CN105523958A - 一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法，二芳基硫代乙内酰脲衍生物具有雄激素受体拮抗活性，可用于治疗过度增生性疾病相关的治疗剂。具体地说，本发明涉及一种制备式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，其中R1和R2彼此相同或不同，各自表示氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基；R3表示氢原子或氟原子；R4和R5彼此相同或不同，各自表示氢原子、氟原子或-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)；m是1或2。该制备方法包括Heck反应，氢化还原反应和脱保护反应3个关键步骤。本发明提供的制备方法副反应少，生产成本低，易于操作，利于在工业生产中实现。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体或其盐的方法。二芳基硫代乙内酰脲衍生物具有雄激素受体拮抗活性，可用于治疗过度增生性疾病相关的治疗剂，本发明涉及该类化合物关键中间体的制备方法。
背景技术
乙内酰脲属于一种五元杂环化合物，乙内酰脲类化合物通过多种机制发挥抗肿瘤作用。研究发现，5-苯亚甲基-乙内酰脲化合物能够抑制表皮生长因子受体络氨酸激酶的活性，使细胞积聚在细胞周期的S期，还能导致DNA损伤、DNA突变，同时，还能增强P53、P21蛋白表达从而发挥抗肿瘤作用[Molecularcancertherapeutics,7(2),361-370,2008]。
苯基-亚甲基-乙内酰脲化合物能够通过增加细胞与细胞之间的粘附作用，抑制降钙素对交联化合物的降解，明显降低前列腺原位癌的生长，并且能抑制在裸鼠远处器官形成微小转移，对自发肿瘤也有抑制生长的作用[Molecularcancertherapeutics,8(3),509-520,2009]。
在对淋巴瘤细胞、结肠癌细胞等的多项研究中显示：乙内酰脲通过抑制药物输出泵系统，减少有效药物被排出，协同其他抗肿瘤药物发挥抗肿瘤作用[AnticancerResearch,30(12),4867-4872,2010]。
乙内酰脲化合物还通过细胞毒作用发挥抗肿瘤作用，乙内酰脲化合物的细胞毒作用在人白血病细胞中具有时间和剂量依赖性，并能抑制DNA复制，使细胞处于G1期，促使白血病细胞凋亡。乙内酰脲类化合物还具有抗宫颈癌、乳腺癌、胰腺癌等肿瘤的作用[BiochemicalPharmacology,77(3),348-363,2009]。
二芳基硫代乙内酰脲衍生物具有雄激素受体拮抗活性，可用于治疗过度增生性疾病相关的治疗剂。CN201310325467公开了一系列具有雄激素受体拮抗活性的新型的二芳基硫代乙内酰脲衍生物及制备方法。其中典型的制备方法如下述流程1所示：
流程1
流程1的制备方法以醛为起始原料，首先经过魏悌希(wittig)反应，形成含烯键卤化物；再经过氢化还原反应及取代反应形成结构式(Ⅰ)所示的关键中间体化合物(以下简称式(Ⅰ)化合物)。
式(Ⅰ)化合物是制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物的关键中间体。在该反应方案中，需要使用魏悌希试剂三苯基溴化磷衍生物，价格昂贵；另外，在烯键化合物经过氢化还原反应过程中，有时会发生碳卤键的断裂，产生结构式(Ⅵ)所示的副产物，导致产品质量不稳定，
因为该副产物难以通过常规工业生产中应用的纯化方法，如重结晶等法去除，需要利用硅胶色谱等纯化方法去除该副产物，生产工艺趋向复杂，并大大增加了工业化生产的成本。因此，需要开发更适合工业化生产的制备方法。
发明详述
本发明涉及一种制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物关键中间体的方法，具体地说，涉及制备由结构式(Ⅰ)表示的化合物或其盐的方法
其中，
R1和R2彼此相同或不同，各自表示氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示氢原子或氟原子；
R4和R5彼此相同或不同，各自表示氢原子、氟原子或-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)；和
m是1或2；所述方法包括：
a)由结构式(Ⅱ)表示的化合物
其中X代表离去基团，选自氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子，
与结构式(Ⅲ)表示的化合物进行Heck反应，
其中，PG为氨基保护基团，选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、邻苯二甲酰亚胺基和苄基，优选苄氧羰基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基和苄基。
形成结构式(Ⅳ)表示的化合物；
b)还原结构式(Ⅳ)表示的化合物，形成结构式(Ⅴ)表示的化合物；和
c)除去式(Ⅴ)化合物中的氨基保护基团PG，形成式(Ⅰ)表示的化合物
