｄ−ジヒドロインデニル、−Ｄ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは−Ｄ−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルである、実施形態１から２２のいずれか１つによる化合物。
実施形態２４：Ｒ２ａが−Ａ−フェニルである、実施形態２３による化合物。
実施形態２５：−Ａ−が、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−Ｏ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−、−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−Ｏ−、−Ｓ−（ＣＲＡ１ＲＡ２）−および−（ＣＲＡ１）＝（ＣＲＡ１）−から選択され、ＲＡ１、ＲＡ２がいずれも水素である、特に−Ａ−が−Ｏ−ＣＨ２である、実施形態１から２４のいずれか１つによる化合物。
実施形態２６：−Ｄ−が結合である、実施形態１から２５のいずれか１つによる化合物。
実施形態２７：Ｒ２ｂが水素またはメチルである、実施形態１から２６のいずれか１つによる化合物。
実施形態２８：Ｒ２ｂが水素である、実施形態１から２７のいずれか１つによる化合物。
実施形態２９：Ｒ３およびＲ４が、水素、およびメチル等のＣ１〜６アルキルから独立に選択される、特に、Ｒ３およびＲ４がいずれも水素である、実施形態１から２８のいずれか１つによる化合物。
実施形態３０：Ｒ６およびＲ７が、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキル等、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルから独立に選択される、実施形態１から２９のいずれか１つによる化合物。
実施形態３１：Ｒ６およびＲ７がいずれもメチルである、実施形態３０による化合物。
実施形態３２：ｍが１であり、ｐが１である、特に、式（Ｉ）の化合物が、
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
は、実施形態１から３１のいずれか１つによって定義されている通りである］
である、実施形態１から３１のいずれか１つによる化合物。
実施形態３３：式（Ｉ）の化合物が、
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および
は、実施形態１から３１のいずれか１つによって定義されている通りである］
である、実施形態３２による化合物。
実施形態３４：
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−エチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［２−（２，２−ジメチル−プロピル）−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−オキソ−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−２，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−１−エン−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−（１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−エチル］−２−メチルプロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｏ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−クロロベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−（ピリジン−３−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（シクロヘキシルメトキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，７−トリアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−３−フェニル−２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−（２−イソプロピル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−２−［４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル］−１−（４−エトキシ−ベンジルオキシメチル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル）−２−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（３−メトキシベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロベンジルオキシ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−（オキサゾール−２−イルメチル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（３−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−４−シクロヘキシル−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（２−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−５−フェニルペンタ−４−エン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−（ベンジルチオ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−３−（４−フルオロベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）プロパン−２−イル）プロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−オキソ−１−（１−オキソ−４−フェニル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）プロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（４−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−３−（４−メチルベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチル−２−（メチルアミノ）プロパンアミド；
２−アミノ−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソ−４−フェノキシブタン−２−イル）プロパンアミド
から選択される、実施形態１による化合物、または薬学的に許容されるその塩。
実施形態３５：治療有効量の実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物または塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
実施形態３６：治療有効量の実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物または塩と、１つまたは複数の治療活性助剤（co-agent）とを含む、組合せ。
実施形態３７：医薬組合せである、実施形態３４の組合せ。
実施形態３８：対象におけるグレリン受容体活性を調節する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物を投与するステップを含む方法。
実施形態３９：グレリン受容体によって媒介される、対象における障害または疾患を治療する方法であって、対象に、治療有効量の実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物を投与するステップを含む方法。
実施形態４０：障害または疾患が、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択され、対象に、治療有効量の本明細書において定義された第一、第二または第三の態様の化合物を投与するステップを含む、実施形態３８または３９に従う方法。
実施形態４１：医薬として使用するための、実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物。
実施形態４２：グレリン受容体によって媒介される疾患または障害の治療において使用するための、実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物。
実施形態４３：疾患または障害の治療が、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される、実施形態４２による使用のための化合物。
実施形態４４：グレリン受容体によって媒介される障害または疾患の治療用医薬の製造における、実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物の使用。
実施形態４５：胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される障害または疾患の治療用医薬の製造における、実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物の使用。
実施形態４６：実施形態１から３４のいずれか１つによる化合物を有効成分として含む、グレリン受容体によって媒介される疾患または障害を治療するための医薬組成物。
実施形態４７：前記疾患または障害が、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連するもの等の便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される、実施形態４６による医薬組成物。
実施形態４８：前記化合物が、実施形態３４の化合物から選択される、実施形態４６または４７による医薬組成物。
実施形態４９：実施形態１の定義に従う式（Ｉ）の化合物またはその塩
［式中、式（Ｉ）の化合物は、実施形態１において定義されている通りである］
を製造するプロセスであって、
式（ＩＩ）の化合物
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ６、Ｒ７は、実施形態１において定義されている通りであり、Ｐ１は、好適な保護基、例えばＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）基を表す］
を、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、好適なアミドカップリング試薬、例えば（登録商標）Ｔ３Ｐ、およびＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物
［式中、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、ｍ、ｐおよびＹは、実施形態１において定義されている通りである］
と、室温等の好適な温度で反応させることと、
続いて、式（Ｉ）の化合物を取得するように保護基Ｐ１の除去と
を含むプロセス。
実施形態５０：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態Ｉ。
実施形態５１：約２２℃の温度で、８．４９３±０．２°、１５．５７４±０．２°、１９．３３９±０．２°、２０．８４２±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態５０による結晶形態。
実施形態５２：図１において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態５３：図５において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態５４：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＩ。
実施形態５５：約２２℃の温度で、８．３８３±０．２°、１１．７２４±０．２°、１７．９１８±０．２°、１９．２３７±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態５４による結晶形態。
