NO322701B1 - Benzyliden-tiazolidindioner, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. - Google Patents

Benzyliden-tiazolidindioner, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO322701B1
NO322701B1 NO20020960A NO20020960A NO322701B1 NO 322701 B1 NO322701 B1 NO 322701B1 NO 20020960 A NO20020960 A NO 20020960A NO 20020960 A NO20020960 A NO 20020960A NO 322701 B1 NO322701 B1 NO 322701B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
pentamethyl
thiazolidinedione
naphthyl
thioxo
Prior art date
Application number
NO20020960A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020960D0 (no
NO20020960L (no
Inventor
Magnus Pfahl
Lyle W Spruce
Catherine Tachdjian
Hussein A Al-Shamma
Andrea Fanjul
David P M Pleynet
Original Assignee
Ortho Mcneil Pharm Inc
Incyte San Diego Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ortho Mcneil Pharm Inc, Incyte San Diego Inc filed Critical Ortho Mcneil Pharm Inc
Publication of NO20020960D0 publication Critical patent/NO20020960D0/no
Publication of NO20020960L publication Critical patent/NO20020960L/no
Publication of NO322701B1 publication Critical patent/NO322701B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/40—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/42—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzyliden-tiazolidindioner, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasøytisk preparat.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Type 2 diabetes, også referert til som ikke-insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM), rammer mellom 80 og 90% av alle diabetiske pasienter i industrialiserte land. USA alene er omtrent 15 millioner mennesker og mer enn 100 millioner verden over, berørt. Fordi denne lidelsen er en sent begynnende sykdom og ofte forekomner hos overvektige personer, kan det forventes at antallet pasienter som lider av denne sykdom vil øke ytterligere. Pasienter som lider av type 2 diabetes produserer vanligvis fortsatt insulin, men blir tiltagende resistente for deres eget insulin og for insulinterapi. En lovende ny klasse av medikamenter er nylig introdusert som resensibiliserer pasienter for deres eget insulin (insulin-sensibilisatorer), og derved reduserer blod-glukose- og triglyceird-nivåer og således fjerner, eller i det minste reduserer, behovet for eksogent insulin. Troglitazon (Resulin™) og rosiglitazon (Avandia™) tilhører tiazolidindion- (TZD) klassen av kjemikalier og er de første representanter for denne klassen av kjemikalier godkjent for behandling av type 2 diabetes i USA og mange andre land. Disse forbindelser har imidlertid bivirkninger som omfatter sjeldne, men alvorlige levertoksisiteter (dvs. troglitazon) og de kan øke kroppsvekten hos mennesker. Slike bivirkninger er en vesentlig bekymring for pasienter som kan trenge behandling i et tiår eller lenger. Derfor er nye og bedre medikamenter for behandling av type 2 diabetes og relaterte lidelser nødvendig. Nye heterocykliske derivater, som er anvendelige, for eksempel for å modulere metabolisme (så som for eksempel lipid-metabolisme og karbohydrat-metabolisme) eller adipocytt-differensiering og spesielt for å behandle type 2 diabetes og andre sykdommer, er beskrevet.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår visse substituerte heterocykliske grupper som er anvendelige ved behandling av sykdommer relatert til lipid-metabolisme og adipocytt-differensiering, så som type 2 diabetes; ukontrollert proliferasjon, så som lymfom, Hodgkin's sykdom, leukemi, brystkreft, prostatakreft eller kreft generelt; og inflammasjon, så som osteoartritt, revmatoid artritt, Crohn's sykdom eller inflammatorisk tarmsykdom.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelse med Formel (I):
hvor:
Ri og R2sammen med den aromatiske ringen bundet dertil danner en cykloalkylring omfattende 3 til 8 karbonatomer ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, alkyl, hydroksyl, alkoksy, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksyamid, dialkylkarboksamid, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, og hvor cykloalkylringen eventuelt omfatter 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, NH og N-alkyl; og
R3og R4er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, halogenalkyl, halogen, alkoksy, halogenalkoksy eller amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper;
Ar har Formel (VI), (VII) eller (VII):
hvor:
R8er alkyl, alkenyl, halogenalkyl, hydroksy, acyloksy, halogen, alkoksy, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, tioalkyl, tiohalogenalkyl, alkylamid eller halogenalkoksy; og
R9 og Rio er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl, alkoksy, hydroksyl, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, alkylamid eller halogenalkoksy;
R5er hydrogen, halogen, hydroksy, eller en alkyl;
representerer en binding som er til stede eller fraværende; og
W, X, Y og Z danner en 2,4-tiazolidindion-, 2-tiokso-4-tiazolidindion-, isoksazolidindion-, 2,4-imidazolidindion- eller 2-tiokso-4-imidazolidindion-rest;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Andre utføretsesformer av foreliggende oppfinnelse gir metoder for syntetisering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene beskrevet her kan anvendes for å modulere Hpid-metabolisme, karbohydrat-metabolisme, lipid- og karbohydrat-metabolisme eller adipocytt-differensiering; de er også anvendelige forbehandling av sykdommer med ukontrollert cellulær proliferasjon; og behandling av inflammatoriske sykdommer.
Forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for å modulere Hpid-metabolisme, karbohydrat-metabolisme, lipid- og karbohydrat-metabolisme eller adipocytt-differensiering omfattende administrering til et pattedyr, fortrinnsvis et menneske, diagnostisert å ha behov for slik modulering, så som for behandling av type 2 diabetes. De kan også anvendes for behandling av en sykdom med ukontrollert cellulær proliferasjon omfattende administrering til et pattedyr diagnostisert å ha en sykdom med ukontrollert cellulær proliferasjon og en metode forbehandling av en inflammatorisk sykdom omfattende administrering til et pattedyr diagnostisert å ha en inflammatorisk sykdom.
Ved et annet aspekt angår foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse beskrevet her i blanding med ett eller flere farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.
Kort beskrivelse av terningene
Figur la viser den differensierings-fremkallende aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i fravær av insulin. Figur lb viser den differensierings-fremkallende aktivitet av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i nærvær av insulin. Figur 2a viser den glukose-nedsettende aktivitet av forbindelse 1 i db/ db musemodell. Figur 2b viser den triglycerid-nedsettende aktivitet av forbindelse 1 i db/ db musemodell. Figur 3 a viser den glukose-nedsettende aktivitet av forbindelse 1 i ob/ ob musemodell. Figur 3b viser den triglycerid-nedsettende aktivitet av forbindelse 1 i ob/ ob-musemodell. Figur 4a viser den glukose-nedsettende aktivitet av forbindelse 32 i db/ db musemodell. Figur 4b viser den triglycerid-nedsettende aktivitet av forbindelse 32 i db/ db-musemodell. Figur 5 viser eksempler på metoder for syntetisering av forbindelsene beskrevet her hvor n er 0 og m er 1. Figur 6 viser eksempler på metoder for syntetisering av forbindelsene beskrevet her hvor n og m er 1. Figur 7 viser eksempler på metoder for syntetisering av forbindelsene beskrevet her hvor n er 0 eller 1 og m er 0.
Detaljert Beskrivelse
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser som er anvendelige, for eksempel for å modulere lipid-metabolisme eller adipocytt-differensiering og spesielt for behandling av diabetes, så som type 2 diabetes og andre sykdommer. Forbindelser beskrevet her erkarakterisert vedrelativt lav molekylvekt og kan anvendes for å behandle sykdommer i representative dyremodeller så som de av type 2 diabetes. I tillegg har forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse demonstrert oral biotilgjengelighet som vist ved deres høye blodnivåer etter oral dosering, enten alene eller i nærvær av et tilsetningsmiddel. Oral biotilgjengelighet tillater oral dosering for anvendelse ved kroniske sykdommer, med fordelen med selv-administrering og reduserte kostnader fremfor andre administreirngsmetoder. Forbindelsene beskrevet her kan anvendes effektivt for å forhindre, lindre eller på annen måte behandle type 2 diabetes og/eller andre sykdomstilstander hos pattedyr, omfattende mennesker.
Definisjoner
I beskrivelsen og formlene angitt her blir de følgende betegnelser herved definert.
Betegnelsen "alkyl" betyr en rest inneholdende 1 til 12 karbonatomer, så som metyl, etyl,/i-propyl, wo-propyl, n-butyl, se&-butyl, f-butyl, amyl, f-amyl, «-pentyl og lignende.
Betegnelsen "alkenyl" betyr en rest inneholdende 1 til 12 karbonatomer så som vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-heksenyl, 3-heksenyl, 4-heksenyl, 5-heksanyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl og lignende. Betegnelsen "alkenyl" omfatter diener og triener med rette og forgrenede kjeder.
Betegnelsen "alkynyl" betyr en rest inneholdende 1 til 12 karbonatomer, så som etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-heksynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl, 5-heksynyl og lignende. Betegnelsen "alkynyl" omfatter di- og tri-yner.
Betegnelsen "substituert alkyl" betyr en rest inneholdende 1 til 12 karbonatomer med definisjonen ovenfor som er substituert med én eller flere grupper, men fortrinnsvis én, to eller tre grupper, valgt fra hydroksyl, cykloalkyl, amino, mono-substituert amino, di-substituert amino, acyloksy, nitro, cyano, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, substituert alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid, substituert dialkylkarboksamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, tioalkyl, tiohalogenalkyl, alkoksy, substituert alkoksy eller halogenalkoksy. Når mer enn én gruppe er til stede kan de være like eller forskjellige.
Betegnelsen "substituert alkenyl" betyr en rest inneholdende 1 til 12 karbonatomer med definisjonen ovenfor som er substituert med én eller flere grupper, men fortrinnsvis én, to eller tre grupper, valgt fra halogen, hydroksyl, cykloalkyl, amino, mono-substituert amino, di-substituert amino, acyloksy, nitro, cyano, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, substituert alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid, substituert dialkylkarboksamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, tioalkyl, tiohalogenalkyl, alkoksy, substituert alkoksy eller halogenalkoksy. Når mer enn én gruppe er til stede kan de være like eller forskjellige.
Betegnelsen "substituert alkynyl" betyr en rest inneholdende 1 til 8 karbonatomer med definisjonen ovenfor som er substituert med én eller flere grupper, men fortrinnsvis én eller to grupper, valgt fra halogen, hydroksyl, cykloalkyl, amino, mono-substituert amino, di-substituert amino, acyloksy, nitro, cyano, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, substituert alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid, substituert dialkylkarboksamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, tioalkyl, tiohalogenalkyl, alkoksy, substituert alkoksy eller halogenalkoksy.
Betegnelsen "cykloalkyl" betyr en rest inneholdende 3 til 8 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklopenyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende. Betegnelsen "substituert cykloalkyl" betyr cykloalkyl som definert ovenfor som er ytterligere substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, alkyl, hydroksyl, alkoksy, substituert alkoksy, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, substituert alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid, substituert dialkylkarboksamid, amino, mono-substituert amino eller di-substituert amino. Når cykloalkyl er substituert med mer enn én gruppe, kan de være like eller forskjellige.
Betegnelsen "cykloalkenyl" betyr en rest inneholdende 3 til 8 karbonatomer, så som cyklopropenyl, 1-cyklobutenyl, 2-cyklobutenyl, 1-cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cykloheksyl, 2-cykloheksyl, 3-cykloheksyl og lignende. Betegnelsen "substituert cykloalkenyl" betyr cykloalkyl som definert ovenfor ytterligere substituert med én eller flere grupper valgt fra halogen, alkyl, hydroksyl, alkoksy, substituert alkoksy, halogenalkoksy, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, substituert alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid, substituert dialkylkarboksamid, amino, mono-substituert amino eller di-substituert amino. Når cykloalkenyl er substituert med mer enn én gruppe, kan de være like eller forskjellige.
Betegnelsen "alkoksy" som anvendt her betyr en alkylrest, definert ovenfor, tilknyttet direkte til oksygen så som metoksy, etoksy, w-propoksy, wo-propoksy, n-butoksy, f-butoksy, iso-butoksy og lignende.
Betegnelsen "substituert alkoksy" betyr en alkoksyrest med definisjonen ovenfor som er substituert med én eller flere grupper, men fortrinnsvis én eller to grupper, valgt fra hydroksyl, cykloalkyl, amino, mono-substituert amino, di-substituert amino, acyloksy, nitro, cyano, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, substituert alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid, substituert dialkylkarboksamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, tioalkyl, tiohalogenalkyl, alkoksy, substituert alkoksy eller halogenalkoksy. Når mer enn én gruppe er til stede kan de være like eller forskjellige.
Betegnelsen "mono-substituert amino" betyr amino substituert med én gruppe valgt fra alkyl, substituert alkyl eller arylalkyl hvor betegnelsene har samme definisjon som angitt.
Betegnelsen "di-substituert amino" betyr amino substituert med to rester som kan være like eller forskjellige valgt fra aryl, substituert aryl, alkyl, substituert alkyl eller arylalkyl hvor betegnelsene har samme definisjoner som angitt. Noen eksempler omfatter dimetylamino, metyletylamino, dietylamino og lignende.
Betegnelsen "halogenalkyl" betyr en alkylrest, definert ovenfor, substituert med ett eller flere halogenatomer, fortrinnsvis fluor, så som trifluormetyl, pentafluoretyl og lignende.
Betegnelsen "halogenalkoksy" betyr halogenalkyl, som definert ovenfor, som er direkte bundet til oksygen for å danne trifluormetoksy, pentafluoretoksy og lignende.
Betegnelsen "acyl" betyr en rest inneholdende 1 til 8 karbonatomer så som formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, wo-butanoyl, pentanoyl, heksanoyl, heptanoyl, benzoyl og lignende.
Betegnelsen "acyloksy" betyr en rest inneholdende 1 til 8 karbonatomer av en acylgruppe definert ovenfor direkte bundet til oksygen så som acetyloksy, propionyloksy, butanoyloksy, wo-butanoyloksy, benzoyloksy og lignende.
Betegnelsen "aryl" betyr en aromatisk ringrest inneholdende 6 til 10 karbonatomer som omfatter fenyl og naftyl. Betegnelsen "substituert aryl" betyr en aromatisk rest som definert ovenfor som er substituert med én eller flere valgt fra hydroksyl, cykloalkyl, aryl, substituert aryl, heteroaryl, heterocyklisk ring, substituert heterocyklisk ring, amino, mono-substituert amino, di-substituert amino, acyloksy, nitro, cyano, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, substituert alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid, substituert dialkylkarboksamid, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkyltio, alkoksy, substituert alkoksy eller halogenalkoksy, hvor betegnelsene er som definert her.
Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom eller jod.
Betegnelsen "tioalkyl" betyr en sulfidrest inneholdende 1 til 8 karbonatomer, lineær eller forgrenet. Eksempler omfatter metylsulfid, etylsulfid, isopropylsulfid og lignende.
Betegnelsen "tiohalogenalkyl" betyr en tioalkylrest substituert med ett eller flere halogenatomer. Eksempler omfatter trifluormetyltio, 1,1-difluoretyltio, 2,2,2-trifluoretyltio og lignende.
Betegnelsen "karboalkoksy" angir en alkylester av en karboksylsyre, hvor alkyl har samme definisjon som angitt ovenfor. Eksempler omfatter karbometoksy, karboetoksy, karboisopropoksy og lignende.
Betegnelsen "alkylkarboksamid" betyr en enkel alkylgruppe bundet til aminet i et amid, hvor alkyl har samme definisjon som angitt ovenfor. Eksempler omfatter jV-metylkarboksamid, N-etylkarboksamid, -/V-(isopropyl)karboksamid og lignende. Betegnelsen "substituert alkylkarboksamid" betyr en enkel "substituert alkyl" gruppe, som definert ovenfor, bundet til aminet i et amid.
Betegnelsen "dialkylkarboksamid" betyr to alkyl eller aryl alkylgrupper som er like eller forskjellige bundet til aminet i et amid, hvor alkyl har samme definisjon som angitt ovenfor. Eksempler på et dialkylkarboksamid omfatter A^V-dimetylkarboksamid, Af-metyl-iV-etylkarboksamid og lignende. Betegnelsen "substituert dialkylkarboksamid" betyr to alkylgrupper bundet til aminet i et amid, hvor én eller begge grupper er "substituert alkyl", som definert ovenfor. Det skal forstås at disse grupper kan være like eller forskjellige. Eksempler omfatter AyV-dibenzylkarboksamid, A^benzyl-N-metylkarboksamid og lignende.
Betegnelsen "alkylamid" betyr en acylrest bundet til et amin eller monoalkylamin, hvor betegnelsen acyl har samme definisjon som angitt ovenfor. Eksempler på "alkylamid" omfatter acetamido, propionamido og lignende.
Betegnelsen "arylalkyl" definerer alkylen, så som -CH2- som for eksempel er substituert med en arylgruppe som kan være substituert eller usubstituert som definert ovenfor. Eksempler på "arylalkyl" omfatter benzyl, fenetylen og lignende.
En rest av en kjemisk type, som anvendt i beskrivelsen, angir en gruppe som er det resulterende produkt av de kjemiske typer i et spesielt reaksjonsskjema eller påfølgende preparat eller kjemisk produkt, uansett om gruppen faktisk er oppnådd fra de kjemiske typer. Således angir en etylenglykol-rest i en polyester én eller flere - OCH2CH20-repeterende enheter i polyesteren, uansett om etylenglykol blir anvendt for å fremstille polyesteren. Tilsvarende angir en 2,4-tiazolidindion-rest i en kjemisk forbindelse én eller flere -2,4-tiazolidindion grupper i forbindelsen, uansett om resten ble oppnådd ved omsetning av 2,4-tiazolidindion for å oppnå forbindelsen.
Det skal bemerkes at, som anvendt i beskrivelsen, entallsformene "en," "et" og "den" omfatter flertallshenvisninger hvis ikke teksten klart angir noe annet. Således omfatter for eksempel referanse til "en aromatisk forbindelse" blandinger av aromatiske forbindelser.
Preparater
Noen angitte utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse omfatter som angitt ovenfor forbindelser med Formel (I).
