JP2002087994A - モノアミン再取込み部位のマッピング用ヨウ素付加神経プローブ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】脳におけるモノアミン再取込み部位のマッピン
グ用神経プローブに関し、具体的には、そのような再取
り込み部位の画像化のための単光量子放出コンピュータ
ー支援断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）及び陽電子放出断層撮
影法（ＰＥＴ）で使用される放射能トレーサーとしても
利用できる神経プローブの提供。 【解決手段】下記一般式（Ｉ）を有するヨウ素付加神経
プローブ。更に、放射能標識神経プローブの前駆体、及
びヨウ素付加神経プローブ調整用キット。 〔式中、ＲはⁿＦ（ｎ＝１８又は１９）を含むモノフルオ
ロアルキル基で、Ｒ’はＣ_nＨ _2n+1基（ｎ＝０−６）
で、Ｘは、Ｆの同位元素、Ｃｌの同位元素、Ｂｒの同位
元素、Ｉの同位元素；ＣＨ_３、又はＳn（Ｒ"_１Ｒ"_２Ｒ"
_３）で、ここでＲ"_１は、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）又
はアリール基で、Ｒ"_３は、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）
又はアリール基で、ＹはＨである。〕

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、脳におけるモノア
ミン再取込み部位のマッピング用神経プローブに関し、
具体的には、そのような再取り込み部位の画像化のため
の単光量子放出コンピューター支援断層撮影法（ＳＰＥ
ＣＴ）および陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）で使用さ
れる放射性トレーサーとしても利用できる神経プローブ
に関する。 【０００２】 【従来の技術】脳は、化学的伝達物質を交換することに
よって相互に作用する多数のニューロンから成る。各ニ
ューロンは、神経化学物質（神経伝達物質と呼ばれる）
を産生し、神経化学物質は、ニューロンの細胞膜上の受容
体と呼ばれる部位に作用する。 【０００３】受容体は細胞膜を貫通するイオンチャンネ
ルまたは第二の神経化学伝達物質系のいずれかと結合す
る。対照的に、再取込み部位は、ニューロンの細胞膜を通
り抜け化学物質を輸送する分子複合体である。神経伝達
物質がその機能を果たし終えると、それは、再取込み部位
と結合することによって受容体の周辺から除去される。
この再取込み部位は、神経伝達物質をニューロンの内部
に輸送する。 【０００４】脳には多くの特異的なニューロンが存在す
るように、また受容体に結合した種々の神経伝達物質と
再取込み部位が存在する。特翼的なニューロンの分布は、
問題となる具体的な生物体およびその生物対の健康状態
により異なる。 【０００５】ニューロンは、他のニューロンとの情報伝
達に用いる神経伝達物質のタイプによって分類すること
ができる。ある種のタイプのニューロンは、脳の特定領
域で専ら見出される。例えば、哺乳類の脳の線条体領域に
は、伝達物質としてドパミンを用いるニューロンが分布
している。 【０００６】線条体はまた、ドパミン受容体をもつ多数
の非ドパミン作動性ニューロンを含んでいる。ある種の
化合物（例えばコカイン）は、ドパミン再取込み部位に
対して優先的な親和性をもち、したがって、そのような両
取込み部位に結合し易い。ドパミン再取込み部位に対す
るコカインのような分子の作用は、神経伝達物質ドパミ
ンの再取込みの抑制であり、それによってドパミン受容
体の周辺に利用可能な多くのドパミンが残される。 【０００７】ある種の神経疾患（例えばパーキンソン
病）では、識別可能なニューロン群がその正常な生理学
的機能を喪失している。結果として、この異常なニューロ
ンは、いくつかの神経伝達物質の存在下で異なる反応を
し、さらにまた、健常なニューロンとは異なる態様で神経
伝達物質を産生する可能性がある。 【０００８】主な神経伝達物質（ドパミン、ノルエピネ
フリンおよびセロトニン）は、包括的にモノアミン神経
伝達物質と呼ばれる。多くのニューロンが、これら神経
伝達物質の少なくとも１つを受容するように適応させら
れた受容体を有する。パーキンソン病は脳のドパミン作
動性ニューロンのあるものの変性によって生じる。 【０００９】パーキンソン病で失われるニューロンは、
数多くのドパミン再取込み部位を有しコカインおよびコ
カインの化学的類似体はそのような再取込み部位に親和
性を有する。 【００１０】放射性同位元素は、通常、特定のタイプの神
経受容体に対して明らかな結合親和性を有する分子に取
り込まれ、さらにそのような分子は通常神経プローブと
して用いられる。また、神経疾患は、神経プローブの異常
結合分布が認められることによって検出できることが分
かっている。そのような異常結合分布は、問題となってい
る特定の再取込み部位に対して高い結合親和性を有す
る、神経プローブの各分子内に放射性ヌクレオチドを取
り込ませることによって観察することが可能である。続
いて、画像化技術を用いて、問題となっている再取込み部
位の空間的広がりをもったインビボにおける分布を表示
させることができる。 【００１１】 【発明が解決しようとする課題】単光量子放出コンピュ
ーター支援断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）画像化では、最も
一般的に用いられる放射性ヌクレオチドは、例えば
^９９ｍＴＣのような重金属である。神経プローブは比較
的小さな分子（分子量は４００未満）であるので、重金
属をそのようなプローブ分子の構造中に取り込ませるの
は非常に困難である。 【００１２】陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）では、放
射性ハロゲン化物、^１８Ｆ（フッ素）が、サイズが類似し
ているがゆえに、放射性医薬における水素（Ｈ）の代替
物として用いられる。しかしながら、全てのハロゲンが機
能するというわけではない。例えば、ヨウ素（Ｉ）は、Ｈ
およびＦの両者よりはるかに大きい（ベンゼン環）の約
半分の大きさ）。 【００１３】しかし、神経プローブとして用いられる代
表的な放射性医薬のサイズが小さいために、ヨウ素の存
在によって化合物の大きさは顕著に変化し、したがって、
その生物学的活性を変化させ、または破壊する。 【００１４】さらに、神経プローブにヨウ素が存在する