式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中R1、R2、R3、R4、R5和m的定义同式(Ⅰ)化合物的定义；
PG为氨基保护基团。
在本发明一个优选的实施方案中，提供一种结构式(ⅠA)所表示的化合物或其盐的制备方法，
其中：
R4和R5彼此相同或不同，各自表示氢原子或-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)；
m是1或2。
在一个特别优选的实施方案中，本发明的新方法尤其非常适用于制备更优选的上述结构式(ⅠA)所表示的化合物，其中：
(1)R4表示氢原子，且R5表示-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)；
(2)R5表示氢原子，且R4表示-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)。
在上面结构式和本发明整个说明书中，术语的含义说明如下：
本发明所用的“C1-4烷基”表示包括直链或者支链的指定长度的那些烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；
本发明所用的“C3-6环烷基”表示环结构中的指定长度的那些环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
除另外指明，在上下文使用的常规术语“低级”指基团含有多达8个碳原子，尤其多达6个碳原子的基团。
本发明还涉及新的中间体化合物，所述中间体可用于制备式(Ⅰ)化合物。本发明新的中间体化合物包括：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和m的定义同上，且PG为氨基保护基团。
按照本发明，可按流程2及其描述的方法制备式(Ⅰ)化合物。以下反应流程中的反应可按本领域通常已知的方法，用本文所述的合适试剂进行。可理解有典型或优选的方法条件给出时，除另有说明，否则也可使用其它的条件方法。
流程2
上述流程2描述的制备方法包括3个步骤，详述如下：
a)将结构式(Ⅱ)所示的化合物与结构式(Ⅲ)所示的化合物在溶剂中在催化剂及碱存在条
件下进行Heck反应，获得结构式(Ⅳ)所示的化合物；
其中，所述的催化剂为金属钯催化剂，选自PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PCy3)2或PdCl2(PhCN)2，优选PdCl2、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)2Cl2。
所述的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、低级醇、水等，如有必要，这些溶剂之间组成的混合物也可使用，优选DMF、乙腈和甲醇。
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、二乙胺、乙二胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、丙胺、丁胺、叔丁胺等，优选乙二胺、三乙胺和叔丁胺。
b)结构式(Ⅳ)表示的化合物在溶剂中在催化剂存在条件下进行氢化还原反应，形成结构式
(Ⅴ)表示的化合物；
所述的催化剂选自雷尼镍、铂、钯和铑等，优选金属钯催化剂。
所述的溶剂选自四氢呋喃、水、低级醇类、低级烷烃或环烷烃类溶剂，优选低级醇类溶剂，进一步优选甲醇，乙醇和异丙醇。
c)使式(Ⅴ)化合物在酸性或碱性条件下脱去氨基保护基团PG，形成式(Ⅰ)化合物；
所述的酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、苯磺酸等，优选盐酸和硫酸。
所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、二乙胺、乙二胺、三乙胺、二异丙
基乙基胺和二甲氨基吡啶。
溶剂选自低级醇类、甲苯、水、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺和
乙酸乙酯等，优选二氯甲烷和乙酸乙酯。
发明效果
式(Ⅰ)化合物作为用于制备二芳基硫代乙内酰脲衍生物的关键中间体，采用本发明的制备方法可有效提高该中间体的纯度，产品质量可控，降低生产成本，并易于操作，该制备方法利于在工业生产中的实现。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
化合物来源如无特别说明，均为市售可得。
实施例1
2-[3-(丁烯基)氨基]-2-甲基-丙酸甲酯
将2-甲基-2-氨基丙酸甲酯盐酸盐(6g)溶解在50ml乙腈中，搅拌，加入碳酸钾(10.8g)，室温下搅拌15min，加入4-溴丁烯(7.9g)，碘化钾(0.04g)，将反应液升温到80℃，在80℃条件下保温反应18小时，反应完毕。过滤除去反应液中的不溶物，滤液减压浓缩，将浓缩物经硅胶层析纯化得黄色油状物产品(3.8g)，结构通过NMR分析结果确认。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.33(s,6H)，2.08(br,1H)，2.23-2.29(m,2H)，2.53-2.56(m,2H)，3.72(s,3H)，5.06-5.14(m,2H)，5.73-5.83(m,1H)
实施例2
N-甲基-3-氟-5-溴苯甲酰胺(中间体(ⅡA))
将3-氟-5-溴苯甲酸(2g)溶解在20ml二氯甲烷中，室温下缓慢加入氯化亚砜(3g)，5～10分钟内滴加完毕。将反应液升温到45℃，保温反应4小时，经TLC检测，3-氟-5-溴苯甲酸消耗完毕，停止搅拌。反应液减压浓缩，残余物以15ml二氯甲烷溶解，0～8℃条件下滴加甲胺水溶液(6.7g)。滴加完毕，将反应液升至25℃，搅拌30分钟，停止反应。向反应混合物中加入30ml乙酸乙酯，饱和氯化钠水溶液洗涤(2×30ml)，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，将浓缩物经硅胶层析纯化得1.9g标题化合物，棕黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.32(s,3H),7.17(d,1H),7.42(d,1H),7.78(d,1H),8.26(br,1H)
实施例3
2-[(3-丁烯基)(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(中间体(ⅢA))
将2-[3-(丁烯基)氨基]-2-甲基-丙酸甲酯(3.8g)溶解于50ml二氧六环中，加入三乙胺(4.5g)，加入二碳酸二叔丁酯(9.6g)，将反应液升温至80℃，在80℃条件下保温反应24小时，反应完毕。反应液减压浓缩，浓缩液以50ml乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠水溶液(2×20ml)洗涤，收集有机相，有机相经减压浓缩得4.5g红棕色浓缩液，可以不纯化直接用于下一步反应。
实施例4
2-甲基-2-氨基-N-(叔丁氧羰基)-N-[3-氟-5-(1-丁烯基)-N-甲基-苯甲酰胺-5-基]-丙酸甲酯(中间体(ⅣA))
将中间体(ⅡA)(1.4g)，中间体(ⅢA)(2.5g)和三乙胺(1.22g)溶解在20mlN,N-二甲基甲酰胺中，向反应混合物中加入催化剂Pd(PPh3)2Cl2(0.21g)，置换氮气三次，在氮气氛环境下将反应液升温至90℃并保温反应12h，反应完毕。抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物经硅胶层析纯化，得黄色油状标题化合物0.64g。
实施例5
2-甲基-2-氨基-N-(叔丁氧羰基)-N-[3-氟-5-丁基-N-甲基-苯甲酰胺-5-基]-丙酸甲酯(中间体(ⅤA))
将中间体(ⅣA)(0.64g)溶解在25ml甲醇中，向反应液中加入10％Pd(OH)2/C(64mg)，置换氢气三次，在氢气氛1大气压压力条件下，室温搅拌反应3小时，反应完毕。将反应液抽滤除去不溶物，滤液减压浓缩，向浓缩物中加入15ml乙酸乙酯，搅拌30分钟析出固体，过滤得0.58g标题化合物，棕黄色固体。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:1.32(s,9H),1.51(m,4H),1.69(s,6H),2.48(m,2H),2.60(s,3H),2.83(m,2H),3.15(s,3H),7.12(d,1H),7.63(m,2H),8.24(br,1H)
实施例6
2-甲基-2-氨基-N-[3-氟-5-丁基-N-甲基-苯甲酰胺-5-基]-丙酸甲酯盐酸盐(中间体(ⅠA-1))
将中间体(ⅤA)(0.7g)溶解在25ml乙酸乙酯中，向反应液中通入氯化氢气体，体系很快变混浊，待体系澄清，停止通氯化氢气体，过程大概需要2分钟。将反应液室温下继续搅拌反应30分钟，反应完毕。将反应液减压浓缩，得黄色油状浓缩物，向浓缩物中加入15ml正己烷，搅拌30分钟，停止搅拌，静置1小时析出固体。减压抽滤得0.54g标题化合物，淡黄色固体。经高效液相色谱检测分析，纯度99.21％。
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm):1.39(s,6H),1.59(m,4H),2.21(s,3H),2.75(m,2H),3.54(s,3H),3.72(m,2H),4.17(br,1H),6.98(d,1H),7.21(d,1H),7.58(d,1H),11.70((br,2H)
实施例7
N-甲基-5-[3-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代四氢咪唑-1-基-丁基]-3-氟苯甲酰胺
将中间体(ⅠA-1)(546mg)溶解于10ml四氢呋喃中，加入3ml三乙胺，搅拌条件下加入4-异硫氰酰基-2-三氟甲基苯腈(477mg)，反应液室温搅拌2小时，反应完毕。减压蒸除溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，得600mg白色固体，经高效液相色谱检测分析，纯度为99.87％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm):1.42(s,6H),1.69(m,2H),1.81(t,2H),2.78(t,2H),3.05(d,3H),3.72(m,2H),6.88(m,1H),7.54(m,1H),7.61(d,1H),7.83(dd,1H)7.92(d,1H),7.97(d,1H),8.28(dd,1H)
高效液相色谱以下列条件检测：
柱：C18色谱柱
检测波长：250nm
流动相：乙腈：水＝50:50。
Claims (8)
1.一种制备式(Ⅰ)化合物或其盐的方法
其中：
R1和R2彼此相同或不同，各自表示氢原子、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R3表示氢原子或氟原子；
R4和R5彼此相同或不同，各自表示氢原子、氟原子或-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)；和
m是1或2；所述方法包括：
a)由结构式(Ⅱ)表示的化合物与结构式(Ⅲ)表示的化合物进行Heck反应，
其中，X代表离去基团，选自氯原子、溴原子或碘原子，
其中，PG为氨基保护基团，
形成结构式(Ⅳ)表示的化合物；
b)还原结构式(Ⅳ)表示的化合物，形成结构式(Ⅴ)表示的化合物；和
c)除去式(Ⅴ)化合物中的氨基保护基团PG，形成式(Ⅰ)表示的化合物；
式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中R1、R2、R3、R4、R5和m的定义同式(Ⅰ)化合物的定义；PG为氨基保护基团。
2.权利要求1的制备方法，其中所述氨基保护基团PG选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、对甲氧基苄基、苯甲酰基、邻苯二甲酰亚胺基和苄基。
3.权利要求1的制备方法，其中所述Heck反应在钯催化剂存在条件下进行。
4.权利要求3的制备方法，其中所述钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(OH)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(Ph3P)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PCy3)2或PdCl2(PhCN)2。
5.权利要求4的制备方法，其中所述钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2或Pd(PPh3)2Cl2。
6.权利要求1的方法，其中所述式(Ⅰ)化合物为式(ⅠA)化合物
其中：
R4和R5彼此相同或不同，各自表示氢原子或-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)；和
m是1或2。
7.权利要求6的方法，其中R4表示氢原子，且R5表示-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)。
8.权利要求6的方法，其中R5表示氢原子，且R4表示-C(＝O)-NH-(C1-4烷基)。
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN103068795A (zh) * | 2010-08-17 | 2013-04-24 | 日产化学工业株式会社 | 二胺前体化合物的制造方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FREDRIK LAKE，ET AL.: ""A practical synthesis of [13C4] N-benzylpiperazine from [13C2] glycine"", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022161469A1 (zh) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | 苏州开拓药业股份有限公司 | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 |
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Legal Events
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Denomination of invention: A method for preparing key intermediates of diarylthiohydantoin derivatives Effective date of registration: 20231215 Granted publication date: 20171103 Pledgee: China Construction Bank Corporation Beijing Economic and Technological Development Zone sub branch Pledgor: Beijing Haibu Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023110000531 |