JP2007506698A - 放射性トレーサーおよび造影剤として使用するピリジルアセチレン類 - Google Patents
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Abstract
Description
a)式Ia
の化合物を製造するために、式II
b)式Ib
の化合物を製造するために、式III
の化合物を、それぞれ18F-、123I-または76Br-と反応させるか、式IIの化合物を式IV
X−Rb IV
(式中、XおよびRbはそれぞれ上記または下記で定義された通りである)
の化合物と反応させて、
得られる遊離塩基または酸付加塩の形態の式Iの化合物を回収する段階を含む。
3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-[11C-メチル]-オキシムは、乾燥DMF(400μl)中の、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンオキシム(1mg)と[11C]-MeIを反応させることにより合成する。[11C]-MeIはヘリウムのゆっくりとした流れによって導入され、添加が完了すれば、反応混合物を120℃、10分間加熱する。生成物の精製は、C-18 μ-Bondapakカラム(7.8x300mm)および流速5ml/分、CH3CN/0.1% H3PO4(70/30)からなる移動相を用いた逆相HPLCにより行う。所望の生成物の保持時間は6および7分の間である。3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-[11C-メチル]-オキシムをポリソルバタム(polysorbatum)(2%)、エタノール(10%)および食塩水(0.9%)を含む溶液で製剤化する。
LogD = 2.5 (古典的な振盪フラスコ法により決定する)。
a)3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオン
DMF 12ml中、2-エチニル-6-メチル-ピリジン(702mg、6mmol)、3-ブロモ-シクロヘキサ-2-エンオン(1.26g、7.2mmol)、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム-ジクロライド(168mg、0.24mmol)、ヨウ化銅(I)(93mg、0.48mmol)、トリエチルアミン(4.8ml、34.4mmol)の溶液を55℃、1時間加熱する。その後、溶液を酢酸エチル(500ml)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(1X150ml)で洗浄する。水相を酢酸エチル(1X150ml)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮する。残渣(1.88g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル3:1 v/v)で精製し、所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、淡黄色油として表題化合物1.05g(収率=82%)を得る。
ピリジン(20ml)中、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオン(422mg、2mmol)および塩酸ヒドロキシルアミン(278mg、4mmol)の溶液を17時間室温で攪拌する。その後、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和NaHCO3(1X50ml)で洗浄する。水相を酢酸エチル(1X50ml)で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮する。残渣(0.45g)をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン/酢酸エチル2:1 v/v)で精製し、所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、淡黄色結晶として表題化合物、m.p.166-168℃、0.192g(収率=42%)を得る。
3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンオキシムと[3H]-MeI(0.5当量)とをDMF中のK2CO3の存在下で、100℃、180分間反応させ、逆相クロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物を調製できる。
乾燥DMF(400μl)中、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンオキシムのナトリウム塩(2mg)を[18F]-2-フルオロ-エチルトシレート(エチレンジトシレートおよび[18F]-KF-Kryptofix錯体から得る)と、100℃、10分間反応させる。反応混合物をtC-18 Sep-Pakカートリッジを通して精製し、所望の化合物を含むフラクションを、C18 Bondcloneカラム(300x7.8mm)および流速4ml/分、CH3CN/0.01M H3PO4(70/30)からなる移動相を用いたセミ分取逆相HPLCにより更に精製する。生成物を含むフラクション(保持時間12および13分の間)をtC-18 Sep-Pakカートリッジに通し、1mlのエタノールで溶出する。このエタノール溶液を0.15Mリン酸バッファーで緩衝化し、滅菌濾過後、等張の注射可能な溶液を得る。
乾燥DMF(400μl)中、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンオキシムのナトリウム塩(2mg)を[18F]CH2OTfと100℃、30分間反応させる。反応混合物をtC-18 Sep-Pakカートリッジを通して最初に精製した後、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-[18F-フルオロ]-メチル-オキシムを、C18 Bondcloneカラム(300x7.8mm)および流速4ml/分、CH3CN/0.01M H3PO4(70/30)からなる移動相を用いたセミ分取逆相HPLCにより最終的に精製した。生成物を3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-(2-[18F-フルオロ]-エチル)-オキシム(実施例3)と同様に製剤化する。
インビトロで、mGlu5受容体に対する親和性を、Gaspariniら、Biorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 407-409に記載の放射性リガンド置換法により決定する。ヒトmGlu5受容体を安定発現するL-tk細胞の膜(Daggettら、Neuropharm. 1995, 34:871-886)からの[3H]-2-メチル-6-((3-メトキシフェニル)エチニル)-ピリジンの置換に対し、3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-メチル-オキシムはIC50値8nM(ヒル係数1.08;95%信頼区間:6.0-10.0nM)を示す。Cheng-Prusoff方程式を用いて、Ki値4nMを算出する(試験に用いた放射性リガンドの濃度:2nM)。
体重250-300gの雄性、成体Sprague-Dawleyラットの2群を生体分布研究に用いる。第1群(n=3)をコントロール群とし、第2群(n=3)をブロッケイド群とする。それぞれの動物に、外側尾静脈から、250-300pmol(0.6-40MBq)の3-(6-メチル-ピリジン-2-イルエチニル)-シクロヘキサ-2-エンオンO-[11C-メチル]-オキシムを与える。ブロッケイド群は、2-メチル-6-((3-メトキシフェニル)エチニル)-ピリジン(1mg/kg)を同時注入し、コントロール群(n=3)は対応する用量の0.9%NaClを与える。動物は注入後30分で屠殺する。臓器または海馬、線条体、大脳皮質および小脳等の脳の部位を摘出し、ガンマカウンターで計測する。組織分布は、ウェット組織のグラム当たりの注入量のパーセントとして表す(%ID/g組織)。
Claims (6)
- Rが、11CH3、(3H)3C、(CH2)n 123I、(CH2)n 76Brまたは(CH2)n 18F、nは1、2、3または4である、遊離塩基または酸付加塩の形態の、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に定義された式Iの化合物、またはその塩の製造方法であって、
該製造方法が、
a)式Ia
の化合物を製造するために、式II
b)式Ib
の化合物を製造するために、式III
の化合物を、それぞれ18F-、123I-または76Br-と反応させるか、
式IIの化合物を式IV
X−Rb IV
(式中、XおよびRbはそれぞれ上記で定義された通りである)
の化合物と反応させて、
得られた式Iの化合物を、遊離塩基形態または酸付加塩の形態で回収する段階を含む製造方法。 - 神経イメージングのマーカーとして使用する、遊離塩基または酸付加塩の形態の、請求項1で定義された式Iの化合物。
- インビトロおよびインビボでmGlu5受容体を含む脳および末梢神経系組織を標識化する為の組成物であって、遊離塩基または酸付加塩の形態の、請求項1で定義された式Iの化合物を含む組成物。
- インビトロおよびインビボでmGlu5受容体を含む脳および末梢神経系組織を標識化する方法であって、脳組織に遊離塩基または酸付加塩の形態の請求項1で定義された式Iの化合物を接触させることを含む方法。
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