Hvilken som helst forbindelse beskrevet her kan eventuelt formuleres som et farmasøytisk akseptabelt salt.
I noen utførelsesformer danner W, X, Y og Z en 2,4-tiazolidindion- eller 2-tiokso-4-tiazolidindion-rest.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Ri og R2sammen med den aromatiske ringen bundet dertil danner en cykloalkylring omfattende 3 til 8 karbonatomer ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, alkyl, hydroksyl, alkoksy, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid eller amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper.
I en annen utførelsesform er Rg alkyl, halogenalkyl, hydroksy, acyloksy, halogen, alkoksy, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, alkylamid eller halogenalkoksy.
I én utførelsesform er R5hydrogen, alkyl eller substituert alkyl. I en annen utførelsesform er R5hydrogen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse ifølge krav 4, kjennetegnet ved at representerer at bindingen er til stede og forbindelsen har Formel (XV):
I en annen utførelsesform av oppfinnelsen er R3metyl, etyl, trifluormetyl, metoksy eller dimetylamino; og R4er hydrogen.
En annen utførelsesform omfatter forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at Ri og R2sammen med den aromatiske ringen bundet dertil danner en rest valgt fra: 3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 3-etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 3-metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 3-dimetylamino-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, l-isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl eller 1,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl radikal. Foretrukne polycykliske rester kan følgelig velges fra:
1) 3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl:
2) S-etyl-S^.S^-tetrametyl-S.e^.S-tetrahydro^-naftyl: 3) 3-trifluoraietyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6J,8-tetrahydro-2-naftyl: 4) 3 -metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl:
eller
5) S-dimetylaraino-S^^jS-tetrametyl-S^^.S-tetrahydro^-naftyl:
I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen representerer at bindingen er fraværende og forbindelsen har Formel (XVI):
I en ytterligere utførelsesform omfatter cykloalkyl 1 eller 2 nitrogenheteroatomer; og R3er alkyl.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at den omfatter én eller flere forbindelser ifølge krav 1 for administrering til pattedyr for modulering av lipid-metabolisme, karbohydrat-metabolisme, lipid- og karbohydrat-metabolisme eller adipocytt-differensiering. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat kjennetegnet ved at det omfatter én eller flere forbindelser ifølge krav 1 for administrering til pattedyr for behandling av en sykdom omfattende ukontrollert cellulær proliferasjon.
Forbindelser beskrevet her kan eksistere i forskjellige tautomere former. For eksempel kan 2,4-tiazolidindion-inneholdende forbindelser beskrevet her eksistere i form av tautomerer (Xa), (Xb) og (Xc).
Det vil forstås av fagfolk på området at tautomerer også kan eksistere med 2-tiokso-4-tiazolidindion-, 2,4-imidazolidindion-, 2-tiokso-4-imidazolidindion- og isoksazolidindion-inneholdende forbindelser beskrevet her. Av praktiske grunner blir alle tautomerene presentert her med en enkel formel, men det skal forstås at alle tautomerene er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Når er til stede er både E- og Z-konfigurasjoner innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. For eksempel kan 2,4-tiazolidindion og 2-tiokso-4-tiazolidindion med formel (I) ha henholdsvis de følgende strukturer:
Forbindelsene beskrevet her kan også omfatte salter av forbindelsene, så som salter med kationer. Kationer med hvilke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan danne farmasøytisk akseptable salter, omfatter alkalimetaller, så som natrium eller kalium; jordalkalimetaller, så som kalsium; og trivalente metaller, så som aluminium. Eneste begrensning med hensyn til valg av kation er at det ikke uakseptabelt øker toksisiteten. På grunn av tautomerismen beskrevet ovenfor for forbindelsene, kan mono-, di- eller tri-salter være mulig avhengig av det tilsvarende alkalimetall. Én eller flere forbindelser beskrevet her kan også omfatte salter dannet ved reaksjon av et nitrogen inneholdt i forbindelsen, så som et amin, anilin, substituert anilin, pyridyl og lignende, med en syre, så som HC1, karboksylsyre og lignende. Derfor er alle mulige saltformer i relasjon til tautomerene og et salt dannet fra reaksjon mellom nitrogen og syre innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig en forbindelse som angitt ovenfor hvor Ri og R2sammen med den aromatiske ringen bundet dertil danner en rest valgt fra: S^SjS^.S-pentametyl-S^.T.S-tetrahydro^-naftyl, 3-etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, S-trifluormetyl-S^^jS-tetrametyl-S.åJ.S-tetrahydro^-naftyl, S-metoksy-S^^jS-tetrametyl-S^.S-tetrahydro^-naftyl, 3-dimetylamino-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 1 -isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl eller 1,4-diisopropyl-6-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl radikal.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre følgende forbindelser 3-(3,5,5>8,8-pentametyl-5)6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksybenzyliden-2}4-tiazolidindion,
S-fS.S^^.S-pentametyl-S^J.S-tetrahydro^-naftyO^-fluor^-metoksybenzyliden)-2,4-tiazolidindion,
5- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafryl)-6-metoksy-3-pyri 2,4-tiazolidindion,
6- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-5-metoksy-2-pyirdyliden-2,4-tiazolidindion, . 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion;
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dihydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(l,4-diisopropyl-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksybenzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(l-isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4- metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-hydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksy-5-fluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, eller
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion;
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
5-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-6-rnetoksy-3-pyridyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-5-^ 2-tiokso-4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksy-benzyliden-2-tiokso-4-ti azolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4,6-dihydroksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
3-(1,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-ti azolidindion,
3-(l -isopropyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4- metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-ti azolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-hydroksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-5-fluorbenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, eller
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-2,5-difluorbenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion;
3-(3,5,5,8,8-pentarnetyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
5- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-6-metoksy-3-pyridyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
6- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-5-metoksy-2-pyridyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%I)-4-metoksy-6-hydroksy-benzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
S-fS.S.S^^-pentametyl-S.åjT.S-tetrahydro^-natfylJ^^-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
S-fS.S.S^^-pentametyl-S^^.S-tetrahydro^-naftylJ^^-dihydroksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
3-(l ,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksa1inyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
3-(5>5)8>8-tetrametyl-5,6,7J8-tetrahydro-2-nafty1)-2,4-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
S^SjS^^-tetrametyl-S^^jS-tetrahydro^-naftylJ^-metoksybenzylideii^-tiokso-4-imidazolidindion,
3-(l -isopropyl-7-metyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
S-fS.S.S.S.S-pentametyl-S^J^^etrahydro^-na^lJ^.S-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5(6,7,8-tetrahydro-2-naf^ tiokso-4-imidazolidindion,
S-fS.S^^^-pentametyl-S^J.S-tetrahydro^-nairylH-metoksy-S-f1uorbenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion eller
S-tS^^^.S-pentarnetyl-S^^.S-tetrahydro^-naftylH-riietoksy^^-difluorbenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion,
S-^S^^S-pentametyl-S^^S-tetrahydro^-nafyl^^imidazolidindion,
S-fS^.S^^-pentametyl-S^^.S-tetrahydro^-naftyO^-fluoM-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
5- fS.S.S&S-pentametyl-S.e^S-tetrahydro^-naf^ 2,4-imidazolidindion,
6- (3,5,53»8-pentametyl-5A7>8-tetrahydro-2-naftyl)-5-metoksy-2-pyirdyliden-2,4-imidazolidindion,
S-CSjS.S.S.S-pentametyl-S^^.S-tetrahydro^-naftyO^-metoksy-e-hydroksy-benzyliden-2,4-imidazolidindion,
S-fS^S^S-pentametyl-S^^S^etra^ 2,4-imidazolidindion,
S-fS^^jS^-pentametyl-S.å^.S-tetrahyclro^-naftylJ^é-dihydroksybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
3-( 1,4-diisopropyl-6-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
3-(5,5,8)8-tetramety]-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
3-( 1 -isopropyl-7-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
3-(3,5,5,8f8-pentamctyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion,
S-fS.S.S.SjS-pentametyl-S^J.S-tetrahydro^-naftyl^-hydroksybenzyliden^^-imidazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksy-5-fluorberizyliden-2,4-imidazolidindion, eller
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5)6>7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-imidazolidindion;
S^S^^.S^-pentametyl-S.e^.S-tetrahydro^-naftyl)^-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazol idindion;
3-{3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-dimetylaminobenzyliden-2,4-tiazolidindion;
S-fS.S^^^-pentametyl-S.e^.S-tetrahydro^-naftylJ^-klorbenzyliden^^-tiazolidindion,
3-(3)5)5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metylbenzyliden-2,4-tiazolidindion,
S-fS.S^^jS-pentametyl-S^^^-tetrahydro^-naftyO^-etylbenzyliden^^-tiazolidindion,
3-(3,5,5)8>8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahy(lro-2-naftyl)-4-trifluoimetyl^ 2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%^ tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-etoksy-2-fluorbenzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-isopropoksybenzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metylamino-5-brombenzyliden-2,4-tiazolidindion;
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-aminobenzyliden-2,4-tiazolidindion;
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-acetamidobenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-etoksy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3-metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3-dimetylamino-5,5,8,8-tetranietyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksy-benzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(3-trifluorrnetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-benzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metylbenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-etylbenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksy-benzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3-dimetylamino-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-dimetylamino-benzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-4-klorbenzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-acetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-hydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-(l-propen-3-yl)-benzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-hydroksy-5-fluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-hydroksy-2,5-difluor-benzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafryl)-4-rnetoksy-2,6-difluorbenzyliden-2,4-ti azolidindion,
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-5,6-difluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion,
3-(3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naft^^^
dimetylamino-benzyliden-2,4-tiazolidindion eller 3-(3-etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Strukturene for forbindelsene er vist nedenfor:
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen S-fS.S^.S^-pentametyl-S^T^-tetrahydro^-naftyl)^-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, samt en forbindelse kjennetegnet ved at den har formelen 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-dimetylaminobenzyliden-2,4-tiazolidindion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fremstilling av preparatene
Forskjellige syntese-metoder kan anvendes ved fremstilling av forbindelsene beskrevet her. Et representativt sett av syntesebaner er vist i Figur 5 for n = 0. Én metode omfatter for eksempel kobling av en boronsyre med formel (XX), Rk = H, med et karbonyl-inneholdende arylbromid med formel (XXI), R15= Br, hvilket gir biaryl (XXIV) som er substituert med en karbonylgruppe, fortrinnsvis en formylgruppe (dvs. Rs = H). Alternativt kan boronsyre (XX) kobles med arylbromid (XXV), R15= Br, hvilket gir biaryl (XXVI) som deretter blir formylert ved anvendelse av teknikker kjent på området, så som Vilsmeier- eller Vilsmeier-Haack-reaksjonen, Gatterman-reaksjonen, Duff-reaksjonen, Reimer-Tiemann-reaksjonen eller en lignende reaksjon. Koblingsreaksjoner så som den beskrevet for dannelsen av biaryl (XXIV) og (XXVI) kan også utføres ved anvendelse av boronsyreestere, så som de hvor R14sammen med boret fra en pinacolboratester (dannelse av pinacolestere: Ishiyama, T., et al., J. Org. Chem. 1995, 60,7508-7510, Ishiyama, T., et al., Tetrahedron Letters 1997, 38,3447-3450; kobling av pinacolestere: Firooznia, F. et al., Tetrahedron Letters 1999, 40,213-216, Manickam, G. et al., Synthesis 2000,442-446; idet alle fire referanser inntas hel-ved referanse). I tillegg kan R15også være I, Cl eller triflat (avledet fra en fenol).
Biaryl (XXVI) kan også acyleres, for eksempel ved Friedel-Crafts acylerings-reaksjon eller lignende. Fortrinnsvis blir biaryl (XXVI) formylert. Alternativt blir, ved en totrinns metode, biaryl (XXVI) formylert ved først å utføre et halogeneirngstrinn, hvilket gir biaryl (XXVII), så som en bromering, fulgt av en halogen-metall utvekslingsreaksjon ved anvendelse av alkyllitium og omsetning med DMF eller en ekvivalent kjent på området, hvilket gir biaryl (XXIV) hvor R5er H. Karbonylgruppen i biaryl (XXIV) kan deretter kondenseres med en heterocyklisk gruppe som har en aktiv metylengruppe, så som 2,4-tiazolidindion, 2-tiokso-4-tiazolidindion, isoksazolidindion, 2,4-imidazolidindion eller 2-tiokso-4-imidazolidindion, hvilket gir benzyliden
(XXVIII). Karbonylgruppen i biaryl (XXIV) kan også reduseres, så som med natrium-borhydrid, til benzylalkohol (XXIX, R20= OH) og omdannes til benzylbromid (XXIX, R20= Br) med HBr eller en annen metode kjent på området, så som PPh3/CBr4. Benzylbromid (XXIX, R20= Br) får reagere med anion(ene) i 2,4-tiazolidindion, hvilket gir biaryl [(XXX), hvor: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(O)- og Z = -S-]. Tilsvarende kan anioner i andre heterocykliske grupper beskrevet her anvendes. Alternativt kan biaryl [(XXX), hvor: W = -C(O)-, X «-NH-,
Y = -C(O)- og Z - -S-] fremstilles ved en reduksjon av benzyliden [(XXVIII),
hvor: W = -C(O)-, X = -NH-, Y = -C(0> og Z = -S-] ved anvendelse av metoder kjent på området, så som hydrogenering i nærvær av Pd/C, Mg/MeOH og lignende.
Ved en alternativ metode kan koblingen skje mellom aryl (XXII), så som når R[S= Br og boronsyre (XXIII, Ru = H), hvilket gir det ovennevnte biaryl (XXIV). Også aryl (XXII) kan kobles med boronsyre (XXXI), hvilket gir biaryl (XXVI). Ved anvendelse av samme strategi som beskrevet ovenfor kan biaryl (XXVI) enten formyleres eller acyleres for å oppnå biaryl (XXIV).
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med Formel (XV):
hvori:
Ri, R2, R3, R4, Ar, Rs, R* og Rio, W, X, Y og Z og — er definert som i krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn: 1) kobling av en første arylrest med en andre arylrest, for å gi en biaryl-karbonyl-inneholdende forbindelse;
hvori den første arylresten omfatter en substituert eller usubstituert rest
med strukturen:
og hvor den andre arylresten har en karbonylgruppe og omfatter en
substituert eller usubstituert rest med strukturen:
og hvor den biaryl-karbonyl-inneholdende forbindelsen omfatter en substituert eller usubstituert rest som har strukturen:
og
2) kondensering av den biaryl-karbonyl-inneholdende forbindelsen med en aktiv metylenforbindelse med strukturen:
for å gi benzyliden-forbindelsen ifølge formel (XV).
Ved en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte som ytterligere omfatter trinnet av å redusere benzyliden for å danne benzylforbindelsen ifølge formel (XVI):
Flere metoder egnet for reduksjon av benzyliden-forbindelser til benzylforbindelser (omfattende hydrogenering, omsetning med metallhydrid-reagenser eller oppløsende metall-reduksjoner) er kjent for fagfolk på området og de metodene kan anvendes ved metodene ifølge foreliggende oppfinnelse.
De forskjellige omdannelser av organiske gruppet anvendt her kan utføres ved flere prosedyrer forskjellig fra de beskrevet ovenfor. Referanser til andre syntese-prosedyrer som kan anvendes for syntesetrinnet som fører til forbindelsene beskrevet her, kan finnes i for eksempel Maren, J., Advanced Organic Chemistry, 4. Ed., Weiley- Interscience (1992); eller Larock, R. C, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Inc. (1989), som begge inntas her ved referanse.
Prosesser for fremstilling av forbindelser med formel I, hvor n er 0, omfatter kobling av to aromatiske ringer, hvilket gir biaryl hvor én av arylringene inneholder en karbonylgruppe, fortrinnsvis et aldehyd. Det resulterende biaryl-produkt kan deretter kondenseres med en aktiv metylenforbindelse, så som 2,4-tiazolidindion, 2-tiokso-4-tiazolidindion, 2,4-imidazolidindion eller 2-tiokso-4-imidazolidindion, hvilket gir en benzyliden- forbindelse med formel (I) hvor er en binding. I et eventuelt trinn kan benzyliden-forbindelsen reduseres, hvilket gir en benzylforbindelse med formel (I) hvor er fraværende.
Kobling av to arylringer kan utføres ved anvendelse av en arylboronsyre eller estere med et arylhalogenid (så som, jod, brom eller klor), triflat eller diazonium tetrafluorborat; som beskrevet i henholdsvis Suzuki, Pure & Applied Chem., 66:213-222 (1994), Miyaura og Suzuki, Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995), Watanabe, Miyaura og Suzuki, Synlett. 207-210 (1992), Littke og Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387-3388
(1998), Indolse, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997), Firooznia, et. al., Tetrahedron Letters 40:213-216 (1999) og Darses, et. al., Bull. Soc. Chim. Fr. 133:1095-1102 (1996); alle inntatt her ved referanse. I henhold til denne koblingsreaksjon kan forløpere så som (XX) og (XXI) anvendes: hvor Rh er enten alkyl eller hydrogen og Ri5er et halogenid (så som, jod, brom eller klor), triflat eller diazoniumtetrafluorborat. Alternativt vil det forstås at koblings-gruppene kan reverseres, så som anvendelse av (XXII) og (XXIII), for å oppnå samme koblingsprodukt:
hvor R|4og Ris har samme betydning som beskrevet ovenfor. Fremstilling av ovennevnte forløpere kan utføres ved metoder lett tilgjengelige for fagfolk på området. For eksempel kan boronsyreester fremstilles fra et arylhalogenid ved omdannelse til det tilsvarende aryllitium, fulgt av behandling med et trialkylborat. Fortrinnsvis blir boronsyreesteren hydrolysert til boronsyre.