ことによって、その好脂性が強くなり、したがってその神
経ブロープの非特異的結合傾向が高くなる。例えばパロ
キセチンは、セロトニン再取込み部位に対して強い親和
性と選択性をもつ医薬であり、〔^３Ｈ〕パロキセチンは
ゲッ歯類でのインビボ標識に有用であることが分かった
（U. Scheffe1 & PR. Hartig Neurochem., 52:1605-161
2（1989））。しかしながら、この化合物でいくつかの異
なる場所にヨウ素が付加された数種の類似体は親和性が
低く許容できない。実際、その親和性は親化合物の親和性
の１／１０である。さらに、ヨウ素付加化合物をインビボ
標識神経ブロープとして用いたとき、非特異的結合活性
が極めて強く、セロトニン再取込み部位に特異的に結合
しているように思われる脳の再取込み部位は極めてわず
かであった。したがって、パロキセチンのヨウ素付加形
はインビボプローブとして有用ではない。 【００１５】神経プロープヘのヨウ素付加は、プローブ
の生物学的特性を好ましくない方向に変化させる。例え
ば、トモキセチンは、ノルエピネフリン再取り込み部位に
対して高い親和性と選択性を有するが、トモキセチンに
ヨウ素を付加し、例えばＲ−４−ヨードトモキセチンを
生成すると、得られた標識化合物は、そのような再取込み
部位に対して親和性が低下し、さらにセロトニン再取込
み部位に対する親和性は比較的高くなる。インビボ標識
実験によって、この化合物は、脳への取り込み総量が低い
ことと特異的取り込みが測定できないほど低いことによ
り、セロトニン再取込み部位についてさえも極めて劣悪
なプローブであることが分かった。 【００１６】ヨウ素付加化合物は、インビトロプローブ
としては有用であるが、インビボプローブとしては有用
ではないかもしれない。なぜならば、インビボプローブ
は、生体への静脈内投与に付随する要請を満たさなけれ
ばならないからである。インビボ利用度が失われる理由
には、該化合物はあまりに急速に代謝される可能性があ
ること、血液脳関門を通過できないということ、脳の貯蔵
脂質中への非特異的取り込みが高いということが含まれ
る。インビトロにおけるホモジネート結合実験では、肝性
代謝酵素から脳組織を分離することにより、脳組織を磨
り潰して血液脳関門を破壊することにより、さらに脳組
織を希釈してアッセー試験管内の脂質濃度を下げること
によって、これらの障害は除去される。したがって、プ
ローブがインビボおよびインビトロの両方の態様におい
て有用であるとは仮定できないであろう。 【００１７】インビボのＳＰＥＣＴプローブはコカイン
にヨウ素を付加することによって開発された。しかしな
がら、このプローブは、コカイン自体より結合親和性も特
異性も劣り、ＳＰＥＣＴ画像化の目的には不適当であ
る。 【００１８】 【課題を解決するための手段】ヨウ素付加神経プローブ
が、モノアミン再取込み部位をマッピングするために提
供される。該ヨウ素付加神経プローブは以下の式を有す
る: 【００１９】 【化７】 式中、Ｒは、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ＝０−６）、アルケニル
基、ⁿＦ(ｎ＝１８または１９）を含むモノフルオロアル
キル基、または^ｍＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６、ｍ＝１１ま
たは１４（少なくとも１つの^ｍＣにつき））が可能であ
る。またＲ’は、Ｃ_n Ｈ_2n+1基（ｎ＝０−６）、ｐ−ヨー
ドフェニルメチル基、ｐ−ヨードフェニルエチル基、フェ
ニルメチル基、またはフェニルエチル基が可能である。Ｘ
は、Ｆの同位元素、Ｃｌの同位元素、Ｂｒの同位元素、
Ｉの同位元素、ＣＨ_３、またはＳn（Ｒ"_１Ｒ"_２Ｒ"_３）
が可能である。Ｒ"_１は、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）また
はアリール基が可能である。Ｒ"_２は、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ
＝１−６）またはアリール基が可能である。Ｒ"_３は、Ｃ
_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）またはアリール基が可能であ
る。Ｙは、ＸがＩの同位元素であるか、またはＲ’がｐ−
ヨードフェニルメチル基またはｐ−ヨードフェニルエチ
ル基である場合は、Ｈのみである。その他の場合には、Ｙ
はＩの同位元素でなければならない。本発明の具体例の
偏左右異性体（ジアステレオマー）もまた提供される
が、この場合、カルボキシル−Ｒ’基はアルファ位に存在
する。 【００２０】別の具体例では、本発明のモノアミン再取
込み部位のマッピング用ヨウ素付加神経プローブは以下
の式を有する: 【００２１】 【化８】 式中、Ｒは、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ＝０−６）、アルケニル基、
^ｎＦ（ｎ＝１８または１９）を含むモノフルオロアルキ
ル基、または^ｍＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６、ｍ＝１１また
は１４（少なくとも１つの^ｍＣにつき））が可能であ
る。またＲ’は、Ｃ_n Ｈ_2n+1基（ｎ＝０−６）、ｐ−ヨー
ドフェニルメチル基、ｐ−ヨードフェニルエチル基、フェ
ニルメチル基、またはフェニルエチル基が可能である。Ｘ
は、Ｆの同位元素、Ｃｌの同位元素、Ｂｒの同位元素、Ｉの
同位元素、ＣＨ_３、またはＳｎ（Ｒ"_１ Ｒ"_２Ｒ"_３）が可
能である。Ｒ"_１は、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）または
アリール基が可能である。Ｒ"_２は、Ｃ_nＨ_2n+1基（ｎ＝
１−６）またはアリール基が可能である。Ｒ"_３は、Ｃ_n
Ｈ_2n+1基（ｎ＝１−６）またはアリール基が可能であ
る。Ｙは、ＸがＩの同位元素であるか、またはＲ’がｐ−
ヨードフェニルメチル基またはｐ−ヨードフェニルエチ
ル基である場合は、Ｈのみである。その他の場合には、Ｙ
はＩの同位元素でなければならない。さらに、Ｗは０、
Ｓ、（ＣＨ_２）_ｎ、０（ＣＨ_２）_ｎ（ここでｎ＝１−６）
が可能であるが、この場合、Ｘはこの式のベンゼン環上に
Ｗに対してオルト、メタもしくはパラ位に存在し、Ｙはベ
ンゼン環の残りのどの位置にあってもよい。さらにまた、
