CN103889427A - 1h-喹唑啉-2,4-二酮用于预防或治疗光敏性癫痫的应用 - Google Patents

1h-喹唑啉-2,4-二酮用于预防或治疗光敏性癫痫的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及竞争性AMPA受体拮抗剂在治疗或预防光敏性癫痫中的应用。

Description

1H-喹唑啉-2,4-二酮用于预防或治疗光敏性癫痫的应用
技术领域
本发明涉及1H-喹唑啉-2,4-二酮、其药学上可接受盐、和其前药特定用于治疗光敏性癫痫（PSE）的药学应用。
发明背景
癫痫是最常见的神经障碍之一，终身患病率超过1%的世界人口。尽管有约20种抗癫痫药（AED）出售，对改善癫痫治疗仍有较高医疗需求，因为约30-40%的患者未充分控制或受药物副作用影响。
光敏性癫痫（PSE）是反射性癫痫的一种罕见形式，其中通过周期性视觉刺激如闪光或闪烁光或者正规模式如条或格在光敏性个体中引发癫痫发作。所述模式在亮度对比（光暗交替的明亮闪光，或黑色背景下的白条）方面通常较高。自然光和人造光都可引发癫痫发作。可引发这些患者中癫痫发作的闪光或者迅速改变或交替的图像的示例包括暴露于故障光或频闪光如迪斯科舞厅中的那些，应急车辆的光，电影或电视节目中的图像（更接近光源时癫痫发作的风险增加）；在拂晓或傍晚驾车通过某一区域，该区域中阳光透过一排树或者光强度突然变化（如从隧道中出来）；暴露于水上阳光闪烁引起的光带；从疾驰的汽车窗户中向外望去；或观察几何图形。
PSE是一类反射性癫痫且有PSE的个体可专一性响应特定刺激出现癫痫发作，而没有自发性癫痫发作，或者有与自发性癫痫共存的反射性癫痫。PSE主要与普遍性癫痫相关联。前面提到的视觉刺激可引起PSE患者中的临床光惊厥性癫痫发作或亚临床光发作反应（PPR）。光敏性癫痫是对间歇性光刺激（IPS）的全身性癫痫型反应，在约5%癫痫患者中超越刺激顺序。光敏性癫痫具有强遗传组分且在女性中发病率更高。
激发性刺激在患者间不同，正如所导致癫痫发作的性质和严重性（范围从短暂失神发作到完全强直阵挛发作）。一些患者闭着眼睛时更敏感；其他则在睁眼时更敏感。
PSE的有效治疗是避免引起刺激。然而，若实际引发物未知，这可能很困难。因此，绝大多数癫痫和光敏性患者需要抗癫痫药治疗。所选药物通常是丙戊酸钠单药治疗，必要时，氯巴占能作为辅助治疗给予。推荐拉莫三嗪、托吡酯和左乙拉西坦作为第二选择。除了相当典型的不良反应如镇静、恶心和困倦，丙戊酸钠还能导致严重的肝损伤，特别是在刚开始治疗的患者中。丙戊酸钠也能导致出生缺陷且不应在孕期给予，这是光敏性癫痫的主要问题，因为其主要在年轻女性中诊断。数种上述药物还诱导能引起药物-药物相互作用的代谢酶。
因此，需要提供PSE的替代性或改善治疗，例如不受一些或所有上面缺点/限制影响的治疗。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮
Figure BDA0000474103480000021
其中
R1是被1、2或3个选自羟基、C1-C6烷氧基或C5-C6环烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；或
R1是
Figure BDA0000474103480000022
R3是C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；
R4是氢或C1-C6烷基；
n是1或2；
R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；
或其药学上可接受盐或前药；
用于治疗或预防光敏性癫痫。
本发明的第二方面涉及在需要所述治疗的对象中治疗光敏性癫痫的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药学上可接受盐或前药。
本发明的第三方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药学上可接受盐或前药在治疗或预防光敏性癫痫中的应用。
本发明的第四方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药学上可接受盐或前药，用于治疗或预防光敏性癫痫。
本发明的第五方面涉及含式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药学上可接受盐或前药的药物组合物，用于治疗或预防光敏性癫痫。
本发明的第六方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药学上可接受盐或前药在生产治疗或预防光敏性癫痫的药物中的应用。
本发明的第七方面涉及在需要所述治疗的对象中治疗光敏性癫痫的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药学上可接受盐或前药。
本发明的第八方面涉及式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮或其药学上可接受盐或前药与一种或多种抗癫痫药（AED），优选1或2种抗癫痫药（AED）的组合，用于治疗或预防光敏性癫痫。
本发明的第九方面涉及含式(I)化合物如化合物7或其药学上可接受盐或前药的制剂，所述化合物具有大于或等于5000hr*ng/mL的AUC24h和/或大于或等于300ng/ml的Cmax，例如，从而PPR受抑制和/或SPR减少例如至少3步，可选用于治疗PSE。
发明详述
本发明涉及式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮
其中
R1是被1、2或3个选自羟基、C1-C6烷氧基或C5-C6环烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；被1、2或3个选自羟基、C1-C6烷氧基或C5-C6环烷氧基的取代基所取代的C5-C6环烷氧基；或
R1是
R3是C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；
R4是氢或C1-C6烷基；
n是1或2；
R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；
其药学上可接受盐和前药；
用于治疗或预防光敏性癫痫的方法。
式(I)的化合物是竞争性AMPA拮抗剂。众所周知别构型（非竞争性）拮抗剂对AMPA受体产生难以克服的阻滞作用，可能会阻碍神经突触处由AMPA受体介导的任何神经传导。相反，在竞争性AMPA拮抗剂存在下，突触处高浓度的谷氨酸仍能激活突触后膜（虽然功效较弱）。因此，竞争性AMPA拮抗剂可展现安全概况的改进，因为其不会完全阻断神经传导，而是降低了在一些神经性疾病如癫痫症中观察到的谷氨酸信号过度放大。
式(I)的化合物不仅阻断AMPA诱导的来自经激活星形胶质细胞的谷氨酸释放，口服给药后也可抑制癫痫或拉斯马森脑炎中的癫痫发作。
本发明的式(I)化合物除了作为竞争性AMPA拮抗剂受体抑制剂的优势外，也显示了作为选择性AMPA竞争性拮抗剂的优势。此外，本发明的式(I)化合物能穿越血脑屏障，可被制成口服剂型。
在本说明书里，如未给出其他特别定义则适用下列定义：
标有星号（*）的键表示与分子剩余部分结合的位点。
“C1-C6烷基”代表直链或支链烷基；例如甲基，乙基，正或异丙基，正、异、仲或叔丁基，正戊基，正己基，尤其优选甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“C5-C6环烷基”代表环戊基或环己基；优选环戊基。
“烷氧基”、“环烷氧基”、“烷氧基烷基”和“氟烷基”中的每个烷基/环烷基部分应与上述“烷基”/“环烷基”的定义具有相同含义。
“C1-C3氟烷基”优选代表三氟甲基、二氟甲基或氟甲基。