Koblingsreaksjonen kan også utføres mellom et arylsinkhalogenid og et arylhalogenid eller triflat. Alternativt kan koblingsreaksjonen også utføres ved anvendelse av et aryl-trialkyltinnderivat og et arylhalogenid eller triflat. Disse koblingsmetoder er angitt i Stanforth, Tetrahedron 54:263-303 (1998) og inntatt her ved referanse. Generelt blir anvendelsen av en spesifikk koblingsprosedyre valgt med hensyn til tilgjengelige forløpere, kjemoselektivitet, regioselektivitet og steriske betraktninger.
Kondensering av de biarylkarbonyl-inneholdende derivater (f.eks. Figur 5, forbindelse (XXIV)) med en egnet aktiv metylenforbindelse, så som 2,4-tiazolidindion, kan oppnås ved anvendelse av metoder kjent på området. For eksempel kan biaryl-karbonyl-produktet fra koblingsreaksjonen kondenseres med en aktiv metylen-forbindelse, hvilket gir en benzyliden-forbindelse med formel (I)
(dvs. er en binding) som beskrevet av Tietze og Beifuss, Comprehensive
Organic Synthesis (Pergamon Press), 2:341 -394, (1991), inntatt her ved referanse. Det vil forstås av fagfolk på området at mellomprodukter som har hydroksylgrupper bundet dertil kan dannes under kondenseringen av et biaryl-karbonyl-inneholdende derivat og en aktiv metylen-forbindelse, som vist nedenfor.
Hydroksylgruppene i slike mellomprodukter blir ofte fjernet (som vann) i løpet av kondenseringsreaksjonen for å danne den ønskede benzyliden forbindelse. Allikevel kan reaksjonsbetingelsene modifiseres for isolering eller videre anvendelse av hydroksyl-inneholdende mellomprodukter og slike utførelsesformer er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Selv om reaksjonen vist ovenfor viser dannelse av kondenseringsmellomproduktet for reaksjonen mellom forbindelse (XXIV) og en aktiv metylen-forbindelse, vil det forstås at et lignende mellomprodukt er innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse for forbindelser (XLV) og (XLII). Effektive katalysatorer for kondenseringen kan velges fra ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer, enten som den frie basen eller aminsaltet med en organisk syre, så som eddiksyre. Eksempler på katalysatorer omfatter pyrrolidin, piperidin, pyridin, dietylamin og acetatsalter derav. Uorganiske katalysatorer kan også anvendes for kondenseringen. Uorganiske katalysatorer omfatter, men er ikke begrenset til, titantetraklorid og en tertiær base, så som pyridin; og magnesiumoksyd eller sinkoksyd i et inert løsningsmiddelsystem. Denne type kondensering kan være sterkt løsningsmiddel-avhengig og det vil forstås at rutinemessig eksperimentering kan være nødvendig for å identifisere det optimale løsningsmiddel med en spesiell katalysator; foretrukne løsningsmidler omfatter etanol, tetrahydrofuran, dioksan eller toluen eller blandinger derav.
Den aktive metylen-forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan være 2,4-tiazolidindion, 2-tiokso-4-tiazolidinon, 2,4-imidazolidindion eller 2-tiokso-4-imidazolidindion. Det resulterende benzyliden (f.eks. Figur 5, forbindelse (XXXIII)) kan om ønsket reduseres til en forbindelse med formel (I) hvor er fraværende (f.eks. Figur 5, forbindelse (XXX)).
I tillegg kan forskjellige metoder anvendes ved fremstilling av forbindelsene beskrevet her hvor n = 1, idet representative eksempler er vist i Figur 6. Strukturer av forbindelse (XL) kan fremstilles ved metoder kjent på området. Syren, R30= H eller esteren, R30= aryl, alkyl eller substituert alkyl, kan reduseres til den tilsvarende benzylalkohol (XLI) fulgt av oksydasjon til et aldehyd (XLII). Alternativt kan ester (XL), R30= alkyl eller substituert alkyl, reduseres direkte til aldehydet via selektive reduksjoner, for eksempel DIBAL. Aldehyd (XLII) kan omsettes med et metallreagens, så som et Grignard-reagens, hvilket gir benzylalkohol (XLIV) som deretter kan omdannes til keton (XLV) via en oksydasjon, så som en Swern- oksydasjon, Corey-oksydasjon med NCS eller en annen egnet prosedyre beskrevet av HudHcky, M, Oxidations in Organic Chemistry, ACS Monograph 186 (1990), inntatt her ved referanse. På lignende måte som beskrevet ovenfor kan forbindelse (XLII) eller forbindelse (XLV) kondenseres med et aktivt metylen i en heterocyklisk gruppe, for å gi forbindelse (XLVI). Den reduserte analog (XLVII) kan fremstilles på en måte lignende fremgangsmåten beskrevet ovenfor ved anvendelse av et benzylhalogenid avledet fra enten benzylalkohol (XLI) eller reduksjon fra forbindelse (XLVI).
I tillegg kan forskjellige metoder anvendes ved fremstilling av forbindelsene beskrevet her hvor n er enten 0 eller 1 og m er 0, idet representative eksempler er vist i
Figur 7. Ved anvendelse av for eksempel forbindelse (XLII) eller (XXIV) kan karbonyl omdannes til et cyanohydrin ved anvendelse av metoder kjent på området. Slike metoder omfatter anvendelse av aceton-cyanohydrin, TMS-CN/Znfe (fulgt av hydrolyse av TMS-eter) og lignende. Den resulterende alkohol av cyanohydrinet kan omdannes til et halogenid (hvor V = Cl eller Br) ved anvendelse av tionylklorid, tionylbromid eller lignende, i nærvær eller fravær av løsningsmiddel. Omdannelse til forbindelser med formel hvor m er lik 0 kan utføres ved omsetning av (XLII b) eller (XXIV b) med tiourinstoff fulgt av hydrolyse.
Anvendelse av preparatene
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er funnet å være kraftige forbindelser i flere biologisk forsøk, både in vitro og in viw, som samsvarer med eller er representative for, humane sykdommer.
For eksempel fremkaller forbindelsene differensiering av preadipocytter til adipocytter. Denne aktivitet (Harris og Kletzien, Mol PharmacoL, 45:439-445 (1994); Willson et al., J. Med. Chem. 39:665-668 (1996)) er observert for visse forbindelser som har antidiabetisk aktivitet hos mennesker (Teboul et al., J. Biol. Chem. 270:28183-28187 (1995)). Eksempler på adipocytt-differensieirngsaktiviteten til forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i Figurene la og lb (rosiglitazon, Avandia™, en insulin-sensibilisator godkjent forbehandling av type 2 diabetes, er vist for sammenligning). Figur la viser differensieringsaktiviteten ved foreliggende oppfinnelse uten tilstedeværelse av insulin, mens Figur lb viser differensieringsaktiviteten i nærvær av insulin. Både i fravær og nærvær av insulin øker de beskrevne forbindelser Hpidnivåer. Evnen til forbindelsene til å indusere celler av adipocytt-linjen til å differensiere kan også korrelere med evnen til forbindelsene til å behandle eller forhindre andre sykdommer, omfattende slike proliferative sykdommer som brystkreft, prostatakreft og annen kreft.
Evnen til forbindelsene til å fungere som antidiabetiske molekyler kan demonstreres i dyremodeller for type 2 diabetes. I unge db/ db mus er forbindelse 1 vist å forhindre økninger i glukose- og triglycerid-nivåer når administrert oralt (Figurer 2a,
b). I en annen dyremodell av type 2 diabetes, ob/ ob mus, er forbindelse 1 vist å redusere glukose- og triglycerid-nivåer (Figurer 3 a, b). I enda en annen dyremodell av
type 2 diabetes, diabetisk db/ db mus, er forbindelse 32 vist å være lik eller kraftigere enn rosiglitazon for reduksjon av glukose- og triglycerid-nivåer (Figur 4a og 4b).
Forbindelser beskrevet her er anvendelige for eksempel for å modulere metabolisme (så som for eksempel lipid-metabolisme og karbohydrat-metabolisme) eller adipocytt-differensiering og spesielt for å behandle type 2 diabetes. Modulering av lipid-metabolisme ville for eksempel omfatte en økning av lipid-innhold intracellulært eller ekstracellulært. Modulering av lipid-metabolisme kunne også omfatte en reduksjon av lipid-innhold intracellulært eller ekstracellulært. Modulering av metabolisme kan skje direkte for eksempel gjennom binding av forbindelsen med formel I med dens kognate nukleære reseptor, som direkte bevirker en økning eller reduksjon i lipid-innhold ved opp-regulering eller ned-regulering av et gen involvert i lipid-metabolisme. Modulering av metabolisme kan også skje indirekte, for eksempel gjennom binding av forbindelsen med formel I med dens kognate reseptor, som opp-regulerer eller ned-regulerer cellulær differensiering eller vekst av celler som produserer lipider, for derved indirekte å forårsake at lipid metabolisme blir modulert. Modulering kunne for eksempel være en økning i lipid-metabolisme, slik at lipid-metabolisme blir større enn den til en kontroll. Modulering omfatter også for eksempel en økning i lipid-metabolisme, slik at lipid-metabolisme nærmer seg den til en kontroll. Likeledes kunne modulering av lipid-metabolisme være en reduksjon i lipid-metabolisme, slik at lipid-metabolismen blir mindre enn eller reduseres mot en kontroll. Karbohydrat-metabolisme kan også opp-reguleres eller ned-reguleres for enten å nærme seg nivået av karbohydrat-metabolisme i en kontroll eller for å avvike fra nivået av karbohydrat-metabolisme i en kontroll. Endringer i karbohydrat-metabolisme kan direkte eller indirekte også resultere i endringer av lipid-metabolisme, og tilsvarende kan endringer i lipid-metabolisme føre til endringer i karbohydrat-metabolisme. Et eksempel er type 2 diabetes hvor en økning i frie fettsyrer hos pasientene fører til redusert cellulært opptak og metabolisme av glukose.
Å utføre et adipocytt-differensieringsforsøk, som beskrevet i Eksempler 33 og 34, er én måte for å undersøke hvorvidt en forbindelse indirekte øker lipidinnholdet. I én beskrevet utførelsesform vil forbindelsene med formel I, når konsentrasjonen av forbindelsene med formel I er mindre enn eller lik IO'<6>M, føre til differensiering av preadipocytter til adipocytter, hvorav sistnevnte vil ha en økning i lipidinnhold.
Det vil forstås at en rekke lipid-molekyler kan moduleres. Forbindelsene beskrevet her kan modulere en enkel type lipid-molekyl, så som et triglycerid eller forbindelsene beskrevet her kan modulere multiple typer av lipidmolekyler. Forbindelsene beskrevet her kan også modulere et enkelt eller en rekke karbohydrat-molekyler. Forbindelsene beskrevet her kan modulere metabolisme-lidelser, så som type 2 diabetes. Metabolisme kan moduleres av forbindelsene beskrevet her ved for eksempel å redusere serum-glukosenivåer og/eller redusere serum-triglyceridnivåer, i forhold til en kontroll som har serum-glukose- og/eller triglycerid-nivåer indikative for et pattedyr som har type 2 diabetes. Det er kjent at hvilken som helst reduksjon i serum-glukose- og/eller triglycerid-nivåer kan være til fordel for pattedyret som har type 2 diabetes.
Disse forbindelser kan karakteriseres ved deres lave molekylvekter og fysiologiske stabilitet og representerer derfor en klasse som implementeres for å forhindre, lindre og/eller på annen måte, behandle lidelser ved lipid- og karbohydrat-metabolisme, så som fedme, dislipidemi, type 2 diabetes og andre sykdommer relatert til type 2 diabetes. Det vil forstås at behandling eller forebygging av type 2 diabetes kan involvere modulering av lipid- eller karbohydrat-metabolisme, så som modulering av serumglukose- eller serumtriglycerid-nivåer.
En foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen angår anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 17 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for modulering av lipid-metabolisme, karbohydrat-metabolisme, lipid- og karbohydrat-metabolisme eller adipocytt-differensiering i et pattedyr diagnostisert å trenge slik modulering.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 17 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av type 2 diabetes i et pattedyr diagnostisert å ha type 2 diabetes og anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 17 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom omfattende ukontrollert cellulær proliferasjon i et pattedyr diagnostisert å ha en sykdom omfattende ukontrollert cellulær proliferasjon. Forbindelsene beskrevet her kan enten anvendes alene eller sammen og i farmasøytiske preparater derav for behandling av pattedyr-sykdommer, spesielt de relatert til mennesker. Forbindelser beskrevet her og preparater derav kan administreres ved forskjellige metoder omfattende for eksempel oralt, enteralt, parenteralt, topisk, nasalt, vaginalt, oftalmisk, sublingvalt eller ved inhalering for behandling av sykdommer relatert til lipid-metabolisme, karbohydrat-metabolisme, lipid- og karbohydrat-metabolisme så som polycystisk eggstokk syndrom, syndrom X, type 2 diabetes, omfattende lidelser relatert til type 2 diabetes så som diabetisk retinopati, nevropati, makrovaskulær sykdom eller differensiering av adipocytter. Administreringsmetoder og doser kjent på området kan finnes i Comprehensive Medicinal Chemistry, Volum 5, Hansch, C. Pergamon Press, 1990; inntatt her ved referanse. Preparatene kan også anvendes som regulatorer for sykdommer med ukontrollert proliferasjon. Preparatet kan være anvendelig ved behandling av polycystisk nyresykdom og kreft så som karsinomer, lymfomer, leukemier og sarkomer. En representativ, men ikke-begrensende liste over kreft er lymfom, Hodgkin's sykdom, myeloid leukemi, blærekreft, hjernekreft, hode- og hals-kreft, nyrekreft, lungekreft så som småcellet lungekreft og ikke-småcellet lungekreft, myelom, neuroblastom/glioblastom, eggstokk-kreft, pankreatisk kreft, prostatakreft, hudkreft, leverkreft, melanom, kolonkreft, cervikalt karsinom, brystkreft og epitelial kreft. Forbindelser beskrevet her kan anvendes for behandling av inflammatoriske sykdommer så som osteoartritt, revmatoid artritt, Cr onn's sykdom, pulmonal fibrose og inflammatorisk tarmsykdom.
Selv om forbindelsene beskrevet her kan administreres som rene kjemikalier, er det foretrukket å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat. Det farmasøytiske preparat kan omfatte én eller flere forbindelser og/eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere derav og, eventuelt, andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bærerenfe) må være "akseptable" i den forstand at de er kompatible med de andre bestanddeler i preparatet og ikke altfor skadelige for mottageren derav.
Farmasøytiske preparater omfatter de egnet for oral, enteral, parenteral (omfattende intramuskulær, subkutan og intravenøs), topisk, nasal, vaginal, oftalmisk, sublingval eller inhalerings-administrering. Preparatene kan, når det passer, hensiktsmessig presenteres i adskilte enhetsdoseformer og kan fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent på området farmasi. Slike metoder omfatter trinnet å bringe den aktive forbindelse sammen med flytende bærere, faste matrikser, halvfaste bærere, findelte faste bærere eller en kombinasjon derav og deretter, hvis nødvendig, forme produktet til det ønskede leveringssystem.
Farmasøytiske preparater egnet for oral administrering kan presenteres som adskilte enhetsdoseformer så som harde eller myke gelatinkapsler, pulverkapsler eller tabletter hver inneholdende en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller som granuler; som en løsning, en suspensjon eller som en emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som bolus, latverge eller pasta. Tabletter og kapsler for oral administrering kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler så som bindemidler, fyllmidler, smøremidler, desintegreringsmidler eller fuktemidler. Tablettene kan belegges i henhold til metoder velkjent på området., f.eks. med enterisk belegg.
Orale flytende preparater kan være i form av for eksempel vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan presenteres som et tørt produkt for konstituering med vann eller annen egnet konstituent før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige konstituenter (som kan omfatte spiselige oljer) eller ett eller flere konserveringsmidler.
Forbindelsene kan også formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved
injeksjon, for eksempel bolus-injeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, små bolus-infusjonsbeholdere eller i multi-dose-beholdere med et tilsatt konserveringsmiddel. Preparatene kan være i form av suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige konstituenter og kan inneholde formuleringsmidler så som suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, oppnådd ved aseptisk isolering av sterilt fast stoff eller ved lyofilisering fra løsning, for konstituering med en egnet konstituent, f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann, før anvendelse.
For topisk administrering til epidermis kan forbindelsene formuleres som salver, kremer eller losjoner eller som den aktive bestanddel i et transdermalt plaster. Egnede transdermale leveringssystemer er for eksempel beskrevet i Fisher et al. (U.S.- patent nr. 4,788,603, inntatt her ved referanse) eller Bawas et al. (U.S.-patent nr. 4,931,279,4,668,504 og 4,713,224; alle inntatt her ved referanse). Salver og kremer kan for eksempel formuleres med en vandig eller oljeaktig base med tilsetning av egnede fortyknings- og/eller geldannende midler. Losjoner kan formuleres med en vandig eller oljeaktig base og vil generelt også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler eller fargemtdler. Den aktive bestanddel kan også leveres via iontoforese, f.eks. som beskrevet i U.S. patent nr. 4,140,122,4383,529 eller 4,051,842; inntatt her ved referanse.
Preparater egnet for topisk administrering i munnen omfatter enhetsdoseformer så som pastiller omfattende aktiv bestanddel i en smakstilsatt base, vanligvis sukrose og akasie eller tragant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert base så som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie; mucosaadherente geler og munnvann omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Når ønsket kan de ovenfor beskrevne preparater tilpasses for å gi forsinket frigjøring av den aktive bestanddel anvendt, f.eks. ved kombinasjon derav med visse hydrofile polymer-matrikser, f.eks. omfattende naturlige geler, syntetiske polymergeler eller blandinger derav.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan også inneholde andre tilsetningsmidler så som smaksmidler, fargemidler, antimikrobielle midler eller konserveringsmidler.
Det vil videre forstås at mengden av forbindelsen eller et aktivt salt eller derivat derav, nødvendig for anvendelse i behandling vil variere ikke bare med det spesielle saltet som velges, men også med administreringsveien, typen av lidelsen som behandles og alderen og tilstanden til pasienten og vil til slutt avgjøres av behandlende lege eller kliniker.
Generelt vil fagfolk på området forstå hvorledes man kan ekstrapolere in vivo data oppnådd i en modellorganisme, så som en ob/ob eller db/db mus, til et annet pattedyr, så som et menneske. Disse ekstrapoleringer er ikke enkelt basert på vekten av de to organismer, men tar heller hensyn til forskjeller i metabolisme, forskjeller i farmakologisk levering og administreirngsmetoder. Basert på disse typer betraktninger vil en egnet dose, i alternative utførelsesformer, typisk være i området fra ca. 0,5 til ca.
100 mg/kg/dag, fra ca. 1 til ca. 75 mg/kg kroppsvekt pr. dag, fra ca. 3 til ca. 50 mg pr. kg. kroppsvekt av mottageren pr. dag eller i området 6 til 90 mg/kg/dag, mest foretrukket i området 15 til 60 mg/kg/dag.
Forbindelsen blir hensiktsmessig administrert i enhetsdoseform; for eksempel i alternative utførelsesformer, inneholdende 0,5 til 1000 mg, 5 til 750 mg, mest hensiktsmessig eller 10 til 500 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdoseform.
Fagfolk på området vil forstå at doser og doseformer utenfor disse typiske områder kan testes og, når nødvendig, anvendes ved metodene ifølge foreliggende oppfinnelse.
I separate utførelsesformer kan den aktive bestanddel administreres for å oppnå topp-plasmakonsentrasjoner av den aktive forbindelse på fra ca. 0,5 til ca. 75 uM, ca. 1 til 50 uM eller ca. 2 til ca. 30 uM. Dette kan for eksempel oppnås ved intravenøs injeksjon av en 0,05 til 5% løsning av den aktive bestanddel, eventuelt i saltvann eller oralt administrert som bolus inneholdende ca. 0,5-500 mg av den aktive bestanddel. Ønskelige blodnivåer kan holdes ved kontinuerlig infusjon for å gi ca. 0,01-5,0 mg/kg/timer eller ved periodevise infusjoner inneholdende ca. 0,4-15 mg/kg av de aktive bestanddelene.
Den ønskede dose kan hensiktsmessig presenteres i en enkel dose eller som oppdelte doser administrert med passende mellomrom, for eksempel som to, tre, fire eller fler underdoser pr. dag. Underdosen selv kan oppdeles ytterligere, f.eks. i flere adskilte administreringer med omtrentlige mellomrom; så som multiple inhaleringer fra en insufflator eller ved anvendelse av flere dråper i øyet.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempler
Eksempel 1: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion også referert til som Forbindelse 1 her: Til en løsning av toluen (200 ml) inneholdende piperidin (0,6 ml) og eddiksyre (0,6 ml) ble satt 4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftylen-2-yl)benzaldehyd (20,3 g, 60,2 mmol) og 2,4-tiazolidindion (7,0 g, 60,2 mmol) og løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 6 timer med kontinuerlig fjerning av vann ved anvendelse av en Dean-Stark vannseparator. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og den resulterende krystallinske forbindelse ble filtrert og vasket med vann (150 ml). Det gule faste stoffet ble tatt opp i en blanding av etanol (50 ml) og vann (300 ml), filtrert, ytterligere vasket med vann (500 ml) og tørket, hvilket ga 21,0 g 5-[4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzyliden] tiazolidin-2,4-dion (80%). Toluenfiltratet ble konsentrert under redusert trykk og residuet kromatografert på silikagel (Biotage, 2% metanol i diklormetan), hvilket ga 2,5 g mer av produktet (9,7%); total utbytte 89,7%.
'H NMR (500 MHz; DMSO-d6): 5 1,22 (s, 6 H); 1,27 (s, 6 H); 1,65 (s, 4 H); 2,01 (s, 3 H); 3,80 (s, 3 H); 7,03 (s, 1 H); 7,17 (s, 1 H); 7,23 (d, J = 8,7 Hz, 1 H); 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,60 (dd, J, = 8,7 Hz, J2= 2 Hz, 1 H); 7,78 (s, 1 H); 12,5 (br, 1 H).
'H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,27 (s, 6 H); 1,32 (s, 6 H); 1,70 (s, 4 H); 2,10 (s, 3 H); 3,83 (s, 3 H); 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,09 (s, 1 H); 7,16 (s, 1 H); 7,33 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,48 (dd, J, = 8,6 Hz, J2= 2Hz, 1 H); 7,83 (s, 1 H).<13>C NMR (125 MHz; DMSO-d6): 8 19,2; 31,6; 33,5; 33,6; 34,7; 55,6; 111,9; 120,9; 125,5; 127,3; 127,7; 131,0; 131,2; 131,6; 132,9; 134,6; 141,5; 143,4; 158,1; 167,9; 168,1.
Mellomproduktet 4-metoksy-3 -(3,5,5,8,8-pentamety 1-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd ble fremstilt som følger: a. (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-boronsyre.
(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-boronsyren ble fremstilt på analog måte som angitt av Dawson et al. ( J. Med. Chem. 1995, 38, 3368-3383).
b. 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-metoksybenzaldehyd.
En blanding av 3-brom-4-metoksybenzaldehyd (19,0 g, 88,4 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-boronsyre (23,8 g, 97,2 mmol) og kaliumkarbonat (48,8 g, 353,6 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (500 ml) og vann (40 ml) ble avgasset med argon i 60 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (5,0 g, 4,3 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon i 16 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat (200 ml) og vasket suksessivt med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 1:9), hvilket ga 26,8 g 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-metoksy-benzaldehyd (90%). 'H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,26 (s, 6 H); 1,32 (s, 6 H); 1,70 (s, 4 H); 2,08 (s, 3 H); 3,89 (s, 3 H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,09 (s, 1 H); 7,16 (s, 1 H); 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,88 (dd, J, = 2,0 Hz , J2 = 8,5 Hz 1 H), 9,91 (s, 1 H).
Eksempel 2: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion også referert til som Forbindelse 2 her.
Til en blanding av 2-tiokso-4-tiazolidin (199 mg, 1,49 mmol), piperidin (0,05 ml, 0,49 mmol) og eddiksyre (0,05 ml, 0,89 mmol) i tørr toluen (20 ml) ble satt 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-metoksy-benzaldehyd (500 mg, 1,49 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med vann (50 ml), mettet vandig NH4CI (50 ml), mettet vandig NaCl (100 ml), tørket over MgSC>4 og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga et gult, fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40S patron, under eluering med 15% etylacetat / 85% heksan. Tittelforbindelsen ble isolert som et lyst gult fast stoff (394 mg, 60%).
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 1,27 og 1,23 (12 H), 1,65 (s, 4 H), 2,02 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 7,04 (s, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,62 (dd, Ji = 6,2Hz, J2= 2,5 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 13,75 (s, 1 H).
Eksempel 3: 5-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-6-metoksy-3-pyridyliden-2,4-ti azolidindion.
Fremstilt på samme måte som Eksempel 1 i 63% utbytte ved anvendelse av 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)pyridin-5-karboksaldehyd.
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 1,22 (s, 6 H), 1,27 (s, 6 H), 1,64 (s, 4 H) 2,03 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 7,10 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 2,2Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 12,65 (s, 1 H).
Mellomproduktet 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)pyridin-5-karboksaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 5-brom-2-metoksy-pyridin
Til en suspensjon av 2-metoksypyridin (10,00 g, 0,09 mol) og natriumacetat (8,27 g, 0,10 mmol) i 30 ml iseddik ble satt en løsning av brom i 20 ml iseddik mens reaksjonstemperaturen ble holdt under 50°C. Etter 3 timer ble 100 ml H20 tilsatt og den resulterende løsningen nøytralisert med kald 2,5 M NaOH. Suspensjonen ble ekstrahert med eter (2 x 200 ml), og de samlede organiske lag ble tørket over MgSCU, filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset på silikagel (elueringsmiddel: heksan til heksan:etylacetat 97:3) og destillert (34-36,5°C/0,05 mm Hg), hvilket ga 8,84 g (51,3%) 5-brom-2-metoksy-pyridin som en klar, fargeløs væske.
b. 2-metoksy-pyridin-5-karboksaldehyd.
Til en løsning av 5-brom-2-metoksy-pyridin (8,50 g, 45,2 mmol) i 100 ml tørr eter under argon ved -64°C ble satt 1,6 M/i-BuLi i heksaner. Den resulterende blanding ble omrørt ved -64°C i 40 minutter og fikk oppvarmes til -35°C. Til den resulterende suspensjonen ble satt 7,0 ml tørr DMF over 10 minutter. Etter 15 minutter fikk blandingen oppvarmes til 0°C og 75 ml 5% NH4CI ble tilsatt. Den resulterende blanding ble separert og det vandige laget ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). De organiske faser ble samlet, tørket (MgSC>4), filtrert og inndampet under vakuum, hvilket ga 2-metoksy-pyridin-5-karboksaldehyd som et gyldenbrunt fast stoff (omkrystallisert fra heksan), 3,76 g (60,6%); sm.p. 48,5-50°C.
c. 2-metoksy-3-brom-pyridin-5-karboksyaldehyd
Til en suspensjon av 2-metoksypyridin-5-karboksyaldehyd (3,50 g, 25,5 mmol) og natriumacetat (2,30 g, 28,1 mmol) i 15 ml iseddik ble satt en løsning av brom (1,45 ml, 28,1 mmol) i 20 ml iseddik og den resulterende blanding ble oppvarmet til 100°C i 18 timer under argon. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (50 ml) og nøytralisert med 2,0 M NaOH. Den resulterende blanding ble ekstrahert med eter (4 x 200 ml), de samlede organiske lag tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Råmaterialet ble renset på silikagel [gradient, heksan:etylacetat (99:1) til heksan.etylacetat (92:8)], hvilket ga 2-metoksy-3-brom-pyridin-5-karboksyaldehyd som et hvitt, fast stoff, 0,97 g (17,6%).<!>H NMR (500 MHz, CDC13): 8 4,11 (s, 3 H), 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,92 (s, 1 H). d. 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)pyridin-5-karboksaldehyd.
En blanding av 2-metoksy-3-brom-pyridin-5-karboksyaldehyd (319 mg, 1,48 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-boronsyre (545 mg, 2,22 mmol), kaliumkarbonat (817 mg, 5,91 mmol) og vann (2 ml) i vannfri 1,2-dimetoksyetan (30 ml) ble avgasset med argon i 15 minutter før tilsetning av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (342 mg, 0,30 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med vann (100 ml), en mettet, vandig løsning av NH4CI (100 ml), en mettet, vandig løsning av NaCl (100 ml), tørket over MgS04og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 12M patron, under eluering med 5% etylacetat/95% heksan. Tittelforbindelsen ble isolert i kvantitativt utbytte.
'H NMR (500 MHz, CDCI3): 8 1,24 (s, 6 H), 1,27 (s, 6 H), 1,70 (s, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 4,09 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,94 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,64 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 10,01 (s, 1 H).
Eksempel 4: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion også referert til som Forbindelse 4 her.
Fremstilt på samme måte som Eksempel 1 i 57% utbytte ved anvendelse av 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,84etrah<y>(lro-2-nafryl)-2-fluor-4-metoksybenzaldehyd.
<]>H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,25 (s, 6 H); 1,32 (s, 6 H); 1,69 (s, 4 H); 2,06 (s, 3 H); 3,83 (s, 3 H); 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 7,18 (s, 1 H); 7,47 (t, J = 8,5 Hz, 1 H); 8,08 (s, 1 H).
Mellomproduktet 3 -(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2-fluor-4-metoksybenzaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 2-fluor-3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd.
Til en oppvarmet løsning (80°C) av heksametylentetramin (2,8 g, 20 mmol) i trifluoreddiksyre (10 ml) ble satt dråpevis over en 50 minutters periode 2-fluor-6-metoksyfenol (1,42 g, 10 mmol) i trifluoreddiksyre (10 ml). Blandingen ble oppvarmet i ytterligere 1 time, konsentrert og vann (50 ml) ble tilsatt. Løsningen ble omrørt i 10 minutter og fast kaliumkarbonat ble tilsatt inntil løsningen ble nøytral. Det faste stoffet som ble dannet ble oppsamlet, hvilket ga 1,1 g 2-fluor-3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (65%). 'H NMR (500 MHz; DMSO-d6): 8 3,90 (s, 3 H); 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,31 (t, J = 8,5 Hz, 1 H); 9,66 (br, 1 H); 10,02 (s, 1 H).
b. 2-fluor-4-metoksy-3-trifluormetansulfonyl-benzaldehyd
Til en løsning av 2-fluor-3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (1,1 g, 6,47 mmol) i diklormetan (50 ml) ble satt pyridin (0,6 ml, 7,76 mmol) og løsningen ble avkjølt til 0aC. Triflinsyreanhydrid (1,3 ml, 7,76 mmol) ble tilsatt langsomt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet langsomt til romtemperatur og omrørt natten over ved romtemperatur. Løsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 1:4), hvilket ga 1,21 g 2-fluor-4-metoksy-3-trifluormetansulfonyl-ben2aldehyd (62%). 'H NMR (500 MHz; CDC13): 8 4,03 (s, 3 H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2= 9,0 Hz, 1 H), 10,20 (s, 1 H).
c. 2-fluor-4-metoksy-3-trifluormetansulfonyl-benzaldehyd.
En blanding av 2-fluor-4-metoksy-3-trifluormetansulfonyl-benzaldehyd (1,21 g, 4,01 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-boronsyre (1,08 g, 4,41 mmol) og kaliumkarbonat (2,22 g, 16,04 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (30 ml) og vann (2 ml) ble avgasset med argon i 30 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0)
(0,23 g, 0,2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon i 16 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (Biotage, elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 0,5:8,5), hvilket ga 0,87 g 4-metoksy-2-fluor-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) benzaldehyd (62%). 'H NMR (500 MHz; CDCI3): 8 1,26 (s, 6 H), 1,32 (s, 6 H), 1,69 (s, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,90 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 10,25 (s, 1 H).
EksempelS: 6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-5-metoksy-2-pyridyliden-2,4-tiazolidindion.
Fremstilt på samme måte som Eksempel 1 i 21% utbytte ved anvendelse av 6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-5-metoksy-pyridin-2-karboksaldehyd.
'H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,32 (s, 6 H); 1,34 (s, 6 H); 1,72 (s, 3 H); 2,18 (s, 3 H); 3,87 (s, 3 H); 7,18 (s, 1 H); 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,40 (s, 1 H); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,77 (s, 1 H).
Mellomproduktet 6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)-5-metoksy-pyridin-2-karboksaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 2-brom-3-hydroksy-6-metyl-pyridin.
Til en løsning av 5-hydroksy-2-metylpyridin (8,80 g, 80,6 mmol) i 125 ml pyridin ble dråpevis satt en løsning av brom (14,18 g, 88,7 mmol) i 50 ml pyridin. Temperaturen på reaksjonsblandingen steg til 40°C etter fullføring av tilsetningen. Etter 1 time ble pyridinet fjernet under vakuum og det resulterende faste stoffet ble suspendert i vann (200 ml) og omrørt natten over. Det faste stoffet ble oppsamlet og tørket, hvilket ga det ønskede produkt som et brunaktig fast stoff (8,05 g, 53,1% utbytte). 'H NMR (500 MHz, CDC13): 8 2,21 (s, 3 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 9,36 (brs, 1 H).
b. 2-brom-3-metoksy-6-metyl-pyridin
En omrørt blanding av 2-brom-3-hydroksy-6-metyl-pyridin (7,89 g, 42,0 mmol), kaliumkarbonat (11,60 g, 83,9 mmol) ogjodmetan (8,93 g, 62,9 mmol, 3,92 ml) i aceton (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp natten over. Blandingen ble filtrert, inndampet og renset på silikagel (heksan:etylacetat, 95:5 til 9:1), hvilket ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff (7,49 g, 88,3%). 'H NMR (500 MHz, CDClj): 8 2,46 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 7,04 (s, 2 H).
c. 5-metoksy-6-brom-pyridin-2-karboksaldehyd.
En omrørt blanding av 2-brom-3-metoksy-6-metyl-pyridin (2,00 g, 9,9 mmol), Cu(II)sulfat-pentahydrat (2,47 g, 9,9 mmol) og kalium-peroksydisulfat (8,03 g, 29,7 mmol) i 80 ml acetonitril/H20 (1:1) ble oppvarmet under tilbakeløp. Etter 1 time ble den mørk grønne blandingen avkjølt til romtemperatur og CH2CI2ble tilsatt. Lagene ble separert og det vandige laget videre ekstrahert med CH2CI2. De organiske faser ble samlet, tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Det resulterende råprodukt ble renset på silikagel [Biotage, heksan:etylacetat (4:1)], hvilket ga et hvitt, fast stoff (0,51 g, 24% utbytte). d. 6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronatf-2-yl)-5-metoksy-pyridin-2-karboksaldehyd.
En blanding av 6-brom-5-metoksypyridin-2-karboksaldehyd (512 mg, 2,37 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-boronsyre (700 mg, 2,84 mmol) og kaliumkarbonat (1,31 g, 9,5 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (22 ml) og vann (2 ml) ble avgasset med argon. Tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(0) (550 mg, 0,48 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 24 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (Biotage heksan:EtOAc 9:1), hvilket ga 603 mg (75% utbytte) av e-tSjS^^^-pentametyl-S^^^-tetrahydronaft^-ylJ-S-metoksypyridin-2-karboksaldehyd.
'H NMR (500 MHz; CDC13): 6 1,29 (s, 6 H), 1,31 (s, 6 H), 1,70 (s, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 7,20 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,04 (s,lH).
Eksempel 6: 3-(l ,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion.
3-(l ,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(l,4-diisopropyl-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzaldehyd.
Mellomproduktet 3-(l ,4-diisopropyl-6-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoksalin.
Til en løsning av 6-metylkinoksalin (2 g, 13,87 mmol) og nikkel(Ii)klorid-heksahydrat (6,6 g, 27,74 mmol) i vannfn metanol (70 ml) ble tilsatt i porsjoner, natrium-borhydrid (10,5 g, 277,43 mmol) mens temperaturen ble holdt mellom 0°C og 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og ved romtemperatur i 4 timer. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ble fulgt av surgjøring av residuet med 2N HC1 (600 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og filtrert. Det grønne filtratet ble gjort basisk (pH 10-11) ved anvendelse av konsentrert NH4OH (150 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). De eteriske ekstrakter ble suksessivt vasket med vann (2 x 300 ml), en mettet, vandig løsning av NaCl (150 ml), tørket over MgSCUog filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoksalin som et fast stoff (880 mg, 43%).
'H NMR (500 MHz; CDCI3): 8 2,17 (s, 3 H), 3,39-3,40 (m, 4 H), 6,41-6,33 (m, 3 H).
b. 1,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinoksalin.
En blanding av 6-metyl-1,2,3,4-tetrahydrokinoksalin (851 mg, 5,75 mmol), kaliumkarbonat (3,18 g, 23 mmol) og 2-jodpropan (4,6 ml, 46 mmol) i tørr dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer, fikk avkjøles til romtemperatur før tilsetning av vann (100 ml) og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av NH4CI (100 ml), en mettet, vandig løsning av NaCl (100 ml), tørket over MgS04og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en mørk oransje olje som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40S patron, under eluering med 5% etylacetat / 95% heksan, hvilket ga l,4-diisopropyl-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoksalin som et fast stoff (870 mg, 66%).
<*>H NMR (500 MHz; CDC13): 5 1,19-1,16 (m, 12 H), 2,24 (s, 3 H), 3,16-3,14 (m, 2 H), 3,23-3,21 (m, 2 H), 4,02 (kvintett, J = 6,5 Hz, 1 H), 4,08 (kvintett, J = 6,5 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
c. 7-brom-l ,4-diisopropyl-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoksalin.
En blanding av l,4-diisopropyl-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoksalin (516 mg, 2,22 mmol) og tetrabutylammonium-tribromid (1,18 g, 2,45 mmol) i vannfri diklormetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Løsningen ble vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av NaHC03(150 ml), vann (150 ml), en mettet, vandig løsning av NaCl (150 ml), tørket over MgSO*og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga et fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40S patron, under eluering med 5% etylacetat/95% heksan, hvilket ga 7-brom-l,4-diisopropyl-6-metyM,2,3,4-tetrahydrokinoksalin som et hvitt, fast stoff (480 mg, 70%).
'H NMR (500 MHz; CDCI3): 8 1,16-1,15 (m, 12 H), 2,25 (s, 3 H), 3,16 (s, 4 H), 3,95 (kvintett, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,00 (kvintett, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H). d. 3-( 1,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzaldehyd.
En blanding av 7-brom-l,4-diisopropyl-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydrokinoksalin (469 mg, 1,51 mmol), 2-metoksy-5-formylfenylboronsyre (407 mg, 2,26 mmol), kaliumkarbonat (834 mg, 6,03 mmol) og vann (2,5 ml) i vannfri 1,2-dimetoksyetan (30 ml) ble avgasset med argon i 15 minutter før tilsetning av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (0) (349 mg, 0,30 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 8,5 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med vann (100 ml), mettet vandig NH4CI (100 ml), mettet vandig NaCl (100 ml), tørket over MgS04og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40S patron, under eluering med 10% etylacetat / 90% heksan. Tittelforbindelsen ble isolert som lyst gult fast stoff (315 mg, 57%).
'H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,14 (d, J - 6,6 Hz, 6 H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,01 (s, 3 H), 3,19-3,17 (m, 2 H), 3,27-3,25 (m, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,99 (kvintett, J = 6,6 Hz, 1 H), 4,11 (kvintett, J - 6,6 Hz, 1 H), 6,47 (s, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 8,3 Hz, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,90 (s, 1 H).
Eksempel 7: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzyliden-2,4-ti azolidindion.
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-teh"ahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzaldehyd.
Mellomproduktet 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 3-brom-6-hydroksy-4-metoksy-benzaldehyd.
En blanding av 2-hydroksy-4-metoksy-benzaldehyd (3,04 g, 20 mmol) og tetrabutylammonium-tribromid (6,40 g, 20 mmol) i vannfri diklormetan (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Løsningen ble vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av NaHC03(150 ml), vann (150 ml), en mettet, vandig løsning av NaCl (150 ml), tørket over MgSCu og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga et fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40M patron, under eluering med 5% etyIacetat/95% heksan, hvilket ga 3-brom-6-hydroksy-4-metoksy-benzaldehyd som et hvitt, fast stoff (3,50 g, 76%).
'H NMR (500 MHz; CDCI3): 8 3,94 (s, 3 H), 6,47 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), ll,43(s,lH).
b. 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydit)-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzaldehyd.
En blanding av 3-brom-6-hydroksy-4-metoksy-benzaldehyd (2 g, 8,66 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaflalen-2-yl)-boronsyre (3,18 g, 12,99 mmol), kaliumkarbonat (4,79 g, 34,63 mmol) og vann (4 ml) i vannfri 1,2-dimetoksyetan (140 ml) ble avgasset med argon i 15 minutter før tilsetning av tetrakis(trifenylfosfin)-palladium(O) (2,0 g, 1,73 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med vann (100 ml), en mettet, vandig løsning av NH4CI (100 ml), en mettet, vandig løsning av NaCl (100 ml), tørket over MgSC>4og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40M patron, under eluering med 5% etylacetat/95% heksan, hvilket ga 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzaldehyd som et hvitt, fast stoff (2,2 g, 73%).
'H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,28 (s, 6 H), 1,33 (s, 6 H), 1,70 (s, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 6,51 (s, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 11,53 (s, 1 H).
Eksempel 8: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion.
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzaldehyd.
Mellomproduktet 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzaldehyd ble fremstilt som følger: Til en løsning av 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzaldehyd (1,04 g, 2,95 mmol) i aceton (20 ml) ble satt dimetylsulfat (0,37 ml, 3,84 mmol) og kaliumkarbonat (490 mg, 3,55 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med vann (100 ml) og en mettet, vandig løsning av NaCl (100 ml), tørket over MgS04og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzaldehyd (1,05 g, 97%).
■h NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,26 (s, 6 H), 1,31 (s, 6 H), 1,69 (s, 4 H), 2,06 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 3,99 (s, 3 H), 6,50 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 10,35 (s, 1 H).
Eksempel 9: 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion.
3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-2,4-dimetoksyberi2y tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydronatfylen-2-yl)-2,4-dimetoksy-benzaldehyd.
Mellomproduktet 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksy-benzaldehyd ble fremstilt som følger: a. 6-(2,6-dimetoksyfenyl)-l ,1,4,4-tetrametyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen.
En blanding av 2,6-dimetoksy-fenylboronsyre (1,0 g, 5,48 mmol), 6-brom-1,1,4,4 tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,73 g, 2,74 mmol) og kaliumkarbonat (1,50 g, 10,96 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (20 ml) og vann (1,0 ml) ble avgasset med argon i 15 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,60 g, 0,54 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon i 5 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 1:9), hvilket ga 0,92 g 6-(2,6-dimetoksyfenyl)-l, 1,4,4-tetramethy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen.
b. 6-(5-brom-2,6-dimetoksyfenyl)-1,1,4,4-tetrametyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.
Til en løsning av 6-(2,6-dimetoksyfenyl)-l,l,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (340 mg, 1,05 mmol) i diklormetan (10 ml) ble satt pyridinium-tribromid (335 mg, 1,05 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 0,5:9,5), hvilket ga 0,24 g (57%) 6-(5-brom-2,6-dimetoksyfenyl)-l ,1,4,4-tetrametyl-l ,2,3,4-tetrahydronaftalen.<!>H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,28 (s, 6 H); 1,31 (s, 6 H); 1,70 (s, 4 H); 3,35 (s, 3 H); 3,73 (s, 3 H); 7,14 (dd, h = 1,5 Hz, J2 = 8,5 Hz, 1 H); 7,15 (dd, J, = 2,0 Hz, J2= 8,5 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,45 (d,
J = 8,0 Hz, 1 H), 7,95 (br, 1 H).
c. 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksy-benzaldehyd.
Til en løsning av 6-(5-brom-2,6-dimetoksyfenyl)-l,l,4,4-tetrametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftlen (0,24 g, 0,55 mmol) i vannfri THF (6 ml) ble ved -78°C under argon tilsatt n-BuLi (1,6 M i heksan, 0,7 ml, 1,1 mmol). Løsningen ble omrørt i 5 minutter ved -78°C og N,N-dimetylformamid (0,13 ml, 1,65 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt 2 timer ved -78°C, og deretter behandlet med vandig ammoniumklorid og bragt til romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 1:9), hvilket ga 0,14 g (72%) of 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksy-benzaldehyd.<*>H NMR (500 MHz; CDC13): 6 1,29 (s, 6 H); 1,32 (s, 6 H); 1,72 (s, 4 H); 3,37 (s, 3 H); 3,83 (s, 3 H); 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1 H); 7,14 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2= 8,5 Hz, 1 H); 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,36 (s, 1 H); 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H);10,29(s,.1H).
Eksempel 10: 3 -(1 -isopropyl-7-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion.
3-(l -isopropyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4- metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved anvendelse av 3-(l -isopropyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzaldehyd.
Mellomproduktet 3-(l-isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 1 -isopropyl-7-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-bromkinolin.
Til en avkjølt løsning av 7-metylkinolin (5,00 g, 35 mmol) og nikkel(II)klorid-heksahydrat (1,40 g, 6 mmol) i metanol (130 ml) ble satt natrium-borhydrid (5,50 g, 140 mmol) porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 3 timer. Saltsyre (2N, 200 ml) ble satt til det sorte residuet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil det sorte presipitatet forsvant. Den sure løsningen ble nøytralisert med konsentrert ammoniumhydroksyd og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble vasket med saltvann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 5,28 g 7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin (100%), anvendt uten ytterligere rensning. En blanding av 7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin (1,20 g, 8,2 mmol), kaliumkarbonat (2,3 g, 16,4 mmol) og isopropyljodid (3,3 ml, 32,8 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble oppvarmet ved 60°C med omrøring i 24 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,28 g (82%) l-isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin. Til en løsning av l-isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin (1,04 g, 5,5 mmol) i diklormetan ble satt tetrabutylammonium-tribromid (2,65 g, 5,5 mmol) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (etylacetat/ heksan, 1:9), hvilket ga 1,00 g 6-brom-l-isopropyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-kinolin (67%).
'H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,10 (s, 3 H); 1,11 (s, 3 H); 1,81 (m, 2 H); 2,20 (s, 3 H); 2,64 (m, 2 H); 3,0,8 (m, 2 H); 3,5 (m, 1 H); 6,94 (s, 1 H); 6,54 (s, 1 H); 7,08 (s, 1
H).
b. 3-(l -isopropyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzaldehyd.
En blanding av 6-brom-l-isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-kinolin (0,85 g, 3,16 mmol), 2-metoksy-5-formyl-boronsyre (1,13 g, 6,31 mmol) og kaliumkarbonat (1,70 g, 12,64 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (30 ml) og vann (1,5 ml) ble avgasset med argon i 15 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,80 g, 0,63 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon i 35 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 1:9), hvilket ga 0,81 g 3-(l -isopropyl-7-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzaldehyd (79%).<!>H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,18 (s, 3 H); 1,20 (s, 3 H); 1,94 (m, 2 H); 2,06 (s, 3 H); 2,72 (m, 2 H); 3,18 (m, 2 H); 3,85 (s, 3 H); 4,16 (m, 1 H); 6,57 (s, 1 H); 6,78 (s, 1 H); 7,02 (d, 1 H); 7,69 (d, 1 H); 7,34 (s, 1 H); 7,84 (m, 1 H); 9,89 (s, 1 H).
Eksempel 11: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion.
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 ved
anvendelse av S^S.S^^jS-pentametyl-S^^-tetrahydro^-naftyl^.S-dimetoksybenzaldehyd fremstilt fra 3-brom-4,5-dimetoksybenzaldehyd.
Mellomproduktet 3-brom-4,5-dimetoksybenzaldehyd ble fremstilt som følger: Til en løsning av 5-bromvanillin (2,00 g, 8,65 mmol) i aceton (50 ml) ble satt kaliumkarbonat (1,4 g, 10,38 mmol) og dimetylsulfat (1 ml, 10,38 mmol). Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,88 g 3-brom-4,5-dimetoksybenzaldehyd (89%).
Eksempel 12: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden)-2-tiokso-4-ti azolidindion.
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden)-2-tiokso-4-tiazolidindion ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 i 57 % utbytte ved anvendelse av mellomproduktet 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-metoksybenzaldehyd beskrevet i Eksempel 4. 'H NMR (500 MHz; CDC13) 1,25 (2 s, 6 H); 1,32 (2 s, 6 H); 1,69 (s, 4 H); 2,05 (s, 3 H); 3,84 (s, 3 H); 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,05 (s, 1 H); 7,18 (s, 1 H); 7,41 (t, J = 8,5 Hz,'l H); 7,89 (s, 1 H).
Eksempel 13: 3-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyl]-2,4-tiazolidindion også referert til som Forbindelse 13 her.
Til en løsning av 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzylalkohol (195 mg, 0,57 mmol) i eddiksyre (iseddik, 3 ml) ble satt HBr (48%, 1 ml) og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 200 mg rå 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzylbromid. Til en omrørt løsning av 2,4-tiazolidindion (133 mg, 1,14 mmol) i vannfri THF (6 ml) ble, ved -78°C under argon, tilsatt n-BuLi (1,6M i heksan, 1,5 ml, 2,4 mmol) dråpevis. Blandingen ble holdt ved -78°C i 15 minutter og deretter oppvarmet til 0°C i 30 minutter for å fullføre dianion-dannelse. Etter avkjøling påny til -78°C ble 4-metoksy-3-(3,5,5,8J-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzylbromid tilsatt i THF (3 ml). Etter 30 minutter fikk den oransje løsningen oppvarmes til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble løsningen behandlet med 2N HC1, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat/heksan 2:8), hvilket ga 61 mg 5-[4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzyl] tiazolidin-2,4-dion (24% . i 3 trinn fra benzaldehyd).<!>H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,27 (s, 6 H); 1,26 (s, 6 H); 1,69 (s, 4 H); 2,08 (s, 3 H); 3,12 (dd, Ji = 14,0 Hz, J2= 9,5 Hz, 1 H); 3,50 (dd,
Ji = 14,0 Hz, J2= 4,0 Hz, 1 H); 3,76 (s, 3 H); 4,54 (dd, Ji = 9,5 Hz, J2= 4,0 Hz, 1 H); 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,03 (d, J = 2 Hz, 1 H); 7,07 (s, 1 H); 7,14 (s, 1 H); 7,17 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2= 2,0 Hz, 1 H), 7,95 (br, 1 H).
Mellomproduktet 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzylalkohol ble fremstilt som følger: a. 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) benzaldehyd.
En blanding av 2-metoksy-5-formylfenylboronsyre (2,3 g, 12,80 mmol), 6-brom-l,l,4,4,7-pentametyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (3,0 g, 10,66 mmol) og kaliumkarbonat (5,89 g, 42,64 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (100 ml) og vann (5 ml) ble avgasset med argon i 15 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (2,4 g, 2,13 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon i 8 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (elueringsmiddel: 0% til 25% etylacetat i heksan), hvilket ga 3,43 g (95%) 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzaldehyd.<!>H NMR (500 MHz; CDC13): 8 1,26 (s, 6 H); 1,32 (s, 6 H); 1,70 (s, 4 H); 2,08 (s, 3 H); 3,89 (s, 3 H); 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,09 (s, 1 H); 7,16 (s, 1 H); 7,71 (d, J= 2,0 Hz, 1 H); 7,88 (dd, Ji = 8,5 Hz, J2= 2,0 Hz 1 H), 9,91 (s, 1 H).
b. 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) benzylalkohol.
Til en løsning av 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-benzaldehyd (200 mg, 0,59 mmol) i metanol (5 ml) ble ved 0°C tilsatt natrium- borhydrid (70 mg, 1,77 mmol) i små porsjoner. Løsningen ble omrørt 1 time ved 0°C og deretter behandlet med 2N HC1. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 195 mg (98%) 4-metoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) benzylalkohol. 'H NMR (500 MHz; CDC13): 6 1,27 (s, 6 H); 1,31 (s, 6 H); 1,69 (s, 4 H); 2,10 (s, 3 H); 3,78 (s, 3 H); 4,65 (s, 2 H); 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 7,10 (s, 1 H); 7,14 (s, 1 H); 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1 H); 7,33 (dd, Ji 8,5 Hz,J2=2,0 Hz,l H).
Eksempel 14: 5-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-6-metoksy-3-pyridyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
5- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-6-metoksy-3-pyridyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)pyridin-5-karboksaldehyd beskrevet i Eksempel 3.
Eksempel 15: 6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflyl)-5-metoksy-2-pyridyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
6- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-5-metoksy-2-pyirdyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet 6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-5-metoksy-pyridin-2-karboksaldehyd beskrevet i Eksempel 5.
Eksempel 16: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzaldehyd beskrevet i Eksempel 7.
Eksempel 17: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl>4,6-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
3-(3,5,5,8,8-pentameryl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na^ hydroksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-SAT.S-tetrahydro^-naftylJ^^-dimetoksybenzaldehyd beskrevet i Eksempel 8.
Eksempel 18: 3-(l,4-diisopropyl-6-metyl-l^.S^-tetrahydro-T-kinoksalinyl)^-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
3-(l ,4-diisopropyl-6-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet 3-(l,4-diisopropyl-6-metyl-l^^^-tetrahydro^-kinoksalinyO^-metoksybenzaldehyd beskrevet i Eksempel 6.