本具体例のジアステレオマーである別の具体例が提供さ
れるが、この場合、カルボキシル−Ｒ’基はアルファ位に
ある。 【００２２】前述の具体例の各々について、放射性トレ
ーサー原子を欠く放射能標識神経プローブの前駆体およ
びヨウ素付加関連神経プローブの調製用キットが提供さ
れる。 【００２３】本発明のヨウ素付加神経プローブの放射能
活性を持つものも持たないものも共に、ヒトおよびヒト
以外の研究用に役立つ。例えば、一般にはドパミン再取込
み部位の研究のため、具体的にはコカイン結合部位の研
究のために、本発明の化合物を用いてインビボおよびイ
ンビトロ実験を実施できる。 【００２４】 【発明の実施の形態】代謝的に安定なフガイン類似体
（例えば、図１の化合物３に示す２β−カルボメトキシ
−３β−（４−ヨードフェニル）−トロパン）、これは
β−ＣＩＴ（ＲＴＩ−５５とも呼称される）のヨウ素含
有類似体）は、ドパミンおよび脳内のセロトニン再取込
み部位に強い親和性を有する。下記で考察するように、
〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴは、ドパミンおよびセロトニ
ン再取込み部位のＳＰＥＣＴ（単光量子放出コンピュー
ター支援断層撮影）放射性トレーサーであることが示さ
れる。 【００２５】〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴは、過酢酸の存
在下で対応するトリブチルチン前駆体と担体非付加Ｎａ
〔^１２３Ｉ〕とを反応させ、その後メタノール／水／ト
リエチルアミン（７５／２５／０．２）（流速１．０ｍ
ｌ／分）を用いてＣ−１８カラム上で調製用ＨＰＬＣを
実施することによって調製された。最終生成物は、５−１
０％エタノールを含む滅菌食塩水中で製剤化された。 【００２６】６回のＳＰＥＣＴ実験を４匹の雌のヒヒ
（パヒオアヌビス（Papio anubis）、１０Ｋｇ）で、イ
ソフルラン麻酔下で実施した。動物に１０．６±１．４
ｍＣｉ〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴを注射し、８１０Ｘブ
レインイメージャー（脳画像化装置、Strichman Medical
Equipment社製、５回実験）またはＡＳＰＥＣＴ装置(De
gita1 Sintigraphics社製、ケンブリッジ、ＭＡ：１回
実験）のいずれかを用いて、３３３±２５分間走査した。
これらのデータおよび以後のデータは平均値±Ｓ．Ｅ．
Ｍ．として表される。脳の回りに描かれた楕円の水の減
弱と同じように減弱が均質と仮定して、連続した２−６
分の画像を再構築した。データは注射の時間に対して崩
壊修正を行った。 【００２７】最高の活性は線条体領域に認められ、注射
後１７９±９分（ｎ＝６）でピークレベルに達した（図
２）。線条体の活性は、２匹の動物でピーク値の後さらに
１９０分と２６０分モニターした。１匹の動物では、線条
体活性は残り１９０分の実験中に実質的に変化はなかっ
た。図２によれば、もう一方の動物では、線条体活性の排
出は指数関数に適合し、Ｔ_１／２＝２７ｈ（ｒ＝０．９
２）であった。 【００２８】中脳領域にほぼ重なる脳の領域は、２番目
に強い活性レベルを有していた。中脳値はより早くピー
クに達し（注射後４５±１６分；n＝６）、線条体の場
合より急速に消失した（Ｔ_２／１＝２９４±５９分；ｒ
＝０．９８±０．０１；ｎ＝３）。 【００２９】線条体取り込みのピーク時における脳の局
部活性の比は、線条体（１００％）、視床下部（３８．１
±５．２％）、後頭葉（１４．３±２．０％）、前頭葉
（１０．３±１．０％）、および小脳（１０．０±１．
５％）で、全てｎ＝６で測定された。 【００３０】（−）コカイン（図１、化合物１）および
ＣＦＴ（図１、化合物２）、（ともに強力なドパミンお
よびセロトニン再取込み抑制物質である）は、線条体お
よび中脳活性の迅速で用量依存性の置き換えを誘発し
た。注射後２００分で投与した（−）コカイン（２．９
μmo1/Kg）によって、線条体レベルの１７％、中脳レベル
の４９％の置き換えが３０−６５分以内に生じた。注射
後２３０分で投与した１４．７μmo1/kgでは、対応する
累積置き換えは、同じ時間でそれぞれ６２％および７７
％であった。 【００３１】注射後１８０分で静注投与したＣＦＴ
（０．４μmol/kg)は、６０−１２０分以内に線条体レベ
ルの５７％、中脳レベルの７２％の置き換えをもたらし
た。注射後２９８分で投与した２．０μmol/kgでは、対応
する累積置き換えは、同じ時間でそれぞれ８３％および
９１％であった。 【００３２】対照的に、シクロプラム（セロトニン再取
込みの選択的抑制物質）は、線条体活性よりも中脳のよ
り大きな置き換えをもたらした。注射後１９０分で静注
した８．３μmol/kgでは、中脳レベルはその後の１１０
分間で５７％まで減少したが、同じ時間で線条体活性は
わずか５％減少しただけであった。 【００３３】〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴは、ドパミンお
よびセロトニン再取込み部位の有用なＳＰＥＣＴトレー
サーのようである。脳の取り込みおよび排出は、コカイン
自体と比較して比較的遅く、β−ＣＩＴの代謝的に耐性
を有する化学構造と化学的に安定な位置にある放射性ヨ
ウ素の配置と矛盾しない。 【００３４】線条体の取り込みは、ドパミン再取込みの
標識を大部分表しているようにみえる。一方、中脳に於け
る取り込みは、セロトニン再取込みに関連しているよう
である。 〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴの線条体活性対その小脳活性
の高い比は、トレーサーの非特異的取り込みの低さと一
致し〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴは、パーキンソン病のド
パミン作動性不全の臨床マーカーとして有用であるかも
しれない。 【００３５】再び図１によれば、第二の実験では(J.L. N
eumeyerら、J.Med.Chem., 34:3144-3146(1991))、強力な
コカイン類似体、２β−カルボメトキシ−３β−（４−
フルオロフェニル）トロパン（化合物２、ＣＦＴまたは
ＷＩＮ３５４２８(R.L. C1arkeら、(1973);B,K. Madras
ら、(1989))とも呼称される）は、トリチウム付加または
^{１ １}ＣＨ_３で標識された場合、ドパミン再取込み部位に
