JP2003508390A - 複素環化合物およびそれの使用方法 - Google Patents

複素環化合物およびそれの使用方法

Info

Publication number
JP2003508390A
JP2003508390A JP2001519688A JP2001519688A JP2003508390A JP 2003508390 A JP2003508390 A JP 2003508390A JP 2001519688 A JP2001519688 A JP 2001519688A JP 2001519688 A JP2001519688 A JP 2001519688A JP 2003508390 A JP2003508390 A JP 2003508390A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
mmol
unsubstituted
lower alkyl
carboxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2001519688A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4815083B2 (ja
Inventor
コスフオード，ニコラス・デイー・ピー
マクドナルド，イアン・エイ
ブリーチヤー，レオ・ソロモン
キユーブ，ロウイーナ・ブイ
シユバイガー，エドウイン・ジエイ
ベルニエ，ジヤン−ミシエル
ヘス，ステイーブン・デイー
バーニイ，マーク・エイ
ムニヨス，ベニート
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/387,135 external-priority patent/US6956049B1/en
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2003508390A publication Critical patent/JP2003508390A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4815083B2 publication Critical patent/JP4815083B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、新規な種類の複素環化合物およびそれの使用方法が提供される。本発明の化合物は、１個以上の窒素原子および１個以上の炭素原子を有する置換・不飽和の５員、６員または７員の複素環を有する。環窒素原子に隣接する環位にその複素環は、アルキレン部分、アルキニレン部分またはアゾ基を介して複素環に連結した部分を有する１以上の置換基を有する。本発明の化合物では、神経系における受容体の作働薬および拮抗薬として、殺虫剤として、殺菌剤として機能することで、生理プロセスの調節などの各種用途が可能である。本発明はさらに、上記の新規化合物などの具体的に定義された種類の複素環化合物を用いて興奮性アミノ酸受容体の活性を調節する方法も提供する。１実施態様において、メタボトロピー性グルタミン酸受容体の調節方法が提供される。本発明はまた、複素環化合物を用いる疾患の治療方法も開示する。本発明はさらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚の疾患、癌、ならびに眼球系の疾患に関連する疾患状態の予防方法も開示するものである。本発明はさらに、上記複素環化合物の医薬的に許容される塩も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、アセチレン基、ビニル基またはアゾ基を有する連結基によって結合
した少なくとも１個の置換基を有する複素環を含む新規な複素環化合物に関する
。さらに本発明は、各種疾患状態の治療および予防における複素環化合物の治療
的使用方法に関するものである。
【０００２】 （背景技術） 不飽和複素環化合物は、非常に多様な用途で用いられる。例えばこの種類の化
合物には、リガンド活性化受容体が介在する生理プロセスの調節剤としての用途
がある。リガンドによって活性化される受容体は、特に神経、心臓、腎臓、消化
系および気管支系全体に存在する。従って、例えば神経系では複素環化合物は、
神経伝達物質、神経ホルモンおよび神経調節物質の受容体の作働薬または拮抗薬
として機能することができる。リガンド活性化受容体は、ヒト、他の哺乳動物お
よび脊椎動物ならびに無脊椎動物などの非常に多様な生物で確認されている。従
ってこの種類の化合物は、系統発生を通じての受容体介在プロセスを調節するこ
ともでき、例えば医薬品、殺虫剤および殺菌剤などの非常に多様な分野で用途が
ある。
【０００３】 アミノ酸であるＬ−グルタミン酸（グルタミン酸）などの興奮性アミノ酸によ
って活性化される受容体は、哺乳動物中枢神経系における主要な興奮性神経伝達
物質受容体類である。解剖学的、生化学的および電気生理学的分析からは、高速
興奮シナプス伝達、神経伝達物質放出の調節、長期増強、長期抑制、学習および
記憶、発達シナプス可塑性、低酸素性虚血損傷および神経細胞死、癲癇様発作、
視覚処理などの広範囲の神経プロセス、ならびにいくつかの神経変性障害の病因
にグルタミン酸系が関与していることが示唆される（Nakanishi et al., Brain
Research Reviews 26: 230-235 (1998); Monaghan et al., Ann. Rev. Pharmaco
l. Toxicol. 29, 365-402 (1980)参照）。この広範囲の機能、特に学習、神経毒
性および神経病理に関係する機能が刺激となって、グルタミン酸がその効果を発
揮する機序を説明・決定することを目的とした研究が近年行われている。
【０００４】 グルタミン酸はイオントロピー性（ionotropic）およびメタボトロピー性（me
tabotropic）という主要な２種類に分類されている受容体を介してその効果を発
揮することが認められている。メタボトロピー性グルタミン酸受容体は、アミノ
酸配列の相同性、形質導入機序および薬理的性質にも基づいて、Ｉ群、ＩＩ群お
よびＩＩＩ群という３つの群に分けられる。各受容体群は１種類以上の受容体を
有する。例えばＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸１および５（ｍＧｌｕ
Ｒ１およびｍＧｌｕＲ５）があり、ＩＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸
２および３（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）があり、ＩＩＩ群には、メタボ
トロピー性グルタミン酸４，６、７および８（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍ
ＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）がある。一つのｍＧｌｕＲ型にはいくつかの亜
型が存在し得る。例えばｍＧｌｕＲ１の亜型には、ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ
１ｂ、ｍＧｌｕＲ１ｃおよびｍＧｌｕＲ１ｄなどがある。
【０００５】 解剖学的研究では、哺乳動物神経系におけるメタボトロピー性グルタミン酸受
容体の広範囲かつ選択的な分布が示されている。例えばｍＧｌｕＲ１は、小脳、
嗅球、海馬、外側中隔、視床、淡蒼球、内脳脚核（entopeduncular nucleus）、
腹部淡蒼球および黒質で発現される（Petralia et al., (1997) J. Chem. Neuro
anat., 13: 77-93; Shigemoto et al., (1992) J. Comp. Neurol., 322: 121-13
5）。対照的にｍＧｌｕＲ５は小脳での発現は弱く、線条および皮質で比較的高
レベルの発現が認められる（Romano et al., (1995) J. Comp. Neurol., 355: 4
55-469）。海馬では、ｍＧｌｕＲ５が広く分布しているように思われ、広汎に発
現される。
【０００６】 メタボトロピー性グルタミン酸受容体は代表的には、前方に大きい推定細胞外
アミノ末端領域があり、後方に大きい推定細胞内カルボキシ末端領域がある７つ
の推定膜横断領域を特徴とする。その受容体はＧ蛋白と結合し、受容体群に応じ
てある種の二次伝達物質を活性化する。従って例えば、Ｉ群ｍＧｌｕＲはホスホ
リパーゼＣを活性化する。受容体活性化によって、膜ホスファチジルイノシトー
ル（４，５）−ビスホスホネートが加水分解されて、蛋白キナーゼＣを活性化す
るジアシルグリセリンと、イノシトール三リン酸受容体を活性化して細胞内カル
シウムの放出を促進するイノシトール三リン酸を生じる。
【０００７】 イオントロピー性グルタミン酸受容体は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（
ＮＭＤＡ）受容体および非ＮＭＤＡ受容体の２種類に分けられる。いずれの種類
の受容体も、統合カチオンチャンネルに結合しており、一部のアミノ酸配列相同
性を共有している。ＧｌｕＲ１〜４は、ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ
−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸）が、それらサブユニットか
ら構成される受容体を優先的に活性化することからＡＭＰＡ受容体と称され、Ｇ
ｌｕＲ５〜７およびＫＡ１〜２は、カイニン酸に対して優先的に感受性であるこ
とからカイニン酸受容体と称される。従って「ＡＭＰＡ受容体」は、ＡＭＰＡに
よって活性化できる非ＮＭＤＡ受容体である。ＡＭＰＡ受容体には、ＧｌｕＲ１
〜４ファミリーがあり、それはホモオリゴマー複合体およびヘテロオリゴマー複
合体を形成し、それらは異なった電流−電圧関係およびカルシウム透過性を示す
。ＧｌｕＲ１〜４核酸配列によってコードされるポリペプチドは、機能的リガン
ド依存性イオンチャンネルを形成することができる。ＡＭＰＡ受容体には、Ｇｌ
ｕＲ１、ＧｌｕＲ２，ＧｌｕＲ３および／またはＧｌｕＲ４サブユニットを有す
る受容体がある。ＮＭＤＡ受容体には、ＮＭＤＡＲ１、ＮＭＤＡＲ２ａ、ＮＭＤ
ＡＲ２ｂ、ＮＭＤＡＲ２ｃ、ＮＭＤＡＲ２ｄおよび／またはＮＭＤＡＲ３サブユ
ニットを有する受容体がある。
【０００８】 興奮性アミノ酸受容体およびメタボトロピー性グルタミン酸受容体は生理的お
よび病理的に重要であることから、興奮性アミノ酸受容体が介在するプロセスを
調節する方法、ならびに疾患の治療方法および予防方法を確認することが特に必
要である。さらに当業界においては、興奮性アミノ酸受容体を調節することがで
きる化合物類の新たな構成員が現在もなお必要とされている。本発明は、これら
のニーズおよび関連するニーズを満足させるものである。
【０００９】 （発明の開示） 本発明によれば、新規な複素環化合物類が提供される。本発明の化合物は、少
なくとも１個の窒素原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換不飽和５
員、６員または７員複素環を含むものである。その環はさらに、炭素、窒素、硫
黄および酸素原子から独立に選択される３個、４個または５個の原子を含む。複
素環は、環窒素原子に隣接する位置に少なくとも１個の置換基を有する。この環
における必須の置換基には、ヒドロカルビル基またはアゾ基を介して複素環に連
結された部分（Ｂ）などがある。本発明はさらに、複素環化合物の医薬的に許容
される塩型をも開示する。
【００１０】 本発明の化合物は、非常に多様な利用分野で有用である。例えば複素環化合物
は、神経系における受容体の作働薬および拮抗薬として機能することで、生理的
プロセスを調節する作用を行うことができる。本発明の化合物はまた、殺虫剤お
よび殺菌剤として作用することもできる。本発明の化合物を含む医薬組成物も、
広い用途を有する。
【００１１】 本発明によれば、具体的に定義される複素環化合物群を用いて、興奮性アミノ
酸受容体の活性を調節する方法も提供される。１実施態様では、メタボトロピー
性グルタミン酸受容体の調節方法が提供される。本発明はまた、複素環化合物を
用いた疾患の治療方法をも提供する。想到される疾患には、脳虚血、慢性神経変
性、精神障害、精神分裂病、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満
、呼吸、運動調節および機能の障害、注意欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神
経変性障害、癲癇、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬
物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害
、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植関連の障害、喘息、虚血および星状細
胞腫などがある。本発明はさらに、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患
、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌および眼球
系の疾患に関係する疾患状態の予防方法を開示するものである。
【００１２】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明によれば、下記式の構造を有する化合物またはエナンチオマー、ジアス
テレオマー異性体もしくは２種類以上のその化合物の混合物、あるいはその化合
物の医薬的に許容される塩が提供される。
【００１３】
【化７】 式中、 Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり；
【００１４】
【化８】
【００１５】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０、１
または２であり； 残りのＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり； 各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは
未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、
カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミ
ド、スルホニルまたはスルホンアミドであり； ｑは０、１、２または３であり； Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロ
カルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、ま
たは置換もしくは未置換アリールであり； ただし、以下の化合物は除く； Ａが６員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり； Ｗ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ
−イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カ
ルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキ
シあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｘ位のＲが水素であ
り；Ｙ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ア
ミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは
低級アルカノイルオキシであり；Ｚ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置
換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオ
ロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、
ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり； Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
カノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ
、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシ
ルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級ア
ルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフ
ェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物；ならび
に Ａが６員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；Ｘ位のＲが水素では
なく；Ｗ位、Ｙ位およびＺ位のＲが水素であり； Ｌが、アルケニレンまたはアルキニレンであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
環である化合物；ならびに Ａが５員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；Ｗ、
Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；残りの可変
環構成員がＯまたはＳであり；あるいは Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１
個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（
ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの可変環構成員がＯ、Ｓまたは（ＣＲ） ｐ であって、ｐが１であり；あるいは Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１
個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの可変環構成員がＯまたはＳまた
は（ＣＲ）ｐであり、ｐが１であり； 各Ｒが独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハ
ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜
Ｃ８シクロアルキルであり； Ｌがアルキニレンであり；および Ｂが未置換またはニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
チオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３〜
Ｃ６アルケニル、フェニルまたはフェノキシにより独立に置換されたアリールで
あり；そのフェニルおよびフェノキシはさらなる置換基を有していても良い化合
物；ならびに Ａが６員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；Ｒが水素であり； Ｌがアルキニレンであり； Ｂが未置換１−シクロペンテン−１−イルまたは未置換１−シクロヘキセン−
１−イルである化合物；ならびに Ａが５員環であり； Ｗが（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであって、
ｐが１であり；ＸがＮまたはＳであり；Ｒがフェニルであり；あるいは Ｗが（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；ＸおよびＺが（ＣＲ）ｐであって、
ｐが１であり；ＹがＯ、ＮまたはＳであり；Ｒがフェニルであり； Ｌが未置換アルケニレンであり； Ｂが未置換フェニルである化合物；ならびに Ａが２個の二重結合を有する５員環であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個
が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの環構成員が（ＣＲ）ｐであって、
ｐが１である化合物；ならびに Ａが２個以上の二重結合を有する未置換複素環であり；Ｌがアルケニレンまた
はアルキニレンであり；Ｂが未置換フェニルである化合物。
【００１６】 本明細書で使用される「ヒドロカルビル」とは、炭素原子および水素原子のみ
を含む飽和または不飽和部分から誘導される直鎖または分岐の１価および２価の
基であり、約１〜１２個の範囲の炭素原子を有する。ヒドロカルビル部分の例と
しては、アルキル部分、アルケニル部分、ジアルケニル部分、トリアルケニル部
分、アルキニル部分、アルカジイナル部分、アルカトリイナル部分、アルケニン
部分、アルカジエニン部分、アルケンジイン部分などがある。「置換ヒドロカル
ビル」という用語は、下記のような置換基をさらに有するヒドロカルビル部分を
指す。
【００１７】 本明細書で使用される「アルキル」とは、約１〜１２個の範囲の炭素原子を有
する直鎖または分岐のアルキル基を指す。「置換アルキル」とは、水酸基、アル
コキシ、メルカプト、アリール、複素環、ハロゲン、トリフルオロメチル、ペン
タフルオロエチル、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジン
、アミド、カルボキシル、カルボキサミド、カーバメート、エステル、スルホニ
ル、スルホンアミドなどの１以上の置換基をさらに有するアルキル基を指す。
【００１８】 本明細書で使用される「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重
結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐のヒドロカル
ビル基を指し（現在好ましくは、約２〜６個の範囲の炭素原子を有する基）、「
置換アルケニル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有するアルケニル基を指
す。
【００１９】 本明細書で使用される「アルケニレン」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二
重結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐の２価のア
ルケニル部分を指し（現在好ましくは、約２〜６個の範囲の炭素原子を有する２
価のアルケニル部分）、「置換低級アルケニレン」とは、上記の１以上の置換基
をさらに有する２価のアルケニル基を指す。
【００２０】 本明細書で使用される「アルキニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三重
結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐のヒドロカル
ビル基を指し（現在好ましくは、約２〜６個の範囲の炭素原子を有する基）、「
置換アルキニル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有するアルキニル基を指
す。
【００２１】 本明細書で使用される「アルキニレン」とは、少なくとも１個の炭素−炭素三
重結合および約２〜１２個の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐の２価のア
ルキニル部分を指し（現在好ましくは、２個の炭素原子を有する２価のアルキニ
ル部分）、「置換アルキニレン」とは、上記の１以上の置換基をさらに有する２
価のアルキニル基を指す。
【００２２】 本明細書で使用される「シクロヒドロカルビル」とは、炭素原子および水素原
子のみを有する飽和または不飽和部分から誘導され、約３〜２０個の範囲の炭素
原子を有する環状（すなわち環含有）の１価の基を指す。シクロヒドロカルビル
部分の例としては、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、シクロアルカ
ジエニル部分、シクロアルカトリエニル部分、シクロアルキニル部分、シクロア
ルカジイニル部分、２個の環がその２個の環の唯一共通の構成員である１個の原
子によって連結されているスピロ炭化水素部分（例：スピロ［３．４］オクタニ
ルなど）、２個の環が連結され２個の原子を共有するビシクロ炭化水素基（例：
ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、
ノルボルネン、デカリンなど）などがある。「置換シクロヒドロカルビル」とい
う用語は、上記の１以上の置換基をさらに有するシクロヒドロカルビル部分を指
す。
【００２３】 本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、約３〜２０個の範囲
の炭素原子を有する環含有アルキル基を指し、「置換シクロアルキル」とは、上
記の１以上の置換基をさらに有するシクロアルキル基を指す。
【００２４】 本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、環に少なくとも１
個の炭素−炭素二重結合を有し、約３〜２０個の範囲の炭素原子を有する環含有
アルケニル基を指し、「置換シクロアルケニル」とは、上記の１以上の置換基を
さらに有する環状アルケニル基を指す。
【００２５】 本明細書で使用される「シクロアルキニル」とは、環に少なくとも１個の炭素
−炭素三重結合を有し、約３〜２０個の範囲の炭素原子を有する環含有アルキニ
ル基を指し、「置換シクロアルキニル」とは、上記の１以上の置換基をさらに有
する環状アルキニル基を指す。
【００２６】 本明細書で使用される「アリール」とは、６〜１４個の範囲の炭素原子を有す
る単環式基および多環式基を指し、「置換アリール」とは、上記の１以上の置換
基をさらに有するアリール基を指し、例えばアルキルアリール部分がある。
【００２７】 本明細書で使用される「複素環」とは、環構造の一部として１以上のヘテロ原
子（例：Ｎ、Ｏ、Ｓ）を有し、環において３〜２０個の範囲の原子を有する環含
有基を指す。複素環部分は、１以上の二重結合を有していても良い場合は飽和ま
たは不飽和であることができ、複数の環を有することができる。複素環部分には
例えば、イミダゾリル部分、ピリミジニル部分、イソチアゾリル部分、イソオキ
サゾリル部分、部分などの単環式部分、ならびにアザビシクロアルカニル部分、
オキサビシクロアルキル部分などの二環式複素環部分などがある。「置換複素環
」という用語は、上記の１以上の置換基をさらに有する複素環を指す。
【００２８】 本明細書で使用される「アゾ」とは、各単結合が異なる炭素原子に結合した２
価の部分−Ｎ＝Ｎ−を指す。
【００２９】 本明細書で使用される「ハロゲン」とは、フッ素基、塩素基、臭素基またはヨ
ウ素基を指す。
【００３０】 本発明によればＡは、置換基として連結部分を有する炭素原子に隣接した位置
で環上にある少なくとも１個の窒素原子を有する環を有する５員、６員または７
員の不飽和複素環である。その環はさらに、炭素、窒素、硫黄および酸素から選
択される３個、４個または５個の独立に可変の原子を有する。従ってＡは、ピリ
ジニル、イミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル
、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、テトラジニル、イソオキサゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、オキサジアジニル
、イソチアゾリル、チアゾリル、ジオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサチ
アジニル、アゼピニル、ジアゼピニルなどであることができる。当業者であれば
、１個の化学式に複数の異性体が存在することは明らかであろう。本明細書に示
されている各種経験式についての可能な各異性体は、本発明によって想到される
ものである。可変環原子が炭素である場合、それは水素を有するか、あるいはハ
ロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換アリール、チ
オール、ニトロ、カルボキシ、エステル、シアノ、アミン、アミド、カルボキサ
ミド、アミジン、アミド、スルホンアミドで置換されていても良く、現在好まし
い実施態様は置換基を持たないか（すなわち、ｑが０）、ハロゲン、炭素原子数
１〜４個のアルキル、炭素原子数１〜４個のフッ素化アルキル、アリールおよび
アミンという置換基を有する。現在のところ、環のＺ位での置換が好ましい。
【００３１】 本発明の１実施態様によればＡは、環構成員として窒素原子および硫黄原子を
含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様での使用に想到され
る部分としては、Ａがイソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イ
ル）、チアゾール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）、チアゾール−
２−イル（１，３−チアゾール−２−イル）、１，２−チアジン−３−イル、１
，３−チアジン−４−イル、１，４−チアジン−３−イル、１，３−チアジン−
２−イル、チアアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分として
は、Ａがイソチアゾール−３−イル（１，２−チアゾール−３−イル）、チアゾ
ール−４−イル（１，３−チアゾール−４−イル）およびチアゾール−２−イル
（１，３−チアゾール−２−イル）であるものなどがある。
【００３２】 本発明の別の実施態様によればＡは、環構成員として窒素原子および酸素原子
を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到され
る部分としては、Ａが１，２−オキサジン−３−イル、１，３−オキサジン−４
−イル、１，４−オキサジン−３−イル、１，３−オキサジン−２−イル、オキ
サゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イル、オキサゾール−４−イル、
オキソアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分としては、Ａが
オキサゾール−２−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびオキサゾール−４
−イルであるものなどがある。
【００３３】 本発明の別の実施態様によればＡは、環構成員として１個の窒素原子を含む５
員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分と
しては、Ａが２−ピリジニルおよび２−ピロリルであるものなどがある。
【００３４】 本発明の別の実施態様によればＡは、環構成員として２個の窒素原子を含む５
員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される部分と
しては、Ａが３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−
４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，４−ジア
ジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イル）、ピ
ラゾール−３−イル（１，２−ジアゾール−３−イル）、イミダゾール−４−イ
ル（１，３−イソジアゾール−４−イル）、イミダゾール−２−イル（１，３−
イソジアゾール−２−イル）、ジアゼピニルなどであるものなどがある。現在好
ましい部分には、Ａが３−ピリダジニル（１，２−ジアジン−３−イル）、ピリ
ミジン−４−イル（１，３−ジアジン−４−イル）、ピラジン−３−イル（１，
４−ジアジン−３−イル）、ピリミジン−２−イル（１，３−ジアジン−２−イ
ル）、１，３−イソジアゾール−４−イルおよび１，３−イソジアゾール−２−
イルであるものなどがある。
【００３５】 本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として３個の窒素原子を
含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される
部分としては、Ａが１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，４−トリアジ
ン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−
５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４
−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、トリアゼピニルなどであるもの
などがある。現在好ましい部分としては、Ａが１，２，３−トリアジン−４−イ
ル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、
１，２，４−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，
２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イルである
ものなどがある。
【００３６】 本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として４個の窒素原子を
含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態様によって想到される
部分としては、Ａがテトラジン−２−イル、テトラジン−３−イル、テトラジン
−５−イル、テトラゾリル、テトラアゼピニルなどであるものなどがある。現在
好ましい部分としては、Ａがテトラゾリルであるものなどがある。
【００３７】 本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として１個の硫黄原子お
よび２個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態
様によって想到される部分としては、Ａが１，２，６−チアジアジン−３−イル
、１，２，５−チアジアジン−３−イル、１，２，４−チアジアジン−３−イル
、１，２，５−チアジアジン−４−イル、１，２，３−チアジアジン−４−イル
、１，３，４−チアジアジン−５−イル、１，３，４−チアジアジン−２−イル
、１，２，４−チアジアジン−５−イル、１，３，５−チアジアジン−４−イル
、１，３，５−チアジアジン−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２
−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール
−５−イル、チアジアゼピニルなどであるものなどがある。現在好ましい部分と
しては、Ａが１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，５−チアジ
アゾール−３−イルおよび１，２，４−チアジアゾール−５−イルであるものな
どがある。
【００３８】 本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として１個の酸素原子お
よび２個の窒素原子を含む５員、６員または７員環である。本発明のこの実施態
様によって想到される部分としては、Ａが１，２，６−オキサジアジン−３−イ
ル、１，２，５−オキサジアジン−３−イル、１，２，４−オキサジアジン−３
−イル、１，２，５−オキサジアジン−４−イル、１，２，３−オキサジアジン
−４−イル、１，３，４−オキサジアジン−５−イル、１，３，４−オキサジア
ジン−２−イル、１，２，４−オキサジアジン−５−イル、１，３，５−オキサ
ジアジン−４−イル、１，３，５−オキサジアジン−２−イル、１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３
，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル
、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサジアゼピニルなどであるも
のなどがある。現在好ましい部分としては、Ａが１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，３，４−オキサジ
アゾール−２−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，
４−オキサジアゾール−５−イルであるものなどがある。
【００３９】 本発明のさらに別の実施態様によればＡは、環構成員として１〜６個の窒素原
子および／または１〜６個の炭素原子および／または０〜５個の硫黄原子および
／または０〜５個の酸素原子を含む５員、６員または７員環である。
【００４０】 さらに本発明によればＬは、部分ＡおよびＢを連結する連結部分である。Ｌは
、置換もしくは未置換のアルケニレン部分、アルキニレン部分またはアゾ部分か
ら選択される。現在好ましい本発明の化合物は、Ｌが２個の炭素原子を有するア
ルケニレン部分またはアルキニレン部分であるもの、最も好ましくはアルキニレ
ンであるものである。
【００４１】 さらに本発明によればＢは、架橋部分Ｌを介して部分Ａに連結された部分であ
る。本発明での使用に想到される基としては、Ｂが置換もしくは未置換ヒドロカ
ルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロカルビル、１以上の二重結合を有して
いても良い置換もしくは未置換複素環、置換もしくは未置換アリールであるもの
がある。
【００４２】 現在好ましい本発明の化合物は、Ｂが置換もしくは未置換のアルキル部分、ア
ルケニル部分、ジアルケニル部分、トリアルケニル部分、アルキニル部分、アル
カジインイル部分、アルカトリインイル部分、アルケニンイル部分、アルカジエ
ンインイル部分などの置換もしくは未置換ヒドロカルビルであるものである。
【００４３】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｂが置換もしくは未置換のシクロアルキル
部分、シクロアルケニル部分、シクロアルカジエニル部分、シクロアルカトリエ
ニル部分、シクロアルキニル部分、シクロアルカジインイル部分、２つの環が２
個の原子を共有する二環式炭化水素部分から選択される置換もしくは未置換シク
ロヒドロカルビルであるものである。特に好ましい化合物は、Ｂが４〜８個の範
囲の炭素原子を有するシクロアルキルおよびシクロアルケニルであるものである
。化合物の例としては、シクロプロパニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキ
セニルなどがある。特に好ましいものには、２つの環が２個の原子を共有する二
環式炭化水素部分もある。化合物の例としては、インデニル、ジヒドロインデニ
ル、ナフタレニルおよびジヒドロナフタレニルなどがある。
【００４４】 本発明のさらに好ましい化合物は、Ｂが１以上の二重結合を有していても良い
置換もしくは未置換複素環であるものである。化合物の例としては、ピリジニル
、チアゾリル、フリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジニ
ル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルなどがある。
Ｂが置換もしくは未置換アリールであるものも好ましい化合物である。特に好ま
しい化合物は、置換基が本明細書に記載のさらに別の置換基であるメチル、トリ
フルオロメチル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロゲンおよびシアノを有して
いても良いアリールおよび複素環であるものである。Ｂが２つの環が２個の原子
を共有している二環式複素環部分である化合物も好ましい。化合物の例としては
、インドリルおよびイソキノリニルなどがある。
【００４５】 当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を有することができ、従っ
てラセミ混合物として存在し得ることは明らかである。多くの利用分野において
、選択的合成の実施および／または反応生成物に対する適切な精製段階の実施に
よって、実質的に光学的に純粋な物質を製造することが好ましい。光学的に純粋
な物質を製造するのに好適な立体選択的合成手順は、ラセミ混合物を精製して光
学的に純粋な分画を得る手順のように、当業界では公知である。当業者であれば
さらに、本発明の化合物が、化合物が各種形態で結晶化可能な多形体で存在し得
ることは明らかである。多形の好適な確認および分離方法は当業界で公知である
。
【００４６】 本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関し
て本明細書で使用する場合、エステル化カルボキシは例えば、低級アルコキシカ
ルボニル；フェニル−低級アルコキシカルボニル；または低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンおよびハロ−低級アルキルから選択される１以上の置換基に
よってフェニル部分が置換されたフェニル−低級アルコキシカルボニルである。
エステル化カルボキシ−低級アルコキシは例えば、低級アルコキシカルボニル−
低級アルコキシである。アミド化カルボキシは例えば、カルバモイル、Ｎ−低級
アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、未置換または低
級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−
置換Ｎ−フェニルあるいはＮ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−カルバモイルなど
の未置換または脂肪族置換カルバモイルである。
【００４７】 本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関し
て本明細書で使用する場合、アシルは例えば、低級アルカノイル；低級アルケノ
イル；または未置換もしくは低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および
／またはトリフルオロメチル−置換ベンゾイルである。アシルアミノは例えば、
低級アルカノイルアミノであり；Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノは例えば
、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−低級アルキルアミノあるいは未置換または低級ア
ルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオロメチル−置換
ベンゾイルアミノである。
【００４８】 本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関し
て言及されているように、「低級」基は、７個以下の炭素原子を有するものと理
解される。Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイルは例えば、Ｎ−メチル
、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ−イソプロピルまたはＮ−ブチル−Ｎ−フェニ
ルカルバモイルなどのＮ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイルであ
る。
【００４９】 本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関し
て本明細書で使用する場合、アミノ−低級アルキルは例えば、アミノメチル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピルまたは４−アミノブチルのようなアミノ−
Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ，−ＮＨ２（ｎは２または３
である）のものである。ヒドロキシ−低級アルキルは例えば、ヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシイソプロピ
ルまたは４−ヒドロキシブチルなどのヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
ハロ−低級アルキルは例えば、トリフルオロメチルなどのポリハロ−Ｃ１〜Ｃ４ アルキルである。
【００５０】 本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関し
て本明細書で使用する場合、低級アルコキシは例えば、メトキシ、エトキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはブチルオキシのようなＣ１〜Ｃ７アル
コキシ、好ましくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであるが、イソブチルオキシ、ｓｅｃ
−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシあるいはペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシまたはヘプチルオキシ基などのＣ５〜Ｃ７アルコキシ基を表すこともできる
。アミノ−低級アルコキシは例えば、２−アミノエトキシ、３−アミノプロピル
オキシまたは４−アミノブチルオキシなどのアミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、好
ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂのものである。カルボキシ−低級ア
ルコキシは例えば、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシ、３−カルボ
キシプロピルオキシまたは４−カルボキシブチルオキシなどのカルボキシ−Ｃ１ 〜Ｃ４アルコキシである。低級アルカノイルオキシは例えば、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシまたはピバロイルオキシ
などのＣ１〜Ｃ７アルカノイルオキシである。ハロ−低級アルコキシは例えば、
ハロもしくはポリハロエトキシ、ハロもしくはポリハロプロピルオキシもしくは
ブチルオキシなどのハロもしくはポリハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、好ましくは
ハロもしくはポリハロ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシである。この場合の「ポリ」とは
例えば、トリまたはペンタハロを指し、「ハロ」とは例えばフッ素もしくは塩素
を指す。
【００５１】 本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関し
て本明細書で使用する場合、低級アルキルアミノ−低級アルコキシは例えば、Ｃ １ 〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコキシ、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２ ）ｎ−ＮＲａＲｂ（ｎは２または３であり；ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メ
チル、エチル、プロピルもしくはブチルなどの以下で定義の低級アルキル基を指
す）のものである。低級アルキルアミノ−低級アルキルは例えば、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキルアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ （ｎは２または３であり；ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メチル、エチル、プ
ロピルもしくはブチルなどの以下で定義の低級アルキル基を指す）のものである
。ジ低級アルキルアミノ−低級アルキルは例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミ
ノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（ｎは２ま
たは３であり；ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メチル、エチル、プロピルもし
くはブチルなどの低級アルキル基を指す）のものである。ジ低級アルキルアミノ
−低級アルコキシは例えば、ジ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ−Ｃ２〜Ｃ４アルコ
キシ、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲａＲｂ（ｎは２または３であり；
ＲａおよびＲｂは互いに独立に、メチル、エチル、プロピルもしくはブチルなど
の低級アルキル基を指す）のものである。
【００５２】 本発明の新規化合物について言及する際に本明細書で除外される化合物に関し
て本明細書で使用する場合、ヒドロキシ置換されていても良い低級アルキレンア
ミノ−低級アルキルは例えば、未置換もしくはヒドロキシ置換された５〜７員の
アルキレンアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくは式−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｃの
ものである（ｎは２または３であり、Ｒｃはピロリジノ、ヒドロキシピロリジノ
、ピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、ホモピペリジノまたはヒドロキシホモピ
ペリジノである）。さらに、ヒドロキシ置換されていても良い低級アルキレンア
ミノ−低級アルコキシは例えば、未置換もしくはヒドロキシ置換された５〜７員
のアルキレンアミノ−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、好ましくは式−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ −Ｒｃのものである（ｎは２または３であり、Ｒｃはピロリジノ、ヒドロキシピ
ロリジノ、ピペリジノ、ヒドロキシピペリジノ、ホモピペリジノまたはヒドロキ
シホモピペリジノである）。
【００５３】 本発明の別の実施態様によれば、医薬的に許容される担体と組み合わせて、上
記の複素環化合物を含む医薬組成物が提供される。適宜に本発明の化合物は、そ
れが有する置換基に応じて、無毒性の酸付加塩に変換することができる。従って
、上記の化合物（医薬的に許容される担体と組み合わせていても良い）は、各種
適応症の治療に有用な医薬品の製造において使用可能である。
【００５４】 本発明の実施での使用において想到される医薬的に許容される担体には、経口
投与、舌下投与、静脈投与、皮下投与、経皮投与、筋肉投与、皮内投与、硬膜内
投与、硬膜外投与、眼球内投与、頭蓋内投与、吸入、直腸投与、経膣投与などに
好適な担体などがある。クリーム、ローション、錠剤、カプセル、ペレット、分
散性粉体、粒剤、坐剤、シロップ、エリキシル剤、ロゼンジ剤、注射液、無菌の
水系もしくは非水系液剤、懸濁液もしくは乳濁液、貼付剤の形での投与が想到さ
れる。医薬的に許容される担体には、グルコース、乳糖、アカシアガム、ゼラチ
ン、マニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンス
ターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、デキストラ
ン類などがある。
【００５５】 本発明の化合物は適宜に、無毒性の酸付加塩に変換することができる。そのよ
うな塩は通常、本発明の化合物を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで
製造することできる。代表的な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、
アスパラギン酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香
酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、クエン酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩
、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプ
ロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセ
ロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ウンデカン酸塩、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などがある。塩は無機酸と形成すること
もでき、例えば硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などがある。塩基塩の例としては、アンモニウ
ム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネ
シウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；アルギニン、リ
ジンなどのアミノ酸との塩などがある。そのような塩は、当業界で公知の方法を
用いて容易に製造することができる。
【００５６】 本発明の別の実施態様によれば、上記の複素環化合物の製造方法が提供される
。例えば、上記の多くの複素環化合物が、下記の図式１に示した方法に従って、
式Ｉの置換複素環の前駆体から、当業界で公知の合成化学法を用いて製造するこ
とができる（Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Katritzky, A. R. and R
ees, C. W. eds., Pergamon Press, Oxford, 1984参照）。
【００５７】
【化９】
【００５８】 そこで図式１では、置換複素環前駆体（当業界で公知の合成化学法を用いて製
造）をアルキン誘導体と反応させる。図式１において、（Ｒ）ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、
ＺおよびＢは上記で定義の通りであり；ＤおよびＥは遷移金属触媒交差カップリ
ング反応を受けることができる官能基である。例えばＤは、水素、ハロゲン、ア
シルオキシ、フルオロスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、アルキ
ル−もしくはアリールスルホネート、アルキル−もしくはアリールスルフィネー
ト、アルキル−もしくはアリールスルフィド、ホスホネート、ホスフィネートな
どの基であり；Ｅは、水素またはＬｉ、ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）、ＳｎＲ ３ 、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属種もしくは半金属種である。
カップリングは、好適な溶媒中（例：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキ
シエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）
、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの均一触媒によって、またはＰｄ／炭素などの
不均一触媒によって促進することができる。代表的には、ヨウ化銅（Ｉ）などの
共触媒および塩基（例：トリエチルアミン、Ｋ２ＣＯ３など）も反応混合物に存
在させる。カップリング反応は代表的には、反応温度を数時間かけて約０℃から
室温までゆっくり昇温させることで進行する。次に、反応混合物を室温に維持す
るか、あるいは３０℃〜１５０℃の温度まで加熱する。次に反応混合物を、約４
〜４８時間の範囲の時間にわたって好適な温度に維持するが、代表的には約１２
時間で十分である。反応からの生成物を、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶
化、蒸留などの標準的な方法を用いて単離・精製することができる。
【００５９】 本発明の別の実施態様を図式２に示してある。図式１に示した手順と同様の方
法で、置換複素環前駆体をアルケン誘導体と反応させる。
【００６０】
【化１０】
【００６１】 図式２からのアルケン誘導体生成物は、図式３に示したアプローチを用いて、
アルキン誘導体に変換することができる。
【００６２】
【化１１】
【００６３】 そうして、アルキン誘導体を、好適な溶媒中（ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２ Ｃｌ２、酢酸など）、塩素、臭素、ヨウ素、ＮＣＳ（Ｎ−クロロコハク酸イミド
）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモコハク酸イミド）、ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド
）、一塩化ヨウ素などのハロゲン化剤と接触させることができる。次に、得られ
たハロゲン化誘導体（Ｇ＝ハロゲン）を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＤＢＵ（１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、ＤＢＮ（ジアザビシクロ
ノネン）、ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）など
の好適な塩基で処理して、二重脱離反応を促進してアルキンを得る。この反応は
、通常は約０℃〜１５０℃の適切な温度で、エタノール、アセトニトリル、トル
エンなどの好適な溶媒中で行う。
【００６４】 本発明の別の実施態様では、置換複素環誘導体をアルデヒドまたはケトンと反
応させて、置換アルケンを得る（図式４参照）。
【００６５】
【化１２】
【００６６】 そこで図式４では、Ｊは水素、ＰＲ３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２、ＳＯ２Ｒ、Ｓｉ
Ｒ３などであり；Ｋは水素、アルキルまたはアリール（前記で定義の通り）であ
り；Ｒは水素、アセチルなどである。この反応に好適な触媒には、ＮａＨ、ｎ−
ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラ
ジド、Ｈ２ＮＲ、ＨＮＲ２、ＮＲ３などの塩基、あるいはＡｃ２Ｏ、ＺｎＣｌ２ などの陽性試薬などがある。反応は、通常約０℃〜１５０℃の適切な温度で、好
適な溶媒（ＴＨＦ、アセトニトリルなど）中で行う。場合によっては、中間体を
単離し、精製または部分精製してから、アルケン生成物に進む。
【００６７】 本発明のさらに別の実施態様では、置換複素環アルデヒドまたはケトンを活性
化メチレン含有化合物と反応させて、置換アルケンを得る（図式５参照）。
【００６８】
【化１３】
【００６９】 そこで図式５では、Ｊ、Ｋ、Ｒ、触媒および反応条件は図式４に関して記載の
通りである。やはり図式４と同様に、場合によっては中間体を単離し、精製また
は部分精製してから、アルケン生成物に進む。
【００７０】 図式４および図式５の反応からのアルケン生成物を、図式３について記載の試
薬および条件を用いてアルキン誘導体に変換することができる。
【００７１】 式Ｉの複素環化合物の別途製造方法を図式６に示してある。
【００７２】
【化１４】
【００７３】 図式６では、ＹはＯまたはＳであり、Ｇはハロゲンまたは同様の脱離基であり
、ＬおよびＢは前記で定義した通りである。試薬をエタノール、ＤＭＦなどの好
適な溶媒中で接触させ、生成物が生成するまで撹拌する。代表的には、反応温度
は室温〜約１５０℃の範囲であり、反応時間は約１時間〜約４８時間であり、現
在のところ好ましくは約７０℃および４時間である。複素環生成物は、溶媒抽出
、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準法を用いて単離・精製すること
ができる。多くの場合、生成物を塩酸塩または臭化水素酸塩として単離し、その
取得物を、精製してからあるいは精製せずに次の段階に用いることができる。
【００７４】 式Ｉの複素環化合物のさらに別の製造方法を図式７に示してある。
【００７５】
【化１５】
【００７６】 図式７では、ＷはＯまたはＳであり；Ｇはハロゲンまたは同様の脱離基であり
；ＬおよびＢは前記で定義の通りである。反応条件および精製手順は図式６につ
いて記載の通りである。
【００７７】 図式８に示した本発明の別の実施態様では、アルキニル置換複素環前駆体（当
業界で公知の合成化学法を用いて製造）を、反応性官能基Ｄを有する化学種Ｂと
反応させる（図式８参照）。
【００７８】
【化１６】
【００７９】 図式８において、（Ｒ）ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＢは上記で定義の通りであ
り；ＤおよびＥは遷移金属触媒交差カップリング反応を受けることができる官能
基である。例えばＤは、水素、ハロゲン、アシルオキシ、フルオロスルホネート
、トリフルオロメタンスルホネート、アルキル−もしくはアリールスルホネート
、アルキル−もしくはアリールスルフィネート、アルキル−もしくはアリールス
ルフィド、ホスホネート、ホスフィネートなどの基であり；Ｅは、水素またはＬ
ｉ、ＭｇＸ（Ｘはハロゲンである）、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、Ｇｅ
Ｒ３などの金属種もしくは半金属種である。カップリングは、好適な溶媒中（例
：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの
均一触媒によって、またはＰｄ／炭素などの不均一触媒によって促進することが
できる。代表的には、ヨウ化銅（Ｉ）などの共触媒および塩基（例：トリエチル
アミン、Ｋ２ＣＯ３など）も反応混合物に存在させる。カップリング反応は代表
的には、反応温度を数時間かけて約０℃から室温までゆっくり昇温させることで
進行させる。次に、反応混合物を室温に維持するか、あるいは３０℃〜１５０℃
の温度まで加熱する。次に反応混合物を、約４〜４８時間の範囲の時間にわたっ
て好適な温度に維持するが、代表的には約１２時間で十分である。反応からの生
成物を、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な方法を用
いて単離・精製することができる。
【００８０】 本発明の別の実施態様を図式９に示してある。
【００８１】
【化１７】
【００８２】 アルケニル置換複素環前駆体を、図式８について記載の手順と同様にしてアル
ケン誘導体と反応させる。図式９からの生成物アルケン誘導体は、上記の図式３
で前述したアプローチを用いてアルキン誘導体に変換することができる。
【００８３】 図式１０に示した本発明のさらに別の実施態様では、アルキニル置換複素環前
駆体を、置換基Ｒ′およびＣＨＲ″Ｒ″′を有するカルボニル基からなる化学種
と反応させる。
【００８４】
【化１８】
【００８５】 そこで図式１０では、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′は水素その他の前述の置換基で
あることができるか、あるいは一体となって環を形成していても良い（分子のこ
の部分は最終化合物でＢを構成する）。Ｅは、水素またはＬｉ、ＭｇＸ（Ｘはハ
ロゲンである）、ＳｎＲ３、Ｂ（ＯＲ）２、ＳｉＲ３、ＧｅＲ３などの金属種も
しくは半金属種である。この反応に好適な触媒には、ＮａＨ、ｎ−ブチルリチウ
ム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルシラジド、Ｈ２ＮＲ
、ＨＮＲ２、ＮＲ３、ｎＢｕ４ＮＦ、エチルマグネシウムハライドなどの塩基が
ある。図式１０におけるＲは水素、Ａｃなどであることができる。代表的に反応
は、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエンなどの好適な溶媒中、通常は
−１００℃〜２５℃の適切な温度で行う。反応は、通常や約１５分間〜約２４時
間の適切な長さの時間にわたって進行させる。−ＯＲ基を有する中間体を上記の
方法に従って単離および精製するか、部分精製するか、あるいは精製せずに次の
段階に用いることができる。−ＯＲ基の脱離によるアルケン誘導体の形成は、当
業者に公知の各種方法を用いて行うことができる。例えばその中間体を、ピリジ
ンなどの溶媒中ＰＯＣｌ３と接触させ、通常約１時間〜約４８時間の適切な時間
にわたって、代表的には約０℃〜約１５０℃の好適な温度で撹拌することができ
る。反応からの生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの
標準的な方法を用いて単離・精製することができる。
【００８６】 本発明の別の実施態様によれば、興奮性アミノ酸受容体の活性調節方法であっ
て、前記受容体を少なくとも１種類の上記化合物ならびに同じ基本構造を有する
が、以前に開示されている可能性があって、そのような目的での使用については
想到されたことがない置換パターンを有する別の化合物と接触させる段階を有す
る方法が提供される。そこで、本発明の変法に従っての使用で想到される化合物
には、前記興奮性アミノ酸受容体の活性を調節するだけの量での、構造Ａ−Ｌ−
Ｂを有する化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの
２種類以上の混合物あるいはそれの医薬的に許容される塩などがある。その場合
に、 Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり；
【００８７】
【化１９】
【００８８】 Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０
、１または２であり； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＯ、ＮまたはＳであり； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであ
り； 各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは
未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、
カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミ
ド、スルホニルまたはスルホンアミドであり； ｑは０、１、２または３であり； Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロ
カルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、ま
たは置換もしくは未置換アリールであり； ただし、 Ａが６員環であり； Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり； ＺがＮであり； Ｖ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
−低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アル
キル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ
−イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カ
ルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキ
シあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｗ位のＲが水素であ
り；Ｘ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ア
ミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは
低級アルカノイルオキシであり；Ｙ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−
低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置
換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオ
ロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、
ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり； Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
カノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ
、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシ
ルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級ア
ルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフ
ェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。
【００８９】 本明細書で用いる場合、「興奮性アミノ酸受容体」とは、中枢神経系における
主要な興奮性神経伝達物質受容体類である細胞表面受容体類を指す。さらにこの
種の受容体は、阻害応答にも介在する。興奮性アミノ酸受容体は膜に広がる蛋白
であって、アミノ酸であるグルタミン酸および恐らくは他の内因性酸性アミノ酸
の刺激作用に介在する。興奮性アミノ酸は、高速および低速の神経伝達において
必須であり、アルツハイマー病、卒中、精神分裂病、頭部外傷、癲癇などの各種
疾患において示唆されている。さらに興奮性アミノ酸は、学習および記憶の基礎
となるシナプス機序である長期増強および抑制のプロセスにおいて非常に重要で
ある。興奮性アミノ酸受容体には、（１）メタボトロピー性受容体、（２）イオ
ノトロピー性ＮＭＤＡ受容体および（３）ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容
体を含む非ＮＭＤＡ受容体という３つの主要な亜型がある。
【００９０】 本明細書で使用する場合、「活性の調節」という表現は、本発明を用いない場
合の活性と比較して、本発明を用いた場合に活性が異なるような活性レベルの変
化を指す。興奮性アミノ酸受容体の活性の調節には、受容体の活性の抑制または
増強などがある。受容体活性の抑制は、リガンド結合部位の遮断、リガンド結合
部位の生化学的および／または物理化学的変性、作働薬認識領域の結合、受容体
におけるリガンド活性化配座変化の防止、活性化受容体によるＧ蛋白などの二次
伝達物質の刺激防止などの各種手段によって行うことができる。受容体活性の増
強は、リガンド結合部位の安定化、リガンド結合部位の生化学的および／または
物理化学的変性、作働薬認識部位の結合、受容体におけるリガンド活性化配座変
化の促進などの各種手段によって行うことができる。
【００９１】 興奮性アミノ酸受容体の活性は、多くの疾患状態に関与し得る。従って受容体
活性の調節とは、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、精神分裂病、気分障害、情
緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節および機能の障害、注意
欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、癲癇、痙攣性疾患、摂食障害
、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安
、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植
関連の障害、喘息、虚血または星状細胞腫の治療などの各種治療用途をも指すも
のである。
【００９２】 本発明の調節方法による使用に想到される化合物は、不安、抑鬱、精神病、薬
物禁断症状、煙草禁断症状、記憶喪失、認識障害、痴呆、アルツハイマー病など
の気分障害；パーキンソン病、進行性筋肉上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−
ラ−ツレット病、遅発性ジスキネジーなどの錐体外路運動機能障害の治療に特に
有用である。
【００９３】 本発明の調節方法による使用に想到される化合物は、神経病性疼痛、慢性疼痛
、急性疼痛、疼痛性糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、化学療法
に関連する疼痛、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、灼熱
痛および反射交感神経性ジストロフィー、幻肢痛、卒中後（中枢）疼痛、ＨＩＶ
またはＡＩＤＳ関連の疼痛、三叉神経痛、下部腰痛、顔面筋障害、片頭痛、骨関
節痛、術後疼痛、歯痛、火傷後疼痛、全身性狼瘡関連の疼痛、圧迫性神経障害、
有痛性多発性神経炎、眼球痛、炎症関連の疼痛、組織損傷による疼痛などの疼痛
障害治療において特に有用でもある。
【００９４】 「接触」とは、溶液または固相での接触を含むことができる。
【００９５】 「医薬的に許容される塩」とは、所望の薬理活性を有し、生理的に好適である
治療に使用される化合物の塩を指す。その塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエ
ン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、
ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘ
プタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩
、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、トルエ
ンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩など、有機酸を用いて形成することができる。
その塩は、硫酸塩、重硫酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩など、無機酸と形成することもできる。さらに塩は
、アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウ
ム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンなどの有機塩基との塩；ア
ルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩など、塩基塩と形成することができる。
【００９６】 本明細書の化合物の塩型はいくつかの利点を有する。本明細書に記載の複素環
化合物のある種の医薬的に許容される塩型は、非塩型のものと比較して、高い溶
解度を有する。さらにある種の塩型は、医薬用途に対する適合性が比較的高い。
例えば、２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩酸塩は油状物であ
るが、２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールのトルエンスルホン酸塩
型は水系媒体に可溶な固体である（実施例１８７参照）。化合物の塩型の特性は
、そのように処理される化合物の特性ならびに使用される特定の塩によって決ま
る。
【００９７】 本発明の別の実施態様によれば、メタボトロピー性グルタミン酸受容体の活性
調節方法であって、興奮性アミノ酸受容体活性の調節に関する本発明の方法に従
って、メタボトロピー性グルタミン酸受容体の活性を調節するだけの濃度の前記
複素環化合物と前記メタボトロピー性グルタミン酸受容体を接触させる段階を有
する方法が提供される。
【００９８】 本明細書で使用する場合、「メタボトロピー性グルタミン酸受容体」という表
現は、グルタミン酸様リガンドに対する細胞のＧ蛋白結合応答に関与するある種
の細胞表面受容体を指す。アミノ酸配列相同性、形質導入機序および結合選択性
に基づいて確認されたメタボトロピー性グルタミン酸受容体には３群があること
が現在知られており、各群が１種類以上の受容体を含む。例えばＩ群には、メタ
ボトロピー性グルタミン酸１および５（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）があ
り、ＩＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸２および３（ｍＧｌｕＲ２およ
びｍＧｌｕＲ３）があり、ＩＩＩ群には、メタボトロピー性グルタミン酸４，６
、７および８（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８
）がある。各ｍＧｌｕＲ型にはいくつかの亜型が存在し得る。例えばｍＧｌｕＲ
１の亜型には、ｍＧｌｕＲ１ａ、ｍＧｌｕＲ１ｂおよびｍＧｌｕＲ１ｃなどがあ
る。
【００９９】 本発明の別の実施態様によれば、非常に多様な疾患状態の治療方法であって、
興奮性アミノ酸受容体活性の調節に関する本発明の方法に従って、治療上有効量
の前記１以上の複素環化合物を、疾患状態にある患者に投与する段階を有する方
法が提供される。