Eksempel 19: SKS.S.S^-tetrametyl-S.ej.S-tetrahydro^-naftyl)^^-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
S-fS.S.S.S-tetrametyl-S.é.T.S^etrahy^o^-natfyO^^-dimetoksybenzyliden^-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet S^S.S.S.S-tetrametyl-S^^^-tetrahydronaftylen^-yl)-2,4-dimetoksy-benzaldehyd beskrevet i Eksempel 9.
Eksempel 20: 3-(l -isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydiXH6-kinolinyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
3-( 1 -isopropyl-7-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4- metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet 3-(l-isopropyl-7-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzaldehyd beskrevet i Eksempel 11.
Eksempel 21: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion.
3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles på lignende måte som beskrevet i Eksempel 2 ved anvendelse av mellomproduktet 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzaldehyd som kan fremstilles fra 3-brom-4,5-dimetoksybenzaldehyd som beskrevet i Eksempel 13.
Eksempel 22: S-ttS^.S^.S-pentametyl-S^.T.S-teti^ydro^-naftyO^-fluoM-metoksybenzyl)]-2,4-tiazolidindion.
S-tCS^.S^.S-pentametyl-S^.T^-tetrahydro^-naftyO^-fluoM-metoksybenzyl)]-2,4-tiazolidindion kan fremstilles som beskrevet i Eksempel 13 ved anvendelse av mellomproduktet S-KSjS^.S.S-pentametyl-S^J^-tetrahydro^-naftyl)-2-fluor-4-metoksybenzaldehyd eller alternativt ved redusering av dobbeltbindingen i Eksempel 4 {dvs. SKS.S^^jS-pentametyl-SA^^-tetrahydro^-naflylJ^-fluor^ metoksybenzyliden)-2,4-tiazolidindion} ved metoder kjent på området.
Eksempel 23: S-tCS.S.S^.S-pentametyl-S^T^-tetrahydro^-naftylJ-e-metoksy-S-pyridylmetylen]-2,4-tiazolidindion.
5-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-6-metoksy-3-pyridylmetylen]-2,4-tiazolidindion kan fremstilles som beskrevet i Eksempel 13 ved anvendelse av mellomproduktet 2-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)pyridin-5-karboksaldehyd eller alternativt ved redusering av dobbeltbindingen i Eksempel 3 (dvs. S-fS.S.S^^-pentametyl-S^^-tetrahydro^-naftyO-å-metoksy-S-pyridyliden^^-tiazolidindion) ved metoder kjent på området.
Eksempel 24: e-IfS^.S^^-pentametyl-S^.S-tetrahydro^-naftylJ-S-metoksy^-pyridylmetylen]-2,4-tiazolidindion.
e-EfS.S.S^^-pentametyl-S^^-tetrahydro^-naftyO-S-metoksy^-pyridylmetylen]-2,4-tiazolidindion kan fremstilles som beskrevet i Eksempel 13 ved anvendelse av mellomproduktet e-CS.S^.S.S-pentametyl-S.åJ.S-tetrahydronaftalen^-yl)-5-metoksy-pyridin-2-karboksaldehyd eller alternativt ved redusering av dobbeltbindingen i Eksempel 5 (dvs. 6-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6)7,8-tetrahydro-2-naftyl)-5-metoksy-2-pyridyliden-2,4-tiazolidindion) ved metoder kjent på området.
Eksempel 25: 3-[(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyl]-2-tiokso-4-tiazolidindion.
S-KS^.S.S.S-pentametyl-S^J.S-tetrahydro^-naftylH-metoksybenzyl]^-tiokso-4-tiazolidindion kan fremstilles som beskrevet i Eksempel 13 ved anvendelse av mellomproduktet 3-[(3,5,5,8,S-pentametyl-S^J^-tetrahydro^-naftylH- metoksybenzaldehyd beskrevet i Eksempel 1 eller alternativt ved redusering av dobbeltbindingen i Eksempel 2 (dvs. 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion) ved metoder kjent på området.
Eksempel 26: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion.
En blanding av 2-tiokso-4-imidazolidindion (117 mg, 1,0 mmol), piperidin (0,07 ml, 0,7 mmol) og 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl)-4-metoksy-benzaldehyd (336 mg, 1,0 mmol) i etanol (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, fikk avkjøles til romtemperatur, ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 60 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig NH4C1 (60 ml), mettet vandig NaCl (60 ml), tørket over MgS04og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga et gult, fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40S patron, under eluering med etylacetat/heksan (1:9). Tittelforbindelsen ble isolert som et lyst gult fast stoff (310 mg, 81%).
<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8 [1,22 (s) og l,27(s), 12 H], 1,65 (s, 4 H), 2,01 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 6,50 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 2,0.Hz, 1 H), 7,75 (dd, Ji = 8,7 Hz, J2= 2,0 Hz, 1 H), 12,19 (s, 1 H), 12,27 (s, 1H).
<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 8 19,4,31,7,33,5,33,6,34,7, 55,5, 111,4,112,3, 124,7,125,9, 127,2,127,7,131,0,131,8,132,4,133,2, 135,0, 141,3,143,1,157,5, 165,9,178,6.
Mellomproduktet 4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 27: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-hydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion.
Fremstilt på lignende måte som Eksempel 1 i 74% utbytte ved anvendelse av 4-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)benzaldehyd.
<*>H NMR (500 MHz; DMSO-d6) 1,22 (s, 6 H), 1,27 (s, 6 H), 1,64 (s, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J!= 8,7 Hz, J2= 2,0 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 10,32 (s, 1 H), 12,46 (s, 1 H).
Mellomproduktet 4-hydroksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd ble fremstilt som følger: Til en løsning av 4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd (0,30 g, 0,89 mmol) i vannfri diklormetan (10 ml) ved -78°C under argon ble satt bortribromid (0,17 ml, 1,78 mmol). Løsningen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 24 timer. Løsningen ble forsiktig hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble ytterligere vasket med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (Biotage, elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 1:9), hvilket ga 0,24 g produkt (84%). 'H NMR (500 MHz; CDC13) 1,26 (s, 6 H), 1,32 (s, 6,H), 1,71 (s, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 5,46 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H); 7,26 (s, 1 H); 7,69 (d, J = 1,8 Hz, 1 H); 7,83 (dd, Ji= 6,8 Hz, J2= 1,8 Hz, 1 H), 9,89 (s, 1 H).
Eksempel 28: 3-(3,5-di-/-butyl-4-hydroksyfenyl)-3-metoksybenzyliden-2,4-ti azolidindion.
Fremstilt på en måte lignende Eksempel 1 i 50% utbytte ved anvendelse av 3-(3,5-di-/-butyl-4-hydroksyfenyl)-3-metoksybenzaldehyd.
'H NMR (500 MHz, DMSO-de) 1,41 (s, 18 H), 3,84 (s, 3 H), 7,07 (s, 1 H), 7,24 (d,
J = 8,0 Hz, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,53 (m, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 12,5 (s, 1 H).
Mellomproduktet 3-(3,5-di-f-butyl-4-hydroksyfenyl)-3 -metoksybenzaldehyd ble fremstilt på en måte lignende metoden beskrevet i Eksempel 1 b ved anvendelse av 4-brom-2,6-di-/-butylfenol (0,50 g, 1,75 mmol), 2-metoksy-5-formylfenyl-boronsyre (0,315 g, 1,75 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,20 g, 0,175 mmol), K2C03(0,95 g, 7,0 mmol), dimetoksyetan (15 ml) og H20 (1 ml); 367 mg, 61 % utbytte.
'H NMR (500 MHz; CDC13) 1,48 (s, 18 H), 3,93 (s, 3 H), 5,30 (s, 1 H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,36 (s, 2 H), 7,80-7,85 (m, 2 H), 9,94 (s, 1 H).
Eksempel 29: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion.
En blanding av 2,4-imidazolidindion (101 mg, 1,0 mmol), pyrrolidin (0,04 ml, 0,5 mmol) og 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)-4-metoksybenzaldehyd (336 mg, 1,0 mmol) i etanol (15 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, fikk avkjøles til romtemperatur og ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble vasket med mettet vandig NH4CI (60 ml), mettet NH4CI (70 ml), mettet vandig NaCl (60 ml), tørket over MgS04og filtrert. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga et gult, fast stoff som ble renset ved kolonnekromatografi, ved anvendelse av en Biotage 40S patron, under eluering med etylacetat/heksan (3:7). Tittelforbindelsen ble isolert som et gult, fast stoff (270 mg, 65%).
■H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5 1,22 (s, 6H), 1,27 (s, 6H), 1,65 (s, 4H), 2,00 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,42 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,6 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 10,52 (s, 1H), 11,13 (s, 1H).
<l3>C NMR (125 MHz, DMSO-d6): 8 19,4,31,7,33,5,33,6,34,7,55,4,108,8,111,3, 125,3,126,2,127,1,127,7,130,4,130,9, 131,8, 133,1,135,2,141,2,143,0,155,7, 156,7,165,6.
Mellomproduktet 4-metoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd ble fremstilt som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 30: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-dimetylaminobenzyliden-2,4-tiazolidindion.
Til en løsning av toluen (30 ml) inneholdende piperidin (0,2 ml) og eddiksyre (0,2 ml) ble satt 2,4-tiazolidindion (2,34 g, 20 mmol) og 4-dimetylamino-3-(3,5,5,8,8-pentamety]-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)benzaldehyd (7,0 g, 20 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer med kontinuerlig fjerning av vann ved anvendelse av en Dean-Stark vannseparator. Etter avkjøling til romtemperatur ble et gult, fast stoff dannet som ble oppsamlet og vasket med etanol og tørket under vakuum, hvilket ga 5,7 g 5-[4-dimetylamino-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)benzyliden] tiazolidin-2,4-dion. De organiske lag ble samlet og inndampet Utgnidning fra etanol ga 1,4 g til av produkt (78%). 'H NMR (300 MHz; d-DMSO): 1,21 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,27 (s, 6H); 1,65 (s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (s, 6H); 7,06 (d, J= 9Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,21 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 7,46 (dd, Ji= 2,1 Hz, J2= 8,7Hz, 1H); 7,73 (s, 1H); 12,43 (s, 1H).
Mellomproduktet 4-dimetylamino-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 3-brom-4-(dimetylamino)-benzaldehyd.
Til en løsning av 4-(dimetylamino)-benzaldehyd (10,0 g, 67,03 mmol) i diklonnetan (250 ml) ble satt pyridinium-tribromid (21,4 g, 67,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Løsningen ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet Kromatografi på silikagel (15% EtOAc i heksan) ga 14,06 g 3-brom-4-(dimetylamino)-benzaldehyd (92%).
b. 4-dimetylamino-3 -(3 ;5,5,8,7-pentametyl-5 ^J^-tetrahydronaftalen^-yl) benzaldehyd.
Til en løsning av 3-brom-4-(dimetylamino)-benzaldehyd (5 g, 21,92 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaflalen-2-yl)-boronsyre (6,5 g, 26,30 mmol) i en blanding av toluen (50 ml), etanol (10 ml) og vann (7,5 ml) ble satt kaliumkarbonat (6,0 g, 43,83 mmol). Løsningen ble avgasset med argon i 30 minutter. Tetrakis(trif«nylfosfin)palladium(0) (0,50 g, 0,438 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon natten over. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (8% etylacetat i heksan), hvilket ga 7,08 g 4-dimetylamino-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,84etrahy(ironaftalen-2-yl)-benzaldehyd(92%).
<*>H NMR (300 MHz; DMSO) 1,22 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1,29 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,69 (s, 4H); 2,07 (s, 3H); 2,64 (s, 6H); 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,75 (dd, J, = 8,7 Hz, J2= 2,1 Hz, 1H); 9,80 (s, 1H).
Eksempel 31:3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-klorbenzyliden-2,4-tiazolidindion.
Til en løsning av toluen (30 ml) inneholdende piperidin (0,26 ml, 2,64 mmol) og eddiksyre (0,26 ml) ble satt 2,4-tiazolidindion (1,03 g, 8,81 mmol) og 4-klor-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-telrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd (3,0 g, 8,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer med kontinuerlig fjerning av vann ved anvendelse av en Dean-Stark vannseparator. Etter avkjøling til romtemperatur ble et gult, fast stoff dannet som ble oppsamlet og vasket med etanol og tørket under vakuum, hvilket ga 2,7 g 5-[4-klor-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzyliden] tiazolidin-2,4-dion (70% utbytte).<!>H NMR (300 MHz; DMSO-dé): 1,19 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,63 (s, 4H);
2,01 (s, 3H); 7,07 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,52 (d, J=2,l Hz, 1H); 7,59 (dd, J,= 2,1 Hz, J2= 8,1Hz, 1H); 7,71 (d, J= 8,1 Hz, 1H); 7,83 (s, 1H); 12,68 (s, 1H).
Mellomproduktet 4-klor-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl)benzaldehyd ble fremstilt som følger:
a. Etyl-3-brom-4-klorbenzoat.
Til en løsning av 3-brom-4-klorbenzosyre (3,00 g, 12,74 mmol) og cesiumkarbonat (6,23 g, 19,11 mmol) i acetonitril (70 ml) ble satt jodetan (5,1 ml, 63,7 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp natten over. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Kromatografi på silikagel (biotage, 5% EtOAc i heksan) ga 3,5 g etyl-3-brom-4-klorbenzoat (97%).<!>H NMR (300 MHz; CDC13) 1,40 (t, 3H); 4,37 (q, 2H); 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,91 (dd, Jj= 8,4 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H); 8,28 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
b. 3-brom-4-klor-benzylalkohol.
Til eniøsningav etyl-3-brom-4-klorbenzoat (3,25 g, 12,34 mmol) i toluen (70 ml) ble, ved -78°C under argon, tilsatt diisobutylaluminiumhydrid (1,5M i toluen, 24 ml, 37,01 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 1 time, og deretter ble metanol (9 ml) og vann (18 ml) tilsatt. Løsningen ble oppvarmet til romtemperatur og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 2,73 g 3 -brom-4-klor-benzylalkohol.
c. 3-brom-4-klor-benzaldehyd.
Til en løsning av 3-brom-4-klorbenzylalkohol (2,73 g, 12,34 mmol) i diklormetan (75 ml) ble satt, ved romtemperatur, pyridinium-klorkromat (2,66 g, 12,34 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter filtrert over celite. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på silikagel (10% etylacetat i heksan), hvilket ga 2,52 g 3-brom-4-klor-benzaldehyd (93% utbytte).<*>H NMR (300 MHz; CDC13)<l>H NMR (300 MHz; CDC13) 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,78 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2= 2,1 Hz, 1H); 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H). d. 4-klor-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-yl) benzaldehyd.
Til en løsning av 3-brom-4-klorbenzaldehyd (2,5 g, 11,39 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)-boronsyre (3,1 g, 12,53 mmol) i en blanding av toluen (25 ml), etanol (5 ml) og vann (4 ml) ble satt kaliumkarbonat (3,15 g, 22,78 mmol). Løsningen ble avgasset med argon i 30 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,26 g, 0,23 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon natten over. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (biotage: elueringsmiddel:etylacetat/ heksan, 5:95), hvilket ga 3,0 g 4-klor-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtalen-2-yl)-benzaldehyd (77%). 'H NMR (300 MHz; DMSO) 1,18 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,36 (s, 4H); 1,98 (s, 3H); 7,04 (s, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,80 (d, J - 1,8 Hz, 1H); 7,88 (dd, Ji = 7,8 Hz, J2= 1,8 Hz, 1H); 9,99 (s, 1H).
Eksempel 32: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion også referert til som Forbindelse 32 her: Til en løsning av toluen (50 ml) inneholdende piperidin (0,84 ml, 8,53 mmol) og eddiksyre (0,84 ml) ble satt 2,4-tiazolidindion (3,3 g, 28,43 mmol) og 4-trifluormetoksy-3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-te^
(11,1 g, 28,43 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp med kontinuerlig fjerning av vann ved anvendelse av en Dean-Stark vannseparator. Etter 12 timer ved tilbakeløp ble 25 ml toluen fjernet ved destillasjon og løsningen ble avkjølt til romtemperatur. Det gule faste stoffet ble oppsamlet og tatt opp i etanol (40 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 15 minutter, ble det blekgule faste stoff oppsamlet og vasket med et minimum av etanol og tørket under vakuum, hvilket ga 6,6 g 3-(3,5,5,8,8-prøtametyl-5,6,7,8-tetrahydro tiazolidindion. De organiske lag ble samlet og inndampet. Ytterligere krystallisering fra etanol ga ytterligere 2,0 g, hvilket ga totalt 8,6 g (61%) av produkt. !H NMR (300 MHz; DMSO-de): 1,21 (s, 6H); 1,27 (s, 6H); 1,65 (s, 4H); 2,04 (s, 3H); 7,08 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,70 (dd, Ji = 8,0 Hz, J2= 1,5Hz, 1H); 7,86 (s, 1H); 12,5 (s, 1H).
Mellomproduktet 4-trifluormetoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydronatfalen-2-yl) benzaldehyd ble fremstilt som følger:
a. 3-brom-4-trifluoimetoksybenzaldehyd.
Til en løsning av 4-trifluormetoksybenzaldehyd (215 g, 1,13 mol) i en blanding av TFA (300 ml), CH2C12 (300 ml) og H2S04 (150 ml) ble ved romtemperatur tilsatt N-bromsuccinimid (402 g, 2,26 mol) i like porsjoner over 7 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 dager ved romtemperatur, hellet i is-vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble vasket med vann og deretter behandlet med mettet NaHCC>3 (1,5 L) i 2 timer. Lagene ble separert og det organiske laget ytterligere vasket med vann og saltvann, tørket over MgS04) filtrert og inndampet. Residuet ble utgnidd med heksan og filtrert. Etter avdampning av løsningsmidlet ble residuet destillert, hvilket ga 3-brom-4-trifluormetoksybenzaldehyd (190,2 g, 81°C, 1,0 mm/Hg, 62%).
b. 4-trifluoimetoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl-5,6,^^ yl)-benzaldehyd.
Til en løsning av 3-brom-4-trifluormetoksybenzaldehyd (10,0 g, 37,2 mmol), (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-ten*ahydronaftalen-2-yl)-boronsyre (11 g, 44,68 mmol, 1,2 ekv.) i en blanding av toluen (100 ml), etanol (20 ml) og vann (15 ml) ble satt kaliumkarbonat (10,28 g, 74,4 mmol, 2 ekv.). Løsningen ble avgasset med argon i 40 minutter. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,86 g, 0,74 mmol, 0,02 ekv) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp under argon i 22 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket suksessivt med vann og saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel (silika: 70-230 mesh, 60A, 400 g, elueringsmiddel: etylacetat/ heksan, 5:95), hvilket ga4-trifluoimetoksy-3-(3,5,5,8,7-pentametyl^ benzaldehyd (11,1 g, 76 %). lU NMR (300 MHz; CDC13) 1,25 (s, 6H); 1,32 (s, 6H); 1,70 (s, 4H); 2,08 (s, 3H); 7,06 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,48 (dd, Ji = 8,4 Hz, J2= 1,5 Hz, 1H); 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,88 (dd, Ji = 2,0 Hz, J2= 8,5 Hz 1H), 9,91 (s, 1H).
Eksempel 33: 3T3-L1 Differensiering in viiro forsøk uten insulin.
Den følgende protokoll ble anvendt for å bestemme differensieirngsaktivitet ved foreliggende oppfinnelse. Differensiering av 3T3-L1 celler ble bedømt i 96-brønn plater. To dager etter sammenflyting ble celler behandlet med enten en testforbindelse, så som Forbindelse 1 eller med en kontroll, så som rosiglitazon. Medikamenter ble erstattet hver 2-3 dager totalt 7 dager.
Kontroll for fullstendig differensierte adipocytter: Dexamethason/ Insulin (henholdsvis 2,5 uM; 10 ug/ml).
Arbeidskonsentrasioner: 10"10 til 10"5M.
Cellelinje anvendt: Mus preadipocytt 3T3-L1, fra passasjer # 3-9 (3000 celler/brønn i 96-brønn plater). Dvrkninesmedier Vekstmedium (GM): DME Dulbecco's modifisert Eagle's medium inneholdende 4500 mg/l glukose; 4 mM L-glutamin; 10 U/ml Pen-G;
10 ug/ml Streptomycin og 10% Bovint kalveserum (CS).
Differensieirngsmedium (DM): DME Dulbecco's modifiserte Eagle's medium inneholdende 4500 mg/l glukose; 4 mM L-glutamin; 10 U/ml Pen-G; 10 ug/ml Streptomycin og 10% føtalt kalveserum (FCS).
Lvse- prosedvre: Etter kulminering av behandlingen ved anvendelse av en testforbindelse ble cellene vasket én gang med PBS og lyset in situ med 50 (il 10% Hecameg. Lysatene ble videre analysert for deres lipid-innhold ved anvendelse av Triglycerid-GPO Trinder reagens fra Sigma.
Eksempel 34: 3T3-L1 differensiering in vitro forsøk med insulin.
Den følgende protokoll ble anvendt for å bestemme differensieringsaktivitet ved foreliggende oppfinnelse. Differensiering av 3T3-L1 celler ble bedømt i 96-brønn plater. To dager etter sammenflyting (dag 0) ble celler behandlet med enten en testforbindelse, så som Forbindelse 1 eller med en kontroll, så som rosiglitazon, i nærvær av insulin (1,0 ug/ml). På dag 2 ble intet ytterligere insulin tilsatt i differensieirngsmediet. Medikamenter ble erstattet hver 2-3 dager totalt 7 dager. Kontroll for fullstendig differensierte adipocytter: Dexamethason/ Insulin (henholdsvis 2,5 uM; 10p.g/ml).
Arbeidskonsentrasioner: 10"10til 10"s M.
Cellelinje anvendt: Mus preadipocytt 3T3-L1, fra passasjer # 3-9 (3000 celler/brønn i 96-brønn plater). Dvrknin<g>smedier Vekstmedium (GM): DME Dulbecco's modifiserte Eagle<*>s medium inneholdende 4500 mg/l glukose; 4 mM L-glutamin; 10 U/ml Pen-G; 10 ug/ml Streptomycin og 10% bovint kalveserum (CS). Differensieirngsmedium (DM): DME Dulbecco's modifiserte Eagle's medium inneholdende 4500 mg/l glukose; 4 mM L-glutamin; 10 U/ml Pen-G; 10 mcg/ml Streptomycin og 10% føtalt kalveserum (FCS).
Lvse- prosedvre: Etter kulminering av behandlingen ved anvendelse av testforbindelsen ble cellene ble vasket én gang med PBS og lyset in situ med 50 ul 10% Hecameg. Lysatene ble videre analysert for deres lipid-innhold ved anvendelse av Triglycerid-GPO Trinder reagens fira Sigma.
Eksempel 35: Oral administrering av forbindelse 1 ved tidlig intervensjon behandling av Type 2 diabetes i db/ db mutante mus
Metoder
Dyr oe oppbevaringsforhold
Fem uker gamle db/ db mutante hunnmus (C57BL/KsJ-dfc +/+ m; Jackson Labs) ble holdt i en fast 12-12- timer kunstig lys-mørke cyklus og holdt på en standard høyfett diett (inneholdende minst 11% rått fett) gitt ad libitum (Teklad S-2335). Dyrene ble gitt to dager for akklimatisering i denne eksperimentelle omgivelse før igangsettelse av undersøkelsen.
Doseeruoper oe behandling
Før igangsetting av behandling ble dyrene tappet for blod fra halevenen (100-200ul helblod) og serumnivåer av glukose og triglycerider ble målt in duplo (Trinder sett; Sigma, St.Louis, MO). Basert på disse innledende målinger ble dyrene (enda ikke hyperglykemiske) sortert i grupper med omtrent samme gjennomsnittlige serum-glukosenivåer.<*>Etter sortering ble dyrene anbragt seks pr. bur og gitt høyfett gnagerdiett ad libitum.
Forsøk I: (Forbindelse 1)
Behandlingsgrupper ( n=6/ gruppe) :
1) db/ db kontroll (sesamolje)
2) Forbindelse 1 (0,3 mg/kg; to ganger daglig)
3) Forbindelse 1 (1 mg/kg; to ganger daglig) Forsøk II: (Forbindelse 32)
Behandlingsgrupper ( n=6/ gruppe) :
1) db/ db kontroll (sesamolje)
2) Forbindelse 32 (0,3 mg/kg; én gang daglig)
3) Forbindelse 32 (1 mg/kg; én gang daglig)
4) Forbindelse 32 (3 mg/kg; én gang daglig)
3) Rosiglitazon (1 mg/kg; bare daglig)
Medikament blir fremstilt ved blanding av Forbindelse 1 eller 32 i sesamolje og administrert til dyrene i et volum på 5 ml/kg/dose. Medikament blir administrert ved oral inngivelse daglig ved begynnelsen (Forbindelse 1 og 32) og slutten av den kunstige mørke cyklus (Forbindelse 1; 12 timer intervall).
Serum - målinser
For å overvåke effekten av forbindelse 1 eller 32 ble blod tappet fra dyrene etter en tre-timers faste ved slutten av mørkecyklusen på dag 12 av behandlingsperioden. Fastende serumglukose- og triglyceird-nivåer ble målt in duplo. Blodet blir holdt ved romtemperatur for å tillate koagulering, hvoretter serumet blir separert og undersøkt for glukose- og triglyceird-nivåer. Som vist i Figurene 2A, 2B, 4A og 4B forhindret Forbindelse 1 og 32 begynnelse av diabetes i begge behandlingsgrupper med doser så lave som 0,3 mg/kg når administrert én gang (Forbindelse 32) eller to ganger (Forbindelse 1) pr. dag. Både serum-glukose- og triglyceird-nivåer forble godt innenfor det normale området sammenlignet med kontrolldyr, som viste typisk hyperglykemi og hypertriglyceridemi forbundet med begynnelse av type 2 diabetes.
Eksempel 36: Oral administrering av forbindelse 1 ved sen intervensjon behandling av Type 2 diabetes i ob/ ob mutante mus
Metoder
Dvr ott oDDbevarinesforhold
Fem uker gamle ob/ ob mutante hannmus (C57BL/6J-ofr; Jackson Labs) ble anbragt i en fast 12-12- timer kunstig lys-mørke cyklus og holdt på en standard diett gitt ad libitum. Dyrene ble gitt to dager for akklimatisering i denne eksperimentelle omgivelse før igangsettelsen av undersøkelsen.
Doseerupoer oe behandlme
Før igangsettelse av behandling ble dyrene tappet for blod fra nålevenen (100-200ul helblod) og serumnivåer av glukose og triglycerider ble målt in duplo (Trinder sett; Sigma, St.Louis, MO). Basert på disse innledende målinger ble hyperglykemiske dyr sortert i grupper med omtrent samme gjennomsnittlige serum-glukosen! våer. Etter sortering ble dyrene anbragt seks pr. bur og gitt standard gnagerdiett ad libitum.
Behandlingsgrupper ( n=6/ gruppe) :
1) ob/ ob kontroll (sesamolje)
2) Forbindelse 1 (5 mg/kg to ganger daglig) Medikament blir fremstilt ved blanding av Forbindelse 1 i sesamolje og administrert til dyr i et volum på 3 ml/kg/dose. Medikamentet blir administrert ved oral inngivelse to ganger daglig ved begynnelsen og slutten av den kunstige mørkecyklus (12 timer intervall).
Serum - målineer
For å overvåke effekten av forbindelse 1 ble blod tappet fra dyrene etter en tre-timers faste ved slutten av mørkecyklusen på dag 7 og 14 av behandlingsperioden. Fastende serum-glukose- og triglycerid-nivåer ble målt in duplo. Blodet blir holdt ved romtemperatur for å tillate koagulering, hvoretter serumet blir separert og undersøkt for glukose- og triglyceird-nivåer. Som vist i Figur 3A og 3B ga Forbindelse 1 en betydelig reduksjon i serum-glukosenivåer etter 1 og 2 uker med behandling (p<0,05; ANOVA og Fisher's minste signifikante differanse; Figur 3A). Tilsvarende reduserte behandling med Forbindelse 1 i to uker betydelig triglyceird-nivåer sammenlignet med kontroll (p<0,05, Figur 3B).

Claims (39)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel (I):
hvor: Ri og R.2sammen med den aromatiske ringen bundet dertil danner en cykloalkylring omfattende 3 til 8 karbonatomer ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, alkyl, hydroksyl, alkoksy, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksyamid, dialkylkarboksamid, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, og hvor cykloalkylringen eventuelt omfatter 1 eller 2 heteroatomer valgt fra O, NH og N-alkyl; og R3og R4er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, halogenalkyl, halogen, alkoksy, halogenalkoksy eller amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper; Ar har Formel (VI), (VII) eller (VII):
hvor: Rger alkyl, alkenyl, halogenalkyl, hydroksy, acyloksy, halogen, alkoksy, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, tioalkyl, tiohalogenalkyl, alkylamid eller halogenalkoksy; og R9og Rio er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, alkyl, halogenalkyl, alkenyl, alkoksy, hydroksyl, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, alkylamid eller halogenalkoksy; Rs er hydrogen, halogen, hydroksy, eller en alkyl; representerer en binding som er til stede eller fraværende; og W, X, Y og Z danner en 2,4-tiazolidindion-, 2-tiokso-4-tiazolidindion-, isoksazolidindion-, 2,4-imidazolidindion- eller 2-tiokso-4-imidazolidindion-rest; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri og R2sammen med den aromatiske ringen bundet dertil danner en cykloalkylring omfattende 3 til 8 karbonatomer ytterligere substituert med en eller flere grupper valgt fra halogen, alkyl, hydroksyl, alkoksy, karboksy, karboalkoksy, alkylkarboksamid, dialkylkarboksamid eller amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat W, X, Y og Z danner en 2,4-tiazolidindion- eller 2-tiokso-4-tiazolidindion-rest.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisert vedat Rs er alkyl, halogenalkyl, hydroksy, acyloksy, halogen, alkoksy, amino eventuelt substituert med en eller to alkylgrupper, alkylamid eller halogenalkoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat representerer at bindingen er til stede og forbindelsen har Formel (XV):
6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R3 er metyl, etyl, trifluormetyl, metoksy eller dimetylamino; og R4er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat Ri og R2sammen med den aromatiske ringen bundet dertil danner en rest valgt fra: 3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflyl, 3-etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 3-trifluormetyl-5,5,8)8-teti^etyl-5,6,7>8-tetrahydro-2-M 3-metoksy-5,5,8,8-teh"ametyl-5,6,7,8-telrahydro^ 3-dimetylamino-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-te^^ l-isopropyl-7-metyl-l ÅS^-tetrahydro-é-kinolinyl eller 1,4-diisopropyl-6-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl radikal.
8. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na^ tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5A7»8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden)-2,4-tiazolidindion, 5- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-6-metoksy-3-pyridyliden-2,4-tiazolidindion, 6- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafryl)-5-metoksy-2-pyridyliden-2,4-tiazolidindion, eller 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-te1rahydro-2-na%l)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksy-6-hydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-te1rahydro^ 2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro 2,4-tiazolidindion, 3-(l ,4-diisopropyl-6-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafryl)-2,4-dimetoksyberizyl^ tiazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na tiazolidindion, 3-(l -isopropyl-7-metyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4- metoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-teti^ydro-2-naft^^ 2,4-tiazolidindion, S^S^^^jS-pentametyl-Sjå^^-tetrahydro^-naftylJ^-hydroksybenzyliden^^-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafryl)-4-metoksy-5-fluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, eller 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-ti azolidindion, 5- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nalfyl)-6-metoksy-3-pyirdyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, 6- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-ten*ahydro-2-natfyl)-5-metolcsy-2-pyridyliden-2-tiokso-4-ti azolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksy-benzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naffyl)-4,6-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-teti^ydro-2-na%l)-4,6-dihydroksyberizylideri-2-tiokso-4-tiazolidindion, 3-(l ,4-diisopropyl-6-metyl-l ,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-teti^yd tiokso-4-tiazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafytl)-4-metoksyberizyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, 3 - (1 -i sopropyl- 7-mety 1 -1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4- metoksybenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-4,5-dimetoksy 2-tiokso-4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-4-hydorksyber^ tiokso-4-tiazoHdindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahy(iro-2-natfyl)-4-metoksy-5-fluorbenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion, eller 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafryl)-4-metoksy-2,5-difluorbenzyliden-2-tiokso-4-tiazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav lkarakterisert ved at den er: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2-fluor-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 5- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahyd^o-2-naftyl)-6-metoksy-3-pyridyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 6- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-5-metoksy-2-pyridyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksy-benzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4,6-dihydroksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3 -(1,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(l-isopropyl-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-te1rahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksyb 2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-hydroksybenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahy<iro-2-nafryl)-4-metoksy-5-fiuorbenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion eller 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6J,8-tetrah<y>dro-2-naft<y>l)-4-rnetoksy-2,5-difluorbenzyliden-2-tiokso-4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahy(lro-2-naftyl)-4-metoksyben^ imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4^metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 5- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-6-metoksy-3-pyridyliden-2,4-imidazolidindion, 6- (3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-5-metoksy-2-pyri 2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahy(lro-2-naftyl)-4-metoksy-6-hydroksy-benzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naflyl)-4,6-dimetoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,6-dihydroksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-( 1,4-diisopropyl-6-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-7-kinoksalinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-2,4-dimetoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3 -(1 -isopropyl-7-metyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolinyl)-4-metoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4,5-dimetoksybenzyliden-2,4-imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl^ imidazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6J,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-5-fluorbenzyliden-2,4-imidazolidindion, eller 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetr^ difluorbenzyliden-2,4-imidazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-tri^ tiazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-dimetylaminobenzyliden-2,4-tiazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-klorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metylbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-etylbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6J,8-tetrahydro-2-na%l)-4-trifluormetylberizyH 2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-etoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-etoksy-2-fluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-isopropoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metylamino-5-brombenzyliden-2,4-tiazolidindion; eller 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-tiazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den er: 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-acetamidobenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-etoksy-2,5-difluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-metoksy-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-dimetylamino-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksy-benzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-trifluoimetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l) benzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl^ metylbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-trifluoimetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na% etylbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-trifluormetyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na% trifluormetoksy-benzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-dimetylamino-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-dimetylamino-benzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3-trilfuormetyl-5,5,8,8-teframet klorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-4-acetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-natfyl)-2-fluor-4-hydroksybenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahy(h-o-2-naftyl)-4-(l-propen-3-yl)-benzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-hydroksy-5-fluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-na%l)-4-h^ benzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafryl)-4-metoksy-2,6-difluorbenzyliden-2,4-tiazolidindion, 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-metoksy-5,6-difluorbenzyliden-2,4-ti azolidindion, 3-(3-trilfuormetyl-5,5,8,8-tetrametyl^^ dimetylamino-benzyliden-2,4-tiazolidindion eller 3-(3-etyl-5,5,8,8-tetrametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
16. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat representerer at bindingen er fraværende og forbindelsen har Formel (XVI):
17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat cykloalkyl omfatter 1 eller 2 nitrogenheteroatomer; og R3er alkyl.
18. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat den omfatter én eller flere forbindelser ifølge krav 1 for administrering til pattedyr for modulering av lipid-metabolisme, karbohydrat-metabolisme, lipid- og karbohydrat-metabolisme eller adipocytt-differensiering.
19. Farmasøytisk preparat ifølge krav 18,karakterisert vedat administreringen behandler type 2 diabetes, polycystisk ovariesyndrom eller syndrom X.