対する高い親和性と滞在時間の長さという点で、コカイ
ン受容体に対する放射性リガンドプローブとして
〔^３Ｈ〕コカインまたは〔^１１Ｃ〕コカインよりも優れ
ていることが分かった(J.S. Fowlerら、Synapse 4:371-3
77(1989))。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴ画像化用に適した類
似体をさらに開発するために、２β−カルボメトキシ−
３β−（４−ヨードフェニル）トロパンを合成し、その
性状を調べた（図１に示したように、化合物３ａ（ＣＦ
Ｔと同様にβ−ＣＩＴと呼称）、化合物４（ノル−ＣＩ
Ｔと呼称、対応するＮ−脱メチル誘導体）、化合物３ｂ
（Ｃ_２α異性体））。 【００３６】図３では、〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴの合
成プロトコルが記載されている。エクゴニジンメチルエ
ステル（化合物５）は、クラークら(1973)の方法でコカ
インから調製された。化合物５を臭化フェニルマグネシ
ウムで処理し、続いてトリフルオロ酢酸と低温で処理し
て、Ｃ_２エピ異性体（エピマー）の混合物（化合物６、
４５％；化合物７、３１％）が得られ、これらは、フラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ；ＣＨ_２Ｃｌ_２／Ｃ
Ｈ_３ＯＨ、２５：１）によって分離された。化合物６を
Ｉ_２／ＨＮＯ_３／Ｈ_２ＳＯ_４で直接ヨウ素付加して、パ
ラ置換化合物３ａ（β−ＣＩＴ）を油として生成した
（６２％、〔α〕_２５Ｄ−２．０°（ｃ＝０．８５、Ｃ
ＨＣｌ_３）。Ｄ−酒石酸塩；ｍｐ７２−７４℃；〔α〕
_２５Ｄ−８７．７°（ｃ＝１．５、ＣＨ_３ＯＨ）。同じ
工程による化合物７のヨウ素付加によって、化合物３ｂ
（α−ＣＩＴ）が油として得られた；３９％〔α〕^２５
Ｄ＋４４°（ｃ＝２．５、ＣＨＣｌ_３）。１，５−ナフ
タレンジスルフォネート塩；ｍｐ．１３９−１４０℃。
化合物６のＮ−脱メチルは、２，２，２−トリクロロエ
チルカルバメートヘの変換、その後の還元（Ｚｎ／酢
酸）によって達成され、ミリウスら（R.A. Mi1iusら、J.
Med. Chem. 34(5):1728-1731(1991);この文献は参照に
より本明細書に含まれる）によって記載された方法で化
合物８が得られた。その後ヨウ素付加してノル−ＣＩＴ
（化合物４）が得られ、これは黄色の結晶性固体として
分離された（化合物６からの遊離塩基４８％）：ｍｐ.
149-151℃；〔α〕^２５Ｄ−６７．４°（ｃ＝１、ＣＨ
Ｃｌ_３）。 【００３７】〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴ（化合物^１２３
Ｉ−３ａ）は、非放射能性β−ＣＩＴ（化合物３ａ）か
ら、対応するトリブチルチン誘導体（化合物９）への変
換によって合成された。還流テトラヒドロフラン中で化
合物３aをビス（トリブチルチン）、テトラキス（トリ
フェニルホスフェート）パラジウム（０）およびパラジ
ウム（ＩＩ）アセテートで処理し、さらにフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサンからヘキサン／エ
ーテル（７５：２５）の段階勾配）の後、３ａから収量
２６％で無色のワックス状固体として化合物９を得た。
化合物９の３００−ＭＨ_３ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）は、想
定構造と一致した。過酢酸存在下で化合物９を担体非付
加Ｎａ^１２３Ｉで処理して、化合物〔^１２３Ｉ〕−３ａ
が得られた。放射性ヨウ素付加生成物である化合物〔
^１２３Ｉ〕−３ａは、調製用ＨＰＬＣ（ノバパックＣ
_１８、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_３Ｎ、７５：２５：０．
２、１．０ｍｌ／分；ｔ_Ｒ６．７分）で精製し、５％エ
タノール、１％アスコルビン酸を含む通常の食塩水中で
製剤化した。化合物〔^１２３Ｉ〕−３ａは、全体的平均
収量６０．０±１３．４％で得られ、放射能化学での純
度は９７．６±１．６％であった。放射能標識で用いた
トリブチルチン前駆体は、約７ｍｏｌ％のＣＩＴ担体を
含んでおり、約２０００ｃｉ/mmo1の比活性を有する
^１２３Ｉ生成物を生じた。 【００３８】ドパミンおよびセロトニン再取込み部位に
対するコカイン（化合物１）、α−ＣＩＴ（化合物３
ｂ)、β−ＣＩＴ（化合物３ａ）およびβ−ＣＦＴ（化合
物２）の親和性は、下記の表１に示したように、ヒヒおよ
びラットの脳から調製した組織ホモジネートを用いた放
射性リガンドの置き換え実験から求めた。 【００３９】 【表１】【００４０】表１のデータは、霊長類線条体から調製し
た組織ホモジネートのドパミン再取込み部位に対する〔
^３Ｈ〕ＣＦＴ（０．５ｎＭ）の放射性リガンド結合、お
よびラット皮質膜から調製したホモジネートのセロトニ
ン再取込み部位に対する〔^３Ｈ〕パロキセチンの結合を
表している。ＩＣ_５０値は、特異的な放射性リガンド結合
を５０％まで減少させるために必要な置き換え類似体の
濃度である。値は平均±ＳＥＭ（ｎ回実験について）を
示している。 【００４１】図４では、５回のＳＰＥＣＴ（単光量子放
出コンピューター支援断層撮影法）実験を、イソフルラ
ン麻酔の下で４匹の雌のヒヒ（パピオ・アヌビス、１０
−１２Ｋｇ）を使って実施した。動物に８．１±１．４
ｍＣｉ〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴを静注し（この実験お
よび以下の実験のデータは平均±ＳＥＭで表される）、
８１０Ｘブレインイメージャー(Strichman Medical Equ
ipment、メドフイールド、ＭＡ）で３００±４１分走査し
た。連続した１−２分の画像は、脳の周りに描かれた楕
円における水の減弱と同様に減弱が均質なものと仮定し
て両構築した。データは注射の時間に対して崩壊修正を
行った。 【００４２】脳の最高取り込みは線条体領域に重なり、
放射性リガンドの注射後１５４±１９分でピークとな
り、その時間の線条体対小脳比は９．８±１．６を示し
た。線条体活性の排出は、３匹のコントロール動物のう
ち２匹でさらに２００および２６０分間続き、線条体ピ
ーク時から実験の終了までそれぞれ０％および１２％の
減少を示した。 【００４３】図５Ａおよび５Ｂで、二番目に高い活性を