应理解任何关于方法的讨论或对活性成分的提及均涵盖了所述活性成分的游离形式以及其药学上可接受的盐形式。如果活性成分具有例如至少一个酸性中心（如COOH)，它们可以与碱形成盐。活性成分或其药学上可接受盐也能以水合物的形式应用，或者可包括其他用于结晶的溶剂。
“药学上可接受盐”意在指无毒性、生物学不可耐受，或否则生物学不理想的式(I)所代表化合物的游离碱/游离酸的盐。优选的药学上可接受盐是药理学有效、适合接触病人组织的、无异常毒性、刺激性或过敏反应的盐。这些盐在本技术领域已知（如S.M.Berge等,"Pharmaceutical Salts（《药用盐》）",J.Pharm.Sd.,1977,66:1-19;和"Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use（《药用盐手册：性质、选择和用途》）",Stahl,RH.,Wermuth,C.G.,编;威利出版社（Wiley-VCH）和VHCA:苏黎世,2002）。
在本发明的一个实施方式中，使用游离形式的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮。
式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮、其制备以及其作为竞争性AMPA受体拮抗剂的应用可从WO2006/108591了解，或者可采用与该参考文献所述类似的方法制备。WO2006/108591通过引用纳入本文。
鉴于式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮和其药学上可接受盐中可能存在不对称碳原子，所述化合物可以以光学活性形式或光学异构体混合物，如外消旋混合物或非对映体混合物的形式存在。所有光学异构体以及其混合物，包括外消旋混合物，都是本发明的一部分。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮是一种化合物，其中R1是被1、2或3个选自羟基、C1-C6烷氧基或C5-C6环烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；和R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮是一种化合物，其中R1是
Figure BDA0000474103480000041
R3是C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；和R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮是一种化合物，其中R1是
Figure BDA0000474103480000051
R4是氢或C1-C6烷基；n是1或2；和R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮是选自下组的化合物：
A-1：N-[6-(1-羟基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-2：N-[6-(1-甲氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-3：N-[6-(1-羟基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-4：N-[6-(1-异丙氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-5：N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-6：N-[2,4-二氧-6-(1-丙氧基-丙基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-7：N-[6-(1-异丙氧基-丙基)-2，4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-8：N-[7-二氟甲基-6-(1-乙氧基-乙基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-9：N-[2,4-二氧-6-(1-丙氧基-乙基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-10：N-[6-(1-丁氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-11：N-[6-(1-异丁氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-12：N-[6-(1-甲氧基-丁基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-13：N-[6-(1-乙氧基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-14：N-[6-(1-环戊氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-15：N-[6-(l-羟基-丁基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-16：N-[6-(1-甲氧基-2-甲基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-17：N-[6-(3-羟基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-18：N-[6-(1-羟基-3-甲氧基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
A-19：N-[6-(1-羟基-2-甲基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
B-1：N-[2,4-二氧-6-(四氢吡喃-2-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
B-2：N-[2,4-二氧-6-(四氢呋喃-2-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
B-3：N-[2,4-二氧-6-(四氢呋喃-3-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-1：N-{7-异丙基-6-[2-(2-甲氧基-乙基）-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺；
C-2：N-[6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-3：N-[7-氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-4：N-{6-[2-(2-甲氧基-乙基）-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺；