【０１００】 本明細書で使用する場合、「治療」とは、疾患、障害または状態の進行を阻害
または停止すること、および／または疾患、障害または状態の軽減、寛解または
退行を起こすことを指す。当業者には、各種方法およびアッセイを用いて疾患、
障害または状態の進行を評価できること、そして同様に、各種方法およびアッセ
イを用いて、疾患、障害または状態の軽減、寛解または退行を評価できることは
明らかであろう。
【０１０１】 本発明による治療において想到される疾患状態には、脳虚血、慢性神経変性、
精神障害、精神分裂病、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼
吸、運動調節および機能の障害、注意欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神経変
性障害、癲癇、痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁
断症状、薬剤耽溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害、腎
臓虚血、腎臓変性、緑内障、臓器移植関連の障害、喘息、虚血、星状細胞腫など
がある。
【０１０２】 本発明による治療において想到される疾患状態にはさらに、肺系の疾患、神経
系の疾患、心血管系の疾患、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患
、皮膚疾患、癌および眼球系の疾患などもある。
【０１０３】 本明細書で使用される「投与」という用語は、経口投与、舌下投与、静脈投与
、皮下投与、経皮投与、筋肉投与、皮内投与、硬膜内投与、硬膜外投与、眼球内
投与、頭蓋内投与、吸入、直腸投与、経膣投与などを用いて、本明細書に記載の
複素環化合物および／またはその塩を、患者に与える手段を指す。クリーム、ロ
ーション、錠剤、カプセル、ペレット、分散性粉体、粒剤、坐剤、シロップ、エ
リキシル剤、ロゼンジ剤、注射液、無菌の水系もしくは非水系液剤、懸濁液もし
くは乳濁液、貼付剤などの形での投与も想到される。有効成分は、グルコース、
乳糖、アカシアガム、ゼラチン、マニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグ
ネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモ
デンプン、尿素、デキストラン類などの無毒性で医薬的に許容される担体と混合
することができる。
【０１０４】 経口投与に関しては、炭酸カルシウム、乳糖、リン酸カルシウム、リン酸ナト
リウムなどの各種賦形剤を含む錠剤、カプセル、トローチ、水系もしくは油系の
懸濁液、分散性粉体もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロ
ップ、エリキシル剤およびロゼンジ剤を、コーンスターチ、ジャガイモデンプン
、アルギン酸などの各種造粒剤および崩壊剤とともに、さらにはトラガカントガ
ム、コーンスターチ、ゼラチン、アカシアなどの結合剤と組み合わせて用いるこ
とができる。ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤も
加えることができる。経口用製剤には、医薬製剤の製造に関して当業界で公知の
方法に従って製造することができ、そのような製剤は、ショ糖、乳糖、サッカリ
ンなどの甘味剤；ペパーミント、冬緑油などの香味剤、着色剤および保存剤から
なる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬的に風味の良い製剤を提
供することができる。経口用製剤はさらに、好適な担体を含むこともでき、それ
には湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの添加剤を
含有していても良い乳濁液、溶液、懸濁液、シロップなどがある。錠剤はコーテ
ィングされていないものでも良く、あるいは公知の方法によってコーティングを
施して、消化管での崩壊および吸収を遅延させることで、長期間にわたって持続
的作用が得られるようにすることができる。
【０１０５】 非経口投与用液体の製造に関しては、好適な担体には、無菌の水系もしくは非
水系の溶液、懸濁液または乳濁液などがある。非経口投与に関して、本発明の実
施のための溶液には、無菌の生理食塩水溶液または前述の相当する水溶性で医薬
的に許容される金属塩などがあり得る。非経口投与に関して、本発明の実施に使
用される化合物の溶液には、非水系の溶液、懸濁液、乳濁液などもあり得る。非
水系溶媒または媒体の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、オリーブ油およびトウモロコシ油などの植物油、ゼラチンおよびオレイン
酸エチルなどの注射可能な有機エステルがある。そのような製剤は、保存剤、湿
展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有することもできる。その製剤は、
例えば細菌保持フィルターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物
の放射線照射または組成物の加熱によって滅菌することができる。その製剤は、
使用の直前に、無菌水または他の何らかの無菌注射用媒体の液の形で製造するこ
ともできる。
【０１０６】 水溶液も、静脈注射、筋肉注射、硬膜内注射、皮下注射および腹腔内注射に好
適であることができる。使用される無菌水系媒体はいずれも、当業者には公知の
標準的な方法によって容易に得ることができる。それは例えば、細菌保持フィル
ターによる濾過、組成物中への滅菌剤の組み込み、組成物の放射線照射または組
成物の加熱によって滅菌することができる。その製剤は、使用の直前に、無菌水
または他の何らかの無菌の注射可能媒体の液の形で製造することもできる。
【０１０７】 本発明による使用で想到される化合物は、直腸投与または経膣投与に坐剤の形
で投与することもできる。その組成物は、室温で固体であるが、体内腔部で液化
および／または溶解して薬剤を放出するカカオバター、ポリエチレングリコール
類の合成グリセリドエステルなどの好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合するこ
とで製造することができる。
【０１０８】 好ましい接種物用治療組成物および用量は、臨床的適応症によって変動する。
用量における若干の変動は、治療対象の患者の状態に応じて必要に応じて行われ
るものであり、いずれの場合も、個々の患者における適切な用量は医師が決定す
る。単位用量当たりの化合物の有効量は、特に体重、生理機能および選択される
接種法によって決まる。化合物の単位用量とは、担体重量を除く（担体を用いて
いる場合）化合物重量を指す。
【０１０９】 本発明の実施において使用される化合物および組成物の投与経路は、治療が必
要な疾患および部位によって決まる。本明細書に記載の化合物および組成物の薬
物動態および薬力学は若干変動することから、組織において治療濃度を得る上で
最も好ましい方法は、用量を徐々に上昇させ、臨床効果をモニタリングするとい
うものである。そのような用量漸増の治療方法での初期用量は、投与経路によっ
て決まる。
【０１１０】 本発明によれば医薬製剤は、いずれかの医薬品製剤または組成物で、非経口投
与、皮膚投与などで投与することができる。それは、単独薬剤として、あるいは
他の医薬製剤との併用で用いる。単一治療用量法および多治療用量法が治療プロ
トコールで有用となり得る。
【０１１１】 本明細書で用いる場合に、複素環化合物およびその化合物の医薬的に許容され
る塩を用いる本発明の方法に関して使用する場合の「治療上有効量」という表現
は、被投与者に対して有用な効果を与えるのに十分な高さの循環濃度を提供する
だけの化合物用量を指す。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベル
は、治療対象の障害、障害の重度、使用される具体的な化合物の活性、投与経路
、具体的な化合物のクリアランス速度、投与期間、具体的な化合物と併用または
同時投与される薬剤、患者の年齢、体重、性別、食事および全身の健康状態なら
びに医学および科学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まる。
用量レベルは代表的には、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあり、
約０．０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲のレベルが好ましい。
【０１１２】 本発明のさらに別の実施態様では、疾患の危険のある対象者における疾患状態
の予防方法であって、興奮性アミノ酸受容体の活性の本発明による調節方法に従
って、治療上有効量の１以上の前記複素環化合物を前記対象者に投与する段階を
有する方法が提供される。
【０１１３】 本明細書で使用する場合、「疾患状態の予防」という用語は、疾患の危険性が
あると考えられるが、まだその疾患があると診断されていない対象者において、
疾患、障害または状態を生じるのを防止することを指す。当業者であれば、各種
方法を用いて疾患の危険性のある対象者を決定できること、ならびに対象者に疾
患の危険性があるか否かが、対象者の遺伝的素因、対象者の年齢、体重、性別、
食事、全身の健康状態、職業、環境条件への曝露、結婚状況などの当業者には公
知の各種要素によって決まることは明らかである。
【０１１４】 当業者であれば、興奮性アミノ酸受容体の活性を評価するのに使用可能な各種
アッセイを容易に識別できる。二次伝達物質を活性化する受容体種の場合、細胞
内二次伝達物質における受容体活性化変化を測定するアッセイを用いて、受容体
活性をモニタリングすることができる。例えば、拮抗薬によるＧ蛋白結合メタボ
トロピー性グルタミン酸受容体の阻害によって、ホスファチジルイノシトール（
ＰＩ）加水分解におけるグルタミン酸誘発上昇が阻害され、ＰＩ加水分解のグル
タミン酸刺激産生物の低下を測定することで、それを評価することができる（例
えば、Berridge et al., (1982) Biochem. J. 206: 587-5950およびNakajima et
al., J. Biol. Chem. 267: 2437-2442 (1992)および実施例２３参照）。同様に
、細胞内カルシウムの放出または細胞内カルシウム濃度の変化を生じさせる興奮
性アミノ酸受容体の活性化を用いて、興奮性アミノ酸受容体活性を評価すること
もできる。細胞内カルシウム濃度における一時的上昇を検出する方法も当業界で
は公知である（例えば、Ito et al., J. Neurochem. 56: 531-540 (1991)および
実施例２２参照）。さらに、無痛覚に介在する受容体種の場合、無痛覚効力を測
定するアッセイを用いて、受容体活性をモニタリングすることができる（実施例
２４参照）。
【０１１５】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、いかなる形でも本発明
を限定することを明示および示唆するものではない。ここに記載のものは使用さ
れると考えられるものを代表するものではあるが、当業者には公知の他の手順、
方法または技術を代用することが可能である。
【０１１６】 実施例１ ２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾールの合成 トリフェニルホスフィン（５７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）に溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込
んで、それの脱酸素を行った。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ、０．５４
ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で０．５時間加熱し、冷却して室温とし
た。ＣｕＩ（３０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール
（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、１−エチニルシクロヘキセン（２．４ｇ、２０ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（６ｇ、４５ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ、５８ｍ
ｍｏｌ）をジメトキシエーテル（ＤＭＥ）５０ｍＬに溶かし、数分間にわたって
溶液にアルゴンを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。ＴＨＦ中トリフェニル
ホスフィンおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）の触媒溶液を反応フラスコに加え、そ
れを７５℃で２時間加熱した。２時間後、加熱を停止し、反応液を放冷して室温
とした。１６時間撹拌後、ガスクロマトグラフィー／質量分析（ＧＣ／ＭＳ）に
より、反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、
フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。
残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン（２
００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留
物について、溶離液としてヘキサンから９７：３ヘキサン：酢酸エチルを用いる
カラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロヘキセン−１−イル
エチニル）−１，３−チアゾール（２．５６ｇ、収率７４％）を褐色油状物とし
て得た。
【０１１７】
【化２０】
【０１１８】 実施例２ ２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−３−ブチン−２−オー ルの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
１．３ｇ、７．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（２５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．５
ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、２−メチル−３−ブチン−２−オール（４．６ｇ
、５５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳで反応が完結
していないことが示された。そこで反応液を２時間還流した。混合物をセライト
（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減
圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に溶かし、水（６００ｍＬ
）、ブライン（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから７：３ヘキサン：酢酸
エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２，７−ジメチル−ブ
ト−３，５−ジイン−２，７−ジオール（２−メチル−３−ブチン−２−オール
の二量体）を不純物として含む４−（２−チアゾリル）−２−メチル−３−ブチ
ン−２−オールを得た。その生成物を沸騰ヘキサンから結晶化させて、少量の２
，７−ジメチル−ブト−３，５−ジイン−２，７−ジオールを不純物として含む
オフホワイト固体として、２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル）
−３−ブチン−２−オール（２．１８ｇ、収率３６％）を得た。融点：６９〜７
０℃。
【０１１９】
【化２１】
【０１２０】 実施例３ トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニルの合成 無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃ
ｌ２（１００ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。５−クロロ−３−ピリジノ
ール（３．１０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．５ｍＬ、
４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を、カニュ
ーレを介して前記の冷無水トリフルオロメタンスルホン酸溶液に滴下した。得ら
れた暗褐色様赤色溶液を０℃で５分間撹拌し、氷浴を外し、反応混合物を昇温さ
せて室温とした。室温で１６時間撹拌した後、水に投入することで反応停止し、
飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とした。塩基性水溶液をＣＨ２ Ｃｌ２で抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒色粘稠油状物をシリカゲル層で濾過し、
１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離しながら分画を回収した。所望の生成物を含
む分画を合わせ、減圧下に濃縮し、１５：１から１０：１ヘキサン：酢酸エチル
を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、トリフルオ
ロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニル（３．６８ｇ、収率５９％）を
金色液体として得た。
【０１２１】
【化２２】
【０１２２】 実施例４ ３−クロロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジンの合成 トリフルオロメタンスルホン酸５−クロロ−３−ピリジニル（４．０ｇ、１５
ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５８０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１００ｍＬ
）中で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の
脱酸素を行った。トリエチルアミン（１０．６ｍＬ、７６．５ｍｍｏｌ）および
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、トリメチルシ
リル−アセチレン（３．３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温
で１時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された
。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し
た。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶か
し、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９
９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、
３−クロロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（２．８ｇ、収率
８７％）を褐色固体として得た。
【０１２３】
【化２３】
【０１２４】 実施例５ ３−クロロ−５−エチニルピリジン ３−クロロ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン（１．４ｇ、６
．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、得られ
た溶液に炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、
反応混合物を室温で１．５時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）およびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。溶媒を減圧
下に除去し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ
）、ブライン（１００ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し
て、３−クロロ−５−エチニルピリジン（８２２ｍｇ、収率９０％）を得た。そ
れはＧＣ／ＭＳ分析により純粋であった。ＭＳ（ＥＩイオン化）：１３７（３５ ＣｌＭ＋）、１３９（３７ＣｌＭ＋）。この取得物をそれ以上精製せずに次の段
階に進んだ。
【０１２５】 実施例６ ３−クロロ−５−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジンの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（９８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＣｕ
Ｉ（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に
数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエ
チルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４
２０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、３−クロロ−５−エチニルピリジン（８
２０ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、ＧＣ／ＭＳ
分析で原料が残っていることが示された。反応混合物を２時間加熱還流した。混
合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合
わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、
水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９：１
ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−ク
ロロ−５−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジン（３００ｍｇ、
収率２３％）を明橙赤色結晶として得た。融点：１２４〜１２５℃。
【０１２６】
【化２４】
【０１２７】 実施例７ ２−（シクロヘキシルエチニル）−１，３−チアゾールの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（１３ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５３０ｍ
ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、シクロヘキシルエチン（２．０ｇ、１９ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析
で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過し、フィ
ルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留
物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物に
ついて、溶離液としてヘキサンから９９：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラ
ムクロマトグラフィー精製を行って、２−（シクロヘキシルエチニル）−１，３
−チアゾール（１．６ｇ、収率４４％）を黄色油状物として得た。
【０１２８】
【化２５】
【０１２９】 実施例８ ２−（１−ペンチニル）−１，３−チアゾールの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
１８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数
分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチ
ルアミン（８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３３７ｍ
ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、１−ペンチン（９７９ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ
）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳ分析で反
応が完結していないことが示された。追加の１−ペンチン（３．０ｍＬ、２９ｍ
ｍｏｌ）を加え、冷却管を付けて反応液を３５℃まで加熱した。１６時間加熱し
た後、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト
（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を
減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ
）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、９９：１そして９７：３
ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（
１−ペンチニル）−１，３−チアゾール（８２０ｍｇ、収率４４％）を黄色油状
物として得た。
【０１３０】
【化２６】
【０１３１】 実施例９ ２−（３−シクロヘキシル−１−プロピニル）−１，３−チアゾールの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
１８５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数
分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチ
ルアミン（８．５ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３４
０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、３−シクロヘキシル−１−プロピン（２．
９ｇ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌したところ
、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商
標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）
、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン：酢
酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（３−シクロヘ
キシル−１−プロピニル）−１，３−チアゾール（１．１４ｇ、収率４６％）を
黄色油状物として得た。
【０１３２】
【化２７】
【０１３３】 実施例１０ ２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−５−ニトロ−１，３−チア ゾールの合成 ２−ブロモ−５−ニトロ−１，３−チアゾール（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）お
よびＣｕＩ（４６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、
懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った
。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３ ）２（８４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニルシクロヘキセン（１
．５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を１６時間加熱還流したところ
、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商
標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧
下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、
ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃
縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、９９：１、次に９８．５：１
．５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２
−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−５−ニトロ−１，３−チアゾー
ル（１．４ｇ、収率５１．８％）を黄色粉末として得た。融点：８５〜８６℃。
【０１３４】
【化２８】
【０１３５】 実施例１１ ２−（３，３−ジメチル−１−ブチニル）−１，３−チアゾールの合成 トリフェニルホスフィン（３８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ
）に溶かし、数分間にわたって溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行
った。酢酸パラジウム（ＩＩ）（８２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を６０℃で０．５時間加熱し、冷却して室温とした。ＣｕＩ（２１０ｍｇ、
１．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．６ｇ、９．８ｍｍｏ
ｌ）、炭酸カリウム（４．２ｇ、３１ｍｍｏｌ）および水（０．７０ｍＬ、３９
ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）に溶かし、数分間にわたって混合物にアルゴン
を吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。ＴＨＦ中トリフェニルホスフィンおよ
び酢酸パラジウム（ＩＩ）の触媒溶液を反応フラスコに加え、それを３０℃で２
時間加熱した。その後加熱を停止し、混合物を室温で撹拌した。１６時間撹拌後
、ＧＣ／ＭＳ分析により、反応が完結していることが示された。混合物をセライ
ト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を
減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍ
Ｌ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンから９９：１ヘキサン：
酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（３，３−ジ
メチル−１−ブチニル）−１，３−チアゾール（０．４５ｇ、収率２８％）を黄
色油状物として得た。
【０１３６】
【化２９】
【０１３７】 実施例１２ １−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）シクロペンタノールの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（３．１ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（１３ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６６０ｍ
ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニルシクロペンタノール（２．５ｇ、
２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を５０℃で１６時間加熱したところ、ＧＣ／
ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混合物をセライト（商標）濾過
し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮
し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、水（３００ｍＬ）、ブライン
（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
残留物について、溶離液としてヘキサン、６：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エ
チルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、１−（１，３−チアゾー
ル−２−イルエチニル）シクロペンタノール（２．３ｇ、収率５２％）を黄色粉
末として得た。
【０１３８】
【化３０】
【０１３９】 実施例１３ ２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾールの合成 １−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）シクロペンタノールをピリジ
ン（２０ｍＬ）に溶かし、オキシ塩化リン（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をアル
ゴン下に滴下した。反応液を室温で１時間撹拌したところ、沈殿が認められた。
その時点で、ＧＣ／ＭＳ分析から、反応が完結していることが示され、ピリジン
を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００
ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンおよび次に９９：１ヘ
キサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１
−シクロペンテン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール（０．２５ｇ、収
率２４％）を明褐色固体として得た。融点：７０．５〜７２℃。
【０１４０】
【化３１】
【０１４１】 実施例１４ ３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニルエーテルの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
４５６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（８．６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８４２
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、メチルプロパルギルエーテル（１．００ｇ、１
４．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を冷却管を取り付けて５５℃で撹拌した。
５５℃で１６時間後、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが示された。混
合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。
合わせた濾液を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かし、
水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、９９：１
、９７：３、次に９６：４ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフ
ィー精製を行って、３−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロピニルエ
ーテル（２５０ｍｇ、収率１３％）を黄色油状物として得た。
【０１４２】
【化３２】
【０１４３】 実施例１５ ２−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−２−オールの合成 ３−ブロモピリジン（３．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２
ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ ２ （ＰＰｈ３）２（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（９２ｍＬ）中で混合
し、冷却して０℃とした。２−メチル−３−ブチン−２−オール（９．０ｍＬ、
９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をゆっくり昇温させて室温とした。混合物を５５
〜６０℃で１６時間加熱した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層
を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗浄し（１００ｍＬ
で３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶液を減圧下に濃縮、残留物につ
いて、溶離液として９０：１０ヘキサン：酢酸エチル、次に酢酸エチルを用いる
カラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−（３−ピリジニル）
−３−ブチン−２−オール（２．０ｇ、収率４０％）を褐色油状物として得た。
【０１４４】
【化３３】
【０１４５】 実施例１６ ３−エチニルピリジンの合成 ２−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−２−オール（６１１ｍｇ
、３．７９ｍｍｏｌ）を室温でトルエン（１２ｍＬ）に溶かした。少量（スパー
テルの先端）のＮａＨ（鉱油中６０％分散液）を加え、反応液を加熱還流した。
１５分後、反応液を室温まで冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を加える
ことで反応停止した。前記溶液からの粗生成物（約２００ｍｇ）を後処理混合物
に加えた。酸性水溶液を酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬで２回）、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液を加えることで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２ 抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗３−エチニルピリ
ジン（１．５ｇ、＞１００％）を褐色油状物として得た。
【０１４６】
【化３４】 この取得物の一部を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１４７】 実施例１７ ３−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジンの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（０．１５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ
（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２０ｍｇ、０
．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（６．８ｍＬ）中で混合し、氷浴で冷却した。３−エチニルピリジン（５２０
ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を混合物にＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液として加えた。
氷浴を外し、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（商標）
層で濾過し、その層を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液をブラインで洗浄した
（２０ｍＬで３回）。一部乳濁が認められた。混合物を減圧下に濃縮し、残留物
をＣＨ２Ｃｌ２に取り、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として８０：２０から次に３０：２
０ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製
を行って、３−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリジン（１６０ｍ
ｇ）を、ＧＣ／ＭＳで質量２０４を示す別の生成物（ピリジルアルキン二量体と
決定）との混合物として得た。混合物の一部（１００ｍｇ）を、２０分間かけて
８０：２０から０：１００水：アセトニトリルとする勾配溶離を行う分取逆相Ｈ
ＰＬＣによってさらに精製した。所望の生成物を含む分画を回収して（２１０ｎ
ｍのＵＶによって検出）、３−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ピリ
ジンを白色ロウ状固体として得た（１５ｍｇ）。
【０１４８】
【化３５】
【０１４９】 実施例１８ ３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロヘキ サノールの合成 ２−エチニルピリジン（１．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を−７８℃と
し、それにエチルマグネシウムブロマイドの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ、
１０ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分間撹拌した後、３，３，５，５−テトラ
メチルシクロヘキサノン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を急速に加え
た。混合物を１６時間かけて昇温させて室温とし、水と酢酸エチルとの間で分配
した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた生成物
について、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、３，３，５，５−テトラメチ
ル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロヘキサノール（２５０ｍｇ、収率１
０％）を白色固体として得た。融点：１２６〜１２７℃。
【０１５０】
【化３６】
【０１５１】 実施例１９ ２−［（３，３，５，５−テトラメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エ チニル］ピリジンの合成 ３，３，５，５−テトラメチル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロヘキ
サノール（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をピリジンに溶かした。ＰＯＣｌ３ （１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６時間加熱還流した。冷却後
、ＰＯＣｌ３およびピリジンを減圧下に除去した。残留物について、溶離液とし
て２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー精製を行って、２−［（３，３，５，５−テトラメチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（１４８ｍｇ、収率８０％）を明黄
褐色固体として得た。融点：５５〜５６℃。
【０１５２】
【化３７】
【０１５３】 実施例２０ ２−［（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンお よび２−［（３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン （１：１）の合成 適切な原料を用いた以外、実施例１８および１９における手順を用いて、２−
［（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンおよび２
−［（３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンをラセ
ミ位置異性体の混合物として得た。
【０１５４】
【化３８】
【０１５５】 実施例２１ ２−ピリジレンイン類についての一般的手順 ２−エチニルピリジンのＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とし、それにｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、１当量）を加えた。低温で２０分間撹拌した後、
その取得物を適切なケトン（１当量）のＴＨＦ溶液と混合した。溶液をゆっくり
昇温させて室温とした。反応混合物の反応停止を行い、水と酢酸エチルの間で分
配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。残留生成物につい
て、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー精製を行った。得られた生成物をピリジンまたはピ
リジンと塩化メチレンの混合液（１：１）に溶かした。ＰＯＣｌ３（１．２当量
）を加え、溶液を４〜８時間加熱還流した。得られた混合物を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３ と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮
した。得られた生成物について、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用
いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行った。
【０１５６】 この一般手順を用い、以下の本発明の化合物（実施例２２〜３３）を得た。
【０１５７】 実施例２２ ２−［（４−メチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジンお よび２−［（３−メチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジン （１：１）の合成 反応物：２−エチニルピリジン（６２０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、３−メチル
シクロペンタノン（０．６４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）から、透明油状物（２００
ｍｇ、全体収率１８％）としての２−［（４−メチル−１−シクロペンテン−１
−イル）エチニル］ピリジンおよび２−［（３−メチル−１−シクロペンテン−
１−イル）エチニル］ピリジン（１：１）を、位置異性体および立体異性体の混
合物として得る。
【０１５８】
【化３９】
【０１５９】 実施例２３ ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル）ピリジ ンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ノルカンフ
ァー（１．１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）からを黒色油状物として得る（２１５ｍｇ
、２段階収率１１％）。この取得物をフマル酸（１２８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ
）と混合し、メタノールに溶かし、得られた溶液を減圧下に濃縮して、暗褐色固
体を得た。それを酢酸エチル：エタノールの混合液（１：１）で磨砕し、得られ
た固体をＫ２ＣＯ３水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ ４ で脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、２：１ヘキサン：酢酸エチル
を溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製
を行って、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル
）ピリジン（３０ｍｇ、全体収率１．５％）を半透明褐色油状物として得た。
【０１６０】
【化４０】
【０１６１】 実施例２４ ２−［（２，６−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリ ジンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（５．０ｍｍｏｌ、５１５ｍｇ）、２，６−ジ
メチルシクロペンタノン（６．０ｍｍｏｌ、０．８２ｍＬ）から、透明油状物（
２００ｍｇ、全体収率１９％）として２−［（２，６−ジメチル−１−シクロヘ
キセン−１−イル）エチニル］ピリジンを得る。
【０１６２】
【化４１】
【０１６３】 実施例２５ ２−（１−シクロヘプテン−１−イルエチニル）ピリジンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（５．０ｍｍｏｌ、５１５ｍｇ）、シクロヘプ
タノン（６．０ｍｍｏｌ、０．７１ｍＬ）から、透明油状物（２００ｍｇ、全体
収率１８％）として２−（１−シクロヘプテン−１−イルエチニル）ピリジンを
得る。
【０１６４】
【化４２】
【０１６５】 実施例２６ ２−（１−シクロオクテン−１−イルエチニル）ピリジンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（５１５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、シクロオク
タノン（７５６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）から、透明油状物（２５０ｍｇ、全体収
率２４％）として２−（１−シクロオクテン−１−イルエチニル）ピリジンを得
る。
【０１６６】
【化４３】
【０１６７】 実施例２７ ２−［（４−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの 合成 反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、４−メチル
シクロヘキサノン（６．０ｍｍｏｌ、６７２ｍｇ）から、透明油状物（２５０ｍ
ｇ、全体収率２１％）として２−［（４−メチル−１−シクロヘキセン−１−イ
ル）エチニル］ピリジンを得る。
【０１６８】
【化４４】
【０１６９】 実施例２８ ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエチニル）ピリジンの 合成 反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、テトラヒド
ロチオピラン−４−オン（６．０ｍｍｏｌ、６９６ｍｇ）から、透明油状物（１
５０ｍｇ、全体収率１２％）として２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン
−４−イルエチニル）ピリジンを得る。
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】 実施例２９ ２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエチニル）ピリジンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、テトラヒド
ロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（６．０ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）から、透明油状物
（２００ｍｇ、全体収率１８％）として２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
−４−イルエチニル）ピリジンを得る。
【０１７２】
【化４６】
【０１７３】 実施例３０ ２−｛［（１Ｒ）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト− ２−エン−２−イル］エチニル｝ピリジンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、（１Ｒ）−
（＋）−カンファー（６．０ｍｍｏｌ、９１２ｍｇ）から、透明黄色油状物（１
２５ｍｇ、全体収率９％）として２−｛［（１Ｒ）−１，７，７−トリメチルビ
シクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イル］エチニル｝ピリジンを得る
。
【０１７４】
【化４７】
【０１７５】 実施例３１ ２−［（３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリ ジンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、３，５−ジ
メチルシクロヘキサノン（６．０ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ）から、透明黄色油状
物（５００ｍｇ、全体収率３９％）として、ジアステレオマー混合物としての２
−［（３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン
を得る。
【０１７６】
【化４８】
【０１７７】 実施例３２ ２−｛［（５Ｒ）−５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ ピリジンと２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］エ チニル｝ピリジン（１：１）の合成 反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、（３Ｒ）−
（＋）−３−メチルシクロヘキサノン（６．０ｍｍｏｌ、０．７３ｍＬ）から、
透明黄色油状物（４４０ｍｇ、全体収率３７％）として、位置異性体混合物とし
ての２−｛［（５Ｒ）−５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル
｝ピリジンと２−｛［（３Ｒ）−３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル］
エチニル｝ピリジン（１：１）を得る。
【０１７８】
【化４９】
【０１７９】 実施例３３ ２−［（３Ｅ）−３−メチル−３−ペンテン−１−インイル］ピリジン、２− （３−エチル−３−ブテン−１−インイル）ピリジンおよび２−［（３Ｚ）−３ −メチル−３−ペンテン−１−インイル］ピリジンの合成 反応物：２−エチニルピリジン（６．０ｍｍｏｌ、６１８ｍｇ）、２−ブタノ
ン（６．０ｍｍｏｌ、０．５４ｍＬ）から、透明黄色油状物（１３５ｍｇ、全体
収率１４％）として、Ｅ、Ｚおよびエキソメチレン異性体混合物としての２−［
（３Ｅ）−３−メチル−３−ペンテン−１−インイル］ピリジン、２−（３−エ
チル−３−ブテン−１−インイル）ピリジンおよび２−［（３Ｚ）−３−メチル
−３−ペンテン−１−インイル］ピリジンを得る。
【０１８０】
【化５０】
【０１８１】 実施例３４ ５−エチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩の合成 ２−クロロ−５−エチルピリミジン（５００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣ
ｌ２（ＰＰｈ３）２（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０３ｍｇ、
１．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）およびｎ
−Ｂｕ４ＮＩ（３．８５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）（３０ｍＬ）中で混合した。混合物を氷浴で冷却し、フェニルアセチレン（
１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５〜５０℃まで加熱し、
１．５時間後に追加のフェニルアセチレン（１．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加え
た。さらに１７時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し（１５
ｍＬで４回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた黒
色油状物について、ヘキサンから９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とす
るカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−エチル−２−（フェニルエチニ
ル）ピリミジン（７７０ｍｇ、＞１００％）を黒色油状物として得た。ＭＳ（Ｅ
Ｉイオン化）：２０８（Ｍ＋）。この取得物を、それ以上精製せずに塩形成に用
いた。
【０１８２】 ５−エチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン（７３０ｍｇ、３．７ｍｍ
ｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル溶液
（１Ｎ溶液４．１ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＣｌ溶液を添加すると
、溶液から固体が沈殿した。混合物をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、上
清を傾斜法によって取った。得られた固体を高真空下で５０℃にて乾燥して、５
−エチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩（４５０ｍｇ、収率４９
％）を橙赤色固体として得た。融点：１０１〜１０４℃。
【０１８３】
【化５１】
【０１８４】 実施例３５ ４，６−ジメトキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩の合成 ２−クロロ−４，６−ジメトキシピリミジン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）
、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６
０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）
およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（３．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）（２４ｍＬ）中で混合した。混合物を氷浴で冷却し、フェニルアセチレ
ン（１．２５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温
とした。室温で２．５時間後、反応混合物を４５〜５０℃まで加熱した。２時間
後、追加のフェニルアセチレン（１．０ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。４５
〜５０℃でさらに１７時間撹拌した後、反応混合物をセライト（商標）層で濾過
し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をブラインで洗
浄し（２０ｍＬで４回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得
られた黒色油状物について、ヘキサン、９０：１０、次に８５：１５ヘキサン：
酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、不純物を含
有する生成物を得た。この不純物を含有する取得物について、溶離液としてヘキ
サンから９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを用いる注意深いカラムクロマトグラ
フィーを行って、４，６−ジメトキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン（
３２０ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。この取得物を、それ以上精製
せずに塩形成に用いた。
【０１８５】 ４，６−ジメトキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン（３２０ｍｇ、１
．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌのジエチルエー
テル溶液（１．０Ｍ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。黄色固体が
直ちに沈殿した。混合物を酢酸エチルで希釈し、冷凍庫で１６時間放置した。冷
上清を傾斜法によって取り、残った固体を酢酸エチル（１．５ｍＬ）と、次にヘ
キサン（２ｍＬで３回）で磨砕した。残った固体を真空乾燥して、４，６−ジメ
トキシ−２−（フェニルエチニル）ピリミジン塩酸塩（１７４ｍｇ、収率４７％
）を黄色固体として得た。融点：１３７〜１３８。
【０１８６】
【化５２】
【０１８７】 実施例３６ ２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジ ンの合成 ２，６−ジメチルピラジン（５．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ
）に溶かし、冷却して０℃とした。カリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ ＴＨＦ
溶液４６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を加えて、暗赤色溶液を得た。その溶液を昇温さ
せて室温とし、１時間撹拌した。溶液を冷却して０℃とし、３−フルオロベンズ
アルデヒド（４．９ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）をシリンジポンプを用いて２時間かけ
て加えた。その後反応液をゆっくり昇温させて室温とした。室温で１８時間撹拌
後、反応混合物を冷却して０℃とし、濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えること
で反応停止した。得られた懸濁液を昇温させて室温として１５分間経過させ、冷
却して０℃とし、固体ＮａＨＣＯ３を加えることでｐＨ＝８とした。分液を行い
、水層を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライ
ン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
粗生成物について、９０：１０、８５：１５、次に８０：２０ヘキサン：酢酸エ
チルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（Ｅ）−２
−（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン（４．１４ｇ、収
率４２％）を明黄色固体として得た。融点：４３〜４４℃。
【０１８８】
【化５３】 この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１８９】 実施例３７ ２−［１，２−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチ ルピラジンの合成 実施例３６からの２−［（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）エチニル］−
６−メチルピラジン（４．１４ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４０ｍＬ）
に溶かした。この溶液に、臭素（１．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２０
ｍＬ）溶液を加えた。褐色混合物を加熱して６０℃とした。６時間後、懸濁液を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（７００ｍＬ）で
希釈した。有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１０
０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物
について、溶離液として８０：２０ヘキサン：酢酸エチルから９５：５、９４：
６そして９０：１０ＣＨ２Ｃｌ２：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィ
ー精製を行って、２−［１，２−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）エチ
ル］−６−メチルピラジン（２．９７％、２段階収率１７％）を白色固体として
得た。その取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１９０】 実施例３８ ２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン塩酸塩の合 成 ２−［１，２−ジブロモ−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メチ
ルピラジン（２．９７％、７．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし，
ＤＢＵ（８．７ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１６時間後、反
応混合物を冷却し、濾過し、減圧下に濃縮し、溶離液として８０：２０から７５
：２５ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、
２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン塩酸塩（４２
７ｍｇ、収率２５％）を得た。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用
いた。
【０１９１】 ２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチルピラジン（５２０ｍ
ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をＨ
Ｃｌのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ溶液２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処
理した。混合物を超音波処理し、溶媒を傾斜法によって除去した。残った固体を
高真空下で乾燥して、２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−６−メチル
ピラジン塩酸塩（３３８ｍｇ、収率６０％）を明黄色固体として得た。融点：６
２〜６３℃。
【０１９２】
【化５４】
【０１９３】 実施例３９ １−クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オン の合成 無水ＺｎＣｌ２（５．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、
溶液を氷浴で冷却して０℃とした。別のフラスコで、１−エチニルシクロヘキセ
ン（４．３ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷
却して０℃とし、ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍヘキサン溶液１５．７ｍＬ、４
３．５ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、シクロヘキセニルエチニルリチウム溶
液をカニューレを用いて、ＺｎＣｌ２溶液に加えた。さらに２０分後、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（６２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をアルキニル亜鉛溶液に加えた。
得られた黄色溶液に、クロロアセチルクロライド（４．２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）
を１０分間かけて滴下した。０℃で２時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍ
Ｌ）で反応混合物の反応停止を行い、酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチル
で希釈し（２００ｍＬで３回）、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン
（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃
縮して暗褐色油状物を得た。それについて、溶離液としてヘキサン、次に９９：
１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、１−
クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オン（４．
４ｇ、収率６７％）を橙赤色油状物として得た。
【０１９４】
【化５５】 この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１９５】 実施例４０ ４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チア ゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成 １−クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オン
（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かし、チオアセ
トアミド（９５０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた淡褐色溶液を室温
で６４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エ
チルに溶かし、シリカゲルに吸着させ、ヘキサン、９９：１、そして９８：２ヘ
キサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、４
−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チアゾー
ル（６２０ｍｇ、収率２８％）を黄色粉末として得た。
【０１９６】
【化５６】
【０１９７】 ４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チア
ゾール（６２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に室温で溶か
した。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（５８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１
回で加えて、褐色溶液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し
、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。それを高真空下で固化させた。粗取
得物を熱酢酸エチルに溶かした。冷却して室温とした後、取得物を冷凍庫で数時
間保存した。上清溶液を傾斜法で除去し、結晶固体を高真空下で乾燥させて、結
晶の４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−２−メチル−１，３−チ
アゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩（８８２ｍｇ、収率７４％）を黄色結晶と
して得た。融点：１２８〜１２９℃。
【０１９８】
【化５７】
【０１９９】 実施例４１ ４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２− イルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩の合成 １−クロロ−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチン−２−オン
（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に溶かし、チオ尿素（９
９６ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた淡褐色溶液を室温で１６時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。暗色油状物を酢酸エチルに溶
かし、シリカゲルに吸着させ、９：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離
液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−（１−シクロヘキセン−
１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン（１．１ｇ、収率４
９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＩイオン化）：２０４（Ｍ＋）
。
【０２００】 ４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾール−２−
イルアミン（１．１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）に室温で溶
かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を１
回で加えて、褐色溶液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し
、減圧下に濃縮して、暗褐色油状物を得た。それを高真空下で固化させた。粗取
得物を熱酢酸エチルに溶かした。冷却して室温とした後、取得物を冷凍庫で保存
した。冷凍庫で数時間後、上清溶液を傾斜法で除去し、結晶固体を高真空下で乾
燥させて、４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−チアゾー
ル−２−イルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（１．８４ｇ、収率８７％）を
オフホワイト粉末として得た。融点：１８８〜１８９℃。
【０２０１】
【化５８】
【０２０２】 実施例４２ ２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジンの合成 ２−ブロモ−６−メチルピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
４４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８１４
ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１−エチルシクロヘキセン（１．７ｇ、１５
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。ＧＣ／ＭＳでは、原料の
２−ブロモ−６−メチルピリジンが残っていないことが示された。混合物を酢酸
エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター層を酢
酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残
留物について、溶離液としてヘキサンから９９：１、次に９８：２ヘキサン：酢
酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シクロヘ
キセン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジン（１．８ｇ、収率７９％）を
赤色油状物として得た。
【０２０３】
【化５９】
【０２０４】 実施例４３ ２−（シクロヘキシルエチニル）−６−メチルピリジンの合成 ２−ブロモ−６−メチルピリジン（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＣｕ
Ｉ（４４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に
数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエ
チルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８
１４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、シクロヘキシルエチン（１．２５ｇ、１
１．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で終夜撹拌した。ＧＣ／ＭＳでは、
原料の２−ブロモ−６−メチルピリジンが残っていないことが示された。混合物
を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フィルター
層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２００ｍＬ）、ブライン（
２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮
し、残留物について、溶離液としてヘキサンから９８：２、次に９６：４ヘキサ
ン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（シクロ
ヘキシルエチニル）−６−メチルピリジン（１．７８ｇ、収率７７％）を淡褐色
液体として得た。それは冷凍庫で静置していると部分的に固化した。
【０２０５】
【化６０】
【０２０６】 実施例４４ ４−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエチニル］−１，３−オキサゾール の合成 シンナムアミド（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（０．９３ｍＬ
、１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）をアルゴン
下に混合し、混合物を油浴で１２０℃にて加熱した。反応混合物が固化し、加熱
時には撹拌を停止した。１６時間後、冷却した反応混合物に水（２０ｍＬ）を加
えることで反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、９０：１０ヘ
キサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行った。得
られた生成物（２８０ｍｇ）は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で少量の近
接して上昇する不純物を示していた。取得物を、９５：５ヘキサン：酢酸エチル
で複数回溶離を行う分取ＴＬＣによってさらに精製した。中央の帯域の中心部分
を単離して、４−メチル−２−［（Ｅ）−２−フェニルエチニル］−１，３−オ
キサゾール（４７．０ｍｇ、収率２％）を黄色油状物として得た。
【０２０７】
【化６１】
【０２０８】 実施例４５ ４−メチル−２−［２−フェニルエチニル］−１，３−チアゾールの合成 以下に記載の方法で主要中間体を製造して、数段階で標題化合物を製造した。
【０２０９】 ４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチルの製造 チオオキサミン酸エチル（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）をアルゴン下でエタノー
ル（３０ｍＬ）に溶かした。クロロアセトン（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加
え、得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、
シリカゲルに吸着させ、溶離液として９７：３から９５：５ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−メチル
−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（８５０ｍｇ、収率２２％）を油
状物として得た。
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】 （４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノールの製造 ４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボン酸エチル（４５０ｍｇ、２．
６ｍｍｏｌ）をアルゴン下にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）に溶かし
た。溶液を氷浴で冷却して０℃とし、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５
Ｍトルエン溶液５．３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時
間かけてゆっくり昇温させて室温とし、冷却して−７８℃とし、メタノールを滴
下することで注意深く反応停止した。ガス発生が停止した後、飽和酒石酸ナトリ
ウム−カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした
。水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ ４ で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として９０
：１０から１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィー精製を行って、（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタ
ノール（１８０ｍｇ、収率５３％）を油状物として得た。
【０２１２】
【化６３】
【０２１３】 ４−メチル−１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒドの製造 （４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）メタノール（１８０ｍｇ、１
．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）に溶かし、マグトリーブ（Magtrieve
（商標）、２．５ｇ）で処理した。得られた懸濁液を１６時間加熱還流した。反
応混合物を冷却し、セライト（商標）濾過した。フィルター層をＣＨ２Ｃｌ２で
十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して、４−メチル−１，３−チアゾ
ール−２−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、収率６７％）を油状物として得た。
取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＩイオン化）：１２
７（Ｍ＋）。
【０２１４】 ４−メチル−２−［２−フェニルエチニル］−１，３−チアゾールの製造 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１０２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を脱水
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中にアルゴン下で入れてスラリーとし、氷
浴で冷却して０℃とし、ホスホン酸ジエチルベンジル（０．８９ｍＬ、４．３ｍ
ｍｏｌ）を懸濁液に滴下した。ホスホン酸エステル滴下完了から３０分後、４−
メチル−１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（１２０ｍｇ、０．９４ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加えた。４時間撹拌後、追加のＮａＨ（
鉱油中６０％懸濁液４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させ
て室温とし、１６時間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）および酢酸エチル
（５０ｍＬ）を加えて反応停止した。水相を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬで２
回）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗
生成物について、溶離液として９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−メチル−２−［２−フェ
ニルエチニル］−１，３−チアゾール（３０ｍｇ、収率１６％）を油状物として
得た。１Ｈ ＮＭＲ分析では、取得物がＥ異性体とＺ異性体の１０：１混合物で
あることが示された（スペクトルデータは主要異性体について報告する）。
【０２１５】
【化６４】
【０２１６】 実施例４６ ２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−チアゾール 以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２１７】 ２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチルの製造 チオアセトアミド（７．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）をエタノール（６０ｍＬ）に
溶かし、得られた懸濁液を冷却して０℃とし、ブロモピルビン酸エチル（１２．
５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、氷
浴を外し、溶液を昇温させて室温とした。室温で０．５時間後、溶液を加熱還流
した。１２時間後、溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を酢酸エチル（３
００ｍＬ）に取った。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、
塩基性水溶液を追加の酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機
溶液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液
を減圧下に濃縮して、黄色ロウ状固体を得た。粗生成物を少量の熱酢酸エチルに
溶かし、熱ヘキサンで希釈し、得られた溶液を放冷して室温とし、少量の粗生成
物をシードとして加え、冷凍庫に移し入れた。１６時間後、結晶生成物を回収し
、冷８：１ヘキサン：酢酸エチルで洗浄し、高真空下に乾燥して、２−メチル−
１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１１．７６ｇ、収率６９％）を大
きい褐色様結晶として得た。融点：５６〜５８．５℃。
【０２１８】
【化６５】
【０２１９】 （２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノールの製造 ２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸エチル（１５ｇ、６０ｍｍ
ｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。水素化リチウムア
ルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ溶液６０ｍＬ）をゆっくり加え、反応混合物を昇温さ
せて２５℃とした。１６時間後、水（２．２８ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ溶液（２
．２８ｍＬ）、次に水（６．８４ｍＬ）を滴下することで反応停止した。酢酸エ
チル（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗
残留物について、酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカゲルで
のクロマトグラフィーを行って、（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル
）メタノール（４．４１ｇ、収率５７％）を油状物として得た。この取得物を、
それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２０】 ２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒドの製造 （２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）メタノール（４．４ｇ、３４
ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶かした。マグトリーブ（商標、４
４ｇ）を加え、反応液を２４時間加熱還流した。混合物をセライト（商標）濾過
し、フィルター層をＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、
２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（３．７ｇ、収率８６
％）を黄色油状物として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２２１】
【化６６】
【０２２２】 ２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−チアゾールの 製造 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｅ（６ｍＬ）中に入れてスラリーとし、冷却して０℃とした。ホスホン酸ジエチ
ルベンジル（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分後、２−メチル−１
，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド（３２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＥ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下した。０℃で３時間後、反応混合物を酢
酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、溶離液として９０：１
０ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製
を行って、２−メチル−４−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３−チア
ゾール（３３０ｍｇ、収率６５％）を油状物として得た。
【０２２３】
【化６７】
【０２２４】 実施例４７ ２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエン スルホン酸塩 以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２２５】 １−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オンの製造 無水ＺｎＣｌ２（１０ｇ、７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、溶
液を氷浴で冷却して０℃とした。別のフラスコで、フェニルアセチレン（８．０
ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却して０℃とし
、ｎ−ブチルリチウム（２．２Ｍヘキサン溶液３２ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）で処理
した。２０分後、フェニルエチニルリチウム溶液をカニューレを用いて、ＺｎＣ
ｌ２溶液に加えた。さらに２０分後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２３ｇ、１．０
６ｍｍｏｌ）をアルキニル亜鉛溶液に加えた。得られた黄色溶液に、クロロアセ
チルクロライド（８．８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。０
℃で２時間後、冷１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（５
００ｍＬ）を加えることで反応混合物の反応停止を行った。酸性水相をジエチル
エーテルで抽出し（５０ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、飽和
ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。暗色溶液を脱水
し、Ｎａ２ＳＯ４および活性炭で脱色し、セライト（商標）層濾過した。濾過層
を酢酸エチルンで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮して暗褐色油状物
を得た。粗生成物について、溶離液として９９：１、９８：２、９６：４、次に
９４：６ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って
、１−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オン（７．８３ｇ、収率６０％
）を橙赤色油状物として得た。それは冷凍庫で放置していると暗色となり、部分
的に固化した。
【０２２６】
【化６８】
【０２２７】 ２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエン スルホン酸塩の合成 １−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オン（１．６ｇ、９．１ｍｍｏ
ｌ）を脱水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かし、チオアセトアミド（６８０ｍ
ｇ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。冷却後、アセトニトリル
を減圧下に除去し、残留物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）との間
で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、シリカ
ゲルに吸着させ、９９：１、９８：２、そして９５：５ヘキサン：酢酸エチルを
溶離液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−（フェ
ニルエチニル）−１，３−チアゾール（２４０ｍｇ、収率１３％）を赤色油状物
として得た。
【０２２８】
【化６９】
【０２２９】 ２−メチル−４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（２７０ｍｇ、
１．３５ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンス
ルホン酸・１水和物（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を１回で加えて、褐色溶
液を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して
、暗褐色油状物を得た。それを高真空下で部分的に固化させた。粗取得物をジエ
チルエーテルで磨砕し、得られた固体を熱酢酸エチルに取った。熱溶液を脱色炭
素で処理し、熱濾過して淡褐色溶液を得た。それを濁るまでヘキサンで処理し、
加熱して透明溶液とした。溶液に標品のシードを加え、結晶化させた。冷却して
室温とした後、取得物を冷凍庫で１６時間保存した。上清溶液を傾斜法で除去し
、結晶固体を高真空下で乾燥させて、結晶の２−メチル−４−（フェニルエチニ
ル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩（２６０ｍｇ、収率５２
％）を褐色結晶として得た。融点：１３１〜１３２．５℃。
【０２３０】
【化７０】
【０２３１】 実施例４８ ４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン・ｐ−トルエン スルホン酸塩の製造 １−クロロ−４−フェニル−３−ブチン−２−オン（２４５ｍｇ、１．３７ｍ
ｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ＭＬ）に溶かし、チオ尿素（１２６ｍｇ、１．６６ｍ
ｍｏｌ）を加え、得られた淡褐色溶液を室温で５日間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、水（１
０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。暗色油状物をメタノールに溶かし、シリカゲルに吸着させ、４
：１、３：１、次に２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマト
グラフィー精製を行って、４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２
−アミン（５６ｍｇ、収率２０％）を油状物として得た。
【０２３２】
【化７１】
【０２３３】 ４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（７００ｍｇ、
３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンス
ルホン酸・１水和物（６６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を１回で加えて、褐色溶液
を得た。酸が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して、
暗褐色油状物を得た。それを高真空下で固化させた。粗取得物を、メタノール数
滴を含む熱酢酸エチルに溶かした。冷却して室温とした後、取得物を冷凍庫で数
時間保存した。上清溶液を傾斜法で除去し、結晶固体を高真空下で乾燥させて、
結晶の４−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン・ｐ−
トルエンスルホン酸塩（１．０ｇ、収率７３％）を褐色結晶として得た。融点：
１３１〜１３２．５℃。
【０２３４】
【化７２】
【０２３５】 実施例４９ ４−メチル−５−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール 以下に記載の方法で主要中間体を製造して、標題化合物を数段階で製造した。
【０２３６】 ５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾールの製造 Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（１５０ｍ
Ｌ）に懸濁させ、４−メチルチアゾール（１５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を１回で加
えた。混合物を４時間加熱還流してから、放冷して室温とした。反応混合物を酢
酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機相をＮａ ２ ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として
９：１ヘキサン：塩化メチレンを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って
、５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（６．８ｇ、収率２４％）を暗
赤色様油状物として得た。
【０２３７】
【化７３】
【０２３８】 ４−メチル−５−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの製造 ５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（５７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ
）およびＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中で混合
し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行
った。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰ
ｈ３）２（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン（１．
０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、追加のフェニル
アセチレン（０．３５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍ
ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を
加え、反応混合物をさらに１６時間撹拌した。次に反応液を加熱還流し、３時間
後、反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）
濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２０
ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。残留物について、溶離液として９５：５ヘキサン：酢酸エチルを
用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−メチル−５−（フェニルエ
チニル）−１，３−チアゾール（１６６ｍｇ、収率２６％）を赤色油状物として
得た。
【０２３９】
【化７４】
【０２４０】 実施例５０ ５−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−４−メチル−１，３−チアゾー ルの製造 ５−ブロモ−４−メチル−１，３−チアゾール（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ
）およびＣｕＩ（１２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）中で混合
し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行
った。トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰ
ｈ３）２（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、（２−フルオロフェニル）
アセチレン（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を加熱し、３
時間還流させた後、放冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標
）濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２
０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液として９５：５ヘキサン：酢酸
エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−フルオロ
フェニル）エチニル］−４−メチル−１，３−チアゾール（６９０ｍｇ、収率５
６％）を赤色油状物として得た。
【０２４１】
【化７５】
【０２４２】 実施例５１ ２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール・ｐ−トルエンスルホン酸塩 の製造 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
４６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４０ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（８．６ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８５６
ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン（３．７ｇ、３６．５ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。反応液を加熱還流したところ、反応混合物が固化した。追
加のＤＭＥ（２０ｍＬ）を加えて固体を溶かし、反応混合物を１６時間還流撹拌
したところ、ＧＣ／ＭＳで２−ブロモチアゾールが残っていないことが明らかに
なった。冷却後、混合物を酢酸エチル２００ｍＬで希釈し、セライト（商標）濾
過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を水（２００
ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９５：５
ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（
フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（１．３ｇ、収率６０％）を黄色様油
状物として得た。
【０２４３】
【化７６】
【０２４４】 ２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（７５ｍＬ）に室温で溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物（３．０８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を１回で加えて、黄色溶液を得た。酸
が全量溶解した後、反応混合物を数分間撹拌し、減圧下に濃縮して、黄褐色固体
を得た。熱酢酸エチル：ヘキサンからの取得物の再結晶を試みたが、冷却後の固
体回収が非常に少なかった。反応からの粗生成物を分析したところ、十分な純度
を有することが明らかになった。２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾー
ル・ｐ−トルエンスルホン酸塩（４．７７ｇ、収率８２％）を明黄色粉末として
得たが、それは室温で放置するとベージュになる。融点：１３０〜１３２℃。
【０２４５】
【化７７】
【０２４６】 実施例５２ ４−ブロモ−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール ２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）および
ＣｕＩ（３１２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２５ｍＬ）中で混合し、懸
濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。
トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３） ２ （５８０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン（０．９０ｇ
、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で４時間撹拌したところ、ＧＣ／
ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標
）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブ
ライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮
した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９７：３ヘキサン：酢酸エ
チルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−ブロモ−２−（フェ
ニルエチニル）−１，３−チアゾール（１．０ｇ、収率４６％）を無色固体とし
て得た。融点：７９〜８２℃。
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】 実施例５３ ５−メチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール ４−ブロモ−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（５００ｍｇ、
１．８９ｍｍｏｌ）をアルゴン下に脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して
−７８℃とし、ｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液１．７ｍＬ、２．８
ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物０．４ｍＬを飽和ＮＨ４Ｃｌで反応
停止し、酢酸エチルで抽出した。この後処理からの粗生成物のＧＣ／ＭＳおよび
標品の２−（２−フェニルエチニル）−チアゾールのＧＣ／ＭＳとの比較から、
その２つが同一であることが示された。これによって、フェニルアセチレンとの
最初のカップリング（実施例９）が４位ではなく２位で起こったことが確認され
た。ＧＣ／ＭＳではさらに、反応が未完了であることも示された。追加のｔ−ブ
チルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液１．７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分後、ヨウ化メチル（０．３６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え
、反応液を昇温させて室温とし、１６時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、
残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物に
ついて、溶離液を９９：１、９８：２、９７．５：２．５ヘキサン：酢酸エチル
とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（２−フェニルエチニル）
−５−メチル−１，３−チアゾール（９０ｍｇ）を得た。取得物の１Ｈ ＮＭＲ
分析により、ＴＬＣ分析では見かけ上均一であるが、純度が低いことが明らかに
なった。粗化合物をＤＭＳＯに溶かし、７０：３０水：アセトニトリルから１０
０％アセトニトリルへの３０分間での勾配を行う分取ＨＰＬＣによって精製して
、５−メチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールを白色粉末とし
て得た（４４ｍｇ、収率２４％）。融点：８２〜８３℃。
【０２４９】
【化７９】
【０２５０】 実施例５４ ２−［（３−メチルフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール ２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
３３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（５．７ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６０４
ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、ｍ−トリルアセチレン（１．０ｇ、８．６ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を４時間加熱還流したところ、ＧＣ／ＭＳ分析
で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標）濾過し
、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）、ブライン
（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン：酢酸エチルを
用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［２−（３−メチルフェニ
ル）エチニル］−チアゾールを得たが（２８０ｍｇ、収率１６％）、それは１Ｈ
ＮＭＲ分析でまだ不純物を含んでいた。その化合物（２８０ｍｇ）をＤＭＳＯ
に溶かし、７０：３０水：アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの３０
分間の勾配を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な２−［（３−メチル
フェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（１２２ｍｇ、収率６％）を黄色油
状物として得た。
【０２５１】
【化８０】
【０２５２】 実施例５５ ２−［（４−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール ２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ
（１５２．４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１７ｍＬ）中で混合し、懸濁液
に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリ
エチルアミン（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８
０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニル−４−フルオロベンゼン（５
００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を４時間加熱還流したところ、
ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト
（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を
減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍ
Ｌ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン
：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（４−フ
ルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾールを白色固体として得たが、そ
れは１Ｈ ＮＭＲ分析で不純物を含んでいた。その化合物（２８０ｍｇ）をＤＭ
ＳＯに溶かし、６０：４０水：アセトニトリルから１００％アセトニトリルへの
３０分間の勾配を用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、２−［（４−フルオロ
フェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（３３ｍｇ、収率３％）を白色固体
として得た。融点：７８〜７９℃。
【０２５３】
【化８１】
【０２５４】 実施例５６ ２−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール ２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（
３１６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２５ｍＬ）中で混合し、懸濁液に数分
間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸素を行った。トリエチル
アミン（５．８ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８０
ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、１−エチニル−２−フルオロベンゼン（１．
０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を４時間加熱還流したところ、ＧＣ
／ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商
標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を減圧
下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、水（２００ｍＬ）
、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に
濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９８：２ヘキサン：酢
酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（２−フルオ
ロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（７００ｍｇ、収率４１％）を黄
色油状物として得たが、それは１Ｈ ＮＭＲ分析で不純物を含んでいた。その化
合物（１４０ｍｇ）をＤＭＳＯに溶かし、５０：５０水：アセトニトリルから１
００％アセトニトリルへの３０分間の勾配を用いる分取ＨＰＬＣによって精製し
て、２−［（２−フルオロフェニル）エチニル］−１，３−チアゾール（５３．
２ｍｇ、収率７５％）を黄色油状物として得た。
【０２５５】
【化８２】
【０２５６】 実施例５７ ４，５−ジメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール 以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製
造した。
【０２５７】 ２−ブロモ−４，５−ジメチル−１，３−チアゾールの製造 ４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（５．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）を四塩化
炭素（６０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８．１９ｇ、４６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。アルミホイルで遮光保護しながら、得られた混合物を加熱還流
した。１／２時間後還流後、暗懸濁液を冷却し、室温で１６時間放置した。反応
混合物をさらに４時間加熱還流し、冷却して室温とした。室温で１６時間経過さ
せた後、ＧＣ／ＭＳ分析でほとんどがモノブロマイドであって、原料の４，５−
ジメチル−１，３−チアゾールが少量存在することが明らかになった。黄色上清
溶液を黒色固体から傾斜法によって除去し、その固体はフラスコの壁に堆積して
いた。粗生成物を減圧下に濃縮し、ヘキサン、９９：１、９８：２、９６：４、
９４：６、次に９０：１０ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマト
グラフィーによってさらに精製して、２−ブロモ−４，５−ジメチル−１，３−
チアゾール（１．３４ｇ、収率１６％）を白色半固体として得た。融点：５５〜
６０℃。
【０２５８】
【化８３】
【０２５９】 ４，５−ジメチル−２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの製造 ２−ブロモ−４，５−ジメチル−１，３−チアゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍ
ｏｌ）およびＣｕＩ（１９０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）中
で混合し、懸濁液に数分間にわたってアルゴンガスを吹き込んで、混合物の脱酸
素を行った。トリエチルアミン（５．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ （ＰＰｈ３）２（４７７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、フェニルアセチレン
（１．８６ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１６時間撹拌後、ＧＣ／
ＭＳ分析で反応が完結していることが明らかになった。混合物をセライト（商標
）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に
濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶かし、水（１００ｍＬ）、ブ
ライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮
した。残留物について、溶離液としてヘキサン、次に９５：５ヘキサン：酢酸エ
チルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、４，５−ジメチル−２−
（フェニルエチニル）−１，３−チアゾール（３３８ｍｇ、収率２４％）を白色
固体として得た。融点：５５〜６０℃。
【０２６０】
【化８４】
【０２６１】 実施例５８ ５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジ アゾール 以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製
造した。
【０２６２】 （２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロペンイミドアミドの製造 ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に
、ＮａＯＨ（４００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にシンナモニトリル（１．
３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間加熱還流した。エタノー
ルを減圧下に除去し、残留物を３Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性とし、溶液を３０
分間沸騰させた。冷却した溶液をＮＨ４ＯＨで塩基性とし（ｐＨ８）、水と酢酸
エチルとの間で分配した。有機相を濃縮して粘稠白色塊を得た。それをそれ以上
精製せずに使用した。
【０２６３】 ５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジ アゾールの製造 （２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロペンイミドアミド（１．
６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を過剰の塩化アセチル（３０ｍＬ）と混合し、加熱還流し
た。１時間後、溶液を冷却し、過剰の塩化アセチルを減圧下に除去した。得られ
た固体を熱酢酸エチル−ヘキサン−アセトン溶液中で磨砕し、上清を除去した。
残った固体を高真空下で乾燥して、５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエ
テニル］−１，２，４−オキサジアゾール（０．５０ｇ、シンナモニトリルから
の収率２７％）を淡黄色粉末として得た。融点：１６６〜１６８℃。
【０２６４】
【化８５】
【０２６５】 実施例５９ ５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾール 以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製
造した。
【０２６６】 Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミドの製造 シンナムアミド（４．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド・ジメチルアセタール（９．９ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を２時間加熱還流した
。過剰のホルムアミドおよび反応で生成したメタノールを減圧下に除去した。生
成した固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、次に酢酸エチルで２回洗浄し、４０℃
で真空乾燥して、Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミド（３．
５ｇ、収率５８％）を白色結晶固体として得た。融点：９１〜９３℃。
【０２６７】
【化８６】
【０２６８】 Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）メチレン］−シンナムアミドの製造 Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミド（１．０ｇ、５．０ｍ
ｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４１５ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の酢酸
（７０％水溶液５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（１．２ｍＬ、５Ｍ、６．０ｍｍ
ｏｌ）溶液に加えた。１．５時間撹拌後、水（５ｍＬ）を加え、反応混合物を氷
浴で冷却して５℃とした。溶液を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をＮａ ２ ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）メチレン］
−シンナムアミド（８５０ｍｇ、９０％）を得た。この取得物をそれ以上精製せ
ずに次の段階で使用した。
【０２６９】 ５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾールの製 造 Ｎ−［（ヒドロキシアミノ）メチレン］−シンナムアミド（８５０ｍｇ、４．
５ｍｍｏｌ）を酢酸／ジオキサン（１：１体積比、２０ｍＬ）に溶かし、２時間
加熱還流した。冷却した溶液をＫ２ＣＯ３で塩基性とし（ｐＨ８）、酢酸エチル
と水との間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得
られた固体を熱酢酸エチルで磨砕し、可溶部分について、２：１ヘキサン：酢酸
エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行
って、５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−オキサジアゾール
（６０ｍｇ、収率８％）を白色粉末として得た。融点：５３〜５５℃。
【０２７０】
【化８７】
【０２７１】 実施例６０ １−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−ト リアゾールの製造 Ｎ−［（ジメチルアミノ）メチレン］−シンナムアミド（２．０ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）を、酢酸（２０ｍＬ）およびメチルヒドラジン（０．６ｍＬ、１１ｍｍｏ
ｌ）の混合液に加えた。混合物を９０℃まで加熱し、２時間経過させた。冷却し
た混合物を減圧下に濃縮し、固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とした（ｐＨ９）。水系残
留物を酢酸エチルと水との間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下
に濃縮した。得られた粉末を最少量の沸騰酢酸エチルから再結晶した。回収固体
を酢酸エチルで磨砕し、それで洗浄して、１−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェ
ニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．９ｇ、収率４９％）を
淡黄色粉末として得た。融点：酢酸エチルから６７〜７０℃。
【０２７２】
【化８８】
【０２７３】 実施例６１ ３−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−ト リアゾール 以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製
造した。
【０２７４】 Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチリデン］−シンナムアミドの製造 シンナムアミド（１．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド・ジメチルアセタール（２．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を１２０℃まで加熱し
、２時間経過させた。過剰のアミドおよび反応で生成したメタノールを減圧下に
除去した。得られた取得物について、酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチ
リデン］−シンナムアミド（２．１ｇ、収率７８％）を、１当量の酢酸エチルを
含む淡黄色固体として得た。
【０２７５】
【化８９】
【０２７６】 ３−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−１，２，４−ト リアゾールの製造 Ｎ−［（ジメチルアミノ）エチリデン］−シンナムアミド（２．０ｇ、９．０
ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（０．５９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および酢酸（
２５ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を９０℃で３時間加熱し、冷却し、減圧下に
濃縮した。取得物を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性とし（ｐＨ８）、酢酸エチルと水と
の間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。取得物に
ついて、１：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカでのフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー精製を行って、３−メチル−５−［（Ｅ）−２−フェニル
エテニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．６ｇ、収率９６％）を白色
粉末として得た。融点：１３１〜１３４℃。
【０２７７】
【化９０】
【０２７８】 実施例６２ ３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５− カルボン酸エチル 以下に記載の方法に従って主要な中間体を製造して、標題化合物を数段階で製
造した。
【０２７９】 ５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３，４−オキサチアゾール−２ −オンの製造 シンナムアミド（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびクロロカルボニルスルフェ
ニルクロライド（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）とクロロホルム中で混合し、１８
時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、取得物を沸騰ヘキサン（１０
０ｍＬ）に取った。溶媒を傾斜法によって残留固体から除去し、その溶液の体積
を半量に減じ、溶液を放冷した。生成した結晶固体を回収し、ヘキサンで洗浄し
て、５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３，４−オキサチアゾール−
２−オン（１．９３ｇ、収率７２％）を淡黄色針状物として得た。融点：１０５
〜１０６℃。
【０２８０】
【化９１】
【０２８１】 ３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５− カルボン酸エチルの製造 ５−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，３，４−オキサチアゾール−２
−オン（１．４ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をシアノギ酸エチル（２．４ｇ、２５ｍｍ
ｏｌ）とキシレン中で混合し、３時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮
し、取得物を酢酸エチル−エタノール（１：１）から再結晶して、３−［（Ｅ）
−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボン酸エチ
ル（１．２ｇ、収率６６％）を明黄色固体として得た。融点：７９〜８０℃。
【０２８２】
【化９２】
【０２８３】 実施例６３ ｛３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５ −イル｝メタノール ３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−
カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸
濁させ、ＮａＢＨ４（２２０ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物
を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）で
ｐＨ２の酸性とし、得られた取得物を酢酸エチルから再結晶して、｛３−［（Ｅ
）−２−フェニルエテニル］−１，２，４−チアジアゾール−５−イル｝メタノ
ール（０．６ｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。融点：１１９〜１２０
℃。
【０２８４】
【化９３】
【０２８５】 実施例６４ ２−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−５−メチルチオフェン ２−ヨード−５−メチルチオフェン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、ＰｄＣ
ｌ２（４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏ
ｌ）、ＣｕＩ（１４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ
、１２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＥおよび水（１：１）混合液中で混合した。懸濁液に
アルゴンガスを２０分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。１−エチニル−１
−シクロヘキセン（１．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流
した。１６時間後、反応液を冷却し、セライト（商標）で濾過した。得られた溶
液を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減
圧下に濃縮した。得られた生成物について、溶離液としてヘキサンを用いるシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１−シク
ロヘキセン−１−イルエチニル）−５−メチルチオフェン（０．９６ｇ、収率８
６％）を明黄色油状物として得た。
【０２８６】
【化９４】
【０２８７】 実施例６５ ２−（１Ｈ−インデン−２−イルエチニル）ピリジンの合成 ２−インダノン（１．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かし
、アルゴン気流フラスコ中で−７８℃まで冷却した。カリウムヘキサメチルジシ
ラジド（９．１ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液１８．２ｍＬ）をこの撹拌溶液
に滴下した。３０分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（４．
０５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液として加えた。反応液を
−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温とし、さらに１時間撹拌した。その後それ
について、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で反応停止を行い、酢酸エチル（５００ｍＬ）で
希釈した。酢酸エチル溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬで３回）およびブライン（１０
０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物
について、溶離液として３０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでの
クロマトグラフィーを行って、２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］−１
Ｈ−インデン（１．２８ｇ、収率６４％）を褐色油状物として得た。そのエノー
ルトリフレート（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）および２−エチニルピリジン
（５７９ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを
２０分間吹き込んで脱酸素を行い、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．
３８ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウム・ジクロライド（１
３３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および
トリエチルアミン（９５４ｍｇ、１．３２ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）の脱酸素Ｄ
ＭＥ（２５ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。反応液に還流冷却管を取り付け
、８０℃で１．５時間撹拌してから、冷却して室温とし、酢酸エチル（３００ｍ
Ｌ）の入った分液漏斗に投入し、それをＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）およびブラ
イン（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し
、減圧下に濃縮した。粗残留物について、６：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基としての２−（１
Ｈ−インデン−２−イルエチニル）ピリジン（３０９ｍｇ、収率７５％）を得た
。それをジエチルエーテル（２５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエー
テル溶液（５ｍＬ）で処理することで塩酸塩（融点：１７０〜１７２℃）として
沈殿させた。
【０２８８】
【化９５】
【０２８９】 実施例６６ ２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルエチニル）ピリジンの合成 β−テトラロン（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）
溶液をアルゴン気流下に撹拌しながら、それに室温で、２，６−ルチジン（５４
７ｍｇ、５９４μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を無希釈にて注射器を用いて加えた。５
分後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．４３９ｇ、８５８μＬ、５．１
ｍｍｏｌ）を注射器を用いてゆっくり加えた。１．５時間後、反応を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍ
Ｌ）との間で分配を行った。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減
圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として２０：１ヘキサン：酢酸エチル
を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、３−［（トリフルオロメ
チル）スルホニル］−１，２−ジヒドロナフタレン（３６１ｍｇ、収率３８％）
を褐色油状物として得た。実施例６５に関して記載の手順に従って、β−テトラ
ロン・エノールトリフレート（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、反応液中の２
−エチニルピリジン（３３７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）と７０℃で１６時間かけ
て交差カップリングさせた。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、残留物につ
いて、溶離液として７：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマ
トグラフィーを行って、２−（３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニルエチニル）
ピリジン（１９３ｍｇ、収率８４％）をオフホワイト半固体として得た。
【０２９０】
【化９６】
【０２９１】 実施例６７ １−（２−ピリジニルエチニル）−１−インダノールの合成 ２−エチニルピリジン（１．９５ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍ
Ｌ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１８．９３ｍ
ｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液１１．８ｍＬ）を滴下した。１５分後、固体の無
水ＣｅＣｌ３（４．６６ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１時
間撹拌し、次に１−インダノン（１．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。反応液を昇温させて室温とし、１時間撹
拌し、Ｈ２Ｏ ５ｍＬで反応停止した。反応液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希
釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた水層を酢酸エチルで逆抽
出した（１００ｍＬ）。酢酸エチル層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−（２−ピリジニル
エチニル）−１−インダノール（１．１ｇ、収率６２％）を濃厚琥珀色液体とし
て得た。
【０２９２】
【化９７】
【０２９３】 実施例６８ １−フルオロ−２−（２−ピリジニルエチニル）−２−インダノールの合成 ２−インダノン（２．２０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液
を−７８℃で撹拌しながら、それにカリウムヘキサメチルジシラジド（１９．９
ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液３９．８ｍＬ）をゆっくり加えた。１５分後、
トリメチルシリルクロライド（２．６４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加えて、１
Ｈ−インデン−２−イル・トリメチルシリルエーテルを生成した。反応液を−７
８℃で１０分間撹拌し、次に室温とし、さらに３０分間撹拌した。次に溶媒を減
圧下に除去し、脱水アセトニトリル（８０ｍＬ）で置換した。固体のセレクトフ
ルー（Selecfluor（商標）；８．８２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）試薬を加え、得ら
れたスラリーを室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で
希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（１００ｍＬで３回）。酢酸エチル層を脱水し（Ｍｇ
ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として４：１ヘ
キサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、１−
フルオロ−２−インダノン（１．０５ｇ、収率４２％）を粘稠褐色固体として得
た。実施例６７に記載の手順後、中間体の１−フルオロ−２−インダノン（１．
０５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を２−エチニルピリジン（１．４４ｇ、１４．０ｍｍ
ｏｌ）と交差カップリングさせて、１−フルオロ−２−（２−ピリジニルエチニ
ル）−２−インダノール（３２０ｍｇ、収率１８％、全体収率８％）を黄褐色半
固体として得た。
【０２９４】
【化９８】
【０２９５】 実施例６９ ２−［（３−フルオロ−１Ｈ−インデン−２−イル）エチニル］ピリジンの合 成 １−フルオロ−２−（２−ピリジニルエチニル）−２−インダノール（５５０
ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＬｉＢｒ（１８８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム
（２．３９ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液１．５ｍＬ）をゆっくり加えた。３
０分後、メタンスルホニルクロライド（２７４ｍｇ、１８５μＬ、２．３９ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応液を室温でさらに１．５時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ
）で反応停止した。反応フラスコの内容物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）の入っ
た分液漏斗に移し入れ、次にＨ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで２回）。酢酸エチル
層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物を塩化メチレ
ン（２５ｍＬ）に溶かし、ＤＢＵ（１．９８２ｇ、１．９４７ｍＬ、１３．０２
ｍｍｏｌ）で処理し、加熱還流した。１６時間後、反応混合物を冷却して室温と
し、塩化メチレンで希釈し（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏで洗浄した（５０ｍＬで２回
）。塩化メチレン層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残
留物について、５：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロ
マトグラフィーを行って、２−［（３−フルオロ−１Ｈ−インデン−２−イル）
エチニル］ピリジン（７５ｍｇ、収率１５％）を黄色油状物として得た。それを
次にエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２
ｍＬ）で処理して塩酸塩（融点：１５０〜１５２℃）として沈殿させた。
【０２９６】
【化９９】
【０２９７】 実施例７０ ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸の合成 アントラニル酸（１．３７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル・ジカーボネート（３．１２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍ ＮａＯＨ
（２０．０ｍＬ）、ジオキサン（１０．０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ
）の撹拌混合物に０℃で加えた。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１６時間撹
拌してから、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。混合物を、分
液漏斗中Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで抽出した（１００ｍＬ
で３回）。合わせた塩化メチレン抽出液を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧
下に濃縮して、２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（２
．３３ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。それは次の合成段階に用いる上
で好適な純度のものであった。
【０２９８】 実施例７１ ２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニルカルバミン酸ｔｅ ｒｔ−ブチルの合成 実施例７０からのＮ−ＢＯＣ−アントラニル酸（２．３３ｇ、９．８ｍｍｏｌ
）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＥＤＣ（２．８２
ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール・２水和物（１．４５
９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（６．０ｍＬ、３４．
３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４３ｇ、
１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１６時間撹拌した後、それを減圧下で濃
縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液を１Ｍ ＨＣｌ（
１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）およ
びＨ２Ｏ（１００ｍＬで２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗残留物について、４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とする
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、２−｛［メトキシ（メチル）アミ
ノ］カルボニル｝フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、収率７
３％）を淡黄色固体として得た。
【０２９９】 実施例７２ ２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成 実施例７１からの２−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝フェニル
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
０ｍＬ）溶液を−７８℃でＡｒパージ下に撹拌しながら、それにＬｉＡｌＨ４（
６．６７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液６．６７ｍＬ）を加えた。撹拌を−７
８℃で１５分間続け、その後反応液を室温とし、さらに１時間撹拌した。反応液
を冷却して０℃とし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で処理して反応停止した
。混合物を、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、塩化メチレンで
抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた塩化メチレン層を脱水し（ＭｇＳＯ４ ）、濾過し、減圧下に濃縮して、２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（１．４８ｇ、収率１００％）を黄褐色固体として得た。
【０３００】 実施例７３ ２−［１−ヒドロキシ−３−（２−ピリジニル）−２−プロピニル］フェニル カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成 ２−エチニルピリジン（１．４４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ
）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（１４．０ｍｍｏ
ｌ、１．６Ｍヘキサン溶液８．７５ｍＬ）を滴下した。１５分後、固体の無水Ｃ
ｅＣｌ３（３．４５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに１時間撹拌
し、実施例７２からの２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１
．４８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた
。反応液を昇温させて室温とし、１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止し
、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで抽出した（７５ｍＬで３回）。
酢酸エチル層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残
留物を得た。それについて、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いる
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、ラセミ体の２°アルカノール（１
．７１ｇ、収率７９％）を明桃色非晶質固体として得た。
【０３０１】 実施例７４ ４−（ピリジニルエチニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキ サジン−２−オンの合成 実施例７３からの２−ホルミルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５
０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、その化合物をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし
、それを４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３０ｍｌ、１２０ｍｍｏｌＨＣｌ）で
処理し、２．５時間撹拌することで良好に脱保護して、１−（２−アミノフェニ
ル）−３−（２−ピリジニル）−２−プロピン−１−オールが溶液から塩酸塩と
して沈殿した。ジオキサン溶媒を傾斜法によって除去し、沈殿をジエチルエーテ
ルで磨砕し（２０ｍＬで３回）、真空乾燥して、粗脱保護物を淡ピンク固体とし
て得た。脱保護は定量的であったものと仮定し、従ってその粗取得物を次に段階
に用い、それをジイソプロピルエチルアミン（５００ｍｇ、６７４μＬ、３．８
７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に溶かした。反応フラスコを冷却
して０℃とし、ホスゲン（１．９３５ｍｍｏｌ、１．８９Ｍトルエン溶液１．０
２ｍＬ）を撹拌溶液に滴下した。０℃での撹拌を２．５時間続けた後、Ｈ２Ｏ（
５ｍＬ）で反応停止した。２相混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ ２ Ｏで洗浄した（５０ｍＬで２回）。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液を２：１ヘキサン：酢酸エ
チルとするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−（ピリジニルエチ
ニル）−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（１４
０ｍｇ、収率７３％）を黄褐色半固体ガラス状物として得た。
【０３０２】
【化１００】
【０３０３】 実施例７５ ３−（２−ピリジニルエチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト− ２−エン−８−カルボン酸エチルの合成 Ｎ−カルボエトキシ−４−トロピノン（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、アルゴン気流フラスコ中で冷却して−７８℃とした
。カリウムヘキサメチルジシラジド（３．０５ｍｍｏｌ、０．５Ｍトルエン溶液
６．１ｍＬ）をこの撹拌溶液に滴下した。１５分後、Ｎ−フェニルトリフルオロ
メタンスルホンアミド（１．３６ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）
溶液として加えた。反応液を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温とし、さらに
１時間撹拌した。その後それについて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止を行い、
酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル溶液をＨ２Ｏで洗浄し（５０
ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、溶離液として５％から５０％酢酸エチル／ヘキサンという勾配を用いるシ
リカゲルでのクロマトグラフィーを行って、３−［（トリフルオロメチル）スル
ホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−８−カルボン酸
エチル（８２０ｍｇ、収率９８％）を黄褐色液体して得た。３−［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−
８−カルボン酸エチル（８２０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および２−エチニルピ
リジン（５１６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）に溶かし、アル
ゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。その溶液を、トリフェニルホスフィ
ン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウ
ム・ジクロライド（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍｇ、０．
５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２６５ｇ、１．７４ｍＬ、１２．
５０ｍｍｏｌ）の脱酸素ＤＭＥ（２５ｍＬ）溶液に注射器を用いて加えた。反応
液を５０℃まで昇温させ、１．５時間撹拌してから、冷却して室温とし、酢酸エ
チル（３５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それをＨ２Ｏ（１００ｍＬで２
回）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、１：１ヘキサン：酢酸
エチルを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、遊離塩基と
しての３−（２−ピリジニルエチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−２−エン−８−カルボン酸エチル（４００ｍｇ、収率５７％）を得た。３−
（２−ピリジニルエチニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−２−エ
ン−８−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のエタノール（１
０ｍＬ）溶液に固体のトルエンスルホン酸を加えることで、トルエンスルホン酸
塩を製造した。固体が全て溶解するまで混合物を５分間撹拌し、その後溶液を減
圧下に濃縮した。得られた赤色油状物をエーテルで磨砕し（１０ｍＬで３回）、
高真空下に置いたところ、発泡して暗赤色半固体となった。
【０３０４】
【化１０１】
【０３０５】 実施例７６ １−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オンの合成 塩化アルミニウム（２１．９ｇ、１６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍ
Ｌ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。ビス（トリメチルシリル）アセチレン（２０
．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド（１０．３ｍＬ、１
２９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で混合し、溶液を滴下漏斗から
、ＡｌＣｌ３懸濁液に１時間かけて加えた。暗褐色様−赤色溶液を０℃で１時間
撹拌し、氷浴を外した。室温で１時間後、反応液を冷却して０℃とし、１Ｍ Ｈ
Ｃｌ（２５０ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。酸性溶液をＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し（５００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）、
ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で脱水した。有機層をシリカゲルで処理し、濾過して透明溶液を得た。それを減
圧下に濃縮した。残留物をビグローカラムを用いて高真空下に蒸留した。蒸留物
の主要部分をヘッド温度５８℃（下側の温度計は６８℃）で回収して、１−クロ
ロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−オン（１１．２５ｇ、収率５
４％）を明黄色油状物として得た。
【０３０６】
【化１０２】
【０３０７】 実施例７７ ２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールの 合成 実施例７６からの１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−
オン（１０ｇ、５７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、チオアセ
トアミド（５．６ｇ、７４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で１６時間
撹拌した。その時点でのＴＬＣでは１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３
−ブチン−２−オンが残留していないことが示された。混合物を酢酸エチル（４
００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬで３回）、ブライン（３００ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物につ
いて、ヘキサン、９８：２、次に９６．５：３．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離
液とするカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−［（トリメ
チルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（８．０ｇ、収率７２％）を赤色
様−褐色油状物として得た。
【０３０８】
【化１０３】
【０３０９】 実施例７８ ４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イルアミ ンの合成 実施例７６からの１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３−ブチン−２−
オン（４．２５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、チオ尿
素（２．４５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で１６時間
撹拌した。その時点でのＴＬＣでは１−クロロ−４−（トリメチルシリル）−３
−ブチン−２−オンが残留していないことが示された。混合物を酢酸エチル（２
００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬで３回）、ブライン（２００ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物につ
いて、ヘキサン、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラ
ムクロマトグラフィー精製を行って、４−［（トリメチルシリル）エチニル］−
１，３−チアゾール−２−イルアミン（４．１ｇ、収率８６％）を黄色固体とし
て得た。
【０３１０】
【化１０４】
【０３１１】 実施例７９ ４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソキノリ ンの合成 ４−ブロモイソキノリン（２７６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および実施例７７
からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾー
ル（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、アルゴンを
２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフ
ィン（７１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジ
ウムジクロライド（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５１ｍｇ、０．２
７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（５１５ｍｇ、７１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）の脱
酸素４０℃ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を昇温させて６０℃と
し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶
液１．３３ｍＬ）を１．５時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して室温と
し、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、そ
れを５０％希ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾
過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１．５：１ヘキサン
：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−［（２
−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソキノリン（１９５ｍ
ｇ、収率７６％）をオフホワイト固体として得た。それをエーテル（１５ｍＬ）
に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理して、白色塩
酸塩（融点：２０９〜２１０℃）として沈殿させた。
【０３１２】
【化１０５】
【０３１３】 実施例８０ ４−（４−イソキノリニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミンの合 成 実施例７９に示した手順およびモル当量に従って、４−ブロモイソキノリン（
６９１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）および実施例７８からの４−［（トリメチルシ
リル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イルアミン（５００ｍｇ、３．３
２ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、４−（４−イソキノリニルエチニル）
−１，３−チアゾール−２−アミン（２６２ｍｇ、収率４１％）を、シリカゲル
カラムから２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離した後に黄褐色−橙赤色固体とし
て得た。この取得物をエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチル
エーテル（５ｍＬ）溶液で処理して、黄色塩酸塩（融点＞１５０℃、分解）とし
て沈殿させた。
【０３１４】
【化１０６】
【０３１５】 実施例８１ ２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジンの合成 ＰｄＣｌ２（１６６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８１ｍｇ、２．５
２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（
５０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。得られた暗色懸濁液にアルゴンガスを吹
き込みながら、油浴でそれを７０℃まで昇温させた。トリフェニルホスフィン（
９８７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流を１０分間続けた。アル
ゴン気流を停止し、加熱浴を外し、２−ブロモピリミジン（５．１４ｇ、３２．
３ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（９．１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）
をＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（１
０ｍＬ）で洗浄した。添加終了後に、固体がフラスコに認められた。反応混合物
を加熱して４５℃とした。１時間後、加熱を停止し、反応混合物を放冷して室温
とした。室温で１６時間後、ＴＬＣ分析によって、原料の２−ブロモピリミジン
が存在しないことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテル
（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍ
Ｌ），Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。それは高真空下で吸引
することで部分的に固化した。粗生成物について、ヘキサン、９：１、８：１、
６：１、４：１、次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマ
トグラフィーを行って、２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（５
．２ｇ、収率９１％）を黄色固体として得た。
【０３１６】
【化１０７】
【０３１７】 実施例８２ ４−（２−ピリミジニルエチニル）イソキノリンの合成 ４−ブロモイソキノリン（４９９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および実施例８１
からの２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３５２ｍｇ、２．０
０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込んで脱
酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、０．
３２ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（１
１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ
化テトラブチルアンモニウム（３６９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチ
ルアミン（１．０１ｇ、１．３９ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）の脱酸素ＤＭＦ（
２０ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温させて５０℃とし、フッ化テト
ラブチルアンモニウム（２．１０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．１０ｍＬ
）を１．５時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキ
サン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブ
ラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に
濃縮した。粗残留物について、溶離液として１．５：１ヘキサン：酢酸エチルを
用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−（２−ピリミジニルエ
チニル）イソキノリン（２１０ｍｇ、収率４５％）をオフホワイト固体として得
た。それをジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエ
ーテル（３ｍＬ）溶液で処理して、黄褐色塩酸塩（融点：１５８〜１５９℃）と
して沈殿させた。
【０３１８】
【化１０８】
【０３１９】 実施例８３ ２−［（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エチニ ル］ピリジンの合成 β−テトラロンに代えて６，７−ジメトキシ−１−テトラロンを用いた以外、
実施例６６に記載の手順を用いて、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１
−ナフタレニル・トリフルオロメタンスルホン酸を収率９０％で製造した。実施
例６６に関して記載の手順に従って、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−
１−ナフタレニル・トリフルオロメタンスルホン酸（１．４８ｇ）を良好に２−
エチニルピリジンと交差カップリングさせた。粗反応取得物について、生成物を
２：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行
って、２−［（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２−ナフタレニル）エ
チニル］ピリジン（２６５ｍｇ、２段階での全体収率４０％）を淡黄色固体とし
て得た。それをジエチルエーテル（１５ｍＬ）に溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチ
ルエーテル（５ｍＬ）溶液で処理して、黄色−橙赤色塩酸塩として沈殿させた。
融点：１４８〜１５０℃。
【０３２０】
【化１０９】
【０３２１】 実施例８４ ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチン酸 メチルの合成 ５−ブロモニコチン酸（１０．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３０
０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに濃硫酸（１８ｍＬ）を加えた。反応液を加
熱還流し、１８時間撹拌し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し
、ｐＨを約９に調節した。メタノールを減圧下に除去し、得られた水系混合物を
Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）でさらに希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３
回）。酢酸エチル層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮し
て、それ以上精製せずに５−ブロモニコチン酸メチル（１０．０９ｇ、収率９３
％）を白色結晶として得た（融点＝９８〜９９℃）。この取得物（３．０２ｇ、
１４．０ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシ
リル）エチニル］−１，３−チアゾール（２．４８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（２０ｍＬ）中に溶かし、アルゴンを２０分間吹き込むことで脱酸素を行っ
た。この溶液を注射器で、トリフェニルホスフィン（５３４ｍｇ、２．０４ｍｍ
ｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（７１３ｍｇ
、１．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化テト
ラブチルアンモニウム（１．８８ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミ
ン（６．４１４ｇ、８．８ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）の脱酸素４０℃ＤＭＦ（６
０ｍＬ）溶液に加えた。反応液を昇温させて５０℃とし、フッ化テトラブチルア
ンモニウム（１４．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１４．０ｍＬ）を１．５
時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサ
ン：酢酸エチル（４００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラ
インで洗浄した（１００ｍＬで３回）。水層を１：１ヘキサン：酢酸エチル（１
００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減
圧下に濃縮し、粗残留物について、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチルを
用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、５−［（２−メチル−１，
３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチン酸メチル（２．５６ｇ、収率７
８％）をオフホワイト固体として得た。融点：１２４〜１２５℃。
【０３２２】
【化１１０】
【０３２３】 実施例８５ Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩の合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、ＮａＯＨの１
Ｍエタノール溶液（２００ｍＬ）に溶かした。それにアセトニトリル（８．２ｇ
、１０．４３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を無希釈で注射器によって加えた。反応液
を１７時間加熱還流し、冷却して室温とし、１２Ｍ ＨＣｌを加えた（３５．４
ｍＬ、４２５ｍｍｏｌ）。混合物を減圧下に濃縮して白色固体を得た。それに沸
騰エタノール（２００ｍＬ）を加えた。不溶物を濾過し、濾液を回収し、減圧下
に濃縮して、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩（１９．４５ｇ、収率８
８％）を白色結晶固体として得た。
【０３２４】 実施例８６ ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［（２ −メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの合成 Ｎ−ヒドロキシエタンイミドアミド塩酸塩（１．２７ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＨ（２３．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％懸濁
物９３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて５０℃とし、３０分間撹拌し
、その後実施例８４からの５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル
）エチニル］ニコチン酸メチル（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０
ｍＬ）溶液として加えた。４５分後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で反応停止し、酢酸エ
チル（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル層を
脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、２．５
％メタノール／塩化メチレンを溶離液とするシリカゲルの短い層での濾過を行い
、次に１：１ヘキサン：酢酸エチルからの再結晶を行って、３−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［（２−メチル−１，３−チ
アゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（５９６ｍｇ、収率５４％）を白色結
晶薄片として得た。融点：１５３〜１５４℃。
【０３２５】
【化１１１】
【０３２６】 実施例８７ １−（メタンスルホニル）−３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４− イル）エチニル］−１Ｈ−インドールの合成 インドール（１．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を室温で
高撹拌しながら、それにＫＯＨペレット（１．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え
、次にヨウ素（４．３４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、飽和チオ
硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の入った分液漏斗に反応液を投入し、それ
を１：１ヘキサン：酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機
層を最初に１：１Ｈ２Ｏ：ブラインで逆抽出し（７５ｍＬで３回）、次に脱水し
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗３−ヨード−１Ｈ−インドール
生成物をベンゼン（１５ｍＬ）に溶かし、その溶液にヨウ化テトラブチルアンモ
ニウム（３３２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）および５０体積％
ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。この２相混合物を室温で高撹拌しながら
、メタンスルホニルクロライド（１．４７ｇ、９９３μＬ、１２．８ｍｍｏｌ）
のベンゼン（１５ｍＬ）溶液を注射器から滴下した。その滴下後、反応液を１時
間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した
。酢酸エチル層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して粗残留物を
得た。それを４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカの短い層で溶出した。
得られた褐色固体（２．２６ｇ）をメタノールから再結晶して、３−ヨード−１
−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．４４ｇ、２段階収率４３％）
を黄褐色針状物として得た。実施例７９について上記で示した手順およびモル当
量に従って、３−ヨード−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（３５
０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリ
メチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（１５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏ
ｌ）を交差カップリングさせて、１−（メタンスルホニル）−３−［（２−メチ
ル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−１Ｈ−インドール（５５ｍｇ
、収率２３％）を、シリカゲルカラムから４：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出し
た後に、黄褐色固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、
１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理して、オフホワイトの塩
酸塩（融点：１５２〜１５４℃）として沈殿させた。
【０３２７】
【化１１２】
【０３２８】 実施例８８ ２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル ］ピリジンの合成 ２−クロロ−５−ヨード−ピリジン（３．０ｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）および
実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３
−チアゾール（２．５７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶か
し、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリ
フェニルホスフィン（３９４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホ
スフィン・パラジウムジクロライド（５２８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ
（２８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（９２７
ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３３ｇ、８．７ｍＬ、
６２．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温
させて５０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１３．８ｍｍｏｌ、１．
０Ｍ ＴＨＦ溶液１３．８ｍＬ）を１．５時間かけてシリンジポンプで加えた。
反応液を冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入っ
た分液漏斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱
水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液と
して０．５％から１．０％メタノール／塩化メチレンを用いるシリカゲルでのク
ロマトグラフィーを行って、２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾ
ール−４−イル）エチニル］ピリジン（２．２９ｇ、収率７８％）をオフホワイ
ト固体として得た。融点：１３８〜１３９℃。
【０３２９】
【化１１３】
【０３３０】 実施例８９ ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−２−フェ ニルピリジンの合成 フェニルボロン酸（５６９ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および実施例８８からの
２−クロロ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］
ピリジン（１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かし、ア
ルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素した
トリフェニルホスフィン（１１２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニ
ルホスフィン・パラジウムジクロライド（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およ
び炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）および
Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を３時間還流撹拌し、冷却し
て室温とし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチ
ル層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬで２回）で洗浄し
、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離
液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーを行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］
−２−フェニルピリジン（１．００ｇ、収率８５％）を淡黄色固体として得た。
融点：１０２〜１０３℃。
【０３３１】
【化１１４】
【０３３２】 実施例９０ ２−（４−クロロフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４ −イル）エチニル］ピリジンの合成 実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、４−クロロフェニルボロン
酸（７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［
（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍ
ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（４−クロロフェニル
）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン
（１０５ｍｇ、収率７９％）を、シリカゲルカラムから３：１ヘキサン：酢酸エ
チルで溶離した後に白色固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に
溶かし、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（４ｍＬ）で酸性とした。この溶
液を減圧下に濃縮し、ジエチルエーテルで磨砕することで（１０ｍＬで３回）、
淡黄色塩酸塩（融点：１９３〜１９４℃）を得た。
【０３３３】
【化１１５】
【０３３４】 実施例９１ ２−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール− ４−イル）エチニル］ピリジンの合成 実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、４−メトキシフェニルボロ
ン酸（１０６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５
−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５
０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピ
リジン（１５６ｍｇ、収率８０％）を、シリカゲルカラムから２：１ヘキサン：
酢酸エチルで溶離した後に、融点１２５〜１２６℃の白色固体として得た。
【０３３５】
【化１１６】
【０３３６】 実施例９２ ２−（３−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル ）エチニル］ピリジンの合成 実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、ピリジン−３−ボロン酸（
８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［（２
−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５０ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（３−ピリジル）−５−［
（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（８０ｍｇ
、収率４５％）を、シリカゲルカラムから１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離し
た後に淡黄色固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に溶かし、１
Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理し、新鮮なジエチルエーテ
ルで磨砕（５ｍＬで３回）することで、淡ピンク色の塩酸塩として沈殿させた。
【０３３７】
【化１１７】
【０３３８】 実施例９３ ２−（４−ピリジル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル ）エチニル］ピリジンの合成 実施例８９に示した手順およびモル当量に従って、ピリジン−４−ボロン酸（
８６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および実施例８８からの２−クロロ−５−［（２
−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５０ｍｇ、
０．６４ｍｍｏｌ）を交差カップリングさせて、２−（４−ピリジル）−５−［
（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（３０ｍｇ
、収率１７％）を、シリカゲルカラムから２：１酢酸エチル：ヘキサンで溶離し
た後にオフホワイト固体として得た。この取得物をエーテル（１０ｍＬ）に溶か
し、１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）で処理し、新鮮なジエチル
エーテルで磨砕（５ｍＬで３回）することで、淡黄色塩酸塩（融点：＞１８５℃
、分解）として沈殿させた。
【０３３９】
【化１１８】
【０３４０】 実施例９４ ３−クロロ−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル ］ピリダジンの合成 ３，６−ジクロロピリダジン（２９９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および実施例
７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チア
ゾール（３９１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、アル
ゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、トリフェニル
ホスフィン（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニルホスフィン
・パラジウムジクロライド（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍ
ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６９ｍｇ、１．
００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｇ、１．３９ｍＬ、１０．０
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温させて５
０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（２．１０ｍｍｏｌ、１．０Ｍ Ｔ
ＨＦ溶液２．１０ｍＬ）を１．５時間かけてシリンジポンプで加えた。反応液を
冷却して室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２００ｍＬ）の入った分液漏
斗に投入し、それを５０％希ブラインで洗浄し（７５ｍＬで３回）、脱水し（Ｍ
ｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１．
５：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い
、次に２：１酢酸エチル：ヘキサンから再結晶を行って、３−クロロ−６−［（
２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリダジン（１８２ｍ
ｇ、収率３９％）を淡ピンク針状結晶として得た。融点：１９７〜１９８℃。
【０３４１】
【化１１９】
【０３４２】 実施例９５ ３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−６−フェ ニルピリダジンの合成 フェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および実施例９４からの３
−クロロ−６−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピ
リダジン（７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２ｍＬ）に溶かし、アルゴ
ンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素したトリ
フェニルホスフィン（８．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニル
ホスフィン・パラジウムジクロライド（１１．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）お
よび炭酸カリウム（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）およびＨ ２ Ｏ（４ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を１６時間還流撹拌し、冷却して
室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。酢酸エチル
層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬで２回）で洗浄し、
脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液
として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィー
を行って、３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−
６−フェニルピリダジン（４３ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。
【０３４３】
【化１２０】
【０３４４】 実施例９６ ４−［（６−フェニル−３−ピリジニル）エチニル］−１，３−チアゾール− ２−アミンの合成 フェニルボロン酸（５６６ｍｇ、４．４．６４ｍｍｏｌ）および２，５−ジブ
ロモピリジン（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かし
、アルゴンを２０分間吹き込んで脱酸素を行った。この溶液を注射器で、脱酸素
したトリフェニルホスフィン（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ビス−トリフ
ェニルホスフィン・パラジウムジクロライド（１４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）
および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１５ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を１時間還流撹拌し、冷
却して室温とし、酢酸エチル（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入した。酢酸
エチル層を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬで２回）で洗
浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、
溶離液として１４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグ
ラフィーを行って、５−ブロモ−２−フェニルピリジン（７８３ｍｇ、収率７８
％）を白色結晶固体として得た。
【０３４５】 ５−ブロモ−２−フェニルピリジン（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および
実施例７８からの４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール
−２−イルアミン（２１０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を固体として、脱酸素した
トリフェニルホスフィン（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス−トリフェニル
ホスフィン・パラジウムジクロライド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ
（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１９８ｍ
ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５４０ｍｇ、７４０μＬ、５
．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に４０℃で加えた。反応液を昇温させ
て６０℃とし、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．１７ｍｍｏｌ、１．０Ｍ
ＴＨＦ溶液１．１７ｍＬ）を１時間かけてゆっくり加えた。反応液を冷却して
室温とし、１：１ヘキサン：酢酸エチル（２５０ｍＬ）の入った分液漏斗に投入
し、それを５０％希ブラインで洗浄し（１００ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ ４ ）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残留物について、溶離液として１：１ヘキ
サン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、４−［
（６−フェニル−３−ピリジニル）エチニル］−１，３−チアゾール−２−アミ
ン（１８６ｍｇ、収率６３％）を淡黄色固体として得た。融点：１９４〜１９５
℃。
【０３４６】
【化１２１】
【０３４７】 実施例９７ トリフルオロメタンスルホン酸３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニルの合成 α−テトラロン（１．００ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ
）溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それにルチジン（１．２０ｍＬ、６
．８４ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．７３ｍ
Ｌ、１０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下に濃縮
し、溶離液を１０：１ヘキサン：酢酸エチルとするシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸３，４−ジヒド
ロ−１−ナフタレニル（１．６４ｇ、収率８７％）を淡黄色油状物として得た。
【０３４８】
【化１２２】
【０３４９】 実施例９８ ２−（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）エチニルピリジン塩酸塩の合成 ＣｕＩ（１５９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２１
９ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２９３ｍｇ、０．
４１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．９０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）
のＤＭＥ（３０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、数分間にわたってアルゴン気流で
脱気した。２−エチニルピリジン（１．３０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および実施
例９７からのトリフルオロメタンスルホン酸３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニ
ル（１．１５ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を混合物に加え
た。混合物を８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、セ
ライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、粗取得物について、８：
１から５：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、２−（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）
エチニルピリジン（７９８ｍｇ、収率７２％）を淡黄色油状物として得た。
【０３５０】 ２−（３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）エチニルピリジン（３００ｍｇ
、１．２９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶かし、ＨＣｌのジエチルエーテル
溶液（１Ｍ溶液２．００ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）で処理した。ＨＣｌ溶液を添
加すると、白色固体が溶液から沈殿した。混合物を減圧下に濃縮し、淡黄色固体
をメタノール／ジエチルエーテルから再結晶した。母液を傾斜法によって除去し
、得られた淡黄色固体を高真空下に乾燥して、２−（３，４−ジヒドロ−１−ナ
フタレニル）エチニルピリジン塩酸塩（２０５ｍｇ、収率 ）を淡黄色固体と
して得た。融点：１５３〜１５５℃。
【０３５１】
【化１２３】
【０３５２】 実施例９９ ５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成 ５−ブロモニコチン酸（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０
０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸
塩（１．４４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．８４ｇ、１３．６ｍｍｏ
ｌ）およびＥＤＣ（２．６１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をその順序で固体として加
え、次にジイソプロピルエチルアミン（６．４６ｍＬ、３７．１ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物をアルゴン下に室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮
し、酢酸エチルに再度溶解させた。その有機取得物を１Ｍ ＨＣｌおよびブライ
ン（２５ｍＬで３回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
た。粗取得物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィーを行って、５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−
メチルニコチンアミド（２．９９ｇ、収率５１％）を無色油状物として得た。
【０３５３】
【化１２４】
【０３５４】 実施例１００ Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４− イル）エチニル］ニコチンアミドの合成 ＣｕＩ（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３５４
ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６７ｍｇ、０．６６
５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．８９ｇ、５．１２ｍｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（３．５７ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
０ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、数分間にわたってアルゴン気流で脱気し、昇温
させて４０℃とした。実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル
）エチニル］−１，３−チアゾール（１．００ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）および実
施例９９からの５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルニコチンアミド（１．６
３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。混合物を加熱して７０℃とし
、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６．６５ｍＬ、１．０Ｍ溶液、６．６５ｍｍｏｌ）を
シリンジポンプで２時間かけて加えた。反応混合物を冷却して室温とし、１：１
ヘキサン：酢酸エチルで希釈した。有機取得物を希ブラインで洗浄し（２５ｍＬ
で３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について
、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製（２：１から１：１ヘキサ
ン：酢酸エチル）を行って、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−
１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチンアミド（７０８ｍｇ、収率
４８％）を橙赤色油状物として得た。
【０３５５】
【化１２５】
【０３５６】 実施例１０１ （４−フルオロフェニル）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イ ル）エチニル］−３−ピリジニル｝メタノンの合成 実施例１００からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−１，３
−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１７４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それに４−フルオロフェニ
ルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（０．６９６ｍＬ、１．０Ｍ溶液、０．
６９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。
水溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン
で洗浄し（２５ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した
。粗取得物について、溶離液として３：１から２：１ヘキサン：酢酸エチルを用
いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、（４−フルオ
ロフェニル）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］
−３−ピリジニル｝メタノン（１５ｍｇ、収率２７％）を淡黄色固体として得た
。融点：１３２〜１３４℃。
【０３５７】
【化１２６】
【０３５８】 実施例１０２ （４−メトキシフェニル）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イ ル）エチニル］−３−ピリジニル｝メタノンの合成 実施例１００からのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−［（２−メチル−１，３
−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチンアミド（５０ｍｇ、０．１７４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を室温でアルゴン下に撹拌しながら、それに４−アニシルマグネ
シウムブロマイドのＴＨＦ溶液（１．３９ｍＬ、０．５Ｍ溶液、０．６９６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈した。水溶液を酢
酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（
２５ｍＬで２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物
について、溶離液として３：１から２：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、（４−メトキシフェニル
）｛５−［２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリ
ジニル｝メタノン（１３ｍｇ、収率２２％）を淡黄色固体として得た。融点：９
７〜９９℃。
【０３５９】
【化１２７】
【０３６０】 実施例１０３ ２−（２−シクロプロピルエチニル）チアゾールの合成 ２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．３１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（
１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（４５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）
、ＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．５ｇ、３
３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中で混合し、アル
ゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混合物の脱酸素を行った。シクロプロピル
トリメチルシリルアセチレン（１．８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を
１２時間加熱還流した。混合物をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸
エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル
（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。この取得物について
、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィー
精製を行って、２−（２−シクロプロピルエチニル）チアゾール（８００ｍｇ、
収率６７％）を明褐色油状物として得た。
【０３６１】 ｐ−トルエンスルホン酸（１．０２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）および２−（２−シ
クロプロピルエチニル）チアゾール（８００ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（５０ｍＬ）に溶かし、溶液を減圧下に濃縮した。得られた黒色粘稠油状物を
ジエチルエーテルで超音波照射下に磨砕した。ジエチルエーテル層を傾斜法によ
って除去し、残った褐色ガム状物を真空乾燥した。取得物をＫ２ＣＯ３で遊離塩
基とし、酢酸エチルで抽出し（７５ｍＬで２回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として４：１ヘキサン：酢酸エ
チルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（２
−シクロプロピルエチニル）チアゾール（１５０ｍｇ、１９％）を油状物として
得た。
【０３６２】
【化１２８】
【０３６３】 実施例１０４ ３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オンの合成 ２−エチニルピリジン（１０．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ
）溶液を冷却して−５０℃とし、溶液温度を−４０℃以下に維持しながら、ｎ−
ＢｕＬｉ（１００ｍｍｏｌ、２．０Ｍヘキサン溶液）をゆっくり加えた。低温で
３０分後、溶液は不透明で褐色の若干粘稠性のものとなった。３−エトキシ−２
−シクロヘキセン−１−オン（１５．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を１回で加え、溶
液を撹拌しながら、徐々に昇温させて室温とした。１２時間後、暗色溶液をＨＣ
ｌ（４００ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）で酸性とし、３０分後に固体Ｋ２ＣＯ３で塩基
性とした。混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、Ｈ２Ｏ層を別の酢酸エ
チルで洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物につい
て、溶離液として２：１から１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルで
のカラムクロマトグラフィー精製を行って、黄色油状物（１０．５ｇ、５３％）
を得た。この取得物を酢酸エチルから結晶化して、明黄色フレーク塊２個を得た
（５．９ｇ、３０％）。融点：７４〜７５℃。
【０３６４】
【化１２９】
【０３６５】 実施例１０５ ３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・オキシム の合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（５
６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を含水エタノール（１５ｍＬ）に溶かした。実施例１
０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（
０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶液を放冷
し、固体を濾過した。エタノール可溶部分を減圧下に濃縮し、残留物について、
溶離液として酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィー精製を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−
１−オン・オキシム（３７５ｍｇ、７０％）を黄褐色固体として得た。融点：１
２５〜１２７℃。
【０３６６】
【化１３０】
【０３６７】 実施例１０６ （Ｅ，Ｚ）−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オ ン・Ｏ−メチルオキシムの合成 １０ｍＬテフロン（登録商標）製反応管中で、実施例１０４からの３−（２−
ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（１０ｍｇ、０．０５ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（０．３ｍＬ）溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（３０〜
３５重量％Ｈ２Ｏ溶液；７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。ピペリジノメチ
ルポリスチレン（３．６３ｍｍｏｌ／ｇのビーズ２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を
加え、得られた懸濁液を軌道振盪装置で８０℃にて加熱した。８０℃で１６時間
振盪した後、反応液を冷却して室温とし、クロロホルメートポリスチレン（１．
０ｍｍｏｌ／ｇのビーズ４７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を
４０℃で１時間振盪し、冷却して室温とし、トリス（２−アミノエチル）アミン
ポリスチレン（４．５ｍｍｏｌ／ｇのビーズ１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応液を４０℃で１時間振盪し、冷却し、ジエチルエーテル（０．３ｍＬ
）を加えた。反応液を渦撹拌し、真空ブロックに取り付けられたフリット注射器
を用いて濾過した。回収サンプルについて、サバント（Savant）ロータリーエバ
ポレータを用いて減圧下に濃縮を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２
−シクロヘキセン−１−オン・Ｏ−メチルオキシムをＥ，Ｚ異性体の混合物とし
て（１２ｍｇ、収率９０％）明褐色油状物で得た。
【０３６８】
【化１３１】
【０３６９】 実施例１０７ （Ｅ，Ｚ）−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オ ン・Ｏ−エチルオキシムの合成 １０ｍＬテフロン（登録商標）製反応管中で、実施例１０４からの３−（２−
ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（２０ｍｇ、０．１０ｍ
ｍｏｌ）のエタノール（０．６ｍＬ）溶液に、Ｏ−エチルヒドロキシルアミン塩
酸塩（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。ピペリジノメチルポリスチレン
（３．６３ｍｍｏｌ／ｇのビーズ５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた
懸濁液を軌道振盪装置で８０℃にて加熱した。８０℃で１６時間振盪した後、反
応液を冷却して室温とし、クロロホルメートポリスチレン（１．０ｍｍｏｌ／ｇ
のビーズ９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃で１時間振盪
し、冷却して室温とし、トリス（２−アミノエチル）アミンポリスチレン（４．
５ｍｍｏｌ／ｇのビーズ２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０
℃で１時間振盪し、冷却し、ジエチルエーテル（０．６ｍＬ）を加えた。反応液
を渦撹拌し、真空ブロックに取り付けられたフリット注射器を用いて濾過した。
回収サンプルについて、サバントロータリーエバポレータを用いて減圧下に濃縮
を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・
Ｏ−エチルオキシムをＥ，Ｚ異性体の混合物として（２２ｍｇ、収率９１％）明
褐色油状物で得た。
【０３７０】
【化１３２】
【０３７１】 実施例１０８ Ｅ／Ｚ−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン・ Ｏ−アリルオキシムの合成 実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−
１−オン（５１３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、
Ｏ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩（３９３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え
た。ピペリジノメチルポリスチレン（３．６３ｍｍｏｌ／ｇのビーズ１．５４ｇ
、５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を油浴で８０℃に加熱した。８０℃
で１６時間撹拌後、ＴＬＣで原料の３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シク
ロヘキセン−１−オンが残っていないことが示された。反応混合物を冷却し、エ
ーテルで希釈し、フリットガラスで濾過して樹脂を除去した。濾液を濃縮して黄
色油状物を得て、それについて、ヘキサン、２０：１、９：１、次に８．５：１
．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いるカラムクロマトグラフィー精製
を行って、Ｅ，Ｚ−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１
−オン・Ｏ−アリルオキシム（５５０ｍｇ、収率８３％）を明褐色油状物として
得た。
【０３７２】
【化１３３】
【０３７３】 実施例１０９ （Ｚ）−［３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−イリ デン］エタン酸メチルの合成 トリメチルホスホノアセテート（４６２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２
０ｍＬ）に溶かし、その溶液を冷却して０℃とし、ＬｉＨＤＭＳ（２．６ｍＬ、
１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）をゆっくり加えた。３０分後、実施例１０４からの３−
（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（０．５ｇ、２．
５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を昇温させて室温とした。さらに３時間後、混合物を
酢酸エチルとＨ２Ｏとの間で分配し、水層を別の酢酸エチルで洗浄し、合わせた
有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として１．５：１
から１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフ
ィー精製を行って、［３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−
１−イリデン］エタン酸メチルを、ＥおよびＺ二重結合異性体の混合物として得
た。この混合物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、主要異性体と少量異性
体を得た。主要異性体、２個のビニルプロトン間にＮＯＥＳＹ相関がないことに
基づいてＺ異性体と同定された。融点：６５〜６８℃。
【０３７４】
【化１３４】
【０３７５】 実施例１１０ ２−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ ピリジンおよび２−｛［（４Ｓ）−４−メチル−１−シクロペンテン−１−イル ］エチニル｝ピリジンの合成 ２−エチニルピリジン（０．６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶
液を冷却して−４０℃とし、それにｎ−ブチルリチウム（３．７５ｍＬ、６．０
ｍｍｏｌ）を加えた。低温で３０分撹拌した後、溶液をただちに（Ｒ）−（＋）
−３−メチルシクロペンタノン（０．６５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１
０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１６時間かけて昇温させて室温とし、Ｈ２Ｏと
酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃
縮した。粗生成物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液として用いる
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、（Ｒ）−（
＋）−３−メチル−１−（２−ピリジニルエチニル）シクロペンタノールを暗色
油状物として得た。この取得物をピリジン／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ、１：１）
に溶かし、ＰＯＣｌ３（０．５５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時
間加熱還流した。冷却後、ＰＯＣｌ３およびピリジンを減圧下に除去し、残留物
をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として２：１ヘキサン：酢酸エチル
を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、２
−｛［（３Ｓ）−３−メチル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリ
ジンおよび２−｛［（４Ｓ）−４−メチル−１−シクロペンテン−１−イル］エ
チニル｝ピリジン（０．４２５ｇ、３８％）を暗褐色油状物として得た。
【０３７６】
【化１３５】
【０３７７】 ＧＣ／ＭＳ：２個のピーク１１．８８および１１．９１分。（ＥＳＩ）１８２
（Ｍ＋）。
【０３７８】 実施例１１１ ２−［（３，５−ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリ ジンの合成 ３，５−シス−ジメチルシクロヘキサノン（７５６ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を
用い、実施例１１０に関してと同様の手順を行って、２−［（３，５−ジメチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（０．３２５ｇ、２５％
）を黄色油状物として得た。
【０３７９】
【化１３６】
【０３８０】 ＧＣ／ＭＳ：１２．９６分。（ＥＳＩ）２１１（Ｍ＋）。
【０３８１】 実施例１１２ ２−［（３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリ ジンの合成 ３，４−ジメチルシクロペンタノン（６７２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を用い、
実施例１１０に関してと同様の手順を行って、シスおよびトランスの２−［（３
，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリジン（０．５
１ｇ、４３％）を黄色油状物として得た。
【０３８２】
【化１３７】
【０３８３】 ＧＣ／ＭＳ：２個のピーク１２．１５分および１１２．４４分。（ＥＳＩ）１
９６（Ｍ＋）。
【０３８４】 実施例１１３ −｛［５−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニ ル｝ピリジンおよび２−｛［３−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン −１−イル］エチニル｝ピリジンの合成 ３−トリフルオロメチルシクロヘキサノン（９６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を
用い、実施例１１０に関してと同様の手順を行って、２−｛［５−（トリフルオ
ロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピリジンおよび２−｛
［３−（トリフルオロメチル）−１−シクロヘキセン−１−イル］エチニル｝ピ
リジンの３：１混合物（０．５１ｇ、４３％）を褐色油状物として得た。
【０３８５】
【化１３８】
【０３８６】 ＧＣ／ＭＳ：３個のピーク１２．２２、１２．３７および１２．４９分。（Ｅ
ＳＩ）２５１（Ｍ＋）、２５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】 実施例１１４ ２−（１，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレニ ルエチル）ピリジンおよび２−（３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタ ヒドロ−２−ナフタレニルエチル）ピリジンの合成 シス／トランス２−デカロン（１．８３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例
１１０に記載の手順を行って、それぞれ２−（１，４，４ａ，５，６，７，８，
８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレニルエチル）ピリジンおよび２−（３，４，
４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−２−ナフタレニルエチル）ピリジ
ンの４種類の立体異性体の混合物（０．５０ｇ、９％）を褐色油状物として得た
。
【０３８８】
【化１３９】
【０３８９】 実施例１１５ ２−［（３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの 合成 ３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（９９０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とし、Ｌ−セレクトリド（９．５ｍｍｏｌ、１
．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を注射器でゆっくり加えた。低温で１時間後、Ｎ−フェニ
ルトリフルイミド（phenyltriflimide）（３．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を全量１
回で加えた。反応液を、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液を２倍
体積のヘキサンで希釈し、有機相をＨ２Ｏ、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、減
圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸
３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル（４００ｍｇ、１８％）を得た。
【０３９０】 トリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル（
４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ
Ｃｌ２（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ
）およびＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１５ｍＬ）およ
びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中で混合し、アルゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混
合物の脱酸素を行った。２−エチニルピリジン（４１２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）
を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１時間加熱還流した。混合物
をセライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせ
た濾液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２ Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸
エチルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（３−メチル−
１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（２５０ｍｇ、８０％）を
、位置異性体を５％含む透明油状物として得た。
【０３９１】
【化１４０】
【０３９２】 実施例１１６ トリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イルの 合成 ５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（１．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の
エタノール（２５ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（８５ｍｇ、０．５ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、減圧下
に濃縮した。残留物について、溶離液としてヘキサンを用いるシリカでのフラッ
シュカラムクロマトグラフィー精製を行って、３−エトキシ−５−メチル−２−
シクロヘキセン−１−オン（１．２ｇ、定量的収率）を透明油状物として得た。
【０３９３】 ３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（１．２ｇ、７．
８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かした。ＬｉＡｌＨ４（３．５ｍｍｏｌ
、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加え、反応液を室温で３時間撹拌した。Ｈ２ＳＯ４ （１０％水溶液、２５ｍＬ）をゆっくり加え、混合物をＨ２Ｏと酢酸エチルの間
で分配した。有機層を減圧下に濃縮して、５−メチル−２−シクロヘキセン−１
−オン（７１５ｍｇ、８３％）を透明油状物として得た。
【０３９４】 ５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン（７１５ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ溶液を冷却して−７８℃とし、Ｌ−セレクトリド（６．０ｍｍｏｌ、１
．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を注射器でゆっくり加えた。低温で１時間後、Ｎ−フェニ
ルトリフルイミド（１．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。反応液を
、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。反応液を２倍体積のヘキサンで希釈
し、有機相をＨ２Ｏ、１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、減圧下に濃縮した。残留
物について、ヘキサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュカラムクロマト
グラフィー精製を行って、トリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−１−シク
ロヘキセン−１−イル（４５０ｍｇ、２８％）を得た。
【０３９５】
【化１４１】
【０３９６】 実施例１１７ ２−［（５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジンの 合成 トリフルオロメタンスルホン酸５−メチル−１−シクロヘキセン−１−イル（
４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣ
ｌ２（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）お
よびＫ２ＣＯ３（６４０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）およびＨ ２ Ｏ（２０ｍＬ）中で混合し、アルゴンガスを懸濁液に数分間吹き込んで混合物
の脱酸素を行った。２−エチニルピリジン（４８４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に１時間加熱還流した。混合物をセ
ライト（商標）濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾
液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（
１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し
、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いるカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−［（５−メチル−１−
シクロヘキセン−１−イル）エチニル］ピリジン（２９０ｍｇ、８２％）を明黄
色油状物として得た。
【０３９７】
【化１４２】
【０３９８】 実施例１１８ ３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オールの合成 実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−
１−オン（２９４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＣｅＣｌ３・４水和物（３８１
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＯＨ（１６ｍＬ）に溶かした。ＮａＢＨ４（１
２７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて少量ずつ加えた。１５分後、反応を
Ｈ２Ｏで停止し、Ｈ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。有機相をＮＨ４Ｃｌ水
溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするカラムクロマトグラフィー精
製を行って、透明油状物（２７５ｍｇ、９２％）を得た。
【０３９９】 ｐ−トルエンスルホン酸（２６３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および３−（２−ピ
リジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オール（２７５ｍｇ、１．４ｍ
ｍｏｌ）をエタノール：メタノール（１：１、４０ｍＬ）に溶かし、溶液を減圧
下に濃縮した。得られた粘稠油状物をジエチルエーテルで磨砕し、超音波処理し
た。ジエチルエーテル層を傾斜法で除去し、残留油状物を真空乾燥した。この取
得物をＫ２ＣＯ３で遊離塩基とし、酢酸エチルで抽出し（３５ｍＬで２回）、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、溶離液とし
て３：２ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ー精製を行って、３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−
オール（１６０ｍｇ、５７％）を透明油状物として得た。
【０４００】
【化１４３】
【０４０１】 実施例１１９ トリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニルの合成 ４，６−ジメチル−２−ヒドロキシピリミジンの脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍ
Ｌ）溶液を撹拌しながら、それにトリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０ｍｍｏ
ｌ）を加え、次にアルゴン下０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（６．
８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を昇温させて２２℃とし
、終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相
を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、
減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。溶離液として３：１ヘキサン：酢酸エチ
ルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、トリフ
ルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニル（６．０ｇ、５８
％）を褐色油状物として得た。
【０４０２】
【化１４４】
【０４０３】 実施例１２０ ４，６−ジメチル−２−（フェニルエチニル）ピリミジン・塩酸塩の合成 実施例１１９からのトリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピ
リミジニル（５．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１００ｍ
Ｌ）溶液を撹拌しながら、アルゴンで１０分間脱気した。Ｋ２ＣＯ３（６．７ｇ
、４８．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ （Ｐｈ３Ｐ）２（０．６８ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（
５．４ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）を２２℃で加えた。得られた混合物をアルゴン
下に９０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却して２２℃とし、セライト層（
商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、溶離液として３：１ヘキサン：酢
酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製後に、所望
の化合物を褐色結晶として得た。それを次に１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶
液（２０ｍＬ）で処理して、４，６−ジメチル−２−（フェニルエチニル）ピリ
ミジン・塩酸塩を黄色固体として得た（３．０ｇ、５５％）。融点：１４９〜１
５０℃。
【０４０４】
【化１４５】
【０４０５】 実施例１２１ ３−（６−メチル−２−ピリジニル）２−プロピン−１−オールの合成 ２−ブロモ−６−メチルピリジン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の２：１Ｄ
ＭＥ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（
Ｐｈ３Ｐ）２（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８ｇ、４．３ｍｍｏ
ｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加え、次にプロパルギルア
ルコール（２．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をアルゴ
ン下に９０℃で２時間加熱し、冷却して２２℃とし、セライト層（商標）で濾過
した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について溶離液として２：１酢酸エチル：
ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製して、交差
カップリング生成物３−（６−メチル−２−ピリジニル）２−プロピン−１−オ
ールを黄色固体として得た（１．０ｇ、４７％）。
【０４０６】
【化１４６】
【０４０７】 実施例１２２ メタンスルホン酸３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロピニルの合 成 実施例１２１からの３−（６−メチル−２−ピリジニル）２−プロピン−１−
オール（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を撹
拌しながら、それにアルゴン下で０℃にて、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７
．５ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（０．６ｍＬ、７．５
ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈
し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍ
Ｌで３回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、メタ
ンスルホン酸３−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−プロピニルを褐色油状
物として得た（１．４ｇ、８９％）。それをそれ以上精製せずに次に段階で用い
た。
【０４０８】
【化１４７】
【０４０９】 実施例１２３ ２−メチル−６−（３−フェニル−１−プロピニル）ピリジンの合成 実施例１２２からのメタンスルホン酸３−（６−メチル−２−ピリジニル）−
２−プロピニル（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を
アルゴン下に０℃で撹拌し、それにフェニルマグネシウムブロマイド（２．１ｍ
Ｌ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて２２℃とし、１時間撹
拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍ
Ｌで３回）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬで３回）
で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、溶離液として４
：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー精製を行って、２−メチル−６−（３−フェニル−１−プロピニル）ピリジン
を褐色油状物として得た（３６０ｍｇ、３３％）。
【０４１０】
【化１４８】
【０４１１】 実施例１２４ ２−メチル−６−（３−フェニル−１，２−プロパジエニル）ピリジンの合成 実施例１２３からの２−メチル−６−（３−フェニル−１−プロピニル）ピリ
ジン（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８
℃でアルゴン下に撹拌しながら、それにｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液０
．２３ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた赤色様反応混合物
を３０分間撹拌し、次にメタノール（１ｍＬ）で反応停止した。反応混合物を昇
温させて２２℃とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）に取った。有機相をＨ２Ｏ（１５
ｍＬで３回）および飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬで３回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。溶離液として６：１ヘキサン：酢酸エチル
を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−メチ
ル−６−（３−フェニル−１，２−プロパジエニル）ピリジンを黄色油状物とし
て得た（４０ｍｇ、４０％）。
【０４１２】
【化１４９】
【０４１３】 実施例１２５ ２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン −１−カルボン酸メチルの合成 ２−オキソシクロペンタンカルボン酸メチル（５．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）
の脱水ＣＨ２Ｃｌ２溶液をアルゴン下に０℃で撹拌しながら（４０ｍＬ）、それ
にＮａＨ（オイル中６０％品１．４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間
撹拌した後、得られた濁った黄色懸濁液を無水トリフルオロメタンスルホン酸（
７．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を昇温させて２２℃と
し、２時間後、反応液を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理した。水相をＣＨ２ Ｃｌ２で抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌで洗浄
し（５０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残
留物について、溶離液として２０：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲル
でのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−｛［（トリフルオロメチ
ル）スルホニル］オキシ｝−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチルを無色
油状物として得た（６．５ｇ、６７％）。
【０４１４】
【化１５０】
【０４１５】 実施例１２６ ２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチ ルの合成 実施例１２５からの２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−
１−シクロペンテン−１−カルボン酸メチル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ溶液を２２℃でアルゴンで１０分間脱気した。トリエチルアミン（２．５ｍ
Ｌ、１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（Ｐ
ｈ３Ｐ）２（０．５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ｎ−Ｂｕ４ＮＩ（８．０ｇ、２１
．６ｍｍｏｌ）および２−エチニルピリジン（１．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を
２２℃で加え、得られた混合物をアルゴン下に９０℃で２時間加熱した。反応混
合物を冷却して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃
縮して、４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィー精製後に、２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペ
ンテン−１−カルボン酸メチルを褐色固体として得た（１．２ｇ、７２％）。融
点：４５〜４６℃。
【０４１６】
【化１５１】
【０４１７】 実施例１２７ ２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸の合 成 実施例１２６からの２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−
１−カルボン酸メチル（１．０ｇ、４．４ｍｏｌ）の３：１メタノール：Ｈ２Ｏ
（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加
えた。２２℃で５時間撹拌後、反応混合物を１０％ＨＣｌ（１００ｍＬ）で処理
した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４０ｍＬで３回）、合わせた有機抽出液を
飽和ＮａＣｌで洗浄し（５０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減
圧下に濃縮して粗固体を得た。溶離液として１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ
を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、２−（２
−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−カルボン酸を灰色固体とし
て得た（３３０ｍｇ、５０％）。融点：１５１〜１５２℃。
【０４１８】
【化１５２】
【０４１９】 実施例１２８ １｛［２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−イル］カ ルボニル｝ピペリジン塩酸塩の合成 実施例１２７からの２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−
１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶
液を撹拌しながら、それにＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ
（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍ
ｍｏｌ）およびピペリジン（０．０７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を２２℃で加え
た。反応混合物を１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機
相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（２５で２回）で
洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。
溶離液として１：１ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー精製を行って、１｛［２−（２−ピリジニルエチニル）−１−
シクロペンテン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン塩酸塩を黄色泡状物として
得た（４０ｍｇ、２７％）。
【０４２０】
【化１５３】
【０４２１】 実施例１２９ １−メチル−４−｛［２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン −１−イル］カルボニル｝ピペラジン塩酸塩の合成 実施例１２７からの２−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−
１−カルボン酸（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶
液を撹拌しながら、それにＨＯＢＴ（９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ
（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍ
ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１２３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を２２
℃で加えた。反応混合物を１８時間撹拌し、追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で
希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬで２回）および飽和ＮａＣｌ（
２５で２回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して黄色
油状物を得た。溶離液として１０：１ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨを用いるシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、１−メチル−４−｛［２
−（２−ピリジニルエチニル）−１−シクロペンテン−１−イル］カルボニル｝
ピペラジン塩酸塩を黄色泡状物として得た（１３０ｍｇ、７８％）。
【０４２２】
【化１５４】
【０４２３】 実施例１３０ トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ピリミジニル）フェニルの合成 ４−（４−ピリミジニル）フェノール（２５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の脱
水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それにアルゴン下０℃で、
トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、次に無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（０．２５ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反
応混合物を昇温させて２２℃とし、終夜撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で
希釈した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２０ｍＬで３回）、脱水し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。溶離液として４：１ヘ
キサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製
を行って、トリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ピリミジニル）フェニルを
褐色油状物として得た（２１０ｍｇ、４８％）。
【０４２４】
【化１５５】
【０４２５】 実施例１３１ ４−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］フェ ニル｝ピリミジンの合成 実施例１３０からのトリフルオロメタンスルホン酸４−（４−ピリミジニル）
フェニル（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を撹拌しな
がら、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（４６ｍｇ、０
．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（
０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（２４３ｍｇ、０．
６６ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチル
シリル）エチニル］−１，３−チアゾール（１６９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物をアルゴン下に７０℃で加熱し、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨ
Ｆ溶液０．８６ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を２０分間かけてゆっくり加えた。反
応混合物を放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下
に濃縮し、残留物について、１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、交差カップリング生成物
４−｛４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］フェニ
ル｝ピリミジンを黄色固体として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエ
ーテル溶液で処理して、黄色固体を得た（１３０ｍｇ、５１％）。融点：１９０
〜１９２℃。
【０４２６】
【化１５６】
【０４２７】 実施例１３２ ３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル ］ピリジンおよび３，５−ビス［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル ）エチニル］ピリジンの合成 ３，５−ジブロモピリジン（５．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００
ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．
７５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．６１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびトリ
エチルアミン（３．７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例７７からの
２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２
．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に７３℃で加熱
した。次に、ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１１．８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ
）を２０分間かけてゆっくり加えた。反応混合物を放冷して２２℃とし、セライ
ト（商標）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、４：１ヘキ
サン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
精製を行って、２種類の交差カップリング生成物、すなわち融点１２３〜１２４
℃の白色固体としての３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−
４−イル）エチニル］ピリジン（１．７ｇ、５７％）
【０４２８】
【化１５７】 および融点１７１〜１７２℃の黄色固体としての３，５−ビス［（２−メチル−
１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１６０ｍｇ、５％）
【０４２９】
【化１５８】 を得た。
【０４３０】 実施例１３３ ３−（３−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イ ル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成 実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−
４−イル）エチニル］ピリジン（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５
ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５ｍｇ、
０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（４５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ ４ ＮＢｒ（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次にジエチル（３−ピリジル
）ボラン（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン下に
５時間加熱還流し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過した。濾液
を減圧下に濃縮し、残留物について、２：１酢酸エチル：ヘキサンを溶離液とす
るシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、３−（３−ピリ
ジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピ
リジンを褐色油状物として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル
溶液で処理して、３−（３−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チア
ゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た（６０ｍｇ
、５８％）。融点：１６４〜１６６℃。
【０４３１】
【化１５９】
【０４３２】 実施例１３４ ３−（４−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イ ル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成 実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−
４−イル）エチニル］ピリジン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭＥ
：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ） ４ （１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）
およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次にピリジン
−４−ボロン酸（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴ
ン下に９０℃で１時間加熱し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）層で濾過
し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物について、２：１酢酸エチル：ヘキサンを
溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、３−
（４−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エ
チニル］ピリジンを無色油状物として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチ
ルエーテル溶液で処理して、３−（４−ピリジニル）−５−［（２−メチル−１
，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩を黄色固体として得た
（２０ｍｇ、３０％）。融点：１１５〜１１７℃。
【０４３３】
【化１６０】
【０４３４】 実施例１３５ ５−｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３ −ピリジニル｝ピリミジン塩酸塩の合成 実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−
４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭ
Ｆ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ） ４ （２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に５
−ピリミジニルボロン酸（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物
をアルゴン下に９０℃で１時間加熱し、放冷して２２℃とし、セライト（商標）
層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、２：１酢酸エチル：ヘ
キサンを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行っ
て、５−｛５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−
３−ピリジニル｝ピリミジンを無色油状物として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣ
ｌのジエチルエーテル溶液で処理して、５−｛５−［（２−メチル−１，３−チ
アゾール−４−イル）エチニル］−３−ピリジニル｝ピリミジン塩酸塩を黄色固
体として得た（２０ｍｇ、３０％）。融点：１３５〜１３７℃。
【０４３５】
【化１６１】
【０４３６】 実施例１３６ ３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−［（２−メチル−１ ，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成 実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−
４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭ
Ｆ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ） ４ （２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に３
，５−ジメチル−４−イソオキサゾリルボロン酸（７８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ
）を加えた。反応混合物をアルゴン下に９０℃で終夜加熱し、放冷して２２℃と
し、セライト（商標）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、
２：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー精製を行って、３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−
５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンを黄
色固体として得た。その取得物を１Ｍ ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理し
て、３−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−［（２−メチル−
１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩を黄色固体として得
た（１９ｍｇ、１３％）。
【０４３７】
【化１６２】
【０４３８】 実施例１３７ ３−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール− ４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩の合成 実施例１３２からの３−ブロモ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−
４−イル）エチニル］ピリジン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２：１ＤＭ
Ｆ：Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を、アルゴンで１０分間脱気した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ） ４ （２１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏ
ｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＢｒ（１１５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、次に４
−メトキシフェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物をアルゴン下に９０℃で終夜加熱し、放冷して２２℃とし、セライト（商標
）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、１：１ヘキサン：酢
酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー精製を行
って、３−（４−メトキシフェニル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾー
ル−４−イル）エチニル］ピリジンを黄色固体として得た。その取得物を１Ｍ
ＨＣｌのジエチルエーテル溶液で処理して、３−（４−メトキシフェニル）−５
−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン塩酸塩
を黄色泡状物として得た（９０ｍｇ、６６％）。
【０４３９】
【化１６３】
【０４４０】 実施例１３２〜１３７に記載の合成手順および精製手順を用い、さらには適切
な試薬を用いて、実施例１３８〜１４５に記載の化合物を製造した。
【０４４１】 実施例１３８ ３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（２ −チエニル）ピリジン オフホワイト固体として単離した。融点：１７５〜１７６℃。
【０４４２】
【化１６４】
【０４４３】 実施例１３９ ３−（２−フリル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル） エチニル］ピリジン 無色ガラス状物として単離した。
【０４４４】
【化１６５】
【０４４５】 実施例１４０ ３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−５−（４ −（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン オフホワイト泡状物として単離した。
【０４４６】
【化１６６】
【０４４７】 実施例１４１ ３−（１−ベンゾチエン−２−イル）−５−［（２−メチル−１，３−チアゾ ール−４−イル）エチニル］ピリジン オフホワイト固体として単離した。
【０４４８】
【化１６７】
【０４４９】 実施例１４２ ３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾー ル−３−イル）ピリジン オフホワイト固体として単離した。融点：１８４〜１８６℃。
【０４５０】
【化１６８】
【０４５１】 実施例１４３ ３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾー ル−４−イル）ピリジン 白色固体として単離した。
【０４５２】
【化１６９】
【０４５３】 実施例１４４ ３−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾール−４ −イル）ピリジン 低融点／吸湿性固体として単離した。
【０４５４】
【化１７０】
【０４５５】 実施例１４５ ３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５−フェニルピリジン 吸湿性固体として単離した。
【０４５６】
【化１７１】
【０４５７】 実施例１４６ ２−フルオロシクロヘキサノンの合成 （１−シクロヘキセン−１−イルオキシ）（トリメチル）シラン（３．５ｇ、
２１ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液をアルゴン下で撹拌しながら
、れにセレクトフルー試薬（８．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温
で３時間撹拌し、−２０℃で終夜撹拌し、その時点でのＧＣ／ＭＳでは反応が完
結していることが示された。混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、希ブ
ライン（３００ｍＬ）および次に飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた液体をクーゲルロール蒸留（２０
Ｔｏｒｒで１３０℃の空気浴）によって精製して、２−フルオロシクロヘキサノ
ン（１．６ｇ、６７％）を透明無色油状物として得た。
【０４５８】
【化１７２】
【０４５９】 実施例１４７ ２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノールの 合成 アルゴン下、トリメチルシリルアセチレン（２．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の脱
水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに−４０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶
液（２．２Ｍヘキサン溶液７．６ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合
物を−４０℃で２０分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、実施例１４６からの２
−フルオロシクロヘキサノン（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍ
Ｌ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を１時間かけて徐々に昇温させて室温
とし、室温で４時間撹拌した。反応混合物についてのその時点でのＧＣ／ＭＳ分
析で、反応が完結したことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を加
えることで反応停止し、５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチ
ルで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）、ブラ
イン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して
、２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノール（
３．４ｇ、９７％）を、ジアステレオマー混合物としての明褐色油状物として得
た。
【０４６０】
【化１７３】
【０４６１】 実施例１４８ ２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノールの 合成 ＰｄＣｌ２（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）に懸濁させ
、数分間にわたってその溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。
Ｈ２Ｏ（６．６ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（
２０ｍＬ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（２．６３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ
）、ＰＰｈ３（２８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２０４ｍｇ、１
．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して５０℃とした。数分後、実施例
１４７からの２−フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキ
サノール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱し
て６０℃とし、６０℃で１６時間後、ＧＣ／ＭＳで２−ブロモ−１，３−チアゾ
ールが残留していないことが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、酢酸エチ
ル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸
エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２
００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留
物について、溶離液としてヘキサン、９：１、次に７．５：２．５ヘキサン：酢
酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−
フルオロ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］シクロヘキサノール（１．１
ｇ、収率４５％）を黄色様固体およびジアステレオマーの５：１混合物として得
た。
【０４６２】
【化１７４】
【０４６３】 実施例１４９ ３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オンの合成 ５−メチル−１，３−シクロヘキサンジオン（９．８３ｇ、７７．９ｍｍｏｌ
）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６３６ｍｇ、６重量％）のエタノール（８０ｍＬ）
溶液を加熱還流した。１５分後、オルトギ酸トリエチル（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ
）を加えた。１０分後、ＴＬＣで反応が完了していないことが示され、追加のオ
ルトギ酸トリエチル（５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分後、ＧＣ
／ＭＳで反応が完了していることが示された。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジ
エチルエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）
、ブライン（３００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。
濾液を減圧下に濃縮して、３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１
−オンを黄色様−橙赤色油状物として得た（１１．０４ｇ、９２％）。
【０４６４】
【化１７５】
【０４６５】 実施例１５０ ５−メチル−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オ ンの合成 アルゴン下、ジイソプロピルアミン（２．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．２
Ｍヘキサン溶液８ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で３０
分間撹拌し、２−エチニルピリジン（２．２７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の脱水Ｔ
ＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、
実施例１４９からの３−エトキシ−５−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン
（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＧＣ／ＭＳ
で反応が完結していることが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を
加えることで反応混合物の反応停止を行い、５分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）
に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＨ２ Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、９：１、４：１、次
に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィー精製を行って、５−メチル−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シ
クロヘキセン−１−オン（１．０ｇ、３６％）を明緑色固体として得た。融点＝
６２．５〜６５℃。
【０４６６】
【化１７６】
【０４６７】 実施例１５１ ３−エトキシ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの合成 ５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン（２５．２ｇ、１８０ｍｍ
ｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．０６ｇ、４
．２重量％）を加え、次にオルトギ酸トリエチル（３０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）
を加えた。得られた淡黄色溶液を加熱還流した。１５分間加熱した後、溶液は明
橙赤色に変色していた。１時間後の反応液についてのＧＣ／ＭＳ分析で、原料が
残留していないことが示された。橙赤色−褐色溶液を減圧下に濃縮し、酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬで２回）、ブライン（
１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、橙
赤色半固体を得た。粗生成物について、ヘキサン、次に３：１ヘキサン：酢酸エ
チルを溶離液として用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行っ
て、３−エトキシ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（１３．
５ｇ、４４％）を橙赤色油状物として得た。それは徐々に固化した。
【０４６８】
【化１７７】
【０４６９】 実施例１５２ ５−メチル−３−（２−ピリジニルエチニル）−２−シクロヘキセン−１−オ ンの合成 アルゴン下、ジイソプロピルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．２
Ｍヘキサン溶液７．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で
３０分間撹拌し、２−エチニルピリジン（２．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、実
施例１５１からの３−エトキシ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−
オン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。
室温で１６時間後、ＧＣ／ＭＳで反応が完結していることが示された。飽和ＮＨ ４ Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えることで反応停止を行った。５分後、反応液
をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。
合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン
、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー精製を行って、５，５−ジメチル−３−（２−ピリジニル
エチニル）−２−シクロヘキセン−１−オン（０．５６３ｇ、１２％）を赤色油
状物として得た。
【０４７０】
【化１７８】
【０４７１】 実施例１５３ ２−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２ −オールの合成 アルゴン下、トリメチルシリルアセチレン（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の脱水
ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの溶
液（２．２Ｍヘキサン溶液４６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合
物を−７８℃で３０分間撹拌し、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（
ノルカンファー）（７．７ｇ、７０ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を
注射器を用いて加えた。混合物を徐々に昇温させて室温とし、１．５時間撹拌し
た。その時点でのＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結したことが示された。飽和ＮＨ ４ Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を加えることで反応停止し、混合物を５分間撹拌し
、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬで３回）
。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。粗取得物について、ヘキサン、次に２０：１
ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
精製を行って、２−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［２．２．１］
ヘプタン−２−オール（１０ｇ、４７％）を赤色油状物として得た。
【０４７２】
【化１７９】
【０４７３】 実施例１５４ ２−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプ タン−２−オールの合成 ＰｄＣｌ２（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０ｍＬ）に懸濁させ
、数分間にわたってその溶液にアルゴンを吹き込んで、それの脱酸素を行った。
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＯＨ（２
０ｍＬ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｐ
Ｐｈ３（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１８ｍｇ、０．６１
ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱して５０℃とした。数分後、実施例１５３から
の２−［（トリメチルシリル）エチニル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２
−オール（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱
して６０℃とし、１６時間撹拌したところ、ＧＣ／ＭＳで２−ブロモ−１，３−
チアゾールが残留していないことが示された。反応混合物を酢酸エチル（２００
ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十
分に洗浄し、合わせた濾液を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物に
ついて、溶離液としてヘキサン、９：１、次に４：１ヘキサン：酢酸エチルを用
いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（１，３−チ
アゾール−２−イルエチニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール（
５５０ｍｇ、収率４２％）を赤色油状物として得た。
【０４７４】
【化１８０】
【０４７５】 実施例１５５ ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル）−１， ３−チアゾールの合成 実施例１５４からの２−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）ビシクロ
［２．２．１］ヘプタン−２−オール（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ ２ Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、触媒量の４−（ジメチルアミノ）ピ
リジンおよびトリエチルアミン（０．５７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。２
分後、メタンスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた
。１時間後、ＧＣ／ＭＳで反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エ
チル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍ
Ｌ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾
液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサンから９８：２ヘキサン：酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２
−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−２−イルエチニル）−１，３−
チアゾール（２０３ｍｇ、７４％）を赤色油状物として得た。
【０４７６】
【化１８１】
【０４７７】 実施例１５６ １−［（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］シクロペンタノールの合成 ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２０
ｍＬ）に懸濁させ、アルゴンを溶液に数分間吹き込んで、その脱酸素を行った。
２−ブロモ−６−メチルピリジン（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ
）を加え、反応液を加熱して５０℃とした。数分後、１−エチニルシクロペンタ
ノール（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を暗褐色懸濁液に加えた。反応液を加熱し
て６０℃とし、６０℃で１６時間後、ＧＣ／ＭＳおよびＴＬＣ分析で、反応が完
結していることが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セラ
イト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた
濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、９：
１、８：２、そして７：３ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィー精製を行って、１−［（６−メチル−２−ピリジニル
）エチニル］シクロペンタノール（１．２ｇ、５７％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＩイオン化）：２０１（Ｍ＋）。
【０４７８】 実施例１５７ ２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−６−メチルピリジンの合成 実施例１５６からの１−［（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］シクロ
ペンタノール（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液
にアルゴン下で、５塩化リン（３５５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を室温で１６時間撹拌したところ、その時点でＴＬＣでは反応が完結したことが
示された。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えることで反応停止し（塩基性ｐＨまで
）、５分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機
層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物について、ヘキサン、次に９：１
ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
精製を行って、２−（１−シクロペンテン−１−イルエチニル）−６−メチルピ
リジン（１１０ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。
【０４７９】
【化１８２】
【０４８０】 実施例１５８ ラセミ体の２−｛［（シス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１− イル］エチニル｝ピリジンの合成 アルゴン下、ジイソプロピルアミン（５．９ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（４０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５
Ｍヘキサン溶液１６．８ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。混合物を０
℃で３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、シス−３，４−ジメチルシクロペ
ンタノン［Mori, K., Ueda, H.; Tetrahedron, (1982), pp. 1227-1233］（３．
６ｇ、３２ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。
混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホ
ンアミド（１３．８ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を１
５分間かけて注射器で加えた。反応液を徐々に昇温させて室温とし、室温で１６
時間後、ＧＣ／ＭＳでシス−３，４−ジメチルシクロペンタノンが残留していな
いことが示された。飽和ＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）を加えることで反応停止し、Ｄ
ＭＥ（３０ｍＬ）を加え、溶液にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行っ
た。得られたラセミ体のトリフルオロメタンスルホン酸（シス）−３，４−ジメ
チル−１−シクロペンテン−１−イルの溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１
．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）、
ＣｕＩ（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ
）および２−エチニルピリジン（４．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５
０℃まで加熱した。５０℃で１６時間後、ＴＬＣ分析で、ラセミ体のトリフルオ
ロメタンスルホン酸（シス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イ
ルが残っていないことが示された。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し
、セライト（商標）層で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、
合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサ
ン、次に９６：４ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー精製を行って、ラセミ体の２−｛［（シス）−３，４−ジメチ
ル−１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジン（４．６ｇ、７３％）
を明褐色油状物として得た。
【０４８１】
【化１８３】
【０４８２】 実施例１５９ ２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル ］エチニル｝ピリジンの合成 アルゴン下、ジイソプロピルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、それに０℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（２．５
Ｍヘキサン溶液６．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を０℃で
３０分間撹拌し、冷却して−７８℃とし、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメチルシ
クロペンタノン［Kokke, W. C. M. C., Varkevisser, F. A.; J. Org. Chem. (1
974), pp1535-1539; Heathcock, C. H., Davis, B. R., Hadley, C. R.; J. Med
. Chem. (1989), pp 197-202）（１．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ］の脱水ＴＨＦ
（１０ｍＬ）溶液を注射器を用いて加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した
後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（５．５ｇ、１６ｍｍｏｌ
）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を１５分間かけて注射器で加えた。反応液を撹
拌し、徐々に昇温させて室温とした。１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳで（３Ｓ，４
Ｓ）−３，４−ジメチルシクロペンタノンが残留していないことが示された。飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＤＭＥ（１５ｍＬ
）を加え、溶液にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。得られたト
リフルオロメタンスルホン酸（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−シクロペ
ンテン−１−イルの溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４６０ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５
０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．４６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２
−エチニルピリジン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃まで加
熱した。５０℃で１６時間撹拌後、ＴＬＣ分析で、トリフルオロメタンスルホン
酸（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イルが残って
いないことが示された。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト
（商標）層で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾
液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、９８：
２、次に９６：４ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー精製を行って、２−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジメチル−
１−シクロペンテン−１−イル］エチニル｝ピリジン（１．５ｇ、６４％）を黄
色油状物として得た。
【０４８３】
【化１８４】
【０４８４】 実施例１６０ ラセミ体の２−｛［（トランス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン− １−イル］エチニル｝ピリジンの合成 ２−［（３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル）エチニル］ピリ
ジンのシス−トランス混合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ゾルバックス（Zorbax）Ｓ
Ｂ−Ｃ１８ １５ｃｍ×２１ｍｍ×５μｍ ｄｐ；移動相Ａ：１００：０．１Ｈ ２ Ｏ：ＴＦＡ、移動相Ｂ：１００：０．１アセトニトリル：ＴＦＡ；２０ｍＬ／
分で３９％Ｂ）によって分離した。得られたトランス異性体のトリフルオロ酢酸
塩をＫ２ＣＯ３水溶液に懸濁させ、得られた水系懸濁液を酢酸エチルで抽出した
。水層を固体ＮａＣｌで飽和させ、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで５回）
。合わせた抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色油
状物を得た。暗色生成物について、６：１から４：１ヘキサン：酢酸エチルを溶
離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、ラセミ体の
２−｛［（トランス）−３，４−ジメチル−１−シクロペンテン−１−イル］エ
チニル｝ピリジン（１５５．３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０４８５】
【化１８５】
【０４８６】 実施例１６１ ２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルエチニル）−１，３−チア ゾールの合成 ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９３ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ
化テトラブチルアンモニウム（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（
２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行っ
た。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温さ
せて４０℃とし、２−ブロモ−１，３−チアゾール（２１８ｍｇ、１．３２ｍｍ
ｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニ
ル］−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリ
ンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結して
いることが示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商
標）で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をＨ ２ Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、４：
１次に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー精製を行って、２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イル
エチニル）−１，３−チアゾール（１６５ｍｇ、７８％）を褐色固体として得た
。融点＝５７〜５８℃。
【０４８７】
【化１８６】
【０４８８】 実施例１６２ ４−（３−ピリジニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミンの合成 ＣｕＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９３ｍ
ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化テ
トラブチルアンモニウム（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２０
ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行った。
トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて
４０℃とし、３−ブロモピリジン（２１０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および実施
例７８からの４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール−２
−アミン（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた
。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ
ＴＨＦ溶液１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプで加え
た。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示され
た。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過し、フ
ィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ
で２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、４：１、１：１次に１：４ヘキ
サン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製
を行った。生成物を熱ＣＨＣｌ３からの再結晶によってさらに精製して、４−（
３−ピリジニルエチニル）−１，３−チアゾール−２−アミン（９０ｍｇ、４３
％）を褐色固体として得た。融点＝１６５〜１７０℃。
【０４８９】
【化１８７】
【０４９０】 実施例１６３ ４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソチアゾ ールの合成 ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０９
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（
２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行っ
た。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温さ
せて４０℃とし、４−ブロモイソチアゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）お
よび実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１
，３−チアゾール（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を
加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．
０Ｍ ＴＨＦ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプ
で加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが
示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過
した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２０
０ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、次に４：１ヘキ
サン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製
を行って、４−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イ
ソチアゾール（１４０ｍｇ、３７％）を黄色固体として得た。融点＝１１３〜１
１４℃。
【０４９１】
【化１８８】
【０４９２】 実施例１６４ ２−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルエチニル）−１，３−チア ゾールの合成 ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１０
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（
２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行っ
た。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温さ
せて４０℃とし、４−ブロモ−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏ
ｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル
］−１，３−チアゾール（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）
溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム
（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジ
ポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結している
ことが示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）
で濾過し、フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（
２００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、４：１、次
に３：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグ
ラフィー精製を行って、２−メチル−４−（１，３−チアゾール−４−イルエチ
ニル）−１，３−チアゾール（１１２ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。融
点＝１０２〜１０３℃。
【０４９３】
【化１８９】
【０４９４】 実施例１６５ ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イソチアゾ ールの合成 ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１１０
ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化テトラブチルアンモニウム（４４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（
２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行っ
た。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温さ
せて４０℃とし、５−ブロモイソチアゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）お
よび実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１
，３−チアゾール（３６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を
加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．
０Ｍ ＴＨＦ溶液１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を１時間かけてシリンジポンプ
で加えた。さらに２時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが
示された。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過
した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２０
０ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、９：１、次に４：１ヘキ
サン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製
を行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］イ
ソチアゾール（１６０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。融点＝７９〜８０
℃。
【０４９５】
【化１９０】
【０４９６】 実施例１６６ ２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピリミジンの合成 ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５５
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ
（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を行
った。トリエチルアミン（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させ
て４０℃とし、４−ブロモビフェニル（５１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および実
施例８１からの２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３００ｍｇ
、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇
温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．２ｍＬ、
２．２ｍｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後
、ＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル
（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチ
ルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２
００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留
物について、ヘキサン、９：１、次に８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチルを溶
離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−（［１
，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピリミジン（２００ｍｇ、４６％）
を黄色固体として得た。この生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、
ＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１．０Ｍ溶液１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え
て、明黄色沈殿を得た。沈殿を濾過し、真空乾燥して、２−（［１，１′−ビフ
ェニル］−４−イルエチニル）ピリミジン塩酸塩（１７０ｍｇ、３４％）を黄色
固体として得た。融点＝１３５〜１３７℃。
【０４９７】
【化１９１】
【０４９８】 実施例１６７ Ｎ′−｛３−［２−（２−ピリジニル）エチニル］−２−シクロヘキセン−１ −イリデン）−２−フロヒドラジドの合成 ２−フロヒドラジド（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）
溶液を酢酸（１滴）で処理し、実施例１０４からの３−（２−ピリジニルエチニ
ル）−２−シクロヘキセン−１−オン（８６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（１ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器を洗浄した（０．５
ｍＬ）。得られた溶液を９０℃油浴で４５分間加熱した。反応溶液を冷却して室
温とし、減圧下に濃縮して橙赤色油状物を得た。粗油状物をシリカゲルに吸着さ
せ、溶離液として４０：１ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ′−｛３−［２−（２−ピリジニル）エ
チニル］−２−シクロヘキセン−１−イリデン）−２−フロヒドラジド（４０．
２ｍｇ、３０％）を黄色油状物として得た。この取得物はＬＣ／ＭＳ分析では１
成分であるように見えたが、恐らくは二重結合異性体の混合物が存在することが
原因と考えられるＮＭＲスペクトラムでの別のピークがいくつか認められた。
【０４９９】
【化１９２】
【０５００】 実施例１６８ Ｎ−｛４−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］−１，３−チ アゾール−２−イル｝ベンズアミドの合成 実施例４１からの４−（１−シクロヘキセン−１−イルエチニル）−１，３−
チアゾール−２−イルアミン・トシレート（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍ
ｏｌ）を加えて黄色溶液を得た。塩化ベンゾイル（４０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ
）を加えて懸濁液を得た。室温で１６時間撹拌後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析
で、原料のアミンが存在することが示された。反応混合物を５０℃油浴で加熱し
た。５０℃で３時間後、ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳ分析で反応がほとんど進行して
いないことが明らかになった。追加の塩化ベンゾイル（５０μＬ、０．４３ｍｍ
ｏｌ）を反応液に加えた。第２回目の塩化ベンゾイル添加から２６時間にわたっ
て撹拌した後、反応液を冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ
）を加えることで反応停止し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸
エチルで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ ２ ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、１２：１、
次に１０：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィー精製を行って、Ｎ−｛４−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル
）エチニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（３７ｍｇ、７０
％）を油状物として得た。それは高真空下で部分的に固化した。その取得物はＮ
ＭＲ分析で完全に純粋ではなかったことから、１５：１から１２：１ヘキサン：
酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって注
意深く精製して、Ｎ−｛４−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル
］−１，３−チアゾール−２−イル｝ベンズアミド（３０ｍｇ、５７％）を白色
泡状物として得た。
【０５０１】
【化１９３】
【０５０２】 実施例１６９ ３−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジンの 合成 ＰｄＣｌ２（１５ｍｇ、８５μｍｏｌ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ、１２０μｍ
ｏｌ）をＤＭＥ（５０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加
え、得られた暗色懸濁液にアルゴンを吹き込みながら、それを油浴で４０℃まで
昇温させた。トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を加え、ア
ルゴン気流を１０分間続けた。アルゴン気流を停止し、固体の炭酸カリウム（２
７７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、次に実施例７７からの２−メチル−４−［
（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（９０ｍｇ、０．４６ｍ
ｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（５６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（
２ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（１ｍＬ）で洗浄
した。昇温させて７５℃とした。１６時間後、ＧＣ／ＭＳ分析で２−メチル−４
−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールの残留が認められた
。その時点で、Ｂｕ４ＮＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ
）を反応混合物に加えた。１０分後、ＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結していること
が示された。反応混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＨ ２ Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬで２回）、
合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、減圧下に濃縮した。粗生成物について、２：１、１：１、次に２：３ヘキサ
ン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を
行って、少量の近接して溶離する不純物を含む生成物が得られた。その取得物を
、２：１、次に１：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィーによって注意深く精製して、３−［（２−メチル−１，３
−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（４８．６ｍｇ、５２％）を単褐
色油状物として得た。それは高真空下での吸引後に部分的に固化した。融点＝７
５〜７６℃。
【０５０３】
【化１９４】
【０５０４】 実施例１７０ ２，４−ジメチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジンの合成 ２，４−ジメチル−６−ヒドロキシピリミジン（４．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１２
５ｍＬ）溶液をアルゴン下に０℃で撹拌し、それに無水トリフルオロメタンスル
ホン酸（６．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。混合物を室温で
１６時間撹拌したところ、ＴＬＣ分析で反応が完結していることが示された。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００
ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減
圧下に濃縮した。残留物の半量（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍｌ）に
溶かし、アルゴンを溶液に数分間吹き込んで、それの脱酸素を行った。トリメチ
ルシリルアセチレン（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、Ｐ
ｄＣｌ２（８３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．７ｍＬ、１
．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニル
ホスフィン（４８３ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）の脱酸素混
合物に４５℃で加えた。４５℃で１６時間撹拌後、ＴＬＣでトリフルオロメタン
スルホン酸２，６−ジメチル−４−ピリミジニルが残っていないことが示された
。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）濾過した。フ
ィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）
、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を
減圧下に濃縮し、残留物について、ヘキサン、２０：１、次に９：１ヘキサン：
酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行っ
て、２，４−ジメチル−６−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（６
００ｍｇ、１８％）を黄色油状物として得た。
【０５０５】
【化１９５】
【０５０６】 実施例１７１ ４−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−２，６−ジメチルピ リミジンの合成 ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３０
ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１００ｍｇ、０．３８ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５４３ｍｇ、１．４７ｍｍｏ
ｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込ん
でその脱酸素を行った。トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモ−１，１′−ビフェニル（
４４６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および実施例１７０からの２，４−ジメチル−６
−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃まで昇温させ、フ
ッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．９ｍＬ、１．３ｍｍ
ｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣお
よびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチ
ル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エ
チルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（
２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残
留物について、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、４−（［１，１
′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−２，６−ジメチルピリミジン（１２ｍ
ｇ、３％）を黄色固体として得た。融点＝１４５〜１４８℃。
【０５０７】
【化１９６】
【０５０８】 実施例１７２ ２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジンの合成 ＰｄＣｌ２（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５１ｍｇ、０．７９
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１
０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後に
トリフェニルホスフィン（３４９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応フラス
コを５０℃の油浴に浸漬した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、トリメチ
ルシリルアセチレン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）および２−ヨードピラジン（
１．６６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加え、次にフラ
スコおよび注射器をＤＭＥ（３ｍＬ）で洗浄した。５０℃で１６時間撹拌後、暗
褐色懸濁液のＧＣ／ＭＳ分析によって、２−ヨードピラジンが残っていないこと
が示された。反応混合物を冷却して室温とし、固体を酢酸エチルで十分に洗浄し
た。合わせた濾液を減圧下に濃縮して、暗色油状物を得た。それをジエチルエー
テル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した
。塩基性有機層をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブ
ライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し
、ベンゼンで希釈し、再度減圧下に濃縮して、共沸物として残りのＨ２Ｏを除去
した。粗取得物について、ヘキサン、３０：１、次に２０：１ヘキサン：酢酸エ
チルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２
−［（トリメチルシリル）エチニル］ピラジン（１．２ｇ、８８％）を黄色油状
物として得た。
【０５０９】
【化１９７】
【０５１０】 実施例１７３ ２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）ピラジンの合成 ＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５５
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１１６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）およ
びヨウ化テトラブチルアンモニウム（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を脱水ＤＭ
Ｆ（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸素を
行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇
温させて４０℃とし、４−ブロモ−１，１′−ビフェニル（５１５ｍｇ、２．２
ｍｍｏｌ）および実施例１７２からの２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピ
ラジン（３００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反
応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨ
Ｆ溶液２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を２時間かけてシリンジポンプで加えた。
さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していること
が示された。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾
過した。フィルター層を酢酸エチルで十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２
００ｍＬで２回）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物について、ヘキサン、１８：１、９：１、次
に８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー精製を行って、２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエ
チニル）ピラジン（１００ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。融点＝１１２
〜１１３℃。
【０５１１】
【化１９８】
【０５１２】 実施例１７４ ４，６−ジメチル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジンの合成 ＰｄＣｌ２（２３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７３７ｍｇ、３．８
７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（
５０ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後
にトリフェニルホスフィン（１．３７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応フラ
スコを５０℃の油浴に浸漬した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、トリメ
チルシリルアセチレン（１２ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンス
ルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニル（１１．３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ
）をＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注射器をＤＭＥ（
１０ｍＬ）で洗浄した。トリフルオロメタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−
ピリミジニル溶液を加えると、反応混合物は暗橙赤色から黒色に急速に変色した
。５０℃で３０分間撹拌後、黒色懸濁液のＧＣ／ＭＳ分析によって、リフルオロ
メタンスルホン酸４，６−ジメチル−２−ピリミジニルが残っていないことが示
された。反応混合物を放冷して室温とした。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジエ
チルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、固体をジエチルエーテルで十分
に洗浄した。合わせた濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄したと
ころ、多量の固体が生じた。懸濁液を再度濾過した。濾液の２層を分液し、水層
をジエチルエーテル（５０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物につい
て、ヘキサン、２０：１、１０：１、次に８：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液
とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、少量の白色羽状
固体が存在する橙赤色油状物を得た。それをヘキサンで希釈し、セライト（商標
）層で濾過して、白色固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、４，６−ジメ
チル−２−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（４．６３ｇ、５１％
）を透析色油状物として得た。所望の化合物が溶出しているカラム溶離時に、流
量が低下し、カラムが閉塞したことから、それ以上の溶離ができなくなった。カ
ラムからのシリカゲルを酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２でスラリーとし、濾過し
た。次に、シリカゲルを酢酸エチルで十分に洗浄した。合わせた濾液を混合し、
減圧下に濃縮して暗色油状物を得た。それはＮＭＲ分析で全く清浄であり、別の
フェニルシグナルを示す何らかの物質（可能性としては、トリフェニルホスフィ
ン）を不純物として含む所望の生成物が示された。
【０５１３】
【化１９９】
【０５１４】 実施例１７５ ２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピ リミジンの合成 ＣｕＩ（８４．０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（
１５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１６ｍｇ、０．
４４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（６３０ｍｇ、１．７ｍ
ｍｏｌ）を脱水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き
込んでその脱酸素を行った。トリエチルアミン（０．８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加
え、反応混合物を昇温させて４０℃とし、４−ブロモ−１，１′−ビフェニル（
５１５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および実施例１７４からの４，６−ジメチル−２
−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジン（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、フッ化テ
トラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）
を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧ
Ｃ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（５
０ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチルで
十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２００
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物に
ついて、ヘキサン、１８：１、９：１、次に８．５：１．５ヘキサン：酢酸エチ
ルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−
（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピリミジ
ン（１８０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。２−（［１，１′−ビフェニ
ル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピリミジンをジエチルエーテル（
２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液１２ｍＬ、１２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、沸騰酢酸エチルから結晶化させて、
２−（［１，１′−ビフェニル］−４−イルエチニル）−４，６−ジメチルピリ
ミジン塩酸塩（５０ｍｇ、１１％）を黄色結晶として得た。融点＝１６３〜１６
５℃。
【０５１５】
【化２００】
【０５１６】 実施例１７６ １−クロロ−６−（トリメチルシリル）−３，５−ヘキサジイン−２−オンの 合成 三塩化アルミニウム（６．８５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０
０ｍＬ）に懸濁させ、氷浴で冷却した。４−ビス（トリメチルシリル）１，３−
ブタジイン（１０．０ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロライド
（４．１ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を、１時間か
けて滴下漏斗からＡｌＣｌ３懸濁液に滴下した。暗褐色様−赤色溶液を０℃で１
時間撹拌し、氷浴を外した。室温で１時間後、反応液を冷却して０℃とし、１Ｍ
ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくり加えることで反応停止した。酸性水溶液をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で抽出し（３００ｍＬで２回）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（５００ｍ
Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。有機層を濾過して透明溶液を得た。それを減圧下
に濃縮した。粗１−クロロ−６−（トリメチルシリル）−３，５−ヘキサジイン
−２−オン（１０ｇ）を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＩイ
オン化）：１８３（Ｍ＋）。
【０５１７】 実施例１７７ ２−メチル−４−［４−（トリメチルシリル−１，３−ブタジイニル］−１， ３−チアゾールの合成 実施例１７６からの粗１−クロロ−６−（トリメチルシリル）−３，５−ヘキ
サジイン−２−オン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７０ｍＬ）に溶かし
、チオアセトアミド（２．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温
で１６時間撹拌したところ、ＴＬＣで１−クロロ−６−（トリメチルシリル）−
３，５−ヘキサジイン−２−オンが残っていないことが示された。混合物を酢酸
エチル（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬで３回）、ブライン（３０
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、
残留物について、ヘキサン、２０：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシリ
カゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メチル−４−［４−（
トリメチルシリル−１，３−ブタジイニル］−１，３−チアゾール（１．２ｇ、
２４％）を赤色様−褐色油状物として得た。
【０５１８】
【化２０１】
【０５１９】 実施例１７８ Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成 ｓｙｎ−ベンズアルデヒドオキシム（１２ｇ、９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０
ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１５．８ｇ、１１８ｍｏｍｌ）を加
えた。室温で６４時間撹拌後、ＴＬＣ分析で原料のオキシムが存在しないことが
示された。反応混合物をジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ：飽
和ＮａＣｌ水溶液の１：１混合液（２００ｍＬで２回）、ブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。
それをトルエンで希釈し、減圧下に濃縮して、残留Ｈ２Ｏを除去した。得られた
粗生成物について、溶離液としてヘキサン、３０：１、次に２０：１ヘキサン：
酢酸エチルを用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、Ｎ
−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド（５．７７ｇ、３７％）
を白色結晶として得た。融点＝５２〜５３℃。
【０５２０】
【化２０２】
【０５２１】 実施例１７９ ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−フェ ニルイソオキサゾールの合成 実施例１７７からの２−メチル−４−［４−（トリメチルシリル−１，３−ブ
タジイニル］−１，３−チアゾール（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の脱水ジエ
チルエーテル（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、フッ化テトラブチルアンモニウ
ム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を注射器で１５分間か
けて加えた。０．５時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で反応が完結して
いることが示された。実施例１７８からのＮ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイ
ミドイルクロライド（２３３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に１回で加え
た。トリエチルアミン（脱水ジエチルエーテル２０ｍＬ中０．２０ｍＬ、１．５
ｍｍｏｌ）を滴下漏斗で２時間かけて加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよ
びＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していないことが示されたので、追加のＮ−ヒ
ドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドおよびトリエチルアミン１．
５ｍｍｏｌを上記の方法に従って加えた。さらに２時間撹拌後、混合物をジエチ
ルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−メチル−１
，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−フェニルイソオキサゾール（１
９５ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。その生成物をジエチルエーテル（２
０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエーテル溶液１５ｍＬ、１５ｍｍ
ｏｌ）を加え、得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、５−［（
２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−フェニルイソオ
キサゾール（９０ｍｇ、３４％）を黄色結晶として得た。融点＝１１８〜１２０
℃。取得物についてのＣ、Ｈ、ＮおよびＣｌに関する元素分析から、その取得物
が遊離塩基であって、塩酸塩ではないことが明らかになった。
【０５２２】
【化２０３】
【０５２３】 実施例１８０ ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−イソ オキサゾールカルボン酸エチルの合成 実施例１７７からの２−メチル−４−［４−（トリメチルシリル−１，３−ブ
タジイニル］−１，３−チアゾール（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の脱水ジ
エチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下で、フッ化テトラブチルアンモニ
ウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を注射器で１５
分間かけて加えた。０．５時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で反応が完
結していることが示された。次に、市販の（２−Ｅ，Ｚ）−クロロ（ヒドロキシ
イミノ）エタン酸エチル（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアルゴン下に１回で
加えた。トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、脱水ジエチル
エーテル（２０ｍＬ）溶液として、滴下漏斗で２時間かけて加えた。さらに２時
間撹拌後、ＴＬＣおよびＧＣ／ＭＳ分析で、反応が完結していないことが示され
たので、追加の（２−Ｅ，Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）エタン酸エチル（
１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０
ｍｍｏｌ）を上記の方法に従って加えた。さらに２時間撹拌後、混合物をジエチ
ルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物につ
いて、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするシ
リカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−メチル−１
，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エ
チル（１２０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。その５−［（２−メチル−
１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸
エチルをジエチルエーテル（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１．０Ｍジエチルエ
ーテル溶液１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄して、５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）
エチニル］−３−イソオキサゾールカルボン酸エチル（７５ｍｇ、４２％）を黄
色結晶として得た。融点＝１２５〜１２７℃。取得物についてのＣ、Ｈ、Ｎおよ
びＣｌに関する元素分析から、その化合物が遊離塩基であって、塩酸塩ではない
ことが明らかになった。
【０５２４】
【化２０４】
【０５２５】 実施例１８１ ２−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニ ル］ピリジンの合成 ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７２ｍｇ
、０．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）
およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を脱水
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で混合し、混合物にアルゴンを数分間吹き込んでその脱酸
素を行った。トリエチルアミン（０．７１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を昇温させて４０℃とし、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２３１ｍ
ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチル−４−［（トリメチ
ルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を７０℃まで昇温させ、フッ化テ
トラブチルアンモニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）
を２時間かけてシリンジポンプで加えた。さらに２時間撹拌後、ＴＬＣおよびＧ
Ｃ／ＭＳ分析で、反応が完結していることが示された。混合物を酢酸エチル（１
００ｍＬ）で希釈し、セライト（商標）で濾過した。フィルター層を酢酸エチル
で十分に洗浄し、合わせた濾液をＨ２Ｏ（２００ｍＬで２回）、ブライン（２０
０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物
について、ヘキサン、１８：１、次に９：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液とす
るシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、２−メトキシ−５−
［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリジン（１５０
ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。生成物を、沸騰ヘキサンからの結晶化に
よってさらに精製して、２−メトキシ−５−［（２−メチル−１，３−チアゾー
ル−４−イル）エチニル］ピリジン（１２０ｍｇ、５１％）を黄色結晶として得
た。融点＝１１０〜１１１℃。
【０５２６】
【化２０５】
【０５２７】 実施例１８２ ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリミジン の合成 ＰｄＣｌ２（２７．８ｍｇ、１６０μｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７ｍｇ、４００μ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０
ｍＬ）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後にト
リフェニルホスフィン（１６６ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を加え、反応フラスコを
マントルヒーターで加熱した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、５−ブロ
モピリミジン（８３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メチ
ル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（８２６ｍｇ
、４．２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび注
射器をＤＭＥ（２ｍＬ）で洗浄した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０
Ｍ ＴＨＦ溶液５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に１０分間かけて滴
下した。６５℃でさらに２．５時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析によって、２−メチ
ル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールも脱シリル化
アルキンも存在しないことが示された。反応混合物を１６時間かけて徐々に冷却
して室温とし、減圧下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ
）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。塩基性水層を酢酸エ
チルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗取得物
について、ヘキサン、３：１、２：１、次に３：２ヘキサン：酢酸エチルを溶離
液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー精製を行って、５−［（２−
メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ピリミジン（６８７ｍｇ、
８１％）を褐色様−黄色固体として得た。融点：１１８．５〜１１９．５℃。
【０５２８】
【化２０６】
【０５２９】 実施例１８３ ５−［（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エチニル］ニコチノニ トリルの合成 ＰｄＣｌ２（２５ｍｇ、１４０ ｍｏｌ）、ＣｕＩ（７８ｍｇ、４１０ ｍｏ
ｌ）およびトリエチルアミン（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ
）中でアルゴン下に混合した。懸濁液にアルゴンを吹き込み、１０分後にトリフ
ェニルホスフィン（１５０ｍｇ、５７０ ｍｏｌ）を加え、反応フラスコをマン
トルヒーターで加熱した。さらに５分後にアルゴン気流を停止し、５−ブロモニ
コチノニトリル（９８０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）および実施例７７からの２−メ
チル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾール（８６７ｍ
ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（５ｍＬ）溶液として加え、次にフラスコおよび
注射器をＤＭＥ（２ｍＬ）で洗浄した。フッ化テトラブチルアンモニウム（１．
０Ｍ ＴＨＦ溶液５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に１０分間かけて
滴下した。５５℃でさらに１６時間撹拌後、ＧＣ／ＭＳ分析によって、２−メチ
ル−４−［（トリメチルシリル）エチニル］−１，３−チアゾールも脱シリル化
アルキンも存在しないことが示された。反応混合物を終夜放冷して室温とし、減
圧下に濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈した。塩基性水層を酢酸エチルで抽出した（
５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濾過し、濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物について、１００
：１ＣＨＣｌ３：ＣＨ３ＯＨを溶離液とするバイオテージ・フラッシュ（Biotag
e Flash）システムでの精製を行って、５−［（２−メチル−１，３−チアゾー
ル−４−イル）エチニル］ニコチノニトリル（２０１ｍｇ、２０％）を黄色固体
として得た（カラムからは、非常に多くの低純度の分画があった）。融点：１７
３〜１７５℃。
【０５３０】
【化２０７】
【０５３１】 実施例１８４ カルシウム流量アッセイ マウス線維芽細胞Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞系）で
安定に発現されるｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して、化合物の活性を調べた（Da
ggett et al., Neurophamacology 34: 871-886 (1995)参照）。受容体活性は、
蛍光カルシウム感受性色素フラ（fura）−２を用いて測定される細胞内カルシウ
ム（［Ｃａ＋＋］ｉ）の変化によって検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２
０細胞を９６ウェルプレートに入れ、３μＭのフラ−２を加えて１時間経過させ
た。組み込まれなかった色素を細胞から洗い、細胞プレートを、全自動プレート
操作・液体供給システムに組み込まれた特注の９６チャンネル螢光計（SIBIA-SA
IC, La Jolla, CA）に移した。光学フィルターと組み合わせたキセノン光源を用
い、細胞を３５０ｎｍと３８５ｎｍで興奮させた。ダイクロイックミラーおよび
５１０ｎｍ干渉フィルターを通して、サンプルからの発光を集光し、冷却したＣ
ＣＤカメラ（Princeton Instruments）に進入させた。画像対を約１秒ごとに取
り込み、バックグラウンドを減算することで、比画像を得た。２０秒の基底線値
読み取り後、ＥＣ８０濃度のグルタミン酸（１０μＭ）をウェルに加え、さらに
６０秒間にわたって応答を評価した。スクリーニング化合物存在下での［Ｃａ＋ ＋ ］ｉにおけるグルタミン酸誘発の上昇を、グルタミン酸単独（陽性対照）の応
答と比較した。本アッセイから、ある種の化合物例について調べて得られた結果
を表１に示してある。
【０５３２】 実施例１８５ ホスファチジルイノシトール加水分解（ＩＰ１）アッセイ ベリッジらの報告（Berridge et al., (1982) Biochem. J. 206: 587-5950；
およびNakajima et al., J Biol. Chem. 267: 2437-2442 (1992)）に記載の方法
に若干の変更を加えたものに従って、イノシトールホスフェートアッセイを行っ
た。ｈｍＧｌｕＲ５を発現するマウス線維芽細胞Ｌｔｋ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ
／Ｌ３８−２０細胞）を、細胞８×１０５個／ウェルの密度で２４ウェルプレー
トに接種した。各ウェルに１μＣｉの［３Ｈ］−イノシトール（Amersham PT6-2
71; Arlington Heights, Ill.；比放射能＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加え、
３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、標準的なヘーペス（
Hepes）緩衝生理食塩水緩衝液（ＨＢＳ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣ
ｌ、０．６２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、６ｍＭグルコース、ｐＨ７．４まで）０．５ｍＬ中、４５分間インキュベー
トした。細胞を、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含むＨＢＳで洗浄し、各ウェルに緩衝液
４００μＬを加えた。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験のため
、本発明の実施で使用される１０倍化合物（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中
で調製）５０μＬを加え、１０分間インキュベートした。１０μＭのグルタミン
酸を加えることで細胞を活性化し、プレートを３７℃で１時間放置した。
【０５３３】 氷冷メタノール１ｍＬを各ウェルに加えることでインキュベーションを終了さ
せた。イノシトールホスフェート（ＩＰ）を単離するため、細胞をウェルから掻
き取り、番号を付した試験管に入れた。各試験管にクロロホルム１ｍＬを加え、
試験管を混合し、遠心によって相分離を行った。ダウエックス（Dowex）アニオ
ン交換カラム（ＡＧ １−Ｘ８ １００〜２００メッシュギ酸塩型）でＩＰを分
離した。上側の水層（７５０μＬ）をダウエックスカラムに加え、カラムを蒸留
水３ｍＬで溶離した。溶出液を廃棄し、カラムを６０ｍＭギ酸アンモニウム／５
ｍＭボラックス（Borax）１０ｍＬずつで洗浄し、それも廃液として廃棄した。
最後に、カラムを８００ｍＭのギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸４ｍＬで溶離し
、サンプルをシンチレーションバイアルに回収した。シンチラントを各バイアル
に加え、バイアルを振盪し、２時間後にシンチレーションカウンターでカウンテ
ィングした。ある種の化合物例で処理した細胞でのホスファチジルイノシトール
加水分解を、対照で処理した細胞でのホスファチジルイノシトール加水分解と比
較し、結果を表１に示した。
【０５３４】 実施例１８６ 鎮痛動物モデル（ＣＦＡモデル） 受容体介在鎮痛応答を調節する化合物を動物モデルで調べた。雄のスプレーグ
−ドーリーラット（１５０〜７５０ｇ）の後足に、完全フロイントアジュバント
（ＣＦＡ、１０ｍｇ／ｍＬ）を皮下注射することで、強い炎症を誘発した。ＣＦ
Ａに対する炎症応答はＣＦＡ注射後約１２時間で開始し、接種後数日間にわたっ
て持続した。炎症を起こした後足は、反対側の後足と比較して、有害刺激（足の
挟持、足蹠試験）または無害刺激（冷たいプレート、フォン・フレイ（Von Frey
）フィラメント）に対して感受性となった。被験化合物（２４０μｍｏｌ／ｋｇ
）を腹腔内注射によって投与した。投与から１〜２４時間にわたり、（１）鎮痛
効果の期間；（２）応答を誘発する閾値；（３）疼痛刺激から応答までの時間を
評価することで、化合物の鎮痛活性を評価した。鎮痛効果の期間、疼痛刺激に対
する閾値または化合物投与後の応答までの時間における上昇は、鎮痛効力を示唆
するものであった。各動物群について、ある種の化合物例の投与後における応答
を、化合物投与前の応答と比較した。結果を表１に示してある。
【０５３５】
【表１】
【０５３６】 表１に示したデータは、カルシウムフラックスにおける受容体活性化による変
化を測定することで評価されるメタボトロピー性グルタミン酸受容体５（ｍＧｌ
ｕＲ５）の活性が、本発明の実施での使用に想到される化合物によって調節でき
ることを示している。ｍＧｌｕＲ５ａでトランスフェクションした細胞を用いる
アッセイでは、本発明の化合物の大半が、細胞内カルシウムフラックスの低下お
よびホスホイノシトール加水分解の低下において有効である。
【０５３７】 実施例１８７ ２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩型 ２−（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの各種塩型を製造し、それの
溶解度、吸湿性および物理的状態を評価した。化合物２−フェニルエチニル−１
，３−チアゾールを製造し（実施例８参照）、その化合物の塩酸塩、フマル酸塩
、メチルスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩も製造した。２−（フェニル
エチニル）−１，３−チアゾールの塩酸塩型は油状物であった。フマル酸型は、
ジエチルエーテルでの磨砕などの製造段階によっては得られなかった。メチルス
ルホン酸塩型の製造では、半固体の吸湿性物質が得られる。これらの塩型は、錠
剤、カプセルなどのある種の医薬製剤には適さないのが普通である。前述の２−
（フェニルエチニル）−１，３−チアゾールの塩型とは対照的に、トシル酸型（
すなわち、トルエンスルホン酸塩）は、約１２９〜１３１℃の融点を有する固体
であり、非吸湿性である。従って現在のところ、錠剤、カプセルなどの医薬製剤
には、この型が好ましい。
【０５３８】 以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について詳
細に説明したが、修正および変更は、説明および特許請求される精神および範囲
に含まれることは明らかであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 ４Ｃ０６４ 31/427 31/427 ４Ｃ０８６ 31/433 31/433 31/4402 31/4402 31/4433 31/4433 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/444 31/444 31/46 31/46 31/4725 31/4725 31/501 31/501 31/505 31/505 31/506 31/506 31/536 31/536 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 9/10 9/10 13/12 13/12 15/10 15/10 17/00 17/00 21/00 21/00 25/06 25/06 25/08 25/08 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 29/00 29/02 29/02 Ｃ０７Ｄ 213/16 Ｃ０７Ｄ 213/16 239/26 239/26 249/08 ５１２ 249/08 ５１２ 271/06 271/06 277/22 277/22 277/40 277/40 285/08 285/08 333/10 333/10 401/06 401/06 405/06 405/06 409/06 409/06 413/06 413/06 417/06 417/06 417/10 417/10 417/14 417/14 451/02 451/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マクドナルド，イアン・エイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92130、 サン・デイエゴ、シヤドウエル・プレイ ス・4722 (72)発明者 ブリーチヤー，レオ・ソロモン アメリカ合衆国、カリフオルニア・92037、 ラ・ホーヤ、ラツシユビル・ストリート・ 555 (72)発明者 キユーブ，ロウイーナ・ブイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92130、 サン・デイエゴ、カミニート・シエロ・デ ル・マル・3667 (72)発明者 シユバイガー，エドウイン・ジエイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92126 −6101、サン・デイエゴ、カミニート・ア クララ・11286 (72)発明者 ベルニエ，ジヤン−ミシエル アメリカ合衆国、カリフオルニア・92122、 サン・デイエゴ、ロツク・バリー・コー ト・7161 (72)発明者 ヘス，ステイーブン・デイー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92129、 サン・デイエゴ、バーベイン・ストリー ト・9466 (72)発明者 バーニイ，マーク・エイ アメリカ合衆国、カリフオルニア・92129、 サン・デイエゴ、サンダーヘツド・ストリ ート・13202 (72)発明者 ムニヨス，ベニート アメリカ合衆国、カリフオルニア・92131、 サン・デイエゴ、フランク・ダニエルズ・ ウエイ・10741 Ｆターム(参考） 4C033 AD09 AD13 AD16 AD17 AD20 4C036 AD05 AD23 AD26 AD27 AD30 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 BA08 BA13 BA16 BA18 CA01 DA01 FA03 FA32 FA37 FA42 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC05 AD01 AE03 AF05 FA01 FA02 FA03 4C063 AA01 AA03 BB03 CC29 CC54 CC58 CC62 CC92 DD12 DD15 DD22 DD28 DD29 DD31 DD58 DD61 4C064 AA01 AA21 CC01 DD02 FF01 GG12 HH05 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC17 BC42 BC60 BC69 BC71 BC82 BC86 CB15 GA02 GA03 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14

Claims (71)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式の構造を有する化合物、またはエナンチオマー、ジア
    ステレオマー異性体もしくはその２種類以上の混合物、または該化合物の医薬的
    に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり； 【化２】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０、１
    または２であり； 残りのＷ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり； 各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは
    未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、
    カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミ
    ド、スルホニルまたはスルホンアミドであり； ｑは０、１、２または３であり； Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロ
    カルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、ま
    たは置換もしくは未置換アリールであり； ただし、以下の化合物を除く； Ａが６員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり； Ｗ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
    −低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
    低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アル
    キル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
    級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
    フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ
    −イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カ
    ルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキ
    シあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｘ位のＲが水素であ
    り；Ｙ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ア
    ミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは
    低級アルカノイルオキシであり；Ｚ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−
    低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置
    換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオ
    ロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、
    ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり； Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
    環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル
    、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
    カノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ
    、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシ
    ルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級ア
    ルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフ
    ェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物；ならび
    に Ａが６員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；Ｘ位のＲが水素では
    なく；Ｗ位、Ｙ位およびＺ位のＲが水素であり； Ｌが、アルケニレンまたはアルキニレンであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
    環である化合物；ならびに Ａが５員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；Ｗ、
    Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；残りの可変
    環構成員がＯまたはＳであり；あるいは Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１
    個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが１であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（
    ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの可変環構成員がＯ、Ｓまたは（ＣＲ） ｐ であって、ｐが１であり；あるいは Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１
    個が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの可変環構成員がＯまたはＳまた
    は（ＣＲ）ｐであり、ｐが１であり； 各Ｒが独立に、水素、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハ
    ロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ア
    ルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ３〜Ｃ６アルケニルまたはＣ３〜
    Ｃ８シクロアルキルであり； Ｌがアルキニレンであり；および Ｂが未置換またはニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアル
    キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル
    チオ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ３〜
    Ｃ６アルケニル、フェニルまたはフェノキシにより独立に置換されたアリールで
    あり；そのフェニルおよびフェノキシはさらなる置換基を有していても良い化合
    物；ならびに Ａが６員環であり； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり；Ｒが水素であり； Ｌがアルキニレンであり； Ｂが未置換１−シクロペンテン−１−イルまたは未置換１−シクロヘキセン−
    １−イルである化合物；ならびに Ａが５員環であり； Ｗが（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであって、
    ｐが１であり；ＸがＮまたはＳであり；Ｒがフェニルであり；あるいは Ｗが（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；ＸおよびＺが（ＣＲ）ｐであって、
    ｐが１であり；ＹがＯ、ＮまたはＳであり；Ｒがフェニルであり； Ｌが未置換アルケニレンであり； Ｂが未置換フェニルである化合物；ならびに Ａが２個の二重結合を有する５員環であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個
    が（ＣＲ）ｐであって、ｐが０であり；残りの環構成員が（ＣＲ）ｐであって、
    ｐが１である化合物；ならびに Ａが２個以上の二重結合を有する未置換複素環であり；Ｌがアルケニレンまた
    はアルキニレンであり；Ｂが未置換フェニルである化合物。］
  2. 【請求項２】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＳであり；Ｗ、Ｘ、Ｙお
    よびＺの残りのものが（ＣＲ）ｐである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｌが置換または未置換アルケニレンである請求項２に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＳであり；Ｗ、Ｘ、Ｙお
    よびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであってｐが０であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの
    残りのものが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｌがアルキニレンである請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＳであり；Ｗ、Ｘ、Ｙお
    よびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであってｐが０であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの
    残りのものが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＯであり；Ｗ、Ｘ、Ｙお
    よびＺの残りのものが（ＣＲ）ｐである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｌが置換または未置換アルケニレンである請求項７に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＯであり；Ｗ、Ｘ、Ｙお
    よびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであってｐが０であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの
    残りのものが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｌがアルキニレンである請求項７に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＯであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであってｐが０であり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺ
    の残りのものが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺの残りのものが（ＣＲ）ｐである請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｌが置換または未置換アルケニレンである請求項１２に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺの残りのものが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項１３に記載の化
    合物。
  15. 【請求項１５】 Ｌがアルキニレンである請求項１２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺの残りのものが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項１５に記載の化
    合物。
  17. 【請求項１７】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺの残りのものが（ＣＲ）ｐである請求項１に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｌが置換または未置換アルケニレンである請求項１７に記
    載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであってｐが０であり；残りの環構成員が（
    ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項１８に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；残りの環構
    成員が（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項１８に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｌがアルキニレンである請求項１７に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個が（ＣＲ）ｐであってｐが０であり；残りの環構成員が（
    ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項２１に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個がＮであり；残りの環構
    成員が（ＣＲ）ｐであってｐが１である請求項２１に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの３個がＮであり；Ｎではない
    残りの環構成員が（ＣＲ）ｐである請求項１に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｌが置換または未置換アルケニレンである請求項２４に記
    載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｌがアルキニレンである請求項２４に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐである請求項１に記載の
    化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｌがアルケニレンである請求項２７に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請
    求項２８に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 Ｌがアルキニレンである請求項２７に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが（ＣＲ）ｐであってｐが１である請
    求項３０に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個がＳであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りのものが（ＣＲ） ｐ である請求項１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 Ｌが置換または未置換アルケニレンである請求項３２に記
    載の化合物。
  34. 【請求項３４】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個がＳであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ） ｐ であってｐが０であり；残りの環構成員が（ＣＲ）ｐであってｐが１である請
    求項３３に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｌがアルキニレンである請求項３２に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個がＳであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ） ｐ であってｐが０であり；残りの環構成員が（ＣＲ）ｐであってｐが１である請
    求項３５に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個がＯであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの残りが（ＣＲ）ｐであ
    る請求項１に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 Ｌが置換または未置換アルケニレンである請求項３７に記
    載の化合物。
  39. 【請求項３９】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個がＯであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ） ｐ であってｐが０であり；残りの環構成員が（ＣＲ）ｐであってｐが１である請
    求項３８に記載の化合物。
  40. 【請求項４０】 Ｌがアルキニレンである請求項３７に記載の化合物。
  41. 【請求項４１】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個がＮであり；Ｗ、Ｘ、Ｙ
    およびＺのうちの１個がＯであり；Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１個が（ＣＲ） ｐ であってｐが０であり；残りの環構成員が（ＣＲ）ｐであってｐが１である請
    求項４０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｌがアゾ基である請求項１に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｌがアルケニレンである請求項１に記載の化合物。
  44. 【請求項４４】 Ｌがアルキニレンである請求項１に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 Ｂが置換または未置換ヒドロカルビルである請求項１に記
    載の化合物。
  46. 【請求項４６】 Ｌがアルケニレンである請求項４５に記載の化合物。
  47. 【請求項４７】 Ｌがアルキニレンである請求項４５に記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｂがシクロヒドロカルビルである請求項１に記載の化合物
    。
  49. 【請求項４９】 Ｌがアルケニレンである請求項４８に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｌがアルキニレンである請求項４８に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 Ｂが置換または未置換アリールである請求項１に記載の化
    合物。
  52. 【請求項５２】 Ｌがアルケニレンである請求項５１に記載の化合物。
  53. 【請求項５３】 Ｌがアルキニレンである請求項５１に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｂが、１以上の二重結合を有していても良い置換または未
    置換複素環である請求項１に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｌがアルケニレンである請求項５４に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｂが、二重結合を持たないか１個の二重結合を有する置換
    または未置換複素環である請求項５５に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｌがアルキニレンである請求項５４に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｂが、二重結合を持たないか１個の二重結合を有する置換
    または未置換複素環である請求項５７に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を
    含む医薬組成物。
  60. 【請求項６０】 興奮性アミノ酸受容体の活性調節方法において、該興奮性
    アミノ酸受容体の活性を調節するだけの量で構造Ａ−Ｌ−Ｂを有する少なくとも
    １種類の化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの２
    種類以上の混合物あるいはそれの医薬的に許容される塩 ［式中、 Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり； 【化３】 Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０
    、１または２であり； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＯ、ＮまたはＳであり； 残りのＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり； 各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは
    未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、
    カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミ
    ド、スルホニルまたはスルホンアミドであり； ｑは０、１、２または３であり； Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロ
    カルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、ま
    たは置換もしくは未置換アリールであり； ただし、 Ａが６員環であり； Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり； ＺがＮであり； Ｖ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
    −低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
    低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アル
    キル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
    級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
    フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ
    −イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カ
    ルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキ
    シあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｗ位のＲが水素であ
    り；Ｘ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ア
    ミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは
    低級アルカノイルオキシであり；Ｙ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−
    低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置
    換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオ
    ロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、
    ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり； Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
    環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル
    、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
    カノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ
    、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシ
    ルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級ア
    ルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフ
    ェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。
    ］と該受容体を接触させる段階を有することを特徴とする方法。
  61. 【請求項６１】 前記興奮性アミノ酸受容体が、メタボトロピー性グルタミ
    ン酸受容体である請求項６０に記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記メタボトロピー性グルタミン酸受容体がＩ群メタボト
    ロピー性グルタミン酸受容体である請求項６１に記載の方法。
  63. 【請求項６３】 疾患状態の治療方法において、疾患状態の患者に対して、
    治療上有効量の構造Ａ−Ｌ−Ｂを有する少なくとも１種類の化合物またはエナン
    チオマー、ジアステレオマー異性体またはそれの２種類以上の混合物あるいはそ
    れの医薬的に許容される塩 ［式中、 Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり； 【化４】 Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０
    、１または２であり； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＯ、ＮまたはＳであり； 残りのＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり； 各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは
    未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、
    カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミ
    ド、スルホニルまたはスルホンアミドであり； ｑは０、１、２または３であり； Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロ
    カルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、ま
    たは置換もしくは未置換アリールであり； ただし、 Ａが６員環であり； Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり； ＺがＮであり； Ｖ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
    −低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
    低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アル
    キル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
    級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
    フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ
    −イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カ
    ルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキ
    シあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｗ位のＲが水素であ
    り；Ｘ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ア
    ミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは
    低級アルカノイルオキシであり；Ｙ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−
    低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置
    換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオ
    ロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、
    ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり； Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
    環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル
    、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
    カノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ
    、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシ
    ルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級ア
    ルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフ
    ェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。
    ］を投与する段階を有することを特徴とする方法。
  64. 【請求項６４】 前記疾患状態が、脳虚血、慢性神経変性、精神障害、精神
    分裂病、気分障害、情緒障害、錐体外路運動機能障害、肥満、呼吸、運動調節お
    よび機能の障害、注意欠乏障害、集中力障害、疼痛障害、神経変性障害、癲癇、
    痙攣性疾患、摂食障害、睡眠障害、性障害、日周期障害、薬物禁断症状、薬剤耽
    溺、強迫性障害、不安、パニック障害、抑鬱障害、皮膚障害、腎臓虚血、腎臓変
    性、緑内障、臓器移植関連の障害、喘息、虚血または星状細胞腫である請求項６
    ３に記載の方法。
  65. 【請求項６５】 前記気分障害が、不安、抑鬱、精神病、薬物禁断症状、煙
    草禁断症状、記憶喪失、認識障害、痴呆またはアルツハイマー病である請求項６
    ４に記載の方法。
  66. 【請求項６６】 前記錐体外路運動機能障害が、パーキンソン病、進行性筋
    肉上麻痺、ハンチントン病、ジル−ド−ラ−ツレット病または遅発性ジスキネジ
    ーである請求項６４に記載の方法。
  67. 【請求項６７】 前記疼痛障害が、神経病性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、疼
    痛性糖尿病性神経症、帯状疱疹後神経痛、癌関連疼痛、化学療法に関連する疼痛
    、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、灼熱痛および反射交
    感神経性ジストロフィー、幻肢痛、卒中後（中枢）疼痛、ＨＩＶまたはＡＩＤＳ
    関連の疼痛、三叉神経痛、下部腰痛、顔面筋障害、片頭痛、骨関節痛、術後疼痛
    、歯痛、火傷後疼痛、全身性狼瘡関連の疼痛、圧迫性神経障害、有痛性多発性神
    経炎、眼球痛、炎症関連の疼痛または組織損傷による疼痛である請求項６４に記
    載の方法。
  68. 【請求項６８】 疾患状態の危険性がある対象者における該疾患状態の予防
    方法において、該対象者に対して、治療上有効量の構造Ａ−Ｌ−Ｂを有する少な
    くとも１種類の化合物またはエナンチオマー、ジアステレオマー異性体またはそ
    れの２種類以上の混合物あるいはそれの医薬的に許容される塩 ［式中、 Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり； 【化５】 Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０
    、１または２であり； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＯ、ＮまたはＳであり； 残りのＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり； 各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは
    未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、
    カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミ
    ド、スルホニルまたはスルホンアミドであり； ｑは０、１、２または３であり； Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロ
    カルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、ま
    たは置換もしくは未置換アリールであり； ただし、 Ａが６員環であり； Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり； ＺがＮであり； Ｖ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
    −低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
    低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アル
    キル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
    級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
    フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ
    −イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カ
    ルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキ
    シあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｗ位のＲが水素であ
    り；Ｘ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ア
    ミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは
    低級アルカノイルオキシであり；Ｙ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−
    低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置
    換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオ
    ロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、
    ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり； Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
    環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル
    、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
    カノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ
    、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシ
    ルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級ア
    ルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフ
    ェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。
    ］を投与する段階を有することを特徴とする方法。
  69. 【請求項６９】 前記疾患が、肺系の疾患、神経系の疾患、心血管系の疾患
    、消化管系の疾患、内分泌系の疾患、外分泌系の疾患、皮膚疾患、癌または眼球
    系の疾患である請求項６８に記載の方法。
  70. 【請求項７０】 式Ａ−Ｌ−Ｂの構造を有する化合物またはエナンチオマー
    、ジアステレオマー異性体またはそれの２種類以上の混合物の医薬的に許容され
    る塩型［式中、 Ａは下記の構造を有する５員、６員または７員環であり； 【化６】 Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つが（ＣＲ）ｐであり；ｐは０
    、１または２であり； Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも一つがＯ、ＮまたはＳであり； 残りのＶ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立にＯ、ＮまたはＳであり； 各Ｒは独立に、ハロゲン、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは
    未置換アリール、複素環、メルカプト、ニトロ、カルボキシル、カーバメート、
    カルボキサミド、水酸基、エステル、シアノ、アミン、アミド、アミジン、アミ
    ド、スルホニルまたはスルホンアミドであり； ｑは０、１、２または３であり； Ｌは、置換もしくは未置換アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂは、置換もしくは未置換ヒドロカルビル、置換もしくは未置換シクロヒドロ
    カルビル、１以上の二重結合を有していても良い置換もしくは未置換複素環、ま
    たは置換もしくは未置換アリールであり； 前記塩が、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
    酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースル
    ホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、
    エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘ
    プタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リン
    ゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニ
    コチン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、
    硫酸塩、重硫酸塩、ヘミ硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アン
    モニウム塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩
    、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、フェニルエチルアミンまたはアミノ酸塩であり
    ； ただし、 Ａが６員環であり； Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹが（ＣＲ）ｐであり；ｐが１であり； ＺがＮであり； Ｖ位のＲが水素、低級アルキル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル、アミノ
    −低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
    低級アルキル、未置換もしくはヒドロキシ置換低級アルキレンアミノ−低級アル
    キル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ−低級アルコキシ、低
    級アルキルアミノ−低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミノ−低級アルコキシ、
    フタルイミド−低級アルコキシ、未置換またはヒドロキシ−もしくは２−オキソ
    −イミダゾリジン−１−イル−置換低級アルキレンアミノ−低級アルコキシ、カ
    ルボキシ、エステル化もしくはアミド化カルボキシ、カルボキシ−低級アルコキ
    シあるいはエステル化カルボキシ−低級アルコキシであり；Ｗ位のＲが水素であ
    り；Ｘ位のＲが、水素、低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、ア
    ミド化カルボキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、水酸基、低級アルコキシまたは
    低級アルカノイルオキシであり；Ｙ位のＲが水素、低級アルキル、ヒドロキシ−
    低級アルキル、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、未置
    換または低級アルキル−、低級アルコキシ−、ハロ−および／またはトリフルオ
    ロメチル置換Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニルカルバモイル、低級アルコキシ、
    ハロ−低級アルキルあるいはハロ−低級アルコキシであり； Ｌが、置換もしくは未置換のアルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり； Ｂが、２個以上の二重結合を有する置換もしくは未置換のアリールまたは複素
    環であり；その置換基が独立に、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
    ル、フェニル、フェニル−低級アルキニル、水酸基、ヒドロキシ−低級アルキル
    、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキレンジオキシ、低級アル
    カノイルオキシ、フェノキシ、フェニル−低級アルコキシ、アシル、カルボキシ
    、エステル化カルボキシ、アミド化カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アシ
    ルアミノ、Ｎ−アシル−Ｎ−低級アルキルアミノ、ハロゲンおよびハロ−低級ア
    ルキルであり；そのフェニル、フェニル−低級アルキニル、フェノキシおよびフ
    ェニル−低級アルコキシはさらなる置換基を有することができる化合物は除く。
    ］。
  71. 【請求項７１】 前記化合物の医薬的に許容される塩であって、該塩がトル
    エンスルホン酸塩である塩。
JP2001519688A 1999-08-31 2000-08-31 複素環化合物およびそれの使用方法 Expired - Fee Related JP4815083B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38707399A 1999-08-31 1999-08-31
US09/387,135 US6956049B1 (en) 1999-08-31 1999-08-31 Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
US09/387,073 1999-08-31
US09/387,135 1999-08-31
PCT/US2000/023923 WO2001016121A1 (en) 1999-08-31 2000-08-31 Heterocyclic compounds and methods of use thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010278871A Division JP2011098969A (ja) 1999-08-31 2010-12-15 複素環化合物およびそれの使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003508390A true JP2003508390A (ja) 2003-03-04
JP4815083B2 JP4815083B2 (ja) 2011-11-16