もつ脳の領域はほぼ中脳に重なり、ビークレベルは注射
後４３±５分（ｎ＝５）で示され、排出は線条体活性よ
り速かった。 【００４４】〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴのインビボ標識
の薬理学的特異性は、インダトラリン（Ｌｕ１９−００
５とも呼称される、ドパミンおよびセロトニン再取込み
部位に対する強力な薬剤）、およびシタロプラム（セロ
トニン再取込み部位に対する選択的薬剤）による脳活性
の置き換えによって調べた。放射性リガンド注射後２０
０分で注射したインダトラリン（３μmol/kg、静注）に
よって、線条体および中脳活性の両方が、図５Ａに示した
ように顕著に減少した。Ｌｕ１９−００５の注射後１０
０分の間に、線条体活性は６５％まで減少し、それに較べ
て、同じ時間観察した２匹のコントロール動物では同じ
時間に平均２％の減少であった。 【００４５】対照的に、放射性リガンド注射後６０分で
注射されたシタロプラム（７．４μmol/kg、静注）によ
って、図５Ｂに示したように中脳活性の選択的減少が示
された。シタロプラムによって、注射後６０分の間で中脳
活性は４８％減少し、それに較べて同じ時間観察したコ
ントロール動物では中脳活性は１６±３％の減少（ｎ＝
３）であった。 【００４６】これらの結果は、〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩ
Ｔは、霊長類におけるモノアミン再取込み部位の有用な
ＳＰＥＣＴプローブであることを示している。線条体活
性の大半はドパミン再取込み部位に付随し、さらに中脳
活性の大半はセロトニン再取込み部位に付随していた。
これは、霊長類の死後脳で測定したこれらモノアミン運
搬体の密度と一致する。活性の脳排出は比較的遅いが、こ
れは部分的には、モノアミン運搬体に対するβ−ＣＩＴ
の高い親和性に起因する。さらに、全身スキャンは甲状
腺取り込みは低いことを示したので、ヨウ素原子は、代謝
的に比較的抵抗性を有する位置に存在するようである。
これは、インビボでのヨウ素脱離が遅いことを示唆して
いる。〔^１２３Ｉ〕−β−ＣＩＴおよび〔^１１Ｃ〕−β
−ＣＩＴは、ヒトの疾患（例えばパーキンソン病および
うつ病、これら疾患は神経伝達物質系に異常があると考
えられている）におけるドパミン作動性およびセロトニ
ン作動性神経支配の有用な臨床マーカーであろう。 【００４７】合成例 実施例１． ２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−
ヨードフェニル）トロパン 【００４８】２−β−カルボメトキシ−３−β−フェニ
ルトロパン（下記実施例１Ａおよびミリウスらの文献(M
i1iusら、 J. Med. Chem., 34:1728(1991))を参照）
（２．９ｇ、１１．５mmol)およびＩ_２（３ｇ、１１．
８mmol)の混合物を２５ｍｌの氷酢酸中で攪拌し、４．７
ｍｌの濃硝酸および４．７ｍｌの濃硫酸の混合物と１滴
ずつ処理した。反応混合物を５５℃に加熱し、２時間攪
拌し、続いて室温まで冷却し、氷（１００ｇ）の上に注い
でさらに濾過した。濃水酸化アンモニウムを０−５℃で
添加して、濾液のｐＨを９．５に調整した。生じた沈殿物
を濾過によって取り出し、塩化メチレン（２５０ｍｌ）
に溶解させた。濾液を５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽
出した。抽出物および沈殿物の溶液を合わせ、ブライン
（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ
た。溶媒除去後、３．９ｇ（９０．４％）の２−β−カル
ボメトキシ−３−β−４−ヨードフェニルトロパン遊離
塩基が油として得られた。 【００４９】この遊離塩基をメタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、２０ｍｌのメタノール中で１．５ｇのＤ−
（−）酒石酸と合わせた。減圧下でメタノールを除去し
た後、残留物をメタノールエーテル（３：１）から再結
晶化させ、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨ
ードフェニル）トロパンＤ−酒石酸塩を白色結晶として
得た（ｍｐ. ７２−７４℃、 Ｃ_１６Ｈ_２０ＮＯ_２Ｉ．
Ｃ_４Ｈ_６Ｏ_６、理論値：Ｃ：４４．８８、Ｈ：４.８
９、Ｎ：２．６２；実験値：Ｃ：４４．７０、Ｈ：４．
９４、Ｎ：２．５７〔α〕_Ｄ ^２２＝−８７．７°（ｃ＝
０．３、ＣＨ_３ＯＨ）。 【００５０】実施例１Ａ. ２−β−カルボメトキシ−
３−β−フェニルトロパン 【００５１】撹絆装置、付加漏斗および窒素導入管を備
えた５００mlの３つ首丸底フラスコに入れた臭化フェニ
ルマグネシウムの２Ｍエーテル溶液（８３ml、１６６mm
ol）を、８３mlの無水ジエチルエーテルで希釈し、−２０
℃まで乾燥窒素の雰囲気下で冷却した。無水エーテル
（７５ml）中でコカイン（１）（１５ｇ、８２．８mmo
l）から調製したアンヒドロエクゴニンメチルエステル
の溶液を１滴ずつ加えた。この不均質な混合物を−２０
℃で１時間攪拌し、続いて、等容量の氷と水の中に注ぎ入
れ、２Ｍの塩酸を１滴ずつ加えて酸性にした。水層に濃水
酸化アンモニウム（ＮａＣｌで飽和）を添加して塩基性
にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾
燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮して褐色の油を
得た。この粗生成物のバルブトゥバルブ蒸留（７０℃、
０．９トル）によって、淡黄色油（１６ｇ、７０％）が
得られた。この油のＴＬＣ分析（シリカ、ペンタン／ジエ
チルエーテル／２−プロピルアミン、１５：５：０．
８）によって、これは、Ｃ−２αおよびβエピマーの混合
物であることが分かった。このβ異性体をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ペンタン：ジエチルエーテル：イソ
プロピルアミン、７０：３０：３）によって分離した。ｍ
ｐ.６３−６６℃（文献では６２−６４，５℃：C1arke
ら、J. Med. Chem.16:1260(1973)）。 【００５２】実施例２. ２−α−カルボメトキシ−３
−β−ヨードフェニルトロパン 【００５３】実施例１に記載したように調製したαおよ
びβ−２−カルボメトキシ−３−β−ヨードフェニルト
ロパンの混合物を、実施例１に記載したようにシリカゲ
ルクロマトグラフィーで分離した。α−２−カルボメト
キシ−３−β−ヨードフェニルトロパンを含む分画を集
め、真空中で濃縮した。このようにして得た遊離塩基をナ
フタレン−１，５−ジスルホン酸で処理した。この粗塩
をアセトニトリルから再結晶化させ、２−α−カルボメ
トキシ−３−β−ヨードフェニルトロパンナフタレン−
１，５−ジスルホン酸塩を得た（ｍｐ．１６６−１６８
℃、 Ｃ_１６Ｈ_２０ＮＯ_２Ｉ・Ｃ_１０Ｈ_６（ＳＯ_３Ｈ）
_２・２Ｈ_２Ｏ、理論値：Ｃ：４０．０．１、Ｈ：４．５
５、Ｎ：１．９７、Ｉ：１７．９０；実験値：Ｃ：４
３．９４、Ｈ：４．５５、Ｎ：１．９１、Ｉ：１７．９
９）。 【００５４】実施例３. ２−β−カルボメトキシ−３
−β−（４−ヨードフェニル)ノルトロパン 【００５５】トルエン（２０m1）中の２−β−カルボメ
トキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン（４
１０mg、１．５mmol）の溶液を、２，２，２−トリクロ
ロエチルクロロフォルメート（１ml、７．３mmol）で処
理した。混合物を１２０℃で１時間加熱し、室温まで冷
却し、さらに真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物を
メチレンクロリドと水の間で分配させた。有機層を分離
し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、さらに真空中で濃縮し
て、乾燥泡沫としてトリクロロエチルクロロフォルメー
トを得た。この粗カルバミン酸塩を５０％酢酸水に溶解
させ、２００ｍｇ（０．００６７ｇ−原子）の亜鉛ダス
トで処理し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、濃水酸化アンモニウム（ＮａＣｌで飽和）でｐＨ７
に調整し、さらにジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
集め、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ペンタ
ン／ジエチルエーテル／イソプロピルアミン、３：７：
０．７）で精製し、２−β−カルボメトキシ−３−β−
（４−ヨードフェニル）ノルトロパンを得た。これは黄
色の結晶性固体として分離された（mp. 149-151℃；
〔α〕^２５ _Ｄ−６７．４°（ｃ=１、ＣＨＣｌ_３）。 【００５６】実施例４．２−β−カルボメトキシー３−
β−（４−ヨードフェニル）−８−（３−フルオロプロ
ピル）−ノルトロパン 【００５７】乾燥トルエン（２０ml）中の２−β−カル
ボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−ノルト
ロパン（３７１mg、１．０mmol）、１−ブロモ−３−フ
ルオロプロパン（１５５mg、１．１mmol）およびトリエ
チルアミン（０．５ml）を乾燥窒素の雰囲気下で攪拌
し、熱して還流させた。４時間後、反応混合物を室温まで
冷却し濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカ
カラム（溶離液：ジエチルエーテル）でクロマトグラフ
ィーを実施した。生成物含有分画を濃縮することによっ
て、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフ
ェニル）−８−（３−フルオロプロピル）ノルトロパン
を白色固体として得た（ｍｐ．78.5-79.5℃、 Ｃ_１８Ｈ
_２３ＮＯ_２ＦＩ、理論値：Ｃ：５０．１３、Ｈ：５．３
４、Ｎ：３．２５；実験値Ｃ５０．２７、Ｈ：５．２
６、Ｎ：３．１５）。 【００５８】実施例５. ２−β−カルボメトキシ−３
−β−（３−フルオロ−４−ヨードフェニル）トロパン 【００５９】２−β−カルボメトキシ−３−β−（３−
フルオロフェニル）トロパン（４００mg、１．４４mmo
l）、硫酸銀（４００mg、１．３mmol）、ヨウ素（６０
０mg、２．３６mmol）および８０％硫酸（９ｍｌ）の混
合物を室温で５日間攪拌した。反応混合物を１５０ｍｌ
の氷と水に注ぎ入れ、濃水酸化アンモニウムを添加して
塩基性にし、６０ｍｌのクロロホルムで３回抽出した。集
めた抽出物を、１０％重亜硫酸ナトリウム溶液、５％炭酸
ナトリウム溶液および水で連続して洗浄し、続いて硫酸
ナトリウム上で乾燥させ濾過した。濾液を真空中で濃縮
し、油状残留物をクロロホルムに再溶解させ、クロロホル
ム中のｐ−トルエンスルホニルクロリドの溶液で処理し
た。生じた固体を水とエタノールから繰り返し結晶化さ
せ、２−β−カルボメトキシ−３−β−（３−フルオロ
−４−ヨードフェニル）トロパントシレート塩を白色結
晶状固体として得た（ｍｐ．68-70℃（軟化、45℃）、Ｃ
_１６Ｈ_１９ＦＩＮＯ_２・Ｃ_７Ｈ_８ＳＯ_３・Ｈ_２Ｏ：理論
値Ｃ：４６．５５、Ｈ：４．９３、Ｎ：２．３６；実験
値：Ｃ：４６．３４，Ｈ：４．８６，Ｎ：１．９９）。 【００６０】実施例６． ２−β−カルボキシ−３−β
−（４−ヨードフェニル）トロパン 【００６１】２ｍｌのＨ_２Ｏに懸濁した２−β−カルボ
メトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン
（１００mg、０．２６mmol）を還流で１０時間加熱し
た。生じた溶液を室温まで冷却し、生じた沈殿物を濾過で
集め、真空下で一晩乾燥させ、７０mg（７０％）の２−β
−カルボキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパ
ンを得た（ｍｐ．299-300℃、Ｃ_１５Ｈ_１８ＮＯ_２Ｉ・
０．５Ｈ_２Ｏ：理論値：Ｃ：４７．５１、Ｈ：５．０
５、Ｎ：３．６９；実験値：Ｃ：４７．２８、Ｈ：４．
８４、Ｎ：３．６９）。 【００６２】実施例７． ２−β−カルボメトキシ−３
−β−ベンジルオキシトロパン 【００６３】アセトン（２０ml）中の臭化ベンジル
（３．０ｇ、０．０１５mol）およびヨウ化カリウム
（３．０g、０．０２１mol）の攪拌懸濁物を、アセトン
（１０ml）中のエクゴニンメチルエステル（２．６g、
０．０１４mol）で１滴ずつ室温で処理した。この混合物
を７０時間室温で攪拌し、続いて、加熱し還流し、さらに
８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し濾過した。
濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロロホルム（２００m
l）に溶解し、さらに２Ｎの塩酸５０mlで４回抽出した。
集めた抽出物を濃水酸化アンモニウムを添加して塩基性
にした。生じた混合物を２０mlのクロロホルムで４回抽
出した。抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し真空中で濃
縮して、１．７gの２−β−カルボメトキシ−３−β−ベ
ンジルオキシトロパンを油として得た。 【００６４】この生成物をアセトニトリル（２０ml）に
溶解し、アセトニトリル（２０ml）中のナフタレン−
１，５−ジスルホン酸（２．２g）の溶液で処理した。こ
の溶液を真空中でシロップとなるまで濃縮し、ジエチル
エーテルで希釈した。生じた沈殿物を濾過で集めて乾燥
させ、１．６gの２−β−カルボメトキシ−３−β−ベン
ジルオキシトロパンナフタレン−１，５−ジスルホン酸
塩を得た（ｍｐ．126-130℃、Ｃ_１７Ｈ_２３ＮＯ_３・Ｃ
_１０Ｈ_６（ＳＯ_３Ｈ）_２・２．５Ｈ_２Ｏ、元素分析：理
論値、Ｃ：５２．０８、Ｈ：５．８３、Ｎ：２．２５；
実験値、Ｃ：５２．２、Ｈ：５．６９、Ｎ２．７２；
〔α〕_Ｄ ^２４＝２５．４°（Ｃ＝１、ＣＨ_３ＯＨ）。 【００６５】 実施例８． ２−β−カルボメトキシ−３
−β−（４−トリブチルスタニルフェニル）トロパン 【００６６】２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−
ヨードフェニル）トロパン（２５０ｍｇ、０．６５mmo
l）、ビス（トリブチル）ジスタナン（５２２mg、０．９
mmo1）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（３mg）および無水トルエン（１０ml）を乾
燥窒素の雰囲気下で加熱し還流し、２８時間攪拌した。混
合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルカラムに添加し、ヘキサン：ジエチルエーテル：イ
ソプロピルアミン（７０：３０：３）で溶出した。生成
物を含む分画を集め、真空中で濃縮しペンタンで処理し
て、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−トリブチ
ルスタニルフェニル）トロパンを固体として沈澱させ
た。３００ＭＨｚスペクトルは、想定した構造と一致し
た。〔α〕_Ｄ ^{２ ２}＝−８．９°（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ
_３）。 【００６７】実施例９． 〔^１２３Ｉ〕−２−β−カル
ボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン 【００６８】２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−
トリブチルスタニルフェニル）トロパン５０μgを含む
バイアルに、５０μlのエタノール、１５０μ1の０．５Ｍ
Ｈ_３ ＰＯ_４、１２５−５００μ1（２０−３０ｍＣｉ）
の〔^１２３Ｉ〕ＮａＩ溶液および１００μ1（４．２μm
ol）の０．０４２Ｍ過酢酸を加えた。２０−３０分後、５
０μ1のＮａＨＳＯ_３水溶液（１００mg/ml）を加えた。
飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出した。集めた抽出液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４ ）、乾
燥するまで濃縮した。残留物をメタノールに再び溶解し、
ＨＰＬＣ（ｃ−１８カラム、溶離液：ＣＨ_３ＯＨ：Ｈ_２
Ｏ：トリエチルアミン（７５：２５：０．２））で精製
した。２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨード
フェニル）トロパンの保持時間で溶出する分画を集め、
乾燥するまで蒸発させ、５％エタノールおよび０．１ｎ
Ｍのアスコルビン酸中で再構成させた。 【００６９】ＳＰＥＣＴに使用するために、本発明の放
射能安定ヨウ素付加神経プローブは参考用標準として有
用で、さらに、該神経プローブの放射能活性形の希釈剤と
してもまた用いることができる。放射性ヨウ素付加化合
物は、完全に性状が明らかにされている参考用標準と比
較したときのクロマトグラフィー上の移動度によって一
般に識別される。したがって、放射性ヨウ素付加化合物の
調製には、非放射性ヨウ素付加化合物を必要とする。放射
性神経プローブを保存する必要性を避けるために、非放
射性ヨウ素付加化合物および適切な酸化剤（例えば、過
塩素酸、過ギ酸、過酢酸、過酸化水素）を、ラクトペルオ
キシダーゼ、１，３，４，６−テトラクロロ−３α、６
α−ジフェニルグリコウリルまたはＮ−クロロ−４−メ
チルベンゼンスルフォンアミド塩とともに含むキットを
提供することは有用である。続いて、この非放射性前駆体
化合物は適切な放射性化合物の存在下で酸化して、使用
時に使用場所でヨウ素付加神経プローブを調製すること
ができる。適切な放射性化合物とは、例えば本明細書に記
載した合成経路において示された担体非含有Ｎａ〔
^１２３Ｉ〕）、他のいずれかの放射性同位元素源（例え
ば、ヨウ素の放射性同位元素の塩溶液）、^ｍＣ_nＨ_2n+1Ｘ
を含む試薬（ここでｎ＝０−６、Ｘは脱離基）または式
ＦＣ_nＨ_2nＸの^１８Ｆを含む試薬（ここでｎ＝０−６、
Ｘは脱離基）である。 【００７０】本発明の放射能標識神経プローブはまた、
他の画像化工程でも有用である。例えば、^１２５Ｉ−標識
神経プローブは、オートラジオグラフィーまたは治療に
用いることができ、^１３１Ｉ−標識神経プローブは、動
物実験で使用される多重光量子放出体として有用であ
る。また、^１１Ｃ−、^１４Ｃ−および^１８Ｆ−標識神経プ
ローブはＰＥＴ画像化で用いることができる。 【００７１】本発明のヨウ素付加神経プローブの放射能
安定形および放射能活性形は、ヒトおよびヒト以外の研
究で有用である。例えば、ドパミン運搬体について一般的
に研究し、さらに具体的にコカイン結合部位を調べるた
めに、本発明の化合物を用いてインビボおよびインビト
ロ実験を実施することができる。さらに、本発明の神経プ
ローブの放射能安定形は、ドパミン再取込みに影響を与
える医薬として用いることができる。 【００７２】他の修飾も、本発明の範囲を越えることな
く当業者にとって可能である。したがって、上記の記載
は、特許請求の範囲に記載されたものを除き制限を意図
したものではない。

【図面の簡単な説明】 本発明は、添付の下記図面と合わせて以下の詳細な説明
によってより十分に理解されることになろう。 【図１】本発明の化合物と比較した従来技術の化合物を
示す。 【図２】本発明の化合物の注射後のヒヒの脳の局部活性
を示す。 【図３】本発明の化合物の合成経路を示す。 【図４】本発明の化合物の脳内取り込みの局部領域を示
す。 【図５】Ａは、本発明の化合物の注射後のヒヒの脳の局
部活性を示し、Ｂは、本発明の化合物の注射後のヒヒの
脳の局部活性を示す。

フロントページの続き (72)発明者 ミリアス，リチャード，エー. アメリカ合衆国 02131 マサチューセッ ツ州 ボストン ブラウン アベニュー 131 (72)発明者 イニス，ロバート，ビー. アメリカ合衆国 06518 コネチカット州 ハムデン デイ スプリング アベニュ ー 40 Ｆターム(参考） 4C064 AA01 CC01 DD08 DD09 EE01 FF05 GG03 4C085 HH03 JJ02 KB18 KB56 LL13

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式をもつ、モノアミン再取込み部位のマッピ
   ング用ヨウ素付加神経プローブ： 【化１】 式中、ＲはⁿＦ（ｎ＝１８または１９）を含むモノフル
   オロアルキル基で、Ｒ’はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝０−
   ６）、ＸはＩの同位元素；ＹはＨである。 ２．請求の範囲第１項によるヨウ素付加神経プローブ
   が、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフ
   ェニル）−８−（３−フルオロプロピル）−ノルトロパ
   ンである。 ３．Ｘが¹²³Ｉである、請求の範囲第１項または２項の
   ヨウ素付加神経プローブ。 ４．Ｘが¹²⁵Ｉである、請求の範囲第１項または２項の
   ヨウ素付加神経プローブ。 ５．Ｘが¹³¹Ｉである、請求の範囲第１項または２項の
   ヨウ素付加神経プローブ。 ６．以下の式をもつ、モノアミン再取込み部位のマッピ
   ング用ヨウ素付加神経プローブ： 【化２】 式中、ＲはⁿＦ（ｎ＝１８または１９）を含むモノフル
   オロアルキル基で、Ｒ’はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝０−
   ６）、ＸはＩの同位元素；ＹはＨである。 ７．Ｘが¹²³Ｉである、請求の範囲第６項のヨウ素付加
   神経プローブ。 ８．Ｘが¹²⁵Ｉである、請求の範囲第６項のヨウ素付加
   神経プローブ。 ９．Ｘが¹³¹Ｉである、請求の範囲第６項のヨウ素付加
   神経プローブ。 １０．以下の式をもつ、モノアミン再取込み部位のマッ
   ピング用放射能標識神経プローブの前駆体： 【化３】 式中、Ｒはモノフルオロアルキル基で、Ｒ’はＣ_nＨ
   _2n+1基（ｎ＝０−６）で、ＸはＳｎ（Ｒ”₁Ｒ”
   ₂Ｒ”₃）で、ここでＲ”₁はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）
   またはアリール基で、Ｒ”₂はＣ_nＨ₂₊₁基（ｎ＝１−
   ６）またはアリール基で、Ｒ”₃はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１
   −６）またはアリール基で、さらにＹはＨである。 １１．以下の式をもつ、モノアミン再取込み部位のマッ
   ピング用放射能標識神経プローブの前駆体： 【化４】 式中、Ｒはモノフルオロアルキル基で、Ｒ’はＣ_nＨ
   _2n+1基（ｎ＝０−６）で、ＸはＳｎ（Ｒ”₁Ｒ”
   ₂Ｒ”₃）で、ここでＲ”₁はＣnＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）
   またはアリール基で、Ｒ”₂はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−
   ６）またはアリール基で、Ｒ”₃はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１
   −６）またはアリール基で、さらにＹはＨである。 １２．以下の式の前駆体および酸化剤を含み、該前駆体
   と酸化剤を放射性ヨウ素源の存在下で反応させることが
   できる、モノアミン再取込み部位のマッピング用ヨウ素
   付加神経プローブを調製するためのキット： 【化５】 式中、Ｒはモノフルオロアルキル基で、Ｒ’はＣ_nＨ
   _2n+1基（ｎ＝０−６）で、ＸはＳｎ（Ｒ”₁Ｒ”
   ₂Ｒ”₃）で、ここでＲ”_１はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−
   ６）またはアリール基で、Ｒ”₂はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１
   −６）またはアリール基で、Ｒ”₃はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝
   １−６）またはアリール基で、さらにＹはＨである。 １３． 該放射性ヨウ素源がヨウ素の放射性同位元素の
   塩溶液である、請求の範囲第１２項のキット。 １４．以下の式の前駆体および酸化剤を含み、該前駆体
   と酸化剤を放射性ヨウ素源の存在下で反応させることが
   できる、モノアミン再取込み部位のマッピング用ヨウ素
   付加神経プローブを調製するためのキット： 【化６】 式中、Ｒはモノフルオロアルキル基で、Ｒ’はＣ_nＨ
   _2n+1基（ｎ＝０−６）で、ＸはＳｎ（Ｒ”₁Ｒ”
   ₂Ｒ”₃）で、ここでＲ”₁はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−６）
   またはアリール基で、Ｒ”₂はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１−
   ６）またはアリール基で、Ｒ”₃はＣ_nＨ_2n+1基（ｎ＝１
   −６）またはアリール基で、さらにＹはＨである。 １５．該放射性ヨウ素源がヨウ素の放射性同位元素の塩
   溶液である、請求の範囲第１４項のキット。