C-5：N-[6-(2-羟基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-6：N-[7-乙基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-7：N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-8：N-[7-异丙基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-9：N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-10：N-[7-二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-11：N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-12：N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-13：N-[7-氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-14：N-[7-(1-氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-15：N-[7-(1,1-二氟乙基）-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-16：N-[7-(1,1-二氟乙基）-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
C-17：N-[7-(1-氟乙基)-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；和
C-18：N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
本发明化合物，包括特别列举的化合物，可通过任何适当的方法制备，如WO2006/108591所述。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮是选自下组的化合物：化合物A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-8、A-9、A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18和A-19。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮是选自下组的化合物：化合物B-1、B-2和B-3。
在本发明的一个实施方式中，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮是选自下组的化合物：化合物C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-13、C-14、C-15、C-16、C-17和C-18。
本发明的有益化合物，即式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮，应可被胃肠道良好吸收、穿越血脑屏障、在代谢上足够稳定以及具备有利的药代动力学性质。
具有卓越生物利用度的优选化合物是选自下组化合物的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-6、A-7、A-13、A-14、A-15、A-18、B-2、B-3、C-1、C-2、C-3、C-4、C-5、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-15、C-16、C-17和C-18。
具有卓越生物利用度的更优选化合物是选自下组化合物的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮：A-1、A-2、A-3、A-4、A-5、A-7、A-15、B-2、B-3、C-1、C-2、C-3、C-6、C-7、C-8、C-9、C-10、C-11、C-12、C-15、C-17和C-18。
具有卓越生物利用度的更进一步优选的化合物是选自下组化合物的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮:A-2、A-3、A-4、A-5、B-2、C-2、C-3、C-7、C-9、C-10、C-11、C-15和C-18。
具有卓越生物利用度的最优选化合物是选自下组化合物的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮化合物：A-2、A-5、B-2、C-7、C-9和C-11，如C-7。
用于本发明的化合物以游离形式、其盐的形式、或者其前药衍生物的形式获得。
本文所用的术语“前药”涉及一种化合物，它在体内转化为本发明所用的化合物。前药是一种有活性或无活性的化合物，在对个体进行前药给药后，其经过体内生理作用(例如水解、代谢等）被化学修饰成本发明的化合物。制备和使用前药中涉及的适用性和技术为本领域技术人员熟知。本文所用的术语“前药”，特别代表例如通过在血液中水解在体内转化为母体化合物的化合物，如描述于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as NovelDelivery Systems（作为新型递送系统的前药）,the A.C.S.Symposium Series（《A.C.S.研讨会论文集》）第14卷,Edward B.Roche编,BioreversibleCarriers in Drug Design（《药物设计中的生物可逆性载体》）,美国制药协会和培格曼出版社（American Pharmaceutical Association and PergamonPress）,1987;H Bundgaard编,Design of Prodrugs（《前药设计》）,爱思唯尔（Elsevier）,1985;和Judkins等.Synthetic Communications,26(23),4351-4367(1996),和"The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction（药物设计与药物作用有机化学）",第2版,R B Silverman(特别是第8章,497-557页),爱思唯尔学术出版社（Elsevier Academic Press）,2004。
前药因此包括具有已经转化成其可逆衍生物的官能团的药物。这些前药通常经水解转化为活性药物。可列举出以下作为示例：
Figure BDA0000474103480000081
前药还包括可通过氧化或还原反应转化为活性药物的化合物。示例如下：
氧化激活
N-和O-去烷基化
氧化脱氨
N-氧化
环氧化
还原激活
偶氮还原
亚砜还原
二硫化物还原
生物还原烷基化
硝基还原
上述每个反应和/或反应步骤可单独或者联合用于制备AMPA抑制剂或其前药的方法中。
另外，本发明的化合物，包括它们的盐，也能以其水合物的形式获得，或者包含其他用于其结晶的溶剂。本发明化合物本身或通过设计可与药学上可接受的溶剂（包括水）形成溶剂化物；因而本发明旨在涵盖溶剂化的和非溶剂化的形式二者。术语“溶剂化物”是指本发明化合物（包括其药学上可接受盐）与一种或多种溶剂分子形成的分子复合物。这些溶剂分子是制药领域常用的、已知对接受者无害的溶剂分子，如水、乙醇等。
术语“水合物”是指其中溶剂分子是水的复合物。本发明的化合物（包括其盐、水合物和溶剂化物），可以本身或通过设计形成多晶型。
本发明的优选前药应被胃肠道良好吸收，转化为母体化合物（或者是有效成分，即在体内起AMPA受体拮抗剂作用的化合物），母体化合物应在代谢上足够稳定，并具备有利的药代动力学性质。
本发明进一步优选的前药使得母体化合物的口服生物利用度与作为药物给予时的生物利用度相当。
本发明进一步优选的前药作为药物给予时显示口服生物利用度相较母体化合物增加。口服生物利用度可通过不同方式体现：(i)口服后实现生物效应，而母体化合物口服给药后不如其有效；(ii)口服后起效更早；(iii)达到同样效果所需剂量较少；(iv)同样剂量下达到更好效果，或者(V)同样剂量下作用时间延长。
本发明进一步优选的前药转化成母体化合物，所述母体化合物在体内与AM PA受体强力结合，而对其他受体几乎没有显示亲和性。
本发明的一些前药转化成母体化合物，所述母体化合物还对红藻氨酸受体显示拮抗活性。除了这些双重活性，对其他受体几乎没有显示亲和性也是优选特征。
本发明的其他前药-当有效成分靶向中枢神经系统中的受体时-转化成自由穿过血脑屏障的母体化合物。
本发明的其他前药-当有效成分选择性靶向外周神经系统中的受体时-转化成不能穿过血脑屏障的母体化合物。
前药、母体化合物以及释放出的前体部分（pro-moieties）应当是无毒的且副作用很少。
此外，本发明的理想前药将能够以稳定、不吸湿且易于配制的物理形式存在。
用于本发明的化合物的更高生物利用度可相对于较低生物利用度的化合物产生如下有益效果：(i)口服后可实现提高的生物效应；(ii)口服后观察到更早的起效；(iii)需要更少的剂量以达到同样的效果；(iv)同样剂量下达到更好效果，或者(V)同样剂量下观察到更长的作用时间。
优选地，当体内测试时，用于本发明的化合物与AMPA受体强力结合，而对其他受体几乎没有显示亲和性。
本文所用术语“对象”通常是指哺乳动物，例如人，特别是诊断为光敏性癫痫（PSE）的人类患者。
本文所用术语“治疗”是指为患有光敏性癫痫的对象（如诊断出PSE的人类患者）带来益处的任何治疗类型，包括预防或减少癫痫发作的次数和严重程度。
本文所用术语“治疗有效量”通常指这样的药物量，当对个体给药时，该量足以提供治疗益处，例如足以治疗或预防光敏性癫痫发作（如该量使症状得以改善，例如引起发作次数和严重程度下降）。
对于以上提及的适应症（病症和失调），适宜的剂量依赖例如以下而变化：所采用的化合物、用药对象、给药方式以及所治疗症状的性质和严重程度。但总体上，显示在日剂量为约0.01至约100mg/kg体重，优选约1-约30mg/kg体重，如10mg/kg时获得动物中的满意结果。对于更大型的哺乳动物如人类，所示日剂量范围为约0.1-约1000mg，优选约1-约400mg，最优选约10-约100mg方便给予的式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮，例如每天多至分四次给药。在一个实施方式中，每天给予约100mg式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮。在另一个实施方式中，每天给予约200mg式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮。
根据本发明的应用，式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮可作为单一的活性药剂或与一种或多种其他活性药剂联合以任何常用方式给药，如口服给药，例如以片剂、胶囊或饮用溶液的形式；直肠给药，例如以栓剂的形式；静脉内给药，例如以注射溶液或混悬液的形式；或经皮给药，例如以贴剂的形式。
在一个实施方式中，给药方式是口服给药，如以片剂、胶囊或饮用溶液的形式。在一个实施方式中，给药方式是直肠给药，如以栓剂的形式。在一个实施方式中，给药方式是经皮给药，如以贴剂的形式。在一个优选实施方式中，给药方式是口服给药。
优选的药物组合物包括式(I)的1H-喹唑啉-2,4-二酮与至少一种药物载体或稀释剂。这种组合物可以常规方式生产。单位剂型可包含大于或等于2.5mg，例如大于或等于5mg，如大于或等于10mg或者如大于或等于15mg的量的式(I)的化合物如化合物C7。单位剂型还可包含大于或等于40mg、50mg、75mg或100mg，或者大于或等于150mg或200mg的量的式(I)的化合物如化合物C7。
单位剂型可包含小于或等于300mg，例如小于或等于200mg，如小于或等于150mg或者如小于或等于100mg的量的式(I)的化合物如化合物C7。
单位剂型还可包含范围为5-200mg，例如10-150mg或15-100mg，如50-100mg的量的式(I)的化合物如化合物C7。
根据本发明的药物组合物是对温血动物（人和动物）进行经肠给药（如口服或直肠给药）；或者肠胃外给药（如肌内、静脉内、鼻内或经皮给药）的组合物，该组合物仅包含有效剂量的药物活性成分，或包含有效剂量的药物活性成分和显著量的药学上可接受载体。活性成分的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药代动力学数据、所治疗的疾病和给药方式。
药物组合物含有约1%-约95%，优选约20%-约90%的活性成分。本发明药物组合物可以采用单位剂型，诸如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊形式。
本发明的药物组合物可以本身已知的方法，例如，通过传统的溶解、冻干、混合、制粒或成形工艺制备。这些工艺在WO2005/079802、WO2003/047581、WO2004/000316、WO2005/044265、WO2005/044266、WO2005/044267、WO2006/114262和WO2007/071358中有示例。
式(I)的化合物如化合物C7（包含在所述组合物中）可产生这样的AUC24h或Cmax，以使得PPR受抑制和/或SPR减少例如至少3步。
式(I)的化合物如化合物C7（包含在所述组合物中）可产生大于或等于5000hr*ng/mL，例如大于或等于8000hr*ng/mL，如大于或等于10000hr*ng/mL或者大于或等于12000hr*ng/mL或15000hr*ng/mL的AUC24h。式(I)的化合物如化合物C7（包含在所述组合物中）还可产生小于或等于25000hr*ng/mL，例如小于或等于22000hr*ng/mL，如小于或等于20000hr*ng/mL的AUC24h。
替代地或另外，式(I)的化合物如化合物C7（包含在所述组合物中）可产生大于或等于300ng/mL，例如大于或等于400ng/mL或大于或等于500ng/mL，如大于或等于750ng/mL、大于或等于1000ng/mL、大于或等于1400ng/mL、大于或等于1800ng/mL或者大于或等于2400ng/mL如大于或等于2800ng/mL的Cmax。式(I)的化合物如化合物C7（包含在所述组合物中）还可产生小于或等于4000ng/mL，例如小于或等于3500ng/mL或者小于或等于3000ng/mL的Cmax。
应理解对于给定制剂，患者间可观察到一些AUC24h或Cmax的变化。技术人员会理解此情况中，AUC24h或Cmax是用有意义的患者样本大小可获得的总值，例如，如在提交日有效的EU或US临床指南所定义。
用于经皮给药的组合物描述于Remington's Pharmaceutical Sciences（《雷明顿药物科学》）第16版,麦克出版公司（Mack）;Sucker,Fuchs和Spieser,Pharmazeutische Technologie（《药物技术》）,第1版,施普林格出版社（Springer）。
1.光敏性癫痫的诊断
癫痫症一般通过观察自发性癫痫发作来诊断。发作是脑中爆发异常电活动。发作可源自单一位置且涉及相对较小区域（部分发作），或可涉及全脑（全身性发作）。某些癫痫症状需要特定沉淀剂或引发剂以出现发作。这类症状称为反射性癫痫。诊断光敏性癫痫可通过记录暴露于特定视觉刺激与癫痫发作活性之间的关联来进行。这在发作可能损伤PSE对象日常生活例如限制其驾车能力的情况中简单明确。其他情况中，PSE患者通常不被认识到受PSE影响，因为鉴定他们经历光敏性癫痫发作通常不容易。一些发作很微小，以至于可能易被经历其的人或其他人忽视。尽管发作本身可能不被注意到，后果可包括持续数天的障碍：情绪、集中、记忆、学习、睡眠、感官知觉、和其他功能困难。
已知诊断光敏性癫痫的临床方法。光敏性癫痫是一种反射形式的癫痫，其中癫痫样脑电图（EEG）放电可通过间歇性光刺激（IPS）在任何时间引发。此EEG反应也称为光发作反应（PPR）。
各患者表现出不同的光敏范围，所述范围是针对视觉刺激的灵敏度上限和下限间的差异。此范围与日常生活中发作的倾向相关。灵敏度范围就各患者而言是特异的且能用抗癫痫药物改善或消除。
光敏性癫痫患者中，标准光发作反应范围（SPR）可通过用一系列标准化闪烁频率，例如范围为2-60Hz的14种频率进行IPS来测定。SPR是一种无量纲参数并定义为持续引起PPR的最低与最高频率间，如2-60Hz之间的频率数（步）。如果测试14种频率，最小和最大的可能SPR值是0和14。零是指完全消除针对任何刺激频率的反应性，即完全消除PPR。SPR就各患者而言相对稳定且反映日常生活中发作的倾向。AED的潜在功效可通过在给予PSE患者单一口服剂量后测量每小时SPR变化来评估。
通过下列产生效果的实施例证实式(I)化合物对治疗和预防PSE的功效。
实施例
下文所述研究使用的化合物C-7是具有通式(I)的口服活性化合物。
所述研究使用IPS/PPR范型。这是一个多中心、非随机、单盲、受试者内、安慰剂对照的概念验证研究，所述研究实施用于评价单一口服剂量的复合式C-7在PSE患者中抑制光发作反应（PPR）或减少标准光发作反应范围（SPR）的效果。用脑电图（EEG）测量暴露于间歇性光刺激（IPS）的对象来检测光敏性。此EEG反应是光发作反应（PPR）。出于研究目的，需要由IPS引发PPR，而不是引起发作。各患者的SPR是在阈值下限和上限之间，患者对其敏感的标准视觉刺激频率（以赫兹计）数量。测试14种频率（2-60Hz）。还评价PSE患者中针对化合物C-7治疗的反应（PPR抑制或SPR减少）发生和持续时间，以及PSE患者中的最大SPR减少。
此外，在此研究中，测量化合物C-7在PSE患者内的药代动力学概况。
研究
1.人口学和其他基线特征
所述研究包括组I的6名患者、组II的4名患者和组III的3名患者。其中，3名患者参加2次，即在3个月清除期后参加2个组；因此总共有10名患者参与整个研究。
表1
Figure BDA0000474103480000131
所选患者在开始给药化合物C-7前有记录诊断出癫痫至少6个月。所选患者在最初给药前的EEG评估期间显示恒定PPR，指示诊断出光敏性癫痫。要求有生育能力的妇女（WOCBP）使用可接受的避孕方法。从所述研究中排除筛选时SPR值为3或更小的患者以及用间歇性光刺激（IPS）刺激时无恒定PPR的患者（2次所需评估间的差异小于3个SPR步），如通过筛选和给药前（pre-dose）第1天之间的比较所测定。此外，还排除有癫痫持续状态和/或常规使用苯二氮卓类作为急救药品的历史的对象，有任何医学上显著的心脏、呼吸、肝、胃肠、肾、血液、肿瘤或进行性神经系统疾病迹象或病史、需要可能对此研究结果产生显著影响的当前医疗干预/疗法的对象。
有3个阶段：评价患者参与所述研究资格的筛选期；单盲给药的3天住院治疗期，在第1和第3天用安慰剂，第2天用式C-7的化合物；由医学研究者在第10-第14天（含）对患者的后续电话随访与第29-第33天（含）全面研究完成访问组成的研究完成期。
研究组I、II和III中式C-7的化合物剂量分别为50、100和15mg。
组I的一些患者用来自AED（丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、氯巴占、托吡酯、普瑞巴林、加巴喷丁、唑尼沙胺）预选表的一种伴随AED治疗。组II和III的一些患者用来自与式C-7的化合物没有相互作用可能的AED（丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、氯巴占、托吡酯、唑尼沙胺）预选表的2种伴随AED的组合来治疗。初始给药前需要至少4周的稳定给药方案，并且贯穿整个研究。
除了研究药物外，从筛选开始直到所有评估结束，仅允许治疗AE所需的药物。
2.抗癫痫药（AED）
一些患者用1种或最多2种伴随AED的组合（仅组II和III）治疗，但必须在初始给药前有至少4周的稳定给药方案，并且贯穿整个研究。
允许的AED为：丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦、氯巴占、托吡酯和唑尼沙胺。
除了组I的2名患者和组III的1名患者没有服用AED，患者用1种AED（拉莫三嗪、丙戊酸钠或唑尼沙胺）或2种AED（左乙拉西坦和托吡酯用于组III的1名患者）预先治疗。注意到组I的1名患者也参加组III，因此所述研究中总共仅2名患者没有在先的伴随AED。就各患者而言，在第1、2和3天观察到类似的AED浓度-时间分布。组I的2名患者还参加组II。其拉莫三嗪PK概况在2个治疗期中类似。这些观察证实了所有患者的稳定预先治疗。在第2天共给予C-7似乎不影响AED PK，因为在第1天和第2天及第3天之间无法观察到PK概况的差异。
用伴随AED的患者及其PD效果的列表示于表2。在9名显示PPR抑制的患者中，5名患者接受拉莫三嗪（C-750mg组中3名，C-7100mg组中2名），2名患者未接受任何AED（C-750mg和15mg组中各1名），1名患者各接受丙戊酸钠（C-7100mg组）以及左乙拉西坦和托吡酯的组合（C-715mg组）。此外，所有13名接受或未接受伴随AED的患者在给予C-7后显示至少一种眼睛状态的SPR减少（≥3）。总体上，注意到用所选AED的伴随治疗不影响C-7的PD效果。
表2-用AED的患者及其化合物C-7的PD效果的列表
a,b,c患者加入2个组。
d所有患者在给予C-7后显示至少一种眼睛状态中SPR减少（≥3）的PD效果。
e在第2天给药"0"小时时已观察到PPR抑制。
3.药代动力学和药效学（PK/PD）测量
对用于分析的数据集进行分组。将参加所述研究的所有13名患者纳入PK、PD、和安全性分析集。
3.1药代动力学（PK）
用非隔室法通过WinNonlin Pro（5.2版）测定血浆中的C-7PK参数，如表3所详述。
表3-测定的化合物C-7PK参数
Figure BDA0000474103480000151
生物流体浓度表示为质量/体积单位（ng/mL）。将所有低于LLOQ的C-7和AED浓度报告为浓度数据列表中的零。将低于LLOQ的浓度处理为浓度数据概要统计中的零以及用于计算C-7PK参数。当至少一种浓度低于LLOQ（即零）时，不报告几何均值。如此标记缺失数据且不使用插补方法。
就可用的各单独数据集而言，终端消除速率常数（λ_z）计算为对数浓度-时间分布末期的线性回归斜率。使用最少3个时间点来测定λ_z。进行回归而无需加权，就Rsq_调整而言，接受需要0.75的最小值。
用线性梯形总和方法（上升和下降期）计算浓度-时间曲线下的不同面积。
药代动力学参数的描述统计学包括均值、SD、和CV（最小和最大）。几何均值在呈现时得到鉴定。就选定变量呈现一定范围的值。由于Tmax一般通过非参数法评估，因而提供中值和范围。
列出并总结AED浓度；基于特定的基础分析患者所采用AED的暴露水平，因为其取决于AED的特性。
3.2相对于SPR表示PK/PD
用图表研究暴露-反应关系的存在。生成效应曲线下面积（AUECt,相对基线的SPR变化）相比C-7血浆浓度曲线下面积（AUCt）的散布图。对AUECt相比Cmax生成类似的图。
3.3PPR抑制或SPR减少
所述研究的组I中所有眼睛状态（即眼开、眼合（eye closed）或闭眼（eye closure））的SPR结果示于图1。C-750mg剂量组（组I）的期中分析结果显示用C-7治疗在6个患者中引起3个患者的完全PPR抑制且所有6个患者在第2天显示至少一种眼睛状态的SPR范围减少至少3步。后续组中，在C-7100mg剂量组（组II）内，4个患者中有3个出现完全PPR抑制，C-715mg剂量组（组III）内，3个患者中有1个出现完全PPR抑制；且所有7个患者（组II和III）在第2天显示至少一种眼睛状态的SPR范围减少至少3步。不同剂量间的治疗后效果量级不同。发现效果量级为剂量依赖性。相较化合物C-750和100mg剂量组，化合物C-715mg剂量组显示数值明显降低的PD效果。
化合物C-715mg剂量组相较50和100mg剂量组，显示数值降低但仍可测的PD效果。
3.4效果的发生和持续时间
大部分患者在给药1-2小时内发生反应。C-7100mg剂量组达到SPR最大减少的时间比另2个剂量组短。
C-750和100mg剂量组的反应持续时间类似，范围为23-34小时（含）。C-750mg组的2个患者和C-7100mg组的1个患者维持SPR反应（即在第一和最后反应间的所有时间点保持响应状态），即患者中都为33小时。C-715mg剂量组中，注意到所述反应在所有眼睛状态下为间歇性且没有患者维持SPR反应。
13个患者中有7个观察到抑制，发生时间范围为给药后1-4小时且持续时间范围为2-32小时。这7个患者中，4个患者维持抑制（即在第一和最后抑制间的所有时间点保持抑制状态），包括C-750mg组和C-7100mg组中各2个患者，即分别为2小时、7小时、4小时和3小时。C-715mg组中的1个患者在给药后2小时显示发生抑制，然而所述效果未得到维持且仅在一种眼睛状态（眼开）中观察到。
总体上，C-715mg组中，无论SPR反应或是PPR抑制均未得到维持。
C-715mg剂量组（33%）中PPR抑制的对象比例相较C-750mg（50%）和100mg（75%）剂量组数值较低。
3.5最大SPR减少
眼睛状态的最大SPR减少和治疗的总结示于表4。在积极治疗的第2天，接受最高剂量的患者（组II,C-7100mg）中观察到眼睛状态的最大SPR减少和治疗，这在闭眼情况中也发现。
表4-眼部的最大标准光发作反应范围（SPR）和治疗情况的总结
Figure BDA0000474103480000171
3.6SPR曲线下面积
测量初步PD分析组中眼睛状态的AUECt、治疗和访问的概况。测量初步PD分析组中眼睛状态的AUECt相对第1天的变化的统计分析。
3.7药代动力学结果（PK结构）
将15（组III）、50（组I）和100（组II）mg C-7单次口服给予男性和女性PSE患者后C-7的算术平均血浆浓度时间分布示于图2。
表5总结了向男性和女性PSE患者单剂量给予15、50和100mg后的C-7PK参数。
所述患者在早晨8:00h到9:00h间接受研究药物，这是在少量早餐结束后至少30分钟。
在采用相同或相似的C-7剂量水平的单剂量健康志愿者研究中，C-7在早至向PSE患者单次给予15、50或100mg剂量后的给药后0.25h在血浆中可测量。在各患者中，C-7的血浆浓度在给药后约3h（中值）达到峰值，其最小值为约2h且最大值为4h。
所有3组中，PSE患者内C-7的药代动力学数据似乎与健康志愿者研究中所见男性健康对象的数据重叠，尽管PSE患者的平均暴露往往略高。均值比较显示患者中的平均Cmax比健康男性对象高约10-20%且平均AUC最终高约10-40%。
Cmax和AUC最终的受试者间变化性为低到中等，%CV几何均值就Cmax而言为9%-27%，就AUCs而言为13%-36%，如在健康志愿者研究中的相同或相似剂量水平所观察到的。
表5-单次口服给予15、50和100mg化合物C-7后的主要化合物C-7血浆PK参数
Figure BDA0000474103480000181
1中值(min-max)；2几何均值[％CV几何均值]
4.药物剂量、药物浓度和与反应的关系
4.1PK-PD关系：
C-750、100和15mg剂量组中每种眼睛状态的平均SPR和血浆PK浓度分别示于图3、图4和图5。SPR和PK浓度随时间作图显示SPR Tmax和PK Tmax间的线性关系。
就SPR数据顺序开发出PK-PD模型。首先，用NONMEM VI版的非线性混合效应方法拟合药代动力学模型，以用PK和PD数据二者描述13个患者。选择有一阶吸收和吸收延迟时间的3隔室配置模型以描述各患者的药代动力学时间分布。患者间的变化性通过对各药代动力学参数的指数式随机效应来描述，所有参数假定为在个体间独立。残差模型组合了附加和比例误差项。各患者的估计药代动力学参数用于产生各患者的PK概况，作为药效学模型的输入。
对于药效学反应，一种Emax模型SPR在罗吉特（logit）转化标度上拟合：
SPR=14/(1+exp[-{Base-EmaxxC/(EC50+C)}])
其中Base是罗吉特量度上的基线SPR，Emax是罗吉特量度上的最大SPR减少，EC50是获得50%最大减少的浓度且C是C-7浓度。对于各患者，分开估计3种眼睛状态闭眼、眼合和眼开的PD参数，但在罗吉特量度上有共同的加性剩余方差。PD参数估值在13个患者中高度可变，估算在鉴定Emax和EC50上有困难（见下表6）。眼开、眼合和闭眼的平均（SD）EC50分别为2964ng/ml(4235ng/ml)、3746ng/ml(4475ng/ml)、2252ng/ml(3505ng/ml)。此广泛变化性是许多患者有低估定EC50（5ng/ml）或高估定EC50（9900ng/ml）的结果。罗吉特量度上眼开、眼合和闭眼的平均（SD）Emax分别为21.6(23.5)、16.3(21.7)、12.9(19.6)，表明3种眼睛状态中出现显著SPR减少。
表6-各患者的药效学模型参数估值
Figure BDA0000474103480000191
在达到最大血浆浓度之前1小时或几乎同时注意到PD效应发生。有C-7AUC0-24h、Cmax、Tmax和其PD效应的患者列表示于图7。3个治疗组中，发现在其间维持PPR抑制的最大和最小AUC0-24h分别为21302hr*ng/mL（患者H;C-7100mg组）和10056hr*ng/mL（患者A;C-750mg组）。类似地，发现在其间维持相关SPR减少的最大和最小AUC0-24h分别为15334hr*ng/mL（患者I;C-7100mg组）和11624hr*ng/mL（患者D;C-750mg组）。
类似地，3个治疗组中，发现在其间维持PPR抑制的Cmax分别为3700ng/mL（患者H,C-7100mg组）和1530ng/mL（患者A;C-750mg组）；发现在其间维持相关SPR减少的Cmax分别为2490ng/mL（患者E,C-750mg组）和2070ng/mL（患者I;C-7100mg组）。
表7-有化合物C-7Cmax、Tmax和其PD效应的患者列表
组I，C-750mg
Figure BDA0000474103480000202
组II，C-7100mg
Figure BDA0000474103480000203
组III，C-715mg
a,b,c相同患者加入2组。
d所有患者显示至少一种眼睛状态中SPR减少（≥3）的PD效果。
e在第2天给药"0"小时时已观察到PPR抑制。
4.2药物-药物和药物-疾病相互作用
所有3组中，光敏性癫痫患者的C-7药代动力学数据似乎与健康志愿者研究中所见男性健康对象的数据类似；尽管光敏性癫痫患者的平均暴露往往略高（患者平均Cmax比健康男性对象高约10-20%且平均AUC最终高约10-40%）。
用AED伴随治疗似乎不是引起略高暴露的原因，因为没有预先AED治疗的患者（患者F）表现出组I中的最高暴露。
由于相比健康志愿者研究中的禁食给药，患者在结束少量早餐后至少30分钟接受研究药物，该研究中观察到的略高C-7暴露可能归因于食物存在下C-7的生物利用度增加。
在第2天共给予C-7似乎不影响所选AED（预先治疗）的PK，因为在第1天和第2天及第3天之间无法观察到PK概况的差异。
药效学和药代动力学结果小结
药效学结果：
·用化合物C-7治疗在13个患者中的7个中引起完全PPR抑制：C-750mg组6个患者中的3个；化合物C-7100mg组4个患者中的3个；和化合物C-715mg组3个患者中的1个。所有13个患者在第2天显示至少一种眼睛状态的SPR范围减少至少3步，即所有化合物C-7剂量显示一定效果。
·大部分患者在给药1-2小时内发生反应。化合物C-7100mg剂量组中达到SPR最大减少的时间比另2个剂量组短。
·化合物C-715mg剂量组相较化合物C-750mg和100mg剂量组显示数值较低的PD效应。
·化合物C-7100mg剂量组中，在给药后3、4和6小时的时间点观察到平均SPR的最大减少。
·SPR反应和PPR抑制在化合物C-750mg和100mg剂量组中维持。维持的最大持续时间就SPR反应和PPR抑制而言分别为33小时和7小时。化合物C-715mg组中，无论SPR反应或是PPR抑制均未得到维持。
·剂量组内，PD效应的量级（SPR减少相比PPR抑制）和维持似乎在Cmax数值更高的患者中更大。
·化合物C-750mg和100mg剂量组中，就所有眼睛状态而言，在第2天观察到AUECt相较第1天显著降低。
·用所选伴随AED治疗看来未相应影响化合物C-7的PD效应，即对于C-7与这些AED之间的相关PD相互作用毫无征兆。
药代动力学结果：
·所有3组中，光敏性癫痫患者内化合物C-7的药代动力学数据似乎与健康志愿者研究中所见男性健康对象的数据重叠，尽管光敏性癫痫患者的平均暴露往往略高（Cmax为10-20%，AUC最终为10-40%）。
·除了组I的2名患者（患者C和F）和组III的1名患者（患者O）没有服用AED，患者用1种AED（拉莫三嗪、丙戊酸钠或唑尼沙胺）或2种AED（左乙拉西坦和托吡酯用于组III的患者M）预先治疗。注意到组I的患者C也参加组III（患者I），因此所述研究中总共仅2名患者没有在先的伴随AED。就各患者而言，第1、2和3天的类似AED浓度-时间分布证实稳定的预先AED治疗。共给予化合物C-7似乎不影响AED PK。
PK-PD结果
·SPR和PK浓度随时间作图显示SPR Tmax和PK Tmax间的线性关系。
·发现在其间维持PPR抑制的最大和最小AUC0-24h分别为21302hr*ng/mL（患者H;C-7100mg组）和10056hr*ng/mL（患者A;C-750mg组）。类似地，发现在其间维持相关SPR减少（≥3步）的最大和最小AUC0-24h分别为15334hr*ng/mL（患者I;C-7100mg组）和11624hr*ng/mL（患者D;C-750mg组）。
·发现在其间维持PPR抑制的最大和最小Cmax分别为3700ng/mL（患者H,C-7100mg组）和1530ng/mL（患者A;C-750mg组）。类似地，发现在其间维持相关SPR减少的最大和最小Cmax分别为2490ng/mL（患者E,C-750mg组）和2070ng/mL（患者I;C-7100mg组）。
本发明化合物的口服生物利用度
本发明化合物的口服生物利用度可通过任何公知的试验来证明，其中化合物进行口服给药,再观察生物学效应。
本发明化合物在治疗光敏性癫痫中的口服生物利用度，可进一步采用最大电休克试验来定量，其证明所述化合物能够被口服生物利用、穿越血脑屏障并与靶受体结合。
口服生物利用度用声源性惊厥小鼠试验（Audiogenic seizures（《听源性癫痫发作》）,R.L.Collins;第14章：347-372页,收录于ExperimentalModels of Epilepsy（《癫痫实验模型》）;Pupura,Penry,Tower,Woodbury,Walter,纽约的雷文出版社（Raven Press）,1972.标准书号:0-911216-26-X)和/或MES试验来测定。当采用MES试验时（如下所述），结果示于表8。
表8:小鼠最大电休克试验中母体化合物和前药的体内活性
使用Schmutz等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol1990,342,61-66中详细描述的最大电休克试验（MES试验）在OFl小鼠中测试本发明化合物。简言之，通过使电流通过瞬时电极（50Hz，18mA，0.2s)来诱导后肢的全面性强直-阵挛性抽搐。用载剂处理的小鼠显示平均发作持续时间是12-14秒。用30mg/kg的卡马西平作为阳性对照；如发作持续仅3秒或更短，则小鼠被归类为受到了化合物的保护。每种治疗条件使用5只小鼠，受保护小鼠的百分数作为读出结果（即：化合物可给予0%、20%、40%、60%、80%或100%的保护）。在诱导抽搐前1小时以50mg/kg的剂量口服给药本发明化合物（即“预处理时间-lh”）。
采用GraphPad Prism,4.02版计算ED50值（ED:有效剂量）。
电击处理后15秒，采集小鼠血液以确定化合物的血液暴露。
结果示于下表8。
表8
Figure BDA0000474103480000231
Figure BDA0000474103480000241
1整个表格中术语"nt"指“未测试”
Figure BDA0000474103480000251
2(R)和(S)表示2个对映异构体。
2术语"20%25"指在20mg/kg下的20%保护。
Figure BDA0000474103480000261
Figure BDA0000474103480000271
此数据显示用于本发明的化合物相对所比较示例（未依据本发明）表现出有益的口服生物利用度。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物；
Figure FDA0000474103470000011
其中
R1是被1、2或3个选自羟基、C1-C6烷氧基或C5-C6环烷氧基的取代基所取代的C1-C6烷基；被1、2或3个选自羟基、C1-C6烷氧基或C5-C6环烷氧基的取代基所取代C5-C6环烷氧基；或
R1是
Figure FDA0000474103470000012
R3是C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；
R4是氢或C1-C6烷基；
n是1或2；
R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；
或其药学上可接受盐或前药；
其用于治疗或预防光敏性癫痫。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，R1是D1
Figure FDA0000474103470000013
R3是C1-C6烷基、羟基或C1-C6烷氧基-C1-C6烷基；
R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；
或其药学上可接受盐或前药；
其用于治疗或预防光敏性癫痫。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于，R1是D2
Figure FDA0000474103470000021
R4是氢或C1-C6烷基；
n是1或2；
R2是C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；
或其药学上可接受盐或前药；
其用于治疗或预防光敏性癫痫。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述化合物选自下组：
N-[6-(1-羟基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-甲氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-羟基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-异丙氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[2,4-二氧-6-(1-丙氧基-丙基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-异丙氧基-丙基)-2，4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-二氟甲基-6-(1-乙氧基-乙基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[2,4-二氧-6-(1-丙氧基-乙基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-丁氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-异丁氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-甲氧基-丁基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-乙氧基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-环戊氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(l-羟基-丁基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-甲氧基-2-甲基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(3-羟基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-羟基-3-甲氧基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-羟基-2-甲基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[2,4-二氧-6-(四氢吡喃-2-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[2,4-二氧-6-(四氢呋喃-2-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[2,4-二氧-6-(四氢呋喃-3-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-{7-异丙基-6-[2-(2-甲氧基-乙基）-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺；
N-[6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-{6-[2-(2-甲氧基-乙基）-2H-吡唑-3-基]-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺；
N-[6-(2-羟基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-乙基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-异丙基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-(1-氟乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-(1,1-二氟乙基）-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-(1,1-二氟乙基）-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-(1-氟乙基)-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；或
N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
或其药学上可接受盐或前药，
其用于治疗或预防光敏性癫痫。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述化合物选自下组：
N-[6-(1-甲氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-羟基-丙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-异丙氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[2,4-二氧-6-(四氢呋喃-2-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-(1,1-二氟乙基）-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
或其药学上可接受盐或前药，
其用于治疗或预防光敏性癫痫。
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述化合物选自下组：
N-[6-(1-甲氧基-乙基）-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2,4-二氧-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[2,4-二氧-6-(四氢呋喃-2-基）-7-三氟甲基-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基）-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；
或其药学上可接受盐或前药，
其用于治疗或预防光敏性癫痫。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述式(I)化合物是N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺、或其药学上可接受盐或前药，其用于治疗或预防光敏性癫痫。
8.如权利要求1-7中任一项所述的式(I)化合物应用，其特征在于，所述式(I)化合物是N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺。
9.一种在需要所述治疗的对象中治疗或预防光敏性癫痫的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药。
10.一种药物组合物，所述组合物包括权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药，其用于治疗或预防光敏性癫痫。
11.如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药在生产用于治疗或预防光敏性癫痫的药物中的应用。
12.如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐或前药与一种或多种抗癫痫药（AED）的组合，用于治疗或预防光敏性癫痫。
13.一种含权利要求1中定义的式(I)化合物的制剂，其中所述制剂中包含的所述化合物具有大于或等于300ng/mL的Cmax。
14.如权利要求13所述的制剂，其特征在于，所述制剂中包含的所述化合物还具有大于或等于5000mg*hr/mL的AUC24h。
15.如权利要求13或14中任一项所述的制剂，其特征在于，所述制剂中式(I)化合物的量为5-200mg。
16.如权利要求13-15中任一项所述的制剂，其特征在于，所述式(I)化合物是C-7。
17.如权利要求13-16中任一项所述的制剂，其用于治疗或预防PSE。
18.一种制剂，所述制剂包含用于治疗PSE的化合物C7且具有使PPR受抑制和/或SPR减少例如至少3步的AUC24h和/或Cmax。
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