20. Farmasøytisk preparat ifølge krav 19,karakterisert vedat administreringen behandler type 2 diabetes.
21. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser ifølge krav 1 for administrering til pattedyr for behandling av en sykdom omfattende ukontrollert cellulær proliferasjon.
22. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21,karakterisert vedat sykdommen er cancer.
23. Farmasøytisk preparat ifølge krav 22,karakterisert vedat canceren er karsinom, lymfom, leukemi eller sarkom.
24. Farmasøytisk preparat ifølge 22,karakterisert vedat canceren er Hodgkin's sykdom, myeloid leukemi, polycystisk nyresykdom, blærecancer, hjernecancer, hode- og hals-kreft, nyrekreft, lungekreft, myelom, neuroblastom/glioblastom, ovarie-kreft, pankreatisk kreft, prostatakreft, hudkreft, leverkreft, melanom, tarmkreft, cervikal karsinom, brystkreft, epitelial kreft og leukemi.
25. Farmasøytisk preparat ifølge krav 22,karakterisert vedat kreften er brystkreft.
26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 22,karakterisert vedat kreften er prostatakreft.
27. Farmasøytisk preparat ifølge krav 25,karakterisert vedat kreften er kolonkreft.
28. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det omfatter én eller flere forbindelser ifølge krav 1 for administrering til pattedyr for behandling av en inflammatorisk sykdom.
29. Farmasøytisk preparat ifølge krav 28,karakterisert vedat den inflammatoriske sykdommen er osteoartritt, revmatoid artritt, Crohn's Sykdom, pulminær fibrose eller inflammatorisk tarmsykdom.
30. Farmasøytisk preparat ifølge krav 28karakterisert vedat sykdommen er osteoartritt eller revmatoid artritt.
31. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 17 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for modulering av lipid-metabolisme, karbohydrat-metabolisme, lipid- og karbohydrat-metabolisme eller adipocytt-differensiering i et pattedyr diagnostisert å trenge slik modulering.
32. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 17 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av type 2 diabetes i et pattedyr diagnostisert å ha type 2 diabetes.
33. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 17 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en sykdom omfattende ukontrollert cellulær proliferasjon i et pattedyr diagnostisert å ha en sykdom omfattende ukontrollert cellulær proliferasjon.
34. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 17 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en inflammatorisk sykdom i et pattedyr diagnostisert å ha en inflammatorisk sykdom.
35. Anvendelse av et av kravene 31 til 34, hvor pattedyret er et menneske.
36. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge formel (XV) hvon: Ri, R2, R3, R4, Ar, Rs, R9og Rio, W, X, Y og Z og — er definert som i krav 1,karakterisert vedat den omfatter følgende trinn: 2) kobling av en første arylrest med en andre arylrest, for å gi en biaryl- karbonyl-inneholdende forbindelse; hvori den første arylresten omfatter en substituert eller usubstituert rest med strukturen:
og hvor den andre arylresten har en karbonylgruppe og omfatter en substituert eller usubstituert rest med strukturen:
og hvor den biaryl-karbonyl-inneholdende forbindelsen omfatter en substituert eller usubstituert rest som har strukturen:
og 2) kondensering av den biaryl-karbonyl-inneholdende forbindelsen med en aktiv metylenforbindelse med strukturen:
for å gi benzyliden-forbindelsen ifølge formel (XV).
37. Fremgangsmåte ifølge krav 36,karakterisert vedat den videre omfatter trinnet av å redusere benzyliden for å danne benzylforbindelsen ifølge formel (XVI):
38. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-trifluormetoksybenzyliden-2,4-tiazolidindion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
39. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen 3-(3,5,5,8,8-pentametyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)-4-dimetylaminobenzyliden-2,4-tiazolidindion eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
NO20020960A 1999-08-31 2002-02-27 Benzyliden-tiazolidindioner, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat. NO322701B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15167099P 1999-08-31 1999-08-31
PCT/US2000/024222 WO2001016122A1 (en) 1999-08-31 2000-08-31 Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020960D0 NO20020960D0 (no) 2002-02-27
NO20020960L NO20020960L (no) 2002-04-22
NO322701B1 true NO322701B1 (no) 2006-11-27

Family

ID=22539773

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020960A NO322701B1 (no) 1999-08-31 2002-02-27 Benzyliden-tiazolidindioner, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat.

Country Status (23)

Country Link
US (4) US6515003B1 (no)
EP (2) EP1214304B1 (no)
JP (2) JP2003531104A (no)
CN (1) CN1384825A (no)
AT (1) ATE302764T1 (no)
AU (2) AU7349100A (no)
BR (1) BR0013671A (no)
CA (2) CA2383347A1 (no)
DE (1) DE60022207T2 (no)
DK (1) DK1214304T3 (no)
EA (1) EA200200311A1 (no)
ES (1) ES2248107T3 (no)
HK (1) HK1047591A1 (no)
HU (1) HUP0203367A3 (no)
IL (1) IL148361A0 (no)
MX (1) MXPA02002257A (no)
NO (1) NO322701B1 (no)
NZ (1) NZ517993A (no)
PL (1) PL354334A1 (no)
TW (1) TWI279401B (no)
UA (1) UA74344C2 (no)
WO (2) WO2001016123A1 (no)
ZA (2) ZA200202064B (no)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ517993A (en) * 1999-08-31 2004-03-26 Incyte San Diego Inc Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
ATE310733T1 (de) * 2000-04-21 2005-12-15 Pfizer Prod Inc Thyroid-rezeptorliganden
US6768008B2 (en) * 2000-04-24 2004-07-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6958355B2 (en) 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
AU2001294673A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
GB0029125D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Specialistkliniken I Varberg H Novel treatment
AU2002252227A1 (en) * 2001-03-07 2002-09-24 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
WO2002072543A2 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Rxr activating molecules
CA2340824A1 (en) * 2001-03-14 2002-09-14 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Method and system for application behavior analysis
EP2065044A1 (en) * 2001-04-04 2009-06-03 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and PPAR modulators
CN100384430C (zh) 2001-04-04 2008-04-30 奥索-麦克尼尔药品公司 含有葡萄糖重吸收抑制剂和维生素a类-x受体调节剂的联合治疗
EP1421061A4 (en) * 2001-08-17 2004-12-22 Incyte San Diego Inc OXIME DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA AND HYPERCHOLESTEROLEMIA
JP2005513026A (ja) * 2001-11-15 2005-05-12 インサイト サン ディエゴ インコーポレイテッド 高コレステロール血症、異脂肪血症および他の代謝障害；癌、および他の疾患を治療するｎ−置換複素環
CA2468745A1 (en) 2001-11-30 2003-06-12 The Burnham Institute Induction of apoptosis in cancer cells
US7196108B2 (en) * 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US7102000B2 (en) * 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
CA2486138A1 (en) * 2002-05-17 2003-11-27 Qlt Inc. Methods of using thiazolidinedithione derivatives
FR2845383B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
FR2845385B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
FR2845384B1 (fr) * 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
JP2006510600A (ja) * 2002-10-04 2006-03-30 ラボラトワール フルニエ エス・アー ２−チオヒダントインに由来する化合物及び治療におけるその使用
US7521465B2 (en) * 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
US7781464B2 (en) * 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
WO2004066952A2 (en) * 2003-01-29 2004-08-12 Incyte Corporation Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
WO2004080395A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Ginette Serrero Methods and compositions for cancer treatment
RU2005135850A (ru) * 2003-04-18 2006-06-10 Инсайт Сан Диего Инкорпорейтед (Us) Замещенные изохромановые соединения для лечения метаболических расстройств, рака и другие заболеваний
EA010655B1 (ru) 2003-08-01 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индазол-о-глюкозиды
EA011515B1 (ru) 2003-08-01 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные бензимидазол-, бензтриазол- и бензимидазолон-о-глюкозиды
AR048376A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
CA2549025A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
WO2005035551A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
EP1853258A4 (en) * 2005-03-03 2008-05-07 Smithkline Beecham Corp DRUGS
JP2009513570A (ja) 2005-09-30 2009-04-02 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 異常脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病の処置のためのｒｘｒアゴニストとしての複素環式アミド誘導体
CN101316837A (zh) 2005-11-01 2008-12-03 詹森药业有限公司 作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的吡咯酮类
CN101316836A (zh) 2005-11-01 2008-12-03 詹森药业有限公司 作为葡萄糖激酶变构调节剂的取代的二氢异吲哚酮类
CN101311167B (zh) * 2007-05-25 2011-04-06 天津药物研究院 1-苯基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其用途
JP4827986B2 (ja) 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
CA2698740A1 (en) * 2007-09-07 2009-03-12 Bionovo, Inc. Estrogenic extracts of rheum palmatum l of the polygonaceae family and uses thereof
EP2217235A4 (en) * 2007-11-15 2011-01-12 Musc Found For Res Dev PROTEIN INHIBITORS PIM KINASES, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER
JP2011504505A (ja) 2007-11-21 2011-02-10 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 肺および心血管障害を治療するためのビアリールｐｄｅ４抑制剤
WO2009105621A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 The Ohio State University Research Foundation Androgen receptot-ablative agents
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
WO2010148351A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Rhodanines and related heterocycles as kinase inhibitors
WO2011044548A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 The Ohio State University Research Foundation Thiazolidinedione energy restriction-mimetic agents
US8541404B2 (en) * 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
CN102432544B (zh) * 2011-11-17 2014-05-21 天津医科大学 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用
CN102727489A (zh) * 2012-07-18 2012-10-17 西南大学 5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备ppar激动剂中的应用
US9623015B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Commissariat À L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
HRP20220331T1 (hr) 2018-03-08 2022-05-13 Incyte Corporation Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2022212523A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Aclipse One, Inc. Treatment of kidney diseases

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4051842A (en) 1975-09-15 1977-10-04 International Medical Corporation Electrode and interfacing pad for electrical physiological systems
DE2626348C3 (de) 1976-06-11 1980-01-31 Siemens Ag, 1000 Berlin Und 8000 Muenchen Implantierbare Dosiereinrichtung
JPS5538359A (en) * 1978-09-12 1980-03-17 Hamari Yakuhin Kogyo Kk Preparation of 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid
US4383529A (en) 1980-11-03 1983-05-17 Wescor, Inc. Iontophoretic electrode device, method and gel insert
IL72684A (en) 1984-08-14 1989-02-28 Israel State Pharmaceutical compositions for controlled transdermal delivery of cholinergic or anticholinergic basic drugs
US4713244A (en) 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4931279A (en) 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
US4668506A (en) 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
CA1325222C (en) * 1985-08-23 1993-12-14 Lederle (Japan), Ltd. Process for producing 4-biphenylylacetic acid
WO1988007035A1 (en) * 1987-03-11 1988-09-22 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Hydroxystyrene derivatives
JPS63230689A (ja) 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
FI91869C (fi) 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
US5223522A (en) 1988-03-08 1993-06-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents
US5330998A (en) 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
ATE173728T1 (de) 1991-07-22 1998-12-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von (s)-4-(3-(5-methyl- 2-phenyl-4-oxazolyl)- 1-hydroxypropyl> brombenzol
BR9306284A (pt) 1992-04-22 1998-01-13 Ligand Pharm Inc Compostos tendo seletividade pra receptores de retinóides x
US5780676A (en) 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
EP0915090A1 (en) * 1992-09-10 1999-05-12 Eli Lilly And Company Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease
WO1994012880A2 (en) 1992-11-25 1994-06-09 La Jolla Cancer Research Foundation Rxr homodimer formation and bridged bicyclic aromatic compounds and their use in modulating gene expression
HUT74611A (en) 1994-02-17 1997-01-28 American Home Prod Biphenyl derivatives with phosphodiesterase inhibitor activity and pharmaceutical compns. contg. them
US5691376A (en) 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
JPH09136877A (ja) * 1995-06-16 1997-05-27 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物、その製造法及び用途
CA2223489A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Joseph A. Fontana Method for treating cancer using ahpn
CN1196730A (zh) 1996-06-19 1998-10-21 雷迪博士研究基金会 具有增强的抗糖尿病活性的穴糖酮的新的多晶型形式及其制备方法
ES2231877T3 (es) 1996-07-08 2005-05-16 GALDERMA RESEARCH &amp; DEVELOPMENT, S.N.C. Derivados de adamantillo inductores de apoptosis y su utilizacion como agentes anticancerigenos.
US6355664B1 (en) * 1997-03-03 2002-03-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
WO1999009965A2 (en) * 1997-08-21 1999-03-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Anti-inflammatory agent
AU1052599A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Retinoid receptor agonists
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6331633B1 (en) 1998-05-08 2001-12-18 Calyx Therapeutics Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
WO2001036402A1 (fr) 1998-07-14 2001-05-25 Fujimoto Brothers Co., Ltd. Nouveaux derives de 2-(n-cyano-imino)thiazolidin-4-one
WO2000010573A1 (en) 1998-08-21 2000-03-02 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases
AU6330999A (en) * 1998-09-30 2000-04-17 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
AU3111700A (en) 1998-12-04 2000-06-19 Structural Bioinformatics Inc. Methods and compositions for treating inflammatory diseases utilizing inhibitorsof tumor necrosis factor activity
WO2000063196A1 (en) 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
EP1207155A4 (en) * 1999-07-26 2005-01-12 Shionogi & Co DRUG COMPOSITIONS HAVING AGONIST THROMBOPOIETINE ACTIVITY
NZ517993A (en) 1999-08-31 2004-03-26 Incyte San Diego Inc Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
FR2812876B1 (fr) * 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
AU2002252227A1 (en) 2001-03-07 2002-09-24 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of cancer and other proliferative diseases
WO2002072543A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Maxia Pharmaceuticals, Inc. Rxr activating molecules
AU2002258550B2 (en) 2001-03-14 2006-04-27 Eli Lilly And Company Retinoid X receptor modulators
CN100384430C (zh) 2001-04-04 2008-04-30 奥索-麦克尼尔药品公司 含有葡萄糖重吸收抑制剂和维生素a类-x受体调节剂的联合治疗
US7105556B2 (en) * 2001-05-30 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Conformationally constrained analogs useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6668449B2 (en) * 2001-06-25 2003-12-30 Micron Technology, Inc. Method of making a semiconductor device having an opening in a solder mask
EP1421061A4 (en) 2001-08-17 2004-12-22 Incyte San Diego Inc OXIME DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA AND HYPERCHOLESTEROLEMIA
JP2005513026A (ja) * 2001-11-15 2005-05-12 インサイト サン ディエゴ インコーポレイテッド 高コレステロール血症、異脂肪血症および他の代謝障害；癌、および他の疾患を治療するｎ−置換複素環
TW200304375A (en) 2001-12-06 2003-10-01 Maxia Pharmaceuticals Inc 2-Substituted thiazolidinone and oxazolidinone derivatives for the inhibition of phosphatases and the treatment of cancer
ES2367539T3 (es) * 2001-12-21 2011-11-04 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Moduladores heterocíclicos de receptores nucleares.
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US7102000B2 (en) 2002-03-08 2006-09-05 Incyte San Diego Inc. Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
WO2004066952A2 (en) 2003-01-29 2004-08-12 Incyte Corporation Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
RU2005135850A (ru) 2003-04-18 2006-06-10 Инсайт Сан Диего Инкорпорейтед (Us) Замещенные изохромановые соединения для лечения метаболических расстройств, рака и другие заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
ATE302764T1 (de) 2005-09-15
WO2001016123A1 (en) 2001-03-08
ZA200202064B (en) 2003-05-28
IL148361A0 (en) 2002-09-12
DE60022207D1 (de) 2005-09-29
AU7349100A (en) 2001-03-26
TWI279401B (en) 2007-04-21
US20030153606A1 (en) 2003-08-14
ZA200202063B (en) 2003-05-28
MXPA02002257A (es) 2002-09-30
JP2003508391A (ja) 2003-03-04
DE60022207T2 (de) 2006-06-22
NO20020960D0 (no) 2002-02-27
ES2248107T3 (es) 2006-03-16
CA2383347A1 (en) 2001-03-08
AU6949900A (en) 2001-03-26
UA74344C2 (uk) 2005-12-15
WO2001016122A1 (en) 2001-03-08
US6515003B1 (en) 2003-02-04
US7226940B2 (en) 2007-06-05
PL354334A1 (en) 2004-01-12
JP2003531104A (ja) 2003-10-21
HK1047591A1 (en) 2003-02-28
EA200200311A1 (ru) 2002-08-29
EP1214305A1 (en) 2002-06-19
US6974826B2 (en) 2005-12-13
EP1214304B1 (en) 2005-08-24
US20050070581A1 (en) 2005-03-31
HUP0203367A3 (en) 2004-12-28
DK1214304T3 (da) 2006-01-02
EP1214304A1 (en) 2002-06-19
NO20020960L (no) 2002-04-22
CN1384825A (zh) 2002-12-11
US6765013B2 (en) 2004-07-20
US20060004059A1 (en) 2006-01-05
HUP0203367A2 (hu) 2003-01-28
CA2384194A1 (en) 2001-03-08
BR0013671A (pt) 2003-06-10
NZ517993A (en) 2004-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322701B1 (no) Benzyliden-tiazolidindioner, anvendelse og fremstilling derav, samt farmasoytisk preparat.
US20060241138A1 (en) Heterocyclic amide derivatives for the treatment of diabetes and other diseases
US7196108B2 (en) Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
MXPA03008117A (es) Derivados heterociclicos para el tratamiento del cancer y otras enfermedades proliferativas.
KR101269393B1 (ko) 페닐프로피온산 유도체 및 이의 용도
KR20060036896A (ko) 대사 장애, 암 및 다른 질병의 치료를 위한 치환된이소크로만 화합물
US20030083357A1 (en) Oxime derivatives for the treatment of dyslipidemia and hypercholesteremia
US20190276448A1 (en) 1 h-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
EP1593677A2 (en) Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of diabetes
JPH0753555A (ja) テトラゾール誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees