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Abstract
本発明は式(I)の新規な化合物、それらの調製方法、療法におけるそれらの使用、新規化合物を含む医薬組成物に関する。新規化合物は療法、特に胃食道逆流疾患の処置に有用である。
Description
本発明の技術分野
本発明は、新規な化合物、それらの調製方法、治療におけるそれらの使用および前記新規化合物を含む医薬組成物を指向する。
本発明は、新規な化合物、それらの調製方法、治療におけるそれらの使用および前記新規化合物を含む医薬組成物を指向する。
本発明の背景
代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)は、中枢神経系(CNS)における多くのシナプスの制御および活性に関与するG−タンパク質結合受容体である。8つの代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプが同定されており、配列の類似性に基づいて3つのグループにさらに分類される。グループIはmGluR1およびmGluR5からなる。これらの受容体は、ホスホリパーゼCを活性化し、神経細胞の興奮性を高める。グループII(mGluR2およびmGluR3からなる)は、グループ3(mGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8からなる)と同様に、アデニルイルシクラーゼ活性を阻害し、シナプス伝達を抑制することができる。受容体のうちのいくつかは、選択的スプライシングにより生じる種々のイソフォームとしても存在する(Chen、C−Yら、Journal of Physiology(2002年)、第538巻.3、第773−786頁;Pin、J−Pら、European Journal of Pharmacology(1999年)、第375巻、第277−294頁;Brauner−Osborne、Hら、Journal of Medicinal Chemistry(2000年)、第43巻、第2609−2645頁;Schoepp、D.D、Jane D.E.、Monn J.A.、Neuropharmacology(1999年)、第38巻、第1431−1476頁)。
代謝調節型グルタミン酸受容体(mGluR)は、中枢神経系(CNS)における多くのシナプスの制御および活性に関与するG−タンパク質結合受容体である。8つの代謝調節型グルタミン酸受容体サブタイプが同定されており、配列の類似性に基づいて3つのグループにさらに分類される。グループIはmGluR1およびmGluR5からなる。これらの受容体は、ホスホリパーゼCを活性化し、神経細胞の興奮性を高める。グループII(mGluR2およびmGluR3からなる)は、グループ3(mGluR4、mGluR6、mGluR7およびmGluR8からなる)と同様に、アデニルイルシクラーゼ活性を阻害し、シナプス伝達を抑制することができる。受容体のうちのいくつかは、選択的スプライシングにより生じる種々のイソフォームとしても存在する(Chen、C−Yら、Journal of Physiology(2002年)、第538巻.3、第773−786頁;Pin、J−Pら、European Journal of Pharmacology(1999年)、第375巻、第277−294頁;Brauner−Osborne、Hら、Journal of Medicinal Chemistry(2000年)、第43巻、第2609−2645頁;Schoepp、D.D、Jane D.E.、Monn J.A.、Neuropharmacology(1999年)、第38巻、第1431−1476頁)。
下部食道括約筋(LES)は間欠的に弛緩しやすい。結果として、そのような場合(以後、「逆流」と呼ぶ事象)においては物理的障壁が一時的に失われるので、胃からの流動物は食道に流れ込み得る。
胃食道逆流疾患(GERD)は最もよく見られる上部消化管疾患である。現在の薬物療法は、胃液の分泌を抑制するか、または食道での酸を中和することを目的とする。逆流の背後にある主たる機作は、弛緩性の下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかし、HollowayおよびDent(1990年)Gastroenterol.Clin.N.Amer.第19巻、第517−535頁においては、ほとんどの逆流症状は、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESRs)、すなわち嚥下によって引き起こされるのではない弛緩の間に生じることが示されている。当該文献には、通常、GERDの患者においては胃酸の分泌は正常であることも示されている。
本発明の基礎をなす課題は、GERDの処置において有用な新たな化合物を発見することである。
WO01/16121A1は化合物A−L−Bを開示し、ここで
Aは、5−、6−または7−員ヘテロ環
WO01/16121A1は化合物A−L−Bを開示し、ここで
Aは、5−、6−または7−員ヘテロ環
であり;
Lは、アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、ヒドロカルビル;シクロヒドロカルビル;ヘテロ環(1以上の二重結合を含んでいてもよい);またはアリールである。これらの化合物は、とりわけ、脳虚血、慢性神経変性、精神疾患、てんかんおよび肺系および循環器系の疾患に有用であるとして記載されている。
Lは、アルケニレン、アルキニレンまたはアゾであり;
Bは、ヒドロカルビル;シクロヒドロカルビル;ヘテロ環(1以上の二重結合を含んでいてもよい);またはアリールである。これらの化合物は、とりわけ、脳虚血、慢性神経変性、精神疾患、てんかんおよび肺系および循環器系の疾患に有用であるとして記載されている。
WO99/02497A2は式
の化合物を開示し、ここで、Xはビシナルの不飽和炭素原子を介して結合したアルケニレンまたはアルキニレン、またはアゾ基であってもよく;R5は芳香族基またはヘテロ芳香族基であってもよい。これらの化合物は、とりわけ、てんかん、脳虚血およびアルツハイマー病において有用であるとして記載されている。
WO03/022846A1は、とりわけ、化合物4−(4−ピリジン−2−イル−ブト−3−イニル)ベンゾニトリルを開示する。当該化合物は、癌を処置するために有用な化合物の製造方法における中間体である。
本発明の概要
本発明は、一般式I:
本発明は、一般式I:
[式中、R1は、水素、C1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、ここで、当該アリールまたはヘテロアリールはC1−C4アルキルにより置換されていてもよく;
R2は、水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、CF3、CHF2およびCH2Fから選択され;
R4は、水素、F、CF3、CHF2、CH2FおよびCH3から選択され;
R5は、水素およびFから選択され;
R6は、水素およびFから選択され;
Qは、C1−C4アルキルから選択され(当該アルキルは、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシにより置換されていてもよい);
Y1は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);ベンジルオキシ;ニトロ(メタ位またはパラ位);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y2は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y3は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;または
Y1およびY2は、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい)、ベンジルオキシまたはC1−C4アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい]
の新規な化合物、ならびに医薬として許容なその塩、その水和物、そのイソフォーム(isoform)および/またはその光学異性体を指向する(ただし、4−(4−ピリジン−2−イル−ブト−3−イニル)−ベンゾニトリルを除く)。
R2は、水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、CF3、CHF2およびCH2Fから選択され;
R4は、水素、F、CF3、CHF2、CH2FおよびCH3から選択され;
R5は、水素およびFから選択され;
R6は、水素およびFから選択され;
Qは、C1−C4アルキルから選択され(当該アルキルは、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシにより置換されていてもよい);
Y1は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);ベンジルオキシ;ニトロ(メタ位またはパラ位);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y2は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y3は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;または
Y1およびY2は、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい)、ベンジルオキシまたはC1−C4アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい]
の新規な化合物、ならびに医薬として許容なその塩、その水和物、そのイソフォーム(isoform)および/またはその光学異性体を指向する(ただし、4−(4−ピリジン−2−イル−ブト−3−イニル)−ベンゾニトリルを除く)。
式Iの定義における一般的用語は以下の意味を有する:
ハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである。
C1−C4アルキルは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはイソプロピルなどの、1、2、3または4の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基である。1つの態様において、当該アルキル基は、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのような基の例示としては、メチル−エチルエーテル、メチル−エチルアミンおよびメチル−チオメチルである。
ハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである。
C1−C4アルキルは、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチルまたはイソプロピルなどの、1、2、3または4の炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖アルキル基である。1つの態様において、当該アルキル基は、O、NまたはSから選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのような基の例示としては、メチル−エチルエーテル、メチル−エチルアミンおよびメチル−チオメチルである。
シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの、各々独立に3、4、5または6の炭素原子を含む、環状アルキルである。
C1−C4アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシまたはイソプロポキシなどの、各々独立に1、2、3または4の炭素原子を含むアルコキシ基である。
本明細書で使用される用語「アリール」は、例えば、フェニル、ベンジルまたはナフチルなどの、単環および多環式化合物の双方を含む6〜14の炭素原子を有する芳香環を意味する。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、例えば、フラニルまたはチオフェニルなどの、単環および多環式化合物(例えばイミダゾピリジンなど)の双方を含む5〜14の炭素原子を有する芳香環であって、当該環原子の1〜数個は、酸素、窒素または硫黄のいずれかである芳香環を意味する。
本発明の範囲内にはまた、式Iの化合物の医薬として許容な塩、ならびにその異性体、その水和物およびそのイソフォームが含まれる。
式Iの化合物の医薬として許容な塩もまた本発明の範囲内である。当該塩は、例えば、鉱酸(例えば塩酸など)により形成する塩;アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など);またはアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など)である。
式Iの化合物の医薬として許容な塩もまた本発明の範囲内である。当該塩は、例えば、鉱酸(例えば塩酸など)により形成する塩;アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩など);またはアルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩など)である。
本発明の新規化合物は、治療において有用である。本発明の1つの側面において、前記化合物は、一過性下部食道括約筋弛緩(TLESRs)の抑制、および胃食道逆流疾患(GERD)の処置に有用である。さらなる態様において、本発明の化合物は、逆流(reflux)の予防、逆吐(regurgitation、逆流)の治療または予防、喘息の治療または予防、喉頭炎の治療または予防、または肺疾患の予防、および成長障害の管理のために有用である。
本発明のさらなる側面は、機能性胃腸疾患(例えば、機能性消化不良(FD)など)の治療または予防のための医薬の製造のための、式Iの化合物の使用である。本発明のさらに別の側面は、過敏性腸症候群(IBS;例えば、便秘型IBS、下痢型IBSまたは交互性排便型IBSなど)の治療または予防のための医薬の製造のための、式Iの化合物の使用である。
本発明のさらなる側面は、一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、GERDの治療または予防、逆流の予防、逆吐の治療または予防、喘息の治療または予防、喉頭炎の治療または予防、肺疾患の予防または治療および成長障害の管理のための医薬の製造のための、式Iの化合物の使用である。
本発明のさらに別の側面は、上述の状態のいずれか1つの処置方法であって、医薬有効量の上記式Iの化合物を前記状態の対象に投与する、前記方法である。
本発明の1つの側面によれば、式Iの化合物は、急性および慢性の神経障害および精神障害、不安、および慢性および急性の疼痛障害の治療および/または予防のために有用である。さらなる側面において、前記化合物は、偏頭痛に関連する疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性神経障害などの神経障害性疼痛障害、関節炎およびリュウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、ならびに癌、アンギナ(angina)、腎石疝痛または胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む種々の状態に関連する疼痛の治療および/または予防のために有用である。
本発明の1つの側面によれば、式Iの化合物は、急性および慢性の神経障害および精神障害、不安、および慢性および急性の疼痛障害の治療および/または予防のために有用である。さらなる側面において、前記化合物は、偏頭痛に関連する疼痛、炎症性疼痛、糖尿病性神経障害などの神経障害性疼痛障害、関節炎およびリュウマチ様疾患、腰痛、術後疼痛、ならびに癌、アンギナ(angina)、腎石疝痛または胆石疝痛、月経、偏頭痛および痛風を含む種々の状態に関連する疼痛の治療および/または予防のために有用である。
用語「異性体」は、官能基の位置および/または方向が異なる式Iの化合物として本明細書に定義される。「方向」により、立体異性体、ジアステレオ異性体、位置異性体およびエナンチオマーが意味される。
本明細書で使用される用語「イソフォーム」は、結晶性化合物およびアモルフォス化合物などの、結晶格子が異なる式Iの化合物として定義される。
語句「TLESR」(一過性下部食道括約筋弛緩)は、本明細書においては、Mittal、R.K.、Holloway、R.H.、Penagini、R.、Blackshaw、L.A.、Dent、J.、1995年;Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 第109巻、第601−610頁にしたがって定義される。
語句「TLESR」(一過性下部食道括約筋弛緩)は、本明細書においては、Mittal、R.K.、Holloway、R.H.、Penagini、R.、Blackshaw、L.A.、Dent、J.、1995年;Transient lower esophageal sphincter relaxation.Gastroenterology 第109巻、第601−610頁にしたがって定義される。
語句「逆流」は、本明細書においては、物理的障壁がそのときに失われるために、胃から食道に流れ込みうる流体として定義される。
語句「GERD」(胃食道逆流疾患)は、本明細書においては、van Heerwarden、M.A.、Smout A.J.P.M.、2000年;Diagnosis of reflux disease. Bailliere’s Clin.Gastroenterol.第14巻、第759−774頁にしたがって定義される。
語句「GERD」(胃食道逆流疾患)は、本明細書においては、van Heerwarden、M.A.、Smout A.J.P.M.、2000年;Diagnosis of reflux disease. Bailliere’s Clin.Gastroenterol.第14巻、第759−774頁にしたがって定義される。
調製方法
上記式Iの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温から60℃で、アリールブロミドAおよびアルキンBの園頭カップリング(Tetrahedron Letters 1975年、第50巻、第4467頁、S.Thorand、N.Krause J.Org.Chem.、1998年、第63巻、第8551−8553頁、M.Erdelyi、A.Gogoll、J.Org.Chem.、2001年、第66巻、第4165−4169頁)により合成されうる(スキーム1):
上記式Iの化合物は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温から60℃で、アリールブロミドAおよびアルキンBの園頭カップリング(Tetrahedron Letters 1975年、第50巻、第4467頁、S.Thorand、N.Krause J.Org.Chem.、1998年、第63巻、第8551−8553頁、M.Erdelyi、A.Gogoll、J.Org.Chem.、2001年、第66巻、第4165−4169頁)により合成されうる(スキーム1):
末端アルキンBが購入により入手できない場合、それは2つの経路(スキーム2)の1つにより得られる中間体Gを経由して製造される。一方の経路は、室温から60℃でのDMF中でのアリルアルコールDとアリールヨージドCのカップリングによる。他方の経路は、第1に、0℃で開始し還流温度で終了する、THF中でのリチウムアルミニウムヒドリドを使用してのカルボン酸EのアルコールFへの還元、その後、室温で触媒量のトリフルオロ酢酸を用いて、DCM中でのアルコールFのDess−Martinペルヨージナンを使用してのアルデヒドGへの酸化による。
アルデヒドGを入手した場合、アルキンBはスキーム3に概説されるように作成される:
第1に、アルデヒドGを、室温、DMF中でのテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンとの反応によりジブロモアルケンHに変換する。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドによるTHF中−78℃での脱離、それに続くTHF/ヘキサン中−78℃から室温でのn−ブチルリチウムによるハロゲン−リチウム交換により、水によるクエンチの後、末端アルキンBを得る。その後、当該物質Bをスキーム1に概説した園頭カップリングに使用する。
第1に、アルデヒドGを、室温、DMF中でのテトラブロモメタンおよびトリフェニルホスフィンとの反応によりジブロモアルケンHに変換する。リチウム ビス(トリメチルシリル)アミドによるTHF中−78℃での脱離、それに続くTHF/ヘキサン中−78℃から室温でのn−ブチルリチウムによるハロゲン−リチウム交換により、水によるクエンチの後、末端アルキンBを得る。その後、当該物質Bをスキーム1に概説した園頭カップリングに使用する。
スキーム1〜3に示した反応手順の利点は、いかなる中間体の精製も行わずにそれが実施可能であることであり、精製は園頭カップリングの後にのみ要する。
あるいは、ピリジンJを経由する方法も使用されうる(スキーム4):
トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温から60℃でのアリールブロミドAのエチニルトリメチルシランIとの園頭カップリングにより、ピリジンJを得る。その後、ピリジンJを、テトラブチルアンモニウム トリフェニルジフルオロシリケートの存在下、適当な時間60℃で加熱して、ブロミドKと反応させることにより、一般式Iの化合物を得る。
あるいは、ピリジンJを経由する方法も使用されうる(スキーム4):
トリエチルアミンなどの塩基の存在下、室温から60℃でのアリールブロミドAのエチニルトリメチルシランIとの園頭カップリングにより、ピリジンJを得る。その後、ピリジンJを、テトラブチルアンモニウム トリフェニルジフルオロシリケートの存在下、適当な時間60℃で加熱して、ブロミドKと反応させることにより、一般式Iの化合物を得る。
上記スキーム1、2、3および4において、Q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y1、Y2、およびY3は、上記式Iの化合物の通りに定義される。
実験の詳細
DCMは3Åモレキュラーシーブで乾燥した。THFは使用の直前にNa/ベンゾフェノンから蒸留した。すべての反応は窒素雰囲気下で行った。すべてのガラス器具はその使用の前に少なくとも2時間150℃で乾燥した。International Sorbent Technology(IST)のフェーズセパレーターを使用した。クロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル60(0.040〜0.063mm)で行うか、またはC8カラムで逆相クロマトグラフィーにより行った。すべてのNMRスペクトラムは、δ−クロロホルムで測定した。
実験の詳細
DCMは3Åモレキュラーシーブで乾燥した。THFは使用の直前にNa/ベンゾフェノンから蒸留した。すべての反応は窒素雰囲気下で行った。すべてのガラス器具はその使用の前に少なくとも2時間150℃で乾燥した。International Sorbent Technology(IST)のフェーズセパレーターを使用した。クロマトグラフィーによる精製は、シリカゲル60(0.040〜0.063mm)で行うか、またはC8カラムで逆相クロマトグラフィーにより行った。すべてのNMRスペクトラムは、δ−クロロホルムで測定した。
2−ブロモ−6−メチルピリジンはArdrichから、(PPh3)2PdCl2はAvocadoから、Pd(OAc)2はFlukaから、および4−フェニル−ブト−1−インはTCIから購入可能である。特に言及がなければ、使用した化学薬品は購入可能であり、さらなる精製をせずにそのまま使用している。
医薬製剤
臨床上の使用のために、本発明の式Iの化合物は、経口投与のための医薬製剤に好適に製剤される。また、直腸内、非経口またはその他のいかなる投与経路も、製剤技術の当業者にとって企図されうる。したがって、式Iの化合物は、少なくとも1の、医薬としておよび薬理学的に許容な担体またはアジュバントと共に製剤される。担体は、固体、半固体または液体希釈剤の形態であってもよい。
臨床上の使用のために、本発明の式Iの化合物は、経口投与のための医薬製剤に好適に製剤される。また、直腸内、非経口またはその他のいかなる投与経路も、製剤技術の当業者にとって企図されうる。したがって、式Iの化合物は、少なくとも1の、医薬としておよび薬理学的に許容な担体またはアジュバントと共に製剤される。担体は、固体、半固体または液体希釈剤の形態であってもよい。
本発明の経口医薬製剤の調製において、製剤される式Iの化合物は、固体の粉末成分(例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチンなど)、または別の好適な成分、ならびに、分散剤および滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなど)と共に混合される。その後、混合物は顆粒に処理されるか、または錠剤に圧縮される。
ソフトゼラチンカプセルは、本発明の活性化合物(複数でもよい)、植物油、油脂、またはソフトゼラチンカプセルに好適なその他のベヒクル(vehicle)の混合物を含むカプセルにより調製されうる。ハードゼラチンカプセルは、固体の粉末成分(例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ポテトスターチ、コーンスターチ、セルロース誘導体またはゼラチンなど)と組み合わせた活性化合物を含み得る。
直腸内投与のための投薬単位は、(i)中性脂肪基材と混合した活性物質(複数でもよい)を含む坐薬の形態で;(ii)植物油、パラフィン油またはゼラチン直腸内カプセルに適したその他のベヒクルと混合した活性物質を含むゼラチン直腸内カプセルの形態で;(iii)既製品のミクロ浣腸(micro enema)の形態で;(iv)投与の直前に好適な溶媒中に再構成させる乾燥ミクロ浣腸製剤の形態で、調製されうる。
経口投与のための液体製剤は、活性化合物と、糖または糖アルコール、およびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物からなる製剤の残りの部分を含む、シロップまたは懸濁液(例えば、溶液または懸濁液など)の形態で調製されうる。必要な場合は、当該液体製剤は、着色剤、香味剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたはその他の増粘剤を含んでもよい。経口投与のための液体製剤はまた、使用の前に好適な溶媒で再構成される乾燥粉末の形態でも調製されうる。
非経口投与のための溶液は、医薬として許容される溶媒中の本発明の化合物の溶液として調製されうる。これらの溶液はまた安定化成分および/または緩衝成分を含んでもよく、アンプルまたはバイアルの形態で単位薬量に調剤される。非経口投与のための溶液は、使用前にその場で好適な溶媒で再構成される乾燥製剤として調製されてもよい。
本発明の1つの側面において、式Iの化合物は、患者の状態の重篤度に依存して、1日に1回または2回投与されうる。
式Iの化合物の典型的な日薬量は、処置する対象の体重1kg当たり0.1〜10mgであるが、これは、例えば、投与経路、患者の年齢および体重ならびに患者の状態の重篤度などの種々の要因に依存するであろう。
式Iの化合物の典型的な日薬量は、処置する対象の体重1kg当たり0.1〜10mgであるが、これは、例えば、投与経路、患者の年齢および体重ならびに患者の状態の重篤度などの種々の要因に依存するであろう。
実施例
方法A
実施例1
3−(3−クロロフェニル)プロパナール(化合物1)の調製:
方法A
実施例1
3−(3−クロロフェニル)プロパナール(化合物1)の調製:
テトラブチルアンモニウムクロリド(6.95g、0.25mol、1.0eq.)および炭酸水素ナトリウム(5.25g、0.625mmol、2.5eq.)を、窒素雰囲気下、DMF(15mL)に無理なく溶解した。当該混合物を0℃に冷却し、3−クロロ−ヨードベンゼン(5.96g、3.10mL、0.25mol)、その後、アリルアルコール(2.18g、2.56mL、0.375mol、1.50eq.)、最後にPd(OAc)2(0.168g、7.5mmol、0.03eq.)を加えた(最後のものは少量ずつ)。当該混合物を0℃で0.5時間撹拌し、最終的に室温で16時間撹拌した。TLCにより、いくらかの3−クロロ−ヨードベンゼンが残存することが確認された。その後、当該反応混合物を50℃で5時間加熱した。TLCにより依然として3−クロロ−ヨードベンゼンの残存が確認され、そのため50℃の加熱をさらに15時間継続した。その後、減圧下40℃で8時間加熱してDMFを留去した。
その後、水(30mL)を加え、黒色の反応混合物をペンタン(4x30mL)で抽出した。あわせたペンタン相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これにより2.487g(収率:59%)の生成物を得た。
TLC Rf(ヘプタン/AcOEt 4:1)=0.17。
1H−NMR(500MHz):9.81(s、1H)、7.24−7.17(m、3H)、7.09−7.06(br d、1H)、2.93(t、J=7.5Hz、2H)、2.78(t、J=7.5Hz、2H)。
1H−NMR(500MHz):9.81(s、1H)、7.24−7.17(m、3H)、7.09−7.06(br d、1H)、2.93(t、J=7.5Hz、2H)、2.78(t、J=7.5Hz、2H)。
13C−NMR(75MHz):200.5、142.2、134.0、129.6、128.2、126.3、126.2、44.8、27.6。
方法B
実施例2
3−(3−クロロフェニル)プロパノール(化合物2)の調製:
方法B
実施例2
3−(3−クロロフェニル)プロパノール(化合物2)の調製:
3−(3−クロロフェニル)プロパン酸(0.923g、5.0mmol)をTHF(12mL)に溶解し、窒素雰囲気下0℃に冷却した。リチウムアルミニウムヒドリド(0.380g、10.0mmol、2.0eq.)を少量ずつ加えた。当該混合物を室温にし、その温度で0.5時間撹拌し、その後0.5時間還流した。
続いて、当該混合物を冷却し、0℃でエタノール(30mL)中のクエン酸飽和溶液に注いだ。硫酸ナトリウム10水和物およびセライトの1:1混合物(合計容積40mL)を加えた。当該混合物を10分間撹拌し、そのEt2O(150mL)を用いてセライトで減圧濾過した。有機相を濃縮した。これにより、透明の油状物といくらかの白色結晶の混合物が得られた。EtOAc(10mL)を加えた。これには油状物は溶けるが結晶は溶けず、それを濾別した。濾液を濃縮した。この手法により、0.832g(収率:98%)を透明の油状物として単離した。
1H−NMR(300MHz):7.22−7.14(m、3H)、7.09−7.03(m、1H)、4.29(s、1H、br)、3.63(t、J=6.6Hz、2H)、2.66(t、J=7.4Hz、2H)、1.86(q、J=7Hz、2H)。
13C−NMR(75MHz):143.5、133.6、129.2、128.1、126.2、125.6、61.2、33.5、31.4。
実施例3
3−(3−メトキシフェニル)プロパノール(化合物3)の調製:
3−(3−メトキシフェニル)プロパン酸を出発物質として使用して、上記の方法Bにしたがって調製した。
実施例3
3−(3−メトキシフェニル)プロパノール(化合物3)の調製:
3−(3−メトキシフェニル)プロパン酸を出発物質として使用して、上記の方法Bにしたがって調製した。
1H−NMR(500MHz):7.19(t、J=7.8Hz、1H)、6.78(d、J=7.4Hz、1H)、6.76(m、2H)、3.77(s、3H)、3.64(t、J=6.5Hz、2H)、2.66(t、J=7.8Hz、2H)、2.11(br s、1H)、1.87(br q、J=7.6Hz、2H)。
実施例4
3−(3−メチルフェニル)プロパノール(化合物4)の調製:
3−(3−メチルフェニル)プロパン酸を出発物質として用いて、上記方法Bにしたがって調製した。
3−(3−メチルフェニル)プロパノール(化合物4)の調製:
3−(3−メチルフェニル)プロパン酸を出発物質として用いて、上記方法Bにしたがって調製した。
1H−NMR(500MHz):7.24(t、J=7.5Hz、1H)、7.10−7.04(m、3H)、3.70(t、J=6.6Hz、2H)、3.25(br s、1H)、2.72(t、J=7.6Hz、2H)、2.39(s、3H)、1.93(br q、J=7.6Hz、2H)。
方法C
実施例5
3−(3−メトキシフェニル)プロパナール(化合物5)の調製:
実施例5
3−(3−メトキシフェニル)プロパナール(化合物5)の調製:
Dess−Martinペルヨージナン[1,1,1−トリス(アセトキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3−(1H)−オン](1.01g、2.38mmol、1.1eq.)を0℃でDCM(5mL)に溶解した。1滴のトリフルオロ酢酸、その後、DCM(3mL)中の3−(3−メトキシフェニル)プロパノール(0.360g、2.17mmol)を0℃で加えた。室温で20時間撹拌した後に、反応混合物をEt2O(25mL)を用いて1M NaOH(10mL)に移した。10分間撹拌した後に、有機相を分離し、その後1M NaOH(10mL)および水(10mL)で各々抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。これにより0.276gの粗生成物(77%)を得て、それをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
1H−NMR(300MHz):9.63(s、1H)、7.10−7.02(m、1H)、6.70−6.58(m、3H)、3.64(s、3H)、2.78(t、J=7.4Hz、2H)、2.60(t、J=7.4Hz、2H)。
13C−NMR(300MHz):200.9、159.3、141.6、129.2、120.2、113.8、111.1、54.8、44.8、27.9。
実施例6
3−(3−メチルフェニル)プロパナール(化合物6)の調製:
3−(3−メチルフェニル)プロパノールを出発物質として用いて、上記方法Cにしたがって調製した。
実施例6
3−(3−メチルフェニル)プロパナール(化合物6)の調製:
3−(3−メチルフェニル)プロパノールを出発物質として用いて、上記方法Cにしたがって調製した。
1H−NMR(300MHz):9.83(br t、J=1.4Hz、1H)、7.20(br t、J=7.3Hz、1H)、7.07−6.98(m、3H)、2.94(t、J=7.4Hz、2H)、2.78(t、J=7.4Hz、2H)、2.34(s、3H)。
方法D
実施例7
1−クロロ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン(化合物7)の調製(E.J.Corey、P.L.Fuchs Tetrahedron Letters 1972年、No.36、第3769−3772頁による方法論)
実施例7
1−クロロ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン(化合物7)の調製(E.J.Corey、P.L.Fuchs Tetrahedron Letters 1972年、No.36、第3769−3772頁による方法論)
テトラブロモメタン(4.89g、14.76mmol、2.0eq.)をDCM(45mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリフェニルホスフィン(3.87g、14.76mmol、2.0eq.)を加えた。橙色の溶液を3分間撹拌し、Zn(0.97g、14.76mmol、2.0eq.)を少しずつ加えた。10分間撹拌した後に、さらにDCM(5mL)中の3−(3−クロロフェニル)プロパナール(1.24g、7.38mmol)を加えた。さらに10分後、反応混合物を室温にし、その温度で14時間撹拌した。その後、反応混合物にペンタン(200mL)を加え、析出物を得た。混合物を濾過し、不溶部分をDCM(40mL)に溶解し、ペンタン(200mL)で再び析出させた。濾過後、これをもう一度繰り返した。あわせた有機相を濃縮した。これにより、2.562gの粗生成物を白色結晶を含む油状物として得た。NMRにより、目的の物質とO=PPh3の混合物であることを確認した。油状物は5mLの酢酸エチルに溶解したが、結晶はしなかった。結晶を濾別し、濾液を濃縮した。2.106g(収率:87%)が残存し、この物質はNMRによればO=PPh3を含まなかった。
1H−NMR(300MHz):7.25−7.15(m、3H)、7.07−7.02(d t、J1=6.6Hz、J2=1.7Hz、1H)、2.69(t、J=7.4Hz、2H)、2.38(q、J=7.4Hz、2H)。
13C−NMR(75MHz):142.2、136.8、134.0、129.6、128.3、126.3、126.3、89.9、34.3、33.4。
実施例8
1−メトキシ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン(化合物8)の調製:
出発物質として3−(3−メトキシフェニル)プロパナールを用いて、上記方法Dにしたがって調製した。
実施例8
1−メトキシ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン(化合物8)の調製:
出発物質として3−(3−メトキシフェニル)プロパナールを用いて、上記方法Dにしたがって調製した。
1H−NMR(300MHz):7.10(t、J=7.6Hz、2H)、6.65(m、2H)、6.30(t、J=7.2Hz、1H)、3.68(s、3H)、2.59(t、J=7.6Hz、2H)、2.30(q、J=7.5Hz、2H)。
13C−NMR(75MHz):159.4、141.8、137.3、129.2、120.4、113.9、111.3、89.3、55.0、34.4、33.7。
実施例9
1−メチル−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン(化合物9)の調製:
出発物質として3−(3−メチルフェニル)プロパナールを用いて、上記方法Dにしたがって調製した。
実施例9
1−メチル−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン(化合物9)の調製:
出発物質として3−(3−メチルフェニル)プロパナールを用いて、上記方法Dにしたがって調製した。
1H−NMR(500MHz):7.22(t、J=7.75Hz、1H)、7.08−7.0(m、3H)、6.33(t、J=7.2Hz、1H)、2.60(t、J=7.6Hz、2H)、2.32(q、J=7.6Hz、2H)、2.37(s、3H)。
13C−NMR(125MHz):140.3、137.6、132.6、129.0、128.5、126.9、125.2、89.3、34.5、33.6、21.3。
方法E
実施例10
1−ブト−3−イン−1−イル−3−クロロベンゼン(化合物10)の調製:
方法E
実施例10
1−ブト−3−イン−1−イル−3−クロロベンゼン(化合物10)の調製:
1−クロロ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン(1.106g、3.41mmol)をTHF(5mL)に溶解し、その後、−78℃に冷却した。リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0MのTHF溶液を5.11mL、1.5eq.)を滴下し、溶液を0.5時間撹拌した。その後、n−ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液を5.05mL、2.5eq.)を滴下した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌し、その後室温で1時間撹拌し、水(20mL)でクエンチした。有機相を分離し、水槽をEt2O(2x20mL)で抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これにより、0.541g(収率:96%)の粗生成物を得た。
1H−NMR(300MHz):7.24−7.15(m、3H)、7.11−7.05(m、1H)、2.79(t、J=7.4Hz、2H)、2.45(dt、J1=7.4Hz、J2=2.6Hz、2H)、1.97(t、J=2.6Hz、1H)。
13C−NMR(125MHz):142.2、134.0、129.5、128.5、126.6、126.4、83.0、69.2、34.2、20.2。
実施例11
1−ブト−3−イン−1−イル−3−メトキシベンゼン(化合物11)の調製:
出発物質として1−メトキシ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼンを用いて、上記方法Eにしたがって調製した。
実施例11
1−ブト−3−イン−1−イル−3−メトキシベンゼン(化合物11)の調製:
出発物質として1−メトキシ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼンを用いて、上記方法Eにしたがって調製した。
1H−NMR(500MHz):7.23(t、J=7.7Hz、1H)、6.83(d、J=7.7Hz、1H)、6.79(m、2H)、3.82(s、3H)、2.85(t、J=7.6Hz、2H)、2.50(td、J1=7.6Hz、J2=2.6Hz、2H)、2.00(t、J=2.6Hz、1H)。
13C−NMR(125MHz):159.5、141.9、129.3、120.7、114.1、111.5、83.7、68.8、55.0、34.8、29.6。
実施例12
1−ブト−3−イン−1−イル−3−メチルベンゼン(化合物12)の調製:
出発物質として1−メチル−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼンを用いて、上記方法Eにしたがって調製した。
実施例12
1−ブト−3−イン−1−イル−3−メチルベンゼン(化合物12)の調製:
出発物質として1−メチル−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼンを用いて、上記方法Eにしたがって調製した。
13C−NMR(75MHz):140.2、137.8、129.0、128.1、126.9、125.2、83.8、68.7、34.8、21.4、20.6。
方法F
実施例13
2−[4−(3−クロロフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジン(化合物13)の調製:
方法F
実施例13
2−[4−(3−クロロフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジン(化合物13)の調製:
2−ブロモ−6−メチルピリジン(0.054g、0.31mmol)に粗製の1−ブト−3−イン−1−イル−3−クロロベンゼン(0.057g、0.35mmol、1.10eq.)を加え、その後、(PPh3)2PdCl2(0.007g、0.01mmol、0.03eq.)およびトリエチルアミン(0.50mL)を加えた。混合物を窒素雰囲気下0℃で0.5時間撹拌した。その後、CuI(0.002g、0.01mmol、0.03eq.)を加え、混合物を約1/2時間かけて室温にし、その後、60℃で12時間加熱した。当該物質を、酢酸エチル(15mL)で洗浄しながら、1gのSiOの固まりを通して濾過した。ペンタン/Et2O 3:1、その後2:1で溶出させるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、0.027g(収率:34%、2−ブロモ−6−メチルピリジンに対して)を得た。
TLC:Rf(ペンタン/Et2O 2:1)=0.29。
1H−NMR(300MHz):7.41(t、J=7.8Hz、1H)、7.21−7.03(m、5H)、6.97(d、J=7.8Hz、1H)、2.84(t、J=7.8Hz、2H)、2.63(t、J=7.8Hz、2H)、2.46(s、3H)。
1H−NMR(300MHz):7.41(t、J=7.8Hz、1H)、7.21−7.03(m、5H)、6.97(d、J=7.8Hz、1H)、2.84(t、J=7.8Hz、2H)、2.63(t、J=7.8Hz、2H)、2.46(s、3H)。
13C−NMR(75MHz):158.3、142.2、142.1、136.2、133.8、129.4、128.4、126.4、126.3、123.8、122.2、89.2、81.1、34.1、24.4、21.3。
実施例14
2−[4−(3−メトキシフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジン(化合物14)の調製:
2−ブロモ−6−メチルピリジンおよび1−ブト−3−イン−1−イル−3−メトキシベンゼンを出発物質として用いて、上記方法Fにしたがって調製した。
2−[4−(3−メトキシフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジン(化合物14)の調製:
2−ブロモ−6−メチルピリジンおよび1−ブト−3−イン−1−イル−3−メトキシベンゼンを出発物質として用いて、上記方法Fにしたがって調製した。
1H−NMR(500MHz):7.50(t、J=7.6Hz、1H)、2.23(t、J=7.8Hz、1H)、7.18(d、J=7.7Hz、1H)、7.06(d、J=7.8Hz、1H)、6.78(dd、J1=8.1Hz、J2=2.3Hz、1H)、6.87−6.81(m、2H)、3.80(s、3H)、2.94(t、J=7.7Hz、2H)、2.72(t、J=7.7Hz、2H)、2.55(s、3H)。
13C−NMR(75MHz):159.4、158.4、142.7、141.9、136.1、129.2、123.7、122.0、120.6、114.0、111.6、89.6、81.0、55.1、34.8、24.5、21.6。
実施例15
2−メチル−6−[4−(3−メチルフェニル)ブト−1−イン−1−イル]ピリジン(化合物15)の調製:
2−ブロモ−6−メチルピリジンおよび1−ブト−3−イン−1−イル−3−メチルベンゼンを出発物質として用いて、上記方法Fにしたがって調製した。
2−メチル−6−[4−(3−メチルフェニル)ブト−1−イン−1−イル]ピリジン(化合物15)の調製:
2−ブロモ−6−メチルピリジンおよび1−ブト−3−イン−1−イル−3−メチルベンゼンを出発物質として用いて、上記方法Fにしたがって調製した。
1H−NMR(300MHz):7.51(t、J=7.7Hz、1H)、7.21(t、J=7.4Hz、1H)、7.19(t、J=7.4Hz、1H)、7.10−7.01(m、4H)、2.93(t、J=7.7Hz、2H)、2.72(t、J=7.7Hz、2H)、2.55(s、3H)、2.35(s、3H)。
13C−NMR(75MHz):158.5、142.8、140.3、137.8、136.1、129.1、128.2、126.9、125.3、123.7、122.0、89.6、80.9、34.8、24.6、21.7、21.4。
実施例16
2−メチル−6−(4−フェニルブト−1−イン−1−イル)ピリジン(化合物16)の調製:
2−ブロモ−6−メチルピリジンおよび4−フェニル−ブト−1−インを出発物質として用いて、上記方法Fにしたがって調製した。
2−メチル−6−(4−フェニルブト−1−イン−1−イル)ピリジン(化合物16)の調製:
2−ブロモ−6−メチルピリジンおよび4−フェニル−ブト−1−インを出発物質として用いて、上記方法Fにしたがって調製した。
1H−NMR(300MHz):7.46(t、J=7.6Hz、1H)、7.33−7.19(m、5H)、7.14(d、J=7.7Hz、1H)、7.02(d、J=7.7Hz、1H)、2.95(t、J=7.6Hz、2H)、2.71(t、J=7.6Hz、2H)、2.52(s、3H)。
13C−NMR(75MHz):158.2、142.6、140.1、135.9、128.1(高い強度)、126.0、123.5、121.8、89.3、80.8、34.6、24.4、21.5。
実施例17
2−メチル−6−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(化合物17):
2−メチル−6−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(化合物17):
6−ブロモ−2−メチルピリジン(0.516g、3.0mmol)をエチニル(トリメチル)シラン(0.324g、3.3mmol、1.10eq.)および(PPh3)2PdCl2(0.063g、0.09mmol、0.03eq.)と混合し、トリエチルアミン(1.21g、1.67mL、12.0mmol、4.0eq.)を0℃で加えた。混合物を0℃で1/2時間攪拌し、CuI(0.017g、0.09mmol、0.03eq.)を加え、混合物を15分間室温で加熱した。室温で15分間攪拌した後に、60℃に加熱した。加熱を2時間継続し、最後に混合物を室温で16時間放置した。LC/MCで、ブロミドが残存していないことを確認した。リン酸バッファー(5mL、0.2M、pH7)を加えた。フェーズセパレーターを使用して、DCM(3x5mL)により抽出を行った。有機相をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、0.623gの生成物を得た。5%、その後10%EtOAcのヘプタン溶液で溶出するSiゲルのフラッシュクロマトグラフィーの後、0.320gの物質を単離した(収率:56%)。
TLC:Rf(ヘプタン/EtOAc 2:1)=0.56。
1H−NMR(300MHz):7.37(t、J=7.8Hz、1H)、7.13(d、J=7.8Hz、1H)、6.93(d、J=7.8Hz、1H)、2.40(s、3H)、0.14(s、9H)。
1H−NMR(300MHz):7.37(t、J=7.8Hz、1H)、7.13(d、J=7.8Hz、1H)、6.93(d、J=7.8Hz、1H)、2.40(s、3H)、0.14(s、9H)。
13C−NMR(75MHz):158.2、141.8、135.7、124.0、122.3、103.5、93.6、24.2、−0.51。
実施例18
2−メチル−6−(5−フェニルペント−1−イン−1−イル)ピリジン(化合物18):
(A.S.Pilcher、P.DeShong、J.Org.Chem.、1996年、第61巻、第6901−6905頁による方法論)
実施例18
2−メチル−6−(5−フェニルペント−1−イン−1−イル)ピリジン(化合物18):
(A.S.Pilcher、P.DeShong、J.Org.Chem.、1996年、第61巻、第6901−6905頁による方法論)
2−メチル−6−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン(0.038g、0.2mmol、2.0eq.)を、(3−ブロモプロピル)ベンゼン(0.020g、0.1mmol)およびテトラブチルアンモニウム トリフェニルジフルオロシリケート(0.081g、0.3mmol、1.5eq.)と混合し、密閉したバイアル中で24時間60℃に加熱した。その後、LC/MSにより生成物の分子量を確認した。60℃での加熱をさらに24時間継続したがLC/MSにおいては何らの変化もみられなかった。最初に6:1、その後4:1の溶離液としてのペンタン/エーテルフラクションによるSiのフラッシュクロマトグラフィーにより、0.008gの生成物を得た(収率:17%)。
TLC:Rf(ペンタン/Et2O 4:1)=0.34。
1H−NMR(500MHz):7.50(t、J=7.8Hz、1H)、7.32−7.25(m、2H)、7.24−7.18(m、4H)、7.06(d、J=7.8Hz、1H)、2.78(t、J=7.8Hz、2H)、2.54(s、3H)、2.45(t、J=7.4Hz、2H)、1.96(q、J=7.4Hz、2H)。
1H−NMR(500MHz):7.50(t、J=7.8Hz、1H)、7.32−7.25(m、2H)、7.24−7.18(m、4H)、7.06(d、J=7.8Hz、1H)、2.78(t、J=7.8Hz、2H)、2.54(s、3H)、2.45(t、J=7.4Hz、2H)、1.96(q、J=7.4Hz、2H)。
実施例19
(1−メチル−ブト−3−イニル)−ベンゼンの調製
(4,4−ジブロモ−1−メチル−ブト−3−エニル)−ベンゼンを出発物質として使用して、上記方法Eにしたがって(1−メチル−ブト−3−イニル)−ベンゼンを調製した。
(1−メチル−ブト−3−イニル)−ベンゼンの調製
(4,4−ジブロモ−1−メチル−ブト−3−エニル)−ベンゼンを出発物質として使用して、上記方法Eにしたがって(1−メチル−ブト−3−イニル)−ベンゼンを調製した。
1H−NMR(400MHz):7.33(m、2H)、7.25(m、3H)、3.01(m、1H)、2.45(m、2H)、1.99(t、1H)、1.41(d、3H)。
実施例20
(4,4−ジブロモ−1−メチル−ブト−3−エニル)−ベンゼンの調製
3−フェニルブチルアルデヒドを出発原料として用いて、(4、4−ジブロモ−1−メチル−ブト−3−エニル)−ベンゼンを上記方法Dにしたがって調製した。
(4,4−ジブロモ−1−メチル−ブト−3−エニル)−ベンゼンの調製
3−フェニルブチルアルデヒドを出発原料として用いて、(4、4−ジブロモ−1−メチル−ブト−3−エニル)−ベンゼンを上記方法Dにしたがって調製した。
実施例21
2−メチル−6−(4−フェニルペント−1−イン−1−イル)ピリジン(化合物19)
(1−メチル−ブト−3−イニル)−ベンゼンおよび2−ブロモ−6−メチルピリジンを出発原料として使用して、上記方法Fにしたがって当該化合物を合成した。
2−メチル−6−(4−フェニルペント−1−イン−1−イル)ピリジン(化合物19)
(1−メチル−ブト−3−イニル)−ベンゼンおよび2−ブロモ−6−メチルピリジンを出発原料として使用して、上記方法Fにしたがって当該化合物を合成した。
1H−NMR:7.49(t、1H)、7.26(m、5H)、7.14(d、1H)、7.04(d、1H)、3.11(m、1H)、2.73(dd、1H)、2.64(dd、1H)、2.53(s、1H)、1.44(d、3H)。
13C−NMR:158.9、145.9、143.3、136.4、128.6、127.1、126.6、124.1、122.3、89.3、81.9、39.2、28.9、24.7、21.1。
生物学的評価
mGluR5dを発現する細胞系におけるmGluR5拮抗作用の機能評価
本発明の化合物の特性は、薬理学的活性の標準的アッセイを使用して分析されうる。グルタミン酸受容体アッセイの実例は、例えば、Aramoriら、Neuron 第8巻:第757頁(1992年);Tanabeら、Neuron 第8巻:第169頁(1992年);Millerら、J.Neuroscience 第15巻:第6103頁(1995年);Balazsら、J.Neurochemistry 第69巻:第151頁(1997年)に記載されるように、当該技術分野においてよく知られている。これらの文献に記載された方法論は、参照することにより本明細書に援用される。便宜的には、本発明の化合物は、mGluR5を発現する細胞中の細胞内カルシウム[Ca2+]iの移動を測定するアッセイ(FLIPR)、またはイノシトールホスフェート代謝回転を測定する別のアッセイ(IP3)により試験されうる。
mGluR5dを発現する細胞系におけるmGluR5拮抗作用の機能評価
本発明の化合物の特性は、薬理学的活性の標準的アッセイを使用して分析されうる。グルタミン酸受容体アッセイの実例は、例えば、Aramoriら、Neuron 第8巻:第757頁(1992年);Tanabeら、Neuron 第8巻:第169頁(1992年);Millerら、J.Neuroscience 第15巻:第6103頁(1995年);Balazsら、J.Neurochemistry 第69巻:第151頁(1997年)に記載されるように、当該技術分野においてよく知られている。これらの文献に記載された方法論は、参照することにより本明細書に援用される。便宜的には、本発明の化合物は、mGluR5を発現する細胞中の細胞内カルシウム[Ca2+]iの移動を測定するアッセイ(FLIPR)、またはイノシトールホスフェート代謝回転を測定する別のアッセイ(IP3)により試験されうる。
FLIPRアッセイ
WO97/05252に記載されたヒトmGluR5dを発現する細胞を、コラーゲンを被覆した側面が黒色の透明底96ウェルプレートに100000細胞/ウェルの密度で播種し、播種後24時間で実験を行う。すべてのアッセイを、127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/mL NaHCO3、2.4mg/mL HEPES、1.8mg/mLグルコースおよび1mg/mL BSAフラクションIV(pH7.4)を含むバッファー中で行う。96ウェルプレート中の細胞培養物を、0.01%プルロニック酸(pluronic acid;特許品、非イオン性界面活性ポリオール、CAS番号9003−11−6)中の蛍光カルシウムインジケーターfluo−3(Molecular Probes、Eugene、Oregon)のアセトキシメチルエステル体(4μM)を含む上記バッファーに60分間浸す。浸す時間の経過後、flo−3バッファーを除去し、新たなアッセイバッファーに置換する。FLIPR試験を、0.800Wおよび0.4秒のCCDカメラシャッタースピードに設定したレーザーを使用して、励起および放射波長をそれぞれ488nmおよび562nmとして行う。各試験は、細胞プレートの各ウェルの160μLのバッファーにより開始する。アンタゴニストプレートから40μLを添加し、その後アゴニストプレートから50μLを添加する。アンタゴニストとアゴニストの添加は90秒の間隔で分ける。前記2回の添加の各々の直後から、蛍光シグナルを1秒間隔で50回、その後5秒間隔で3回サンプリングする。応答は、サンプル期間内の蛍光バックグラウンドではない、アゴニストに対する応答のピークの高さ間の差異として測定される。IC50の決定は、線形最小二乗フィッティングプログラムを使用してなされる。
WO97/05252に記載されたヒトmGluR5dを発現する細胞を、コラーゲンを被覆した側面が黒色の透明底96ウェルプレートに100000細胞/ウェルの密度で播種し、播種後24時間で実験を行う。すべてのアッセイを、127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、0.7mM NaH2PO4、2mM CaCl2、0.422mg/mL NaHCO3、2.4mg/mL HEPES、1.8mg/mLグルコースおよび1mg/mL BSAフラクションIV(pH7.4)を含むバッファー中で行う。96ウェルプレート中の細胞培養物を、0.01%プルロニック酸(pluronic acid;特許品、非イオン性界面活性ポリオール、CAS番号9003−11−6)中の蛍光カルシウムインジケーターfluo−3(Molecular Probes、Eugene、Oregon)のアセトキシメチルエステル体(4μM)を含む上記バッファーに60分間浸す。浸す時間の経過後、flo−3バッファーを除去し、新たなアッセイバッファーに置換する。FLIPR試験を、0.800Wおよび0.4秒のCCDカメラシャッタースピードに設定したレーザーを使用して、励起および放射波長をそれぞれ488nmおよび562nmとして行う。各試験は、細胞プレートの各ウェルの160μLのバッファーにより開始する。アンタゴニストプレートから40μLを添加し、その後アゴニストプレートから50μLを添加する。アンタゴニストとアゴニストの添加は90秒の間隔で分ける。前記2回の添加の各々の直後から、蛍光シグナルを1秒間隔で50回、その後5秒間隔で3回サンプリングする。応答は、サンプル期間内の蛍光バックグラウンドではない、アゴニストに対する応答のピークの高さ間の差異として測定される。IC50の決定は、線形最小二乗フィッティングプログラムを使用してなされる。
IP3アッセイ
別のmGluR5dの機能性アッセイはWO97/05252に記載されており、ホスファチジルイノシトール代謝回転に基づく。受容体活性はホスホリパーゼC活性を刺激し、イノシトール 1,4,5−トリホスフェート(IP3)の形成の増加をもたらす。
別のmGluR5dの機能性アッセイはWO97/05252に記載されており、ホスファチジルイノシトール代謝回転に基づく。受容体活性はホスホリパーゼC活性を刺激し、イノシトール 1,4,5−トリホスフェート(IP3)の形成の増加をもたらす。
ヒトmGluR5dを安定して発現するGHEKを、1μCi/ウェルの[3H]myo−イノシトールを含む培地に40x104細胞/ウェルでポリ−L−リシンを被覆した24ウェルプレート上に播種する。細胞を1晩(16h)インキュベートし、その後、3回洗浄し、1ユニット/mLのグルタメートピルベートトランスアミラーゼおよび2mMのピルベートを補ったHEPES緩衝食塩水(146mM NaCl、4.2mM KCl、0.5mM MgCl2、0.1%グルコース、20mM HEPES、pH7.4)中で37℃で1時間インキュベートした。細胞をHEPES緩衝食塩水で1度洗浄し、10mMのLiClを含むHEPES緩衝食塩水で10分間プレインキュベートする。化合物を、二連で、37℃で15分間インキュベートし、その後、グルタメート(80μM)またはDHPG(30μM)のいずれかを加え、さらに30分間インキュベートする。氷上で0.5mLの過塩素酸(5%)を添加し、少なくとも30分間4℃でインキュベーションすることにより、反応を終了させる。サンプルを15mLポリプロピレン管に回収し、イオン交換樹脂(Dowex AG1−X8ホルメート型、200〜400メッシュ、BIORAD)カラムを使用してイノシトールホスフェートを分離する。イノシトールホスフェートの分離を、最初に、ギ酸アンモニウム(30mM、8mL)によりグリセロホスファチジルイノシトールを溶出させることにより行う。次に、ギ酸アンモニウム(700mM)/ギ酸(100mM)8mLで全体のイノシトールホスフェートを溶出させ、シンチレーションバイアルに回収する。その後、この溶出物を8mLのシンチラントと混合し、[3H]イノシトールの取り込みをシンチレーション計測で決定する。二連のサンプルのdpm計数をプロットし、線形最小二乗フィッティングプログラムを使用してIC50測定値を得る。
略語
BSA ウシ血清アルブミン
CCD 電荷結合素子
CRC 濃度応答曲線
DHPG 3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン
DPM 壊変毎分
EDTA エチレンジアミン四酢酸
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
GHEK GLAST−含有ヒト胚腎臓
GLAST グルタミン酸/アスパラギン酸輸送体
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
(バッファー)
IP3 イノシトールトリホスフェート
一般に、当該化合物は、上記アッセイにおいて10000nM未満のIC50値を有する活性である。本発明の1つの側面において、IC50値は1μM未満である。本発明のさらなる側面において、IC50値は100nM未満である。
BSA ウシ血清アルブミン
CCD 電荷結合素子
CRC 濃度応答曲線
DHPG 3,5−ジヒドロキシフェニルグリシン
DPM 壊変毎分
EDTA エチレンジアミン四酢酸
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
GHEK GLAST−含有ヒト胚腎臓
GLAST グルタミン酸/アスパラギン酸輸送体
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
(バッファー)
IP3 イノシトールトリホスフェート
一般に、当該化合物は、上記アッセイにおいて10000nM未満のIC50値を有する活性である。本発明の1つの側面において、IC50値は1μM未満である。本発明のさらなる側面において、IC50値は100nM未満である。
TLESRに対して活性な化合物のスクリーニング
パブロフスリング(Pavlov sling)に耐えるように訓練した雄および雌の成犬のラブラドールレトリバーを使用する。粘膜から皮膚への食道瘻造設(mucosa−to−skin esophagostomies)を行い、実験を行う前に、当該イヌを完全に回復させる。
パブロフスリング(Pavlov sling)に耐えるように訓練した雄および雌の成犬のラブラドールレトリバーを使用する。粘膜から皮膚への食道瘻造設(mucosa−to−skin esophagostomies)を行い、実験を行う前に、当該イヌを完全に回復させる。
運動測定
要するに、水は自由に摂取させて約17時間絶食させた後に、胃、下部食道括約筋(LES)および食道内圧を測定するために、マルチルーメンスリーブ/サイドホールアセンブリー(Dentsleeve、Adelaide、South Australia)を食道瘻を通して導入する。アセンブリーを低コンプライアンスマノメトリック(manometric)灌流ポンプ(Destsleeve、Adelaide、South Australia)を使用して水で灌流する。飲み込みを測定するために口の方から空気を還流した管を通し、LESの上方3cmでアンチモン電極でpHを観測する。すべてのシグナルは増幅され、10Hzでパーソナルコンピュータに取り込まれる。絶食時胃/LESフェーズIII運動活性のないベースラインが得られた際に、プラセボ(0.9%NaCl)または試験化合物を前足の静脈に静脈内投与する(i.v.、0.5mL/kg)。静脈内投与の10分後、栄養食(10%ペプトン、5%D−グルコース、5%イントラリピッド、pH3.0)をアセンブリーの中心の内腔から胃に100mL/分で最終的な量が30mL/kgとなるまで灌流する。栄養食の灌流の後に、胃内圧が10±1mmHgとなるまで500mL/分の速度で空気灌流を行う。その後、さらなる空気灌流または胃から空気を抜くための灌流ポンプを使用して、実験を通じて圧をこのレベルに維持する。栄養食灌流の開始から空気の吹送の終了までの実験時間は45分である。この手法は、TLESRを引き起こす信頼できる手段として有効性が確認されている。
要するに、水は自由に摂取させて約17時間絶食させた後に、胃、下部食道括約筋(LES)および食道内圧を測定するために、マルチルーメンスリーブ/サイドホールアセンブリー(Dentsleeve、Adelaide、South Australia)を食道瘻を通して導入する。アセンブリーを低コンプライアンスマノメトリック(manometric)灌流ポンプ(Destsleeve、Adelaide、South Australia)を使用して水で灌流する。飲み込みを測定するために口の方から空気を還流した管を通し、LESの上方3cmでアンチモン電極でpHを観測する。すべてのシグナルは増幅され、10Hzでパーソナルコンピュータに取り込まれる。絶食時胃/LESフェーズIII運動活性のないベースラインが得られた際に、プラセボ(0.9%NaCl)または試験化合物を前足の静脈に静脈内投与する(i.v.、0.5mL/kg)。静脈内投与の10分後、栄養食(10%ペプトン、5%D−グルコース、5%イントラリピッド、pH3.0)をアセンブリーの中心の内腔から胃に100mL/分で最終的な量が30mL/kgとなるまで灌流する。栄養食の灌流の後に、胃内圧が10±1mmHgとなるまで500mL/分の速度で空気灌流を行う。その後、さらなる空気灌流または胃から空気を抜くための灌流ポンプを使用して、実験を通じて圧をこのレベルに維持する。栄養食灌流の開始から空気の吹送の終了までの実験時間は45分である。この手法は、TLESRを引き起こす信頼できる手段として有効性が確認されている。
TLESRは、(胃内圧に準拠して)>1mmHg/秒の速度での下部食道括約筋圧の低下として定義される。この弛緩は、その発現の2秒以内の咽頭シグナルに続く(そのような場合は、当該弛緩は嚥下誘因性と分類される)ものではない。LESと胃の圧の差異は2mmHg未満であり、完全な弛緩の継続時間は1秒を超えるものである。
生物学的評価例1
2−[4−(3−クロロフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジン(化合物13)を実施例13の手法に従って調製した。2−[4−(3−クロロフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジンを上記のバロスタットモデルに従って雄および雌の成犬のラブラドールレトリバーに試験した。
表1.1−バロスタットモデル
N=試験したイヌの数
Claims (16)
- 一般式I:
R2は、水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、CF3、CHF2およびCH2Fから選択され;
R4は、水素、F、CF3、CHF2、CH2FおよびCH3から選択され;
R5は、水素およびFから選択され;
R6は、水素およびFから選択され;
Qは、C1−C4アルキルから選択され(当該アルキルは、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシにより置換されていてもよい);
Y1は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);ベンジルオキシ;ニトロ(メタ位またはパラ位);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y2は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y3は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;または
Y1およびY2は、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい)、ベンジルオキシまたはC1−C4アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい]
の化合物、医薬として許容なその塩、その水和物、そのイソフォーム、またはその光学異性体(ただし、4−(4−ピリジン−2−イル−ブト−3−イニル)−ベンゾニトリルを除く)。 - 一般式I:
R2は、水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、CF3、CHF2およびCH2Fから選択され;
R4は、水素、F、CF3、CHF2、CH2FおよびCH3から選択され;
R5は、水素およびFから選択され;
R6は、水素およびFから選択され;
Qは、C1−C4アルキルから選択され(当該アルキルは、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシにより置換されていてもよい);
Y1は、水素、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4アルキルから選択され;
Y2は、水素、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4アルキルから選択され;
Y3は、水素、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、およびC1−C4アルキルから選択される]
の化合物、医薬として許容なその塩、その水和物、そのイソフォーム、またはその光学異性体(ただし、4−(4−ピリジン−2−イル−ブト−3−イニル)−ベンゾニトリルを除く)。 - R1は、水素またはC1−C3アルキルであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素およびメチルから選択され;
R4は、水素であり;
R5は、水素であり;
R6は、水素であり;
Qは、C1−C2アルキルにより置換されていてもよいC1−C2アルキルであり;
Y1は、水素、クロロ、C1−C2アルコキシ、およびC1−C2アルキルから選択され;および
Y2は、水素、クロロ、C1−C2アルコキシ、およびC1−C2アルキルから選択され;および
Y3は、水素である、請求項1または2に記載の式Iの化合物。 - 2−[4−(3−クロロフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジン、2−[4−(3−メトキシフェニル)ブト−1−イン−1−イル]−6−メチルピリジン、2−メチル−6−[4−(3−メチルフェニル)ブト−1−イン−1−イル]ピリジン、2−メチル−6−(4−フェニルブト−1−イン−1−イル)ピリジンおよび2−メチル−6−(4−フェニルペント−1−イン−1−イル)ピリジンから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 療法に使用するための請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 療法が胃食道逆流疾患の治療または予防である、請求項5に記載の化合物。
- 一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のための医薬の製造のための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
- 胃食道逆流疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項1または2に記載の式Iの化合物、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
- 一過性下部食道括約筋弛緩の抑制のための医薬の製造のための、4−(4−ピリジン−2−イル−ブト−3−イニル)−ベンゾニトリル、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
- 胃食道逆流疾患の治療または予防のための医薬の製造のための、4−(4−ピリジン−2−イル−ブト−3−イニル)−ベンゾニトリル、医薬として許容なその塩、またはその光学異性体の使用。
- 薬理学的におよび医薬として許容な担体と共に、請求項1または2に記載の式Iの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
- アリールブロミドA:
R2は、水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、CF3、CHF2およびCH2Fから選択され;
R4は、水素、F、CF3、CHF2、CH2FおよびCH3から選択され;
R5は、水素およびFから選択され;
R6は、水素およびFから選択され;
Qは、C1−C4アルキルから選択され(当該アルキルは、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシにより置換されていてもよい);
Y1は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);ベンジルオキシ;ニトロ(メタ位またはパラ位);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y2は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y3は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;または
Y1およびY2は、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい)、ベンジルオキシまたはC1−C4アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい]
のカップリング反応を、室温から60℃でトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことによる、式Iの化合物の製造方法。 - 式B:
R2は、水素およびC1−C4アルキルから選択され;
R3は、水素、C1−C4アルキル、F、CF3、CHF2およびCH2Fから選択され;
R4は、水素、F、CF3、CHF2、CH2FおよびCH3から選択され;
Qは、C1−C4アルキルから選択され(当該アルキルは、C1−C4アルキルまたはC1−C4アルコキシにより置換されていてもよい);
Y1は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);ベンジルオキシ;ニトロ(メタ位またはパラ位);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y2は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;
Y3は、水素;ハロゲン;ニトリル;C1−C4アルコキシ;C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい);およびC1−C4アルキルエステルから選択され;または
Y1およびY2は、ハロゲン、ニトリル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル(ここで、当該アルキル基の1以上の水素原子はフッ素原子により置換されていてもよい)、ベンジルオキシまたはC1−C4アルキルエステルにより置換されていてもよい、芳香環または非芳香環を形成してもよい]
の化合物。 - 1−クロロ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン;1−メトキシ−3−(4,4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン;1−メチル−3−(4、4−ジブロモブト−3−エン−1−イル)ベンゼン;1−ブト−3−イン−1−イル−3−クロロベンゼン;および(4,4−ジブロモ−1−メチル−ブト−3−エニル)−ベンゼンから選択される化合物。
- 一過性下部食道括約筋弛緩の抑制方法であって、有効量の請求項1または2に記載の式Iの化合物を当該抑制が必要な対象に投与することによる前記方法。
- 胃食道逆流疾患の治療または予防の方法であって、有効量の請求項1または2に記載の式Iの化合物を当該治療または予防が必要な対象に投与することによる前記方法。
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