Family

ID=27011738

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001519688A Expired - Fee Related JP4815083B2 (ja) 1999-08-31 2000-08-31 複素環化合物およびそれの使用方法
JP2010278871A Pending JP2011098969A (ja) 1999-08-31 2010-12-15 複素環化合物およびそれの使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2010278871A Pending JP2011098969A (ja) 1999-08-31 2010-12-15 複素環化合物およびそれの使用方法

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1214303A1 (ja)
JP (2) JP4815083B2 (ja)
AU (1) AU780009B2 (ja)
CA (1) CA2383524C (ja)
WO (1) WO2001016121A1 (ja)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504188A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾール誘導体
JP2007506698A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 放射性トレーサーおよび造影剤として使用するピリジルアセチレン類
JPWO2005085241A1 (ja) * 2004-03-05 2008-01-17 大正製薬株式会社 チアゾール誘導体
JP2008500979A (ja) * 2004-06-01 2008-01-17 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
JP2008516004A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
JP2013523854A (ja) * 2010-04-13 2013-06-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリールエチニル誘導体
JP2015500857A (ja) * 2011-12-23 2015-01-08 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法
JP2016507537A (ja) * 2013-02-07 2016-03-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 置換アセチレン誘導体およびｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP2016164157A (ja) * 2010-12-22 2016-09-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ビシクロ［３．２．１］オクチルアミド誘導体およびその使用
WO2017159618A1 (ja) * 2016-03-18 2017-09-21 石原産業株式会社 有害生物防除剤

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7462619B2 (en) 1999-08-31 2008-12-09 Merck & Co., Inc. Pyridazine, pyrimidine and pyrazine ethyne compounds
US6774138B2 (en) * 1999-08-31 2004-08-10 Merck & Co., Inc. Thiazolyl(pyridyl)ethyne compounds
AU780009B2 (en) * 1999-08-31 2005-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
US7365074B2 (en) 1999-08-31 2008-04-29 Merck & Co., Inc. Pyridazine, pyrimidine and pyrazine ethyne compounds
IL155999A0 (en) * 2000-12-04 2003-12-23 Hoffmann La Roche Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
DE60322212D1 (de) * 2002-05-07 2008-08-28 Neurosearch As Neue azacyclische ethinylderivate
WO2004038374A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
US8044206B2 (en) 2003-03-07 2011-10-25 Astellas Pharma Inc. Nitrogen—containing heterocyclic derivatives having 2,6-disubstituted styryl
TWI292318B (en) 2003-03-10 2008-01-11 Hoffmann La Roche Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
UA80888C2 (en) 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
NZ543638A (en) 2003-06-12 2008-05-30 Hoffmann La Roche Heteroaryl-substituted imidazole derivatives as glutamate receptor antagonists
JP2007510645A (ja) * 2003-10-31 2007-04-26 アストラゼネカ アクチボラグ アルキン類ｉ
WO2005044265A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes iii
CA2549969A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Astrazeneca Ab Alkynes ii
DE602005017129D1 (de) 2004-03-22 2009-11-26 Lilly Co Eli Pyridyl-derivate und ihre verwendung als mglu5-rezeptorantagonisten
AU2005250101B2 (en) * 2004-06-01 2011-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mGlu5 receptor antagonists
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
RS54853B1 (sr) 2006-12-21 2016-10-31 Hoffmann La Roche Polimorfi antagonista mglur5 receptora
CN106146391A (zh) * 2015-04-15 2016-11-23 中国科学院上海药物研究所 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
HUE048867T2 (hu) 2015-06-03 2020-08-28 Hoffmann La Roche Etinil-származékok

Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705153A (en) * 1969-05-14 1972-12-05 Sumitomo Chemical Co Novel thiazolyacetic acids and salts thereof
DE2426878A1 (de) * 1974-06-04 1976-01-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1,2,4oxadiazolen
JPS58219169A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾ−ル酢酸誘導体
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPH03145450A (ja) * 1989-10-27 1991-06-20 Chisso Corp フェニルアセチレン化合物
JPH04243856A (ja) * 1990-07-26 1992-08-31 Gruenenthal Gmbh 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
JPH06501487A (ja) * 1990-11-05 1994-02-17 ワーナー−ランバート・コンパニー 中枢神経系剤としての置換ピペラジン
JPH06501458A (ja) * 1990-07-02 1994-02-17 サントル・アンテルナシヨナル・ド・ルシエルシエ・デルマトロジツク・ガルデルマ・（セイエールデ・ガルデルマ） レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物
WO1996020600A1 (en) * 1995-01-06 1996-07-11 R.J. Reynolds Tobacco Company Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
JPH09235276A (ja) * 1995-12-27 1997-09-09 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾール誘導体、その製造法および用途
JPH10503762A (ja) * 1994-07-28 1998-04-07 アグーロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
JPH11500447A (ja) * 1995-09-07 1999-01-12 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 心及び腎不全を治療するための新規４−（オキシアルコキシフェニル）−３−オキシ−ピペリジン
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO1999005096A2 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
JPH1160571A (ja) * 1996-07-19 1999-03-02 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および用途
WO1999018077A1 (fr) * 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
WO1999040091A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Amgen Inc. Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide y receptor antagonists
JP2000119253A (ja) * 1998-08-11 2000-04-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規なスルホニル誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU780009B2 (en) * 1999-08-31 2005-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds and methods of use thereof

Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3705153A (en) * 1969-05-14 1972-12-05 Sumitomo Chemical Co Novel thiazolyacetic acids and salts thereof
DE2426878A1 (de) * 1974-06-04 1976-01-08 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1,2,4oxadiazolen
JPS58219169A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾ−ル酢酸誘導体
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
JPH03145450A (ja) * 1989-10-27 1991-06-20 Chisso Corp フェニルアセチレン化合物
JPH06501458A (ja) * 1990-07-02 1994-02-17 サントル・アンテルナシヨナル・ド・ルシエルシエ・デルマトロジツク・ガルデルマ・（セイエールデ・ガルデルマ） レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物
JPH04243856A (ja) * 1990-07-26 1992-08-31 Gruenenthal Gmbh 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法
JPH06501487A (ja) * 1990-11-05 1994-02-17 ワーナー−ランバート・コンパニー 中枢神経系剤としての置換ピペラジン
JPH10503762A (ja) * 1994-07-28 1998-04-07 アグーロン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 抗増殖剤およびｇａｒｆｔ阻害剤として有用な化合物
WO1996020600A1 (en) * 1995-01-06 1996-07-11 R.J. Reynolds Tobacco Company Pharmaceutical compositions for prevention and treatment of central nervous system disorders
JPH11500447A (ja) * 1995-09-07 1999-01-12 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 心及び腎不全を治療するための新規４−（オキシアルコキシフェニル）−３−オキシ−ピペリジン
JPH09235276A (ja) * 1995-12-27 1997-09-09 Takeda Chem Ind Ltd オキサゾール誘導体、その製造法および用途
JPH1160571A (ja) * 1996-07-19 1999-03-02 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法および用途
WO1999002497A2 (en) * 1997-07-11 1999-01-21 Novartis Ag Pyridine derivatives
WO1999005096A2 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
WO1999018077A1 (fr) * 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
WO1999040091A1 (en) * 1998-02-06 1999-08-12 Amgen Inc. Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide y receptor antagonists
JP2000119253A (ja) * 1998-08-11 2000-04-25 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 新規なスルホニル誘導体

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010032962, Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ, 1996, Ｎｏ．３, ｐｐ．３７２−３７６ *
JPN6010032964, Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ａｎｄ Ｓｕｌｆｕｒ, 1983, Ｖｏｌ．１５, ｐｐ．１３７−１４２ *
JPN6010032966, Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ, 1989, Ｎｏ．５, ｐｐ．７７３−７７６ *
JPN6010032968, Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．, 1978, Ｖｏｌ．２６， Ｎｏ．１２, ｐｐ．３８４３−３８５０ *
JPN6010032970, Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．, 1973, Ｖｏｌ．３８， Ｎｏ．１６, ｐｐ．２８１７−２８２１ *
JPN6010032972, Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ, 1993, Ｖｏｌ．４９， Ｎｏ．２５, ｐｐ．５４４５−５４５９ *
JPN6010032974, Ｋｈｉｍｉｙａ Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ, 1967, Ｎｏ．５, ｐｐ．８７６−８７９ *
JPN6010032976, Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ， Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ, 1970, Ｎｏ．５, ｐｐ．１１４４−１１４９ *

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504188A (ja) * 2003-09-04 2007-03-01 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー イミダゾール誘導体
JP2007506698A (ja) * 2003-09-26 2007-03-22 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 放射性トレーサーおよび造影剤として使用するピリジルアセチレン類
US8674110B2 (en) 2003-09-26 2014-03-18 Novartis Ag Pyridylacetylenes for use as radiotracers and imaging agents
JP4853284B2 (ja) * 2004-03-05 2012-01-11 大正製薬株式会社 チアゾール誘導体
JPWO2005085241A1 (ja) * 2004-03-05 2008-01-17 大正製薬株式会社 チアゾール誘導体
JP2008500979A (ja) * 2004-06-01 2008-01-17 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
JP4690395B2 (ja) * 2004-06-01 2011-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕ５レセプターアンタゴニストとしてのピリジン−４−エチニル−イミダゾール及びピラゾール
JP2008516004A (ja) * 2004-10-07 2008-05-15 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
JP2015013885A (ja) * 2004-10-07 2015-01-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
JP2013523854A (ja) * 2010-04-13 2013-06-17 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アリールエチニル誘導体
JP2016164157A (ja) * 2010-12-22 2016-09-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ビシクロ［３．２．１］オクチルアミド誘導体およびその使用
JP2015500857A (ja) * 2011-12-23 2015-01-08 クリスタル ファルマ、エセ、ア、ウＣｒｙｓｔａｌ Ｐｈａｒｍａ，Ｓ．Ａ．Ｕ． １６−置換型−１７−ケトステロイド類のアルキニル化方法
JP2016507537A (ja) * 2013-02-07 2016-03-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 置換アセチレン誘導体およびｍＧｌｕＲ４の正のアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
WO2017159618A1 (ja) * 2016-03-18 2017-09-21 石原産業株式会社 有害生物防除剤

Also Published As

Publication number Publication date
CA2383524A1 (en) 2001-03-08
AU6948200A (en) 2001-03-26
WO2001016121A1 (en) 2001-03-08
EP1214303A1 (en) 2002-06-19
JP2011098969A (ja) 2011-05-19
AU780009B2 (en) 2005-02-24
JP4815083B2 (ja) 2011-11-16
CA2383524C (en) 2010-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4815083B2 (ja) 複素環化合物およびそれの使用方法
US7105548B2 (en) Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JP5635727B2 (ja) チアゾリルｍｇｌｕｒ５アンタゴニスト及びそれらの使用のための方法
JP2011502148A (ja) 疼痛の治療用としてのｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
JP2005533858A (ja) 化合物
US7105533B2 (en) Fused heterobicyclo substituted phenyl metabotropic glutamate-5 modulators
US6774138B2 (en) Thiazolyl(pyridyl)ethyne compounds
KR20130079429A (ko) 헤테로시클릭 설폰 mglur4 알로스테릭 강화제, 조성물 및 신경 기능이상을 치료하는 방법
TW200306824A (en) Tachykinin receptor antagonists
US6956049B1 (en) Methods of modulating processes mediated by excitatory amino acid receptors
WO2007037543A1 (ja) ビアリールアミド誘導体
JP2005525371A (ja) 糖尿病および他の疾患を治療するための二環式複素環
JP2008542382A (ja) 癌および他の疾患の処置用プロテインキナーゼ阻害剤としての置換ビアリール複素環誘導体
WO2004087641A1 (ja) ヒドラゾン誘導体
JP6284158B2 (ja) 新規ピラゾール誘導体
JP6883045B2 (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
JP6062948B2 (ja) Ｖ１ａアンタゴニストとしてのシクロヘキシル−４Ｈ，６Ｈ−５−オキサ−２，３，１０ｂ−トリアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン
KR20160098909A (ko) 소디움 채널 차단제
US20190300509A1 (en) Modulators of soce, compositions, and uses thereof
US10954228B2 (en) 1 H-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
TWI300713B (en) Triazole derivatives
WO2007062193A1 (en) Heterocycle-substituted 3-alkyl azetidine derivatives
JP2012500223A (ja) Ｍａｐキナーゼインヒビターとしての尿素誘導体
JP2005513018A (ja) Ａｌｋ５阻害剤としてのチアゾリル置換トリアゾール類
JP2023546742A (ja) Ｌｐａ受容体活性に付随する症状を治療するための化合物および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070426

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100609

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100615

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100909

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100916

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101215

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110426

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110616

A911 Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20110803

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110823

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110829

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140902

Year of fee payment: 3

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140902

Year of fee payment: 3

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees