JP2005525371A - 糖尿病および他の疾患を治療するための二環式複素環 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2002年3月8日に出願された米国仮特許出願第60/362,732号から優先権を主張しており、その開示内容は、全体が本明細書中で参考として援用されている。
2型糖尿病はまた、インシュリン非依存性糖尿病(NIDDM)とも呼ばれているが、先進国では、全糖尿病患者の80〜90%が罹患している。米国だけでも、約千5百万人、全世界では、1億人を超える人が、罹患している。この疾患は、遅発性疾患であり、しばしば、太り過ぎの人に起こるので、この疾患に罹っている患者の数がさらに増えると予想できる。2型糖尿病に罹った患者は、通常、依然としてインシュリンを産生するが、自身のインシュリンおよびインシュリン療法に対する耐性が増す。最近では、有望な新しい種類の薬剤が導入されており、これらは、自身のインシュリンに対して患者を再感作し(インシュリン感作物質)、それにより、外来インシュリンの要求を少なくしている。トログリタゾン(Resulin(登録商標))およびロジグリタゾン(Avandia(登録商標))は、米国および他の数カ国で2型糖尿病の治療に認可された種類の薬剤のうちで第一の代表例に入る。しかしながら、これらの薬剤は、稀ではあるが重症の肝毒性(すなわち、トログリタゾン)を含めた副作用があり、それらは、ヒトの体重を増加し得る。このような副作用は、10年またはそれ以上にわたって糖尿病を治療する必要がある患者にとっては、大きな懸念である。従って、2型糖尿病および関連した障害を治療する新しい良好な薬剤が必要とされている。
本発明は、2型糖尿病および糖質代謝に関連した疾患を治療するのに有用な置換複素環に関する。予想外なことに、これらの薬剤は、同時に、脂質代謝に関連した疾患(例えば、高脂血症および/または高コレステロール血症−これらは、アテローム性動脈硬化症と関連し得る)を治療できることが発見された。
り得る。
a)R200、R201およびR202は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、1個〜12個の炭素原子を含有する;
b)Npは、ヘテロアリール環の窒素原子数であり、該数は、0個、1個または2個から選択される;
c)L、M、N、QおよびT残基は、別個に、−C(O)−、−C(S)−、−O−、−S−、−N(R203)−、−N(R204)−、−C(R205)(R206)−、−C(R207)(R208)−または−C(R209)(R210)−残基から選択され、また、該L、M、N、QまたはT残基の0個〜2個は、不在であり得る;
ここで、
i)R200、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、1個〜12個の炭素原子を含有する;または該R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210残基の2個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し得、該環外置換基残基は、1個〜6個の環炭素原子および0個〜3個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、O、SまたはNから選択される;そして
ii)L、M、N、QおよびTは、アミド残基を形成しない;
d)Ar10は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、該残基は、3個〜6個の環炭素原子および0個〜3個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、O、SまたはNから選択される;
e)R211は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、1個〜10個の炭素原子を含有する;
f)−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである;
g)W、X、YおよびZは、別個に、または一緒になって、−C(O)−、−C(S)−、−S−、−O−または−NH−であり、2,4−チアゾリジンジオン、2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン、2,4−イミダゾリジンジオンまたは2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン残基を形成する。
a)pは、0、1または2である;
b)L、M、N、QおよびT残基は、別個に、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R203)−、−N(R204)−、−C(R205)(R206)−、−C(R207)(R208)−または−C(R209)(R210)−残基から選択されるが、但し、該L、M、N、QまたはTラジカルの1個または2個は、不在であり得る;
c)R200、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または有機ラジカルから選択される;
d)Ar10は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールラジカルである;
e)以下の二環式ラジカル:
f)R211は、水素、ヒドロキシまたは有機残基である;
g)−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである;そして
h)HArは、以下の構造を有する:
本発明は、本発明の種々の実施形態の以下の詳細な説明およびそこに含まれる実施例および図面および先の記述および以下の記述を参照することにより、さらに容易に理解できる。本発明の化合物、組成物および/または方法を開示し記述する前に、本発明は、特定の合成方法、特定の医薬担体または処方、または本発明の化合物を投与する特定の様式には限定されず、それ自体、もちろん、変えることができることが理解できるはずである。また、本明細書中で使用する専門用語は、特定の実施形態を記述する目的のためのみであり、限定するとは解釈されないことが理解できるはずである。
本明細書およびここに記載された式では、以下の用語は、以下のように定義される。
の調節(例えば、遺伝子発現、タンパク質機能または疾患の状態)を生じるのに十分な量を意味する。以下で指摘するように、必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、治療する疾患の重症度、使用する特定の化合物、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。それゆえ、正確な「有効量」を特定することは、可能ではない。しかしながら、適当な有効量は、日常的な実験だけを使用して、当業者により決定され得る。
以上であるが、好ましくは、1個、2個または3個の基で置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される。1個より多い置換基が存在しているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、1個〜12個の炭素原子、または1個〜6個の炭素原子、または1個〜4個の炭素原子を含有できる。
で定義したシクロアルキルラジカルを意味する。例には、シクロプロペニル、1−シクロブテニル、2−シクロブテニル、1−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1−シクロヘキシル、2−シクロヘキシル、3−シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「置換シクロアルケニル」との用語は、上で定義したシクロアルケニルであって、1個またはそれ以上の基でさらに置換したものを意味し、これらは、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される。このシクロアルキルが1個またはそれ以上の基で置換されているとき、それらは、同一または異なり得る。これらの有機置換基は、1個〜12個の炭素原子、または1個〜6個の炭素原子、または1個〜4個の炭素原子を含有できる。
げられる。「置換アリール」との用語は、上で定義したアリール環ラジカルであって、1個またはそれ以上、または好ましくは、1個、2個または3個の有機または無機置換基でさらに置換したものを意味し、これらには、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環(ここで、これらの用語は、本明細書中で定義されている)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの有機置換基は、1個〜12個の炭素原子、または1個〜6個の炭素原子、または1個〜4個の炭素原子を含有できる。
定義した)が挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、種々のヘテロ原子を含有できるか、またはヘテロ原子(酸素、窒素、イオウ、リンなどを含めて)を介して、他の分子に結合できる。有機残基の例には、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、一置換または二置換アミノ、アミド基などが挙げられるが、これらに限定されない。有機残基は、好ましくは、1個〜18個の炭素原子、1個〜15個の炭素原子、1個〜12個の炭素原子、1個〜8個の炭素原子、または1個〜4個の炭素原子を含有できる。
、窒素、リンなどが挙げられる。有機ラジカルの例には、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環または置換複素環ラジカルが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、これらの用語は、本明細書中の他の箇所で定義されている。ヘテロ原子を含有する有機ラジカルの少数の非限定的な例には、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
本発明の一部の実施形態は、式(300)の第一属の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
a)R200、R201およびR202は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、1個〜12個の炭素原子を含有する;
b)Npは、ヘテロアリール環の窒素原子数であり、該数は、0個、1個または2個から選択される;
c)L、M、N、QおよびT残基は、別個に、−C(O)−、−C(S)−、−O−、−S−、−N(R203)−、−N(R204)−、−C(R205)(R206)−、−C(R207)(R208)−または−C(R209)(R210)−残基から選択され、また、該L、M、N、QまたはT残基の0個〜2個は、不在であり得る;
ここで、
i)R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基であり、該有機残基は、1個〜12個の炭素原子を含有する;または該R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210残基の2個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し、該環外置換基残基は、1個〜6個の環炭素原子および0個〜3個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、O、SまたはNから選択される;そして
ii)L、M、N、QおよびTは、アミド残基を形成しない;
d)Ar10は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、該残基は、3個〜6個の環炭素原子および0個〜3個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、O、SまたはNから選択される;
e)R211は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、1個〜10個の炭素原子を含有する;
f)−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである;
g)W、X、YおよびZは、別個に、または一緒になって、−C(O)−、−C(S)−、−S−、−O−または−NH−であるか、2,4−チアゾリジンジオン、2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン、2,4−イミダゾリジンジオンまたは2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン残基を形成する;
合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
a)pは、0、1または2である;
b)L、M、N、QおよびT残基は、別個に、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R203)−、−N(R204)−、−C(R205)(R206)−、−C(R207)(R208)−または−C(R209)(R210)−ラジカルから選択されるが、但し、該L、M、N、QまたはT残基の1個または2個は、不在であり得る;
c)R200、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または有機ラジカルから選択され、該有機ラジカルは、1個〜12個の炭素原子を含有する;
d)Ar10は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールラジカルであり、該ラジカルは、2個〜18個の炭素原子を含有する;
e)以下のラジカル:
f)R211は、水素、ヒドロキシまたは有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、1個〜10個の炭素原子を含有する;
g)−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである;そして
h)HArは、以下の構造を有する:
N(R204)−、−C(R205)(R206)−、−C(R207)(R208)−または−C(R209)(R210)−ラジカルから選択される。該L、M、N、QおよびTラジカルまたは残基を含有する環は、芳香環ではないことに注目すべきである。
ジカルを形成する。このような二環式ピリジンラジカルの例には、式(305l〜m)が挙げられるが、これらに限定されない:
R200は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである;
R201およびR202は、水素またはハロゲンである;そして
R207およびR208は、別個に、または一緒になって、アルキルまたは置換アルキルである。
R200は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコ
キシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである;
R201およびR202は、水素またはハロゲンである;そして
R207およびR208は、別個に、または一緒になって、アルキルまたは置換アルキルである。
R200は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドである;
R201およびR202は、水素またはハロゲンである;そして
R203、R207およびR208は、別個に、または一緒になって、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
コキシである。他の例では、R200は、直鎖または分枝のいずれかであるC1〜C6のアルコキシである。さらに他の例では、R200は、直鎖または分枝のいずれかであるC1〜C4のアルコキシである。
属の化合物に関する。例えば、二環式残基(305a〜n)および(306)〜(308)の実施形態では、それらのR207およびR208ラジカルは、必要に応じて、一緒に結合して、追加環外ラジカルを形成でき、これらは、必要に応じて、−O−、−S−、−NH−または−N(アルキル)−から選択される1個または2個のヘテロ原子を含有できる。任意のヘテロ原子を有するこのような環外シクロアルキルの代表的な例には、環外シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよび類似のラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、式(305a)の残基については、−C(R207)(R208)−ラジカルの(R207)および(R208)置換基は、一緒に結合して、式(309a〜c)を有するシクロアルキルを形成できる。
ミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドから選択される。多くの実施形態では、R230、R231、R232およびR233置換基の各々は、もし、それらが有機残基またはラジカルであるなら、1個〜8個の間の炭素、または1個〜6個の間の炭素、または1個〜4個の間の炭素を含有する。
a)該二環式ラジカル
オアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される;
R201およびR202は、別個に、水素またはハロゲンから選択される;そして
R203、R207およびR208は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する;
b)W、X、YおよびZは、以下の構造を有する複素環を形成する:
d)Ar10は、以下の構造を有する:
e)R211は、水素またはアルキルであり、該アルキルが、1個〜4個の炭素原子を有する。
a)R200は、1個〜10個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される;
b)W、X、YおよびZは、以下の構造を有する複素環を形成する:
異性体のみを意図していると解釈されることが仮定できるはずである。
本明細書中で開示した化合物を製造する際には、種々の合成方法が使用できる。代表的な合成経路のセットは、Ar10とのカップリングに続いて式(300)の化合物へのカップリングで使用できるアリール基の製造について、図4〜7で示されており、この1つの方法としては、例えば図4に示されるような、アニソール(331)を得るために、例えば3−クロロ−2−メチル−プロペンで、アルキル化できるアニソール(330)の使
用が挙げられる。所望のクロロ−プロペンを選択することにより、本発明の化合物には、R207R208基が導入できる。アニソール(331)は、引き続いて、ピリジン塩酸塩およびキノリンの存在下にて、加熱して環化され、ジヒドロ−ベンゾフラン(332)が得られる。このジヒドロ−ベンゾフラン(332)は、化合物(333)にヨウ素化でき、引き続いて、本明細書中で以下で記述した方法を使用してカップリングでき、ビアリール(334)が得られる。この合成のこの段階では、異なる基が導入できる。例えば、ビアリール(334)は、他のカップリング反応(例えば、スズキカップリング反応)および本明細書中で以下で記述した他の方法を受けることができ、ビアリール(335)が得られ、ここで、異なるヘテロアリール基またはアリール基は、図4で示したようにして、導入できる。
脱離基(例えば、本明細書中で上で記述したもの)である。臭化アリール(349)はまた、上記様式で、アリールリチウム中間体に変換され、そしてアルデヒドまたはケトン(例えば、イソブチルアルデヒド)と反応でき、アルコール(353)が得られる。アルコール(353)は、ケトン(354)に酸化できるか、または例えば、TFA中のトリエチルシランを使用して脱酸素できアリールアルキル(355)が得られるか、いずれかであり得る。臭化アリール(349)はまた、当該技術分野で公知の方法(例えば、加熱しつつ、キノリン中のCuCN)を使用して、ベンゾニトリル(358)に変換できる。ベンゾニトリルは、当該技術分野で公知の方法を使用して、種々の複素環に変換できる。
m.Rev.95:2457−2483(1995),Watanabe,Miyaura and Suzuki,Synlett.207−210(1992),Littke and Fu,Angew.Chem.Int.Ed.,37:3387−3388(1998),Indolese,Tetrahedron Letters,38:3513−3516(1997),Firoozniaら、Tetrahedron Letters 40:213−216(1999)、およびDarsesら、Bull.Soc.Chim.Fr.133:1095−1102(1996);これらの全ての内容は、本明細書中で参考として援用されている。このカップリング反応によれば、前駆体(例えば、(362)および(364))が使用できる:
れるが、これらに限定されない。この種の縮合は、非常に溶媒依存性であり得、特定の触媒に適当な溶媒を発見するために通常の実験が必要であり得ることが分かり、好ましい溶媒には、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン;またはそれらの混合物が挙げられる。
a)i)以下の構造を有する二環式複素環前駆体化合物を、
の化合物を塩基性化合物(例えば、一価、二価または三価金属カチオンの塩基性塩、または有機アミン)と反応させることである:
本明細書中で開示された化合物は、純粋な化学物質として投与できるものの、その活性成分は、医薬組成物として存在しているのがしばしば好ましい。それゆえ、本発明の追加実施形態は、その1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体、および必要に応じて、他の治療成分および/または予防成分と共に、1種またはそれ以上の化合物および/または1種またはそれ以上のそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する医薬組成物の使用に関する。これらの担体は、その組成物の他の成分と相溶性であり、それを受ける人に過度に有害ではないという意味で、「受容可能」でなければならない。
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方において、ヒトの疾患に相関しているかそれを代表する多数の生物学的アッセイで活性であることが発見された。
本発明の化合物は、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を誘発できる。一旦、前脂肪細胞が分化すると、それらは、脂質を蓄積する傾向にあり、分化した細胞の増加した脂質含量は、容易に検出できる。この活性(Harris and Kletzien,Mol.Pharmacol.,45:439−445(1994);Willsonら、J.Med.Chem.39:665−668(1996))は、ヒトにおいて抗糖尿病活性を有する特定の化合物について観察されており(Teboulら、J.Biol.Chem.270:28183−28187(1995))、脂肪細胞の分化活性のアッセイは、抗糖尿病活性について新規化合物をスクリーニングするために、当業者に使用されている。
度で、マウス前脂肪細胞3T3−L1細胞に適用して、その細胞の脂肪含量の増加を測定できる。これらの化合物は、もし、約1×10−7Mの濃度でマウス前脂肪細胞3T3−L1細胞の対照培養物に適用したとき、誘発された脂質蓄積が5−[3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオンで誘発された脂肪蓄積の少なくとも約20%、または少なくとも約40%であるなら、脂肪細胞分化に活性であると見なすことができる。
これらの化合物が抗糖尿病分子としておよび/または糖質代謝および/または脂質代謝の変調剤として機能する性能は、動物モデルで立証できる。これらのモデルには、特に、db/dbマウス、ob/obマウス、およびKKAyマウスが挙げられる。従って、本発明の化合物の生体活性は、KKAyマウスを使用する実験で、立証された。このような実験の手順は、Iwatsukaら、1970 General Survey of Diabetic Features of Yellow KK Mice.Endocrinol.Japon.17:23−35で詳細に記述され、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。本発明の化合物の試験は、実施例22で記述したようにして、行った。これらの動物を、ゴマ油に懸濁した試験化合物15mg/kg(3−5ml/kgの投薬容量)で、毎日1回の経口用量で処理した。1週間および2週間の治療が終了すると、これらの動物を尾静脈から採血し、それらの血清グルコースおよびトリグリセリドおよび/またはコレステロールを2連で測定した。
本明細書中で記述した化合物は、哺乳動物(ヒトを含めて)における2型糖尿病および/または関連した疾患状態を予防、緩和または他に治療するのに有効に使用できる。周知なように、2型糖尿病は、糖質代謝の欠乏に関連している。2型糖尿病に罹った患者は、通常、インシュリン(これは、糖質代謝に直接関与している)をなお産生するが、患者自身のインシュリンおよびインシュリン療法にますます耐性となる。糖質代謝の欠乏は、血清グルコース濃度の有害な増加を引き起こし、潜在的に致命的となる副作用を引き起こすか、および/または一般代謝および/または生命の維持に重要な器官を損傷する。
代謝のレベルから逸脱させるか、いずれかのために、上方制御または下方制御できる。
ロールレベルを少なくとも約5%または少なくとも約10%だけ低下させるのに有効な量で、適用される。
でき、本願は、一般に、本発明の原理に従って、本発明の任意の変更、使用または適合を含むと解釈され、これらには、本発明が属する技術分野の範囲内の公知または通例の実施に入るような本開示からの逸脱および先に述べた必須の特徴に適用できるような本開示からの逸脱、および添付の請求の範囲に従うような本開示からの逸脱を含むことが理解される。
a.3−(5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
エチルで希釈し、そして層分離した。その有機層を、水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20%酢酸エチル)にかけて、4.3gの5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−ボロン酸(46%)を得た。
HClで処理し、そしてエーテルで2回抽出した。それらの有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル(ヘキサン中の10%酢酸エチル)で精製して、52gの5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン(98%)を得た。1H NMR(300MHz;CDCl3):δ 1.32(s、6H)、4.23(s、2H)、6.67(d、J=8.1Hz、1H)、7.19(m、2H)。
ンゼン。
a.3−(5−イソブチリル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
AlCl3(1.5g、11.32mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)溶液に、室温で、ジクロロメタン(15mL)中の1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(989mg、4.52mmol)を滴下したのに続いて、臭素(0.28mL、5.43mmol)を滴下し、その反応物を6時間攪拌した。1N HClをゆっくりと加え、そして層分離した。その水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、K2CO3水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、1.44gの1−(7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−プロパン−1−オン(91%)を得た。
キサン中の20%酢酸エチル)にかけて、856mgの7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(91%)を得た。
a.7−[5−ホルミル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸ジメチルアミド。
a.3−(3,3−ジメチル−5−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
AlCl3(2.42g、18.18mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)溶液に、室温で、ジクロロメタン(30mL)中の1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−プロパン−1−オン(1.48g、7.27mmol)を滴下したのに続いて、臭素(0.45mL、8.72mmol)を滴下し、その反応物を、室温で、12時間攪拌した。1N HClをゆっくりと加え、そして層分離した。
その水層をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を、水、NaHCO3水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、1.7gの1−(7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−1−プロパン−1−オン(83%)を得た。
−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル(これは、「化合物8」と呼ぶことができる)。
a.3−(5−フラン−3−イル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
の3−(5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(19%)を得た。
a.3−[5−(2−ヒドロキシ−エトキシメチル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル]−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン(4mL)中の2−[7−(5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメトキシ]−エタノール(393mg、0.89mmol)および1N HCl(9mL)の混合物を、室温で、1時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離した。その水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインでさらに洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物を、次の工程で、そのまま使用した。
用して、還流状態で、一晩加熱した。その溶液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の50%酢酸エチル)にかけて、830mgの2−[7−(5−[1,3]ジオキソラン−2−イル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメトキシ]−エタノールを得た。収率38%。
その中間体である[3,3−ジメチル−7−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル]−メタノールは、7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボアルデヒド(実施例3c)を使用して、実施例5bと類似の様式で、調製した。収率55%。
a.3−(5−メトキシメチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
酸エチル)にかけて、99mgの3−(5−メトキシメチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。収率39%。
a.7−(5−ホルミル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸。
a.3−(5−ジメチルアミノメチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
加え、次いで、ジメチルアミン塩酸塩(1.47g、18.04mmol)を加えた。その混合物を、室温で、3時間攪拌した。水を加え、そして層分離した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10%メタノール)にかけて、742mgの3−(5−ジメチルアミノメチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た。収率56%。
チルアミドを得た。収率83%。
フラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドは、以下のようにして、調製した:
a.3−(5−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
5−イル)−エタノールを得た。
a.3−(5−イソキサゾール−5−イル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
は、「化合物18」と呼ぶことができる)。
a.3−(6−イソブチル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
a.3−(3,3−ジメチル−5−オキサゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
ル)−オキサゾール。
1)KKAy対照(ゴマ油)
2)化合物1(15mg/kg)
治療群B(n=6匹/群):
1)KKAy対照(ゴマ油)
2)化合物6(15mg/kg)
治療群C(n=6匹/群):
1)KKAy対照(ゴマ油)
2)化合物9(15mg/kg)
全ての化合物をゴマ油に懸濁し、そして3ml/kg/用量の容量で、動物に投与した。全ての治療は、毎日1回、経口胃管栄養法(oral gavage)で投与した。
Claims (53)
- 以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
a)pは、0、1または2である;
b)L、M、N、QおよびT残基は、別個に、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−N(R203)−、−N(R204)−、−C(R205)(R206)−、−C(R207)(R208)−または−C(R209)(R210)−ラジカルから選択されるが、但し、該L、M、N、QまたはT残基の1個または2個は、不在であり得る;
c)R200、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、または有機ラジカルから選択され、該有機ラジカルは、1個〜12個の炭素原子を含有する;
d)Ar10は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールラジカルであり、該ラジカルは、2個〜18個の炭素原子を含有する;
e)以下のラジカル:
f)R211は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、1個〜10個の炭素原子を含有する;
g)−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである;そして
h)HArは、以下の構造を有する:
- pが、0である、請求項1に記載の化合物。
- 前記ラジカル
R201およびR202は、別個に、水素またはハロゲンから選択される;そして
R203、R207およびR208は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する、
化合物。 - 前記ラジカル
化合物。 - 前記ラジカル
R207およびR208は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜10個の炭素原子を含有する、
化合物。 - 前記R207およびR208残基が、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し、該環外置換基残基が、3個〜6個の環炭素原子および1個〜3個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子が、O、SまたはNから選択される、請求項4に記載の化合物。
- 前記ラジカル
R201およびR202は、別個に、水素またはハロゲンから選択される;そして
R205、R206、R207およびR208は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する、
化合物。 - 前記ラジカル
、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される;そして
R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する、
化合物。 - 前記ラジカル
R203、R204、R205、R206、R207およびR208は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する、
化合物。 - 前記ラジカル
R205およびR206は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する、
化合物。 - pが、1または2である、請求項1に記載の化合物。
- 前記ラジカル
、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される;そして
R201は、水素またはハロゲン化物である;そして
R205、R206、R207およびR208は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する、
化合物。 - R200が、1個〜8個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R200が、以下の構造を有するアリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換アリールである、請求項1に記載の化合物であって:
化合物。 - R200が、以下の構造を有するヘテロアリールまたは置換アリールである、請求項1に記載の化合物であって:
化合物。 - Ar10が、3個〜6個の環炭素原子、および必要に応じて、1個〜3個の環ヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、O、SまたはNから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Ar10が、ベンゼン環またはピリジン環を含有する、請求項1に記載の化合物。
- Ar10が、以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物であって:
化合物。 - R230が、水素ではない、請求項21に記載の化合物。
- R211が、水素またはアルキルであり、該アルキルが、1個〜4個の炭素原子を有する、請求項1に記載の化合物。
- R211が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- −−−−−が、存在している、請求項1に記載の化合物。
- −−−−−が、存在している、請求項27に記載の化合物。
- −−−−−が、存在していない、請求項27に記載の化合物。
- R211が水素であって、−−−−−が存在している、請求項32に記載の化合物。
- 約1×10−6Mの濃度で約7日間にわたって適用したとき、約1×10−7Mの濃度でマウスの前脂肪細胞3T3−L1の対照培養物に適用したときに5−[3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオンにより誘発される脂肪蓄積の少なくとも約20%だけ培養物の脂肪含量を高めるように、マウスの前脂肪細胞3T3−L1の十分な分化を誘発するのに有効である、請求項1に記載の化合物。
- 約15mg/kgの濃度で約7日間にわたってKKAyマウスに経口投与したときに、少なくとも約10%だけ該KKAyマウスの血清グルコースレベルを低下させるのに有効である、請求項1に記載の化合物。
- 約15mg/kgの濃度で約7日間にわたってKKAyマウスに経口投与したときに、少なくとも約10%だけ該KKAyマウスの血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効である、請求項1に記載の化合物。
- 哺乳動物において、糖尿病または肥満を治療する量、または脂質代謝、糖質代謝、脂質および糖質代謝を変調させる量で、1種またはそれ以上の薬学的に受容可能な担体と1種またはそれ以上の請求項1に記載の化合物とを含有する、医薬組成物。
- 脂質代謝、糖質代謝、または脂質および糖質代謝を変調させる方法であって、このような変調が必要と診断された哺乳動物に、1種またはそれ以上の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 高コレステロール血症を治療する方法であって、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該高コレステロール血症を治療するのに有効な量で、1種またはそれ以上の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記1種またはそれ以上の化合物が、血清コレステロールレベルを少なくとも約5%だけ低下させるのに有効な量で、適用される、請求項39に記載の方法。
- 異脂肪血症を治療する方法であって、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、血清トリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、1種または
それ以上の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。 - 前記1種またはそれ以上の化合物が、血清トリグリセリドレベルを少なくとも約5%だけ低下させるのに有効な量で、適用される、請求項41に記載の方法。
- 2型糖尿病を治療する方法であって、このような治療が必要と診断された哺乳動物に、該2型糖尿病を治療するのに有効な量で、1種またはそれ以上の請求項1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、前記哺乳動物における血清グルコースレベルを少なくとも約5%低下させるのに有効な量で、適用される、請求項43に記載の方法。
- 前記投与がまた、前記哺乳動物の血清トリグリセリドレベルを少なくとも約5%だけ低下させるのに有効である、請求項44に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項43に記載の方法。
- 以下の構造を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
a)該二環式ラジカル
R201およびR202は、別個に、水素またはハロゲンから選択される;
R203、R207およびR208は、別個に、水素またはアルキルから選択され、該アルキルは、1個〜4個の炭素原子を含有する;
b)W、X、YおよびZは、以下の構造を有する複素環を形成する:
d)Ar10は、以下の構造を有する:
e)R211は、水素またはアルキルであり、該アルキルが、1個〜4個の炭素原子を有する、
化合物。 - 以下の構造を有する化合物であって:
a)R200は、1個〜4個の炭素原子を含有し、そしてアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、モノ−アルキル−アミノ、ジアルキル−アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドからなる群から選択される;
b)W、X、YおよびZは、以下の構造を有する複素環を形成する:
化合物。 - 式(300)の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
a)R200、R201およびR202は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基から選択され、該有機残基は、1個〜12個の炭素原子を含有する;
b)Npは、ヘテロアリール環の窒素原子数であり、該数は、0個、1個または2個から選択される;
c)L、M、N、QおよびT残基は、別個に、−C(O)−、−C(S)−、−O−、−S−、−N(R203)−、−N(R204)−、−C(R205)(R206)−、−C(R207)(R208)−または−C(R209)(R210)−残基から選択され、また、該L、M、N、QまたはT残基の0個〜2個は、不在であり得る;
ここで、
i)R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノまたは有機残基であり、該有機残基は、1個〜12個の炭素原子を含有する;または該R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210残基の2個は、一緒に連結されて、環外置換基残基を形成し、該環外置換基残基は、1個〜6個の環炭素原子および0個〜3個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、O、SまたはNから選択される;そして
ii)L、M、N、QおよびTは、アミド残基を形成しない;
d)Ar10は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール残基であり、該残基は、3個〜6個の環炭素原子および0個〜3個の任意の環ヘテロ原子を含有し、該任意の環ヘテロ原子は、O、SまたはNから選択される;
e)R211は、水素、ヒドロキシまたは有機残基であり、該有機残基は、1個〜10
個の炭素原子を含有する;
f)−−−−−は、存在するか存在しないかいずれかである;
g)W、X、YおよびZは、別個に、または一緒になって、−C(O)−、−C(S)−、−S−、−O−または−NH−であるか、2,4−チアゾリジンジオン、2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン、2,4−イミダゾリジンジオンまたは2−チオキソ−イミダゾリジン−4−オン残基を形成する;
- 次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
5−[3−(5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン;
5−[2,5−ジフルオロ−3−(5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−メトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン;または
5−[3−(5−フラン−3−イル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン。 - 次式を有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
5−[3−(5−イソブチリル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
7−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルアミド、
7−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸ジメチルアミド、
5−[3−(3,3−ジメチル−5−プロピオニル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−[4−ジメチルアミノ−3−(5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
7−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸メチルエステル、
2−[3,3−ジメチル−7−(2−トリフルオロメトキシ−5−ビニル−フェニル)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イルメトキシ]−エタノール、
5−[3−(5−メトキシメチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
7−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸、
5−[3−(5−ジメチルアミノメチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
7−[5−(2,4−ジオキソ−チアゾリジン−5−イリデンメチル)−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−スルホン酸メチルアミド、
5−[3−(5−メタンスルホニル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−[3−(5−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−[3−(5−イソキサゾール−5−イル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン、
5−[3−(6−イソブチル−ベンゾ[1,3]ジオキソール−4−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオンまたは
5−[3−(3,3−ジメチル−5−オキサゾール−2−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオン。
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