実施形態５６：図２において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態５７：図６において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態５８：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＩＩ。
実施形態５９：約２２℃の温度で、１０．０８４±０．２°、１６．２０９±０．２°、２０．１６６±０．２°、２２．３２５±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態５８による結晶形態。
実施形態６０：図３において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態６１：図７において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態６２：２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＶ。
実施形態６３：約２２℃の温度で、１０．０３９±０．２°、１６．１６９±０．２°、１７．３３３±０．２°、２０．１３０±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態６２による結晶形態。
実施形態６４：図４において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態６５：図８において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態６６：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態Ｉ。
実施形態６７：約２２℃の温度で、７．２６９±０．２°、９．５５０±０．２°、１７．８３１±０．２°、２０．７２３±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態６６による結晶形態。
実施形態６８：図１１において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態６９：図１３において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態７０：２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＩ。
実施形態７１：約２２℃の温度で、１６．０５４±０．２°、２０．３１２±０．２°、２３．５３１±０．２°、２６．５３２±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態７０による結晶形態。
実施形態７２：図１２において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態７３：図１４において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態７４：２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態Ｉ。
実施形態７５：約２２℃の温度で、８．７６７±０．２°、１２．９９８±０．２°、１７．３５４±０．２°、１９．８４７±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、実施形態７４による結晶形態。
実施形態７６：図８において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態７７：図９において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
実施形態７８：実施形態５０から５３のいずれかによる結晶形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態７９：請求項５４から５７のいずれかによる結晶形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態８０：請求項５８から６１のいずれかによる結晶形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態８１：請求項６２から６５のいずれかによる結晶形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態８２：請求項６６から６９のいずれかによる結晶形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態８３：請求項７０から７３のいずれかによる結晶形態と、薬学的に許容される担体（carried）または希釈剤とを含む、医薬組成物。
実施形態８４：請求項７４から７７のいずれかによる結晶形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

Claims (35)

  1. ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩である、化合物。
  2. ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態Ｉ。
  3. 約２２℃の温度で、８．４９３±０．２°、１５．５７４±０．２°、１９．３３９±０．２°、２０．８４２±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶形態。
  4. 図１において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  5. 図５において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  6. ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＩ。
  7. 約２２℃の温度で、８．３８３±０．２°、１１．７２４±０．２°、１７．９１８±０．２°、１９．２３７±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項６に記載の結晶形態。
  8. 図２において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  9. 図６において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  10. ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＩＩ。
  11. 約２２℃の温度で、１０．０８４±０．２°、１６．２０９±０．２°、２０．１６６±０．２°、２２．３２５±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形態。
  12. 図３において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  13. 図７において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  14. ２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＶ。
  15. 約２２℃の温度で、１０．０３９±０．２°、１６．１６９±０．２°、１７．３３３±０．２°、２０．１３０±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１４に記載の結晶形態。
  16. 図４において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  17. 図８において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−［（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−（（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−１−オキソ−４−フェニル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−７−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチル−プロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  18. ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩である、化合物。
  19. ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態Ｉ。
  20. 約２２℃の温度で、７．２６９±０．２°、９．５５０±０．２°、１７．８３１±０．２°、２０．７２３±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１９に記載の結晶形態。
  21. 図１１において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  22. 図１３において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  23. ２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態ＩＩ。
  24. 約２２℃の温度で、１６．０５４±０．２°、２０．３１２±０．２°、２３．５３１±０．２°、２６．５３２±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２３に記載の結晶形態。
  25. 図１２において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  26. 図１４において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１−（２−メチル−１−オキソ−４−ｐ−トリル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−メチルプロパンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  27. ２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩である、化合物。
  28. ２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の、結晶形態Ｉ。
  29. 約２２℃の温度で、８．７６７±０．２°、１２．９９８±０．２°、１７．３５４±０．２°、１９．８４７±０．２°からなる群から選択される４つの２θ値を含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２８に記載の結晶形態。
  30. 図８において示されているＸ線回折スペクトルと実質的に同一のＸ線回折スペクトルを有する、２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  31. 図９において示されているものと実質的に同一の熱重量分析（ＴＧＡ）図を有する、２−アミノ−Ｎ−｛（Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１−オキソ−２，７−ジアザ−スピロ［４，５］デカ−７−イル］−２−オキソエチル｝２−メチルプロピオンアミドＬ−リンゴ酸塩の結晶形態。
  32. 請求項１から３１のいずれかに記載の化合物または結晶形態と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  33. グレリン受容体によって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、請求項１から３２のいずれか１つに記載の化合物、結晶形態または医薬組成物を投与するステップを含む方法。
  34. 請求項１から３１のいずれかに記載の化合物または結晶形態を有効成分として含む、グレリン受容体によって媒介される疾患または障害の治療において使用するための医薬組成物。
  35. 前記疾患または障害が、胃不全麻痺（例えば、糖尿病性、特発性または手術由来の）、イレウス（術後イレウスならびに薬物誘発性、虚血性、感染性および炎症性由来のイレウスを包含する）、機能性消化不良、短腸症候群、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の運動低下期に関連する便秘、慢性腸偽閉塞、消耗性状態、ＧＥＲＤ、胃潰瘍およびクローン病に関連する胃排出遅延、ならびに嘔吐から選択される、請求項３４に記載の医薬組成物。
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