JP2003508391A - ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに糖尿病の治療におけるその使用 - Google Patents

ベンジリデン−チアゾリジンジオン類およびアナログ類ならびに糖尿病の治療におけるその使用

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、脂質および炭水化物代謝に関する疾患、例えば、２型糖尿病、脂肪細胞分化に関する疾患、未調節増殖に関する疾患、例えば、リンパ腫、ホジキン病、白血病、乳癌、前立腺癌または一般的な癌；および炎症、例えば、変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン病または炎症性腸疾患の治療に有用な式（Ｉ）で示されるある種の置換複素環に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、1999年8月31日に出願した米国仮出願番号60/151,670に基づく優先権
を主張している（この出願の開示内容は出典明示によりその全体を本明細書の記
載とする）。
【０００２】 （発明の背景） インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも称される２型糖尿病は、開発途
上国における全糖尿病患者の８０〜９０％を苦しめている。米国におけるだけで
も約１５００万人が発症しており、世界的には１億人を超える人々が発症してい
る。この障害は、遅発性疾患であり、過体重の人において頻繁に発生するので、
この疾患に罹患している患者の数はさらに増加するものと予想さ得る。２型糖尿
病に罹患している患者は、通常、インスリンを産生するが、自分自身のインスリ
ンに対しておよびインスリン治療に対して益々抵抗性をもつようになる。最近、
患者を自分自身のインスリンに対して再感作させて（インスリン感作物質）、血
糖値および血中トリグリセリド濃度を低下させ、かくして、外因性インスリンの
必要性をなくすかまたは少なくとも減少させる、有望な新しい薬物群が導入され
た。トログリタゾン（ＲｅｓｕｌｉｎＴＭ）およびロシグリタゾン（Ａｖａｎｄ
ｉａＴＭ）は、化学物質のチアゾリジンジオン類（ＴＺＤ）に属し、米国および
他のいくつかの国において２型糖尿病の治療用に承認されたこの群の化学物質の
最初の代表である。しかしながら、これらの化合物は、稀ではあるが重篤な肝臓
毒性を包含する副作用を有しており（すなわち、トログリタゾン）、それらは、
ヒトにおいて体重を増加させ得る。かかる副作用は、１０年間またはそれ以上の
間治療を必要とする患者にとって非常に重大なことである。したがって、２型糖
尿病および関連障害の治療用の新しくかつ良好な薬物が必要とされている。代謝
（例えば、脂質代謝および炭水化物代謝）または脂肪細胞分化を調節するのに有
用な、および、特に、２型糖尿病および他の疾患を治療するのに有用な新規複素
環誘導体を開示する。
【０００３】 （発明の概要） 本発明は、２型糖尿病のような脂質代謝および脂肪細胞分化に関する疾患；リ
ンパ腫、ホジキン病、白血病、乳癌、前立腺癌または一般的な癌のような未調節
増殖；および、変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン病または炎症性腸疾
患のような炎症の治療に有用なある種の置換複素環に関する。
【０００４】 本発明のいくつかの開示される実施態様は、式（Ｉ）：
【化１５】 ［式中、 ｎおよびｍは、独立して、０または１であり； Ｒ１およびＲ２は、１）独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アル
キル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニ
ル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミ
ノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、
置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカル
ボキサミドまたはハロアルコキシであるか；または２）Ｒ１およびＲ２はそれら
が結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選
択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、シクロアルキル、置換
シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル基を形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミ
ノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキ
ル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロ
アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオ
ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカル
ボキサミドであり； Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または
、共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハ
ロアルコキシであるか；またはＲ６およびＲ７は一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨおよ
びＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよいシ
クロアルキル基を形成し； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１６】 であり、ここで、 Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一
置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリー
ルスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリ
ールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキ
ル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミ
ド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアル
キルカルボキサミドであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは一緒になって２,４−チアゾ
リジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジ
オン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジン
ジオン基を形成する］ で示される化合物；またはその医薬上許容される塩に関する。
【０００５】 本発明の他の実施態様は、本発明の化合物の合成法を提供する。
【０００６】 他の態様において、本発明は、脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物
代謝、または脂肪細胞分化を調節するための本明細書に開示される化合物の使用
に関する；それらは、また、未調節細胞増殖性疾患の治療、および炎症性疾患の
治療にも有用である。
【０００７】 本発明は、また、脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝または脂
肪細胞分化の調節法であって、例えば、２型糖尿病の治療のために、かかる調節
を必要とすると診断された哺乳動物、好ましくは、ヒトに投与することを含む方
法に関する。本発明は、また、未調節細胞増殖性疾患に罹患していると診断され
た哺乳動物に投与することを含む未調節細胞増殖性疾患の治療法、および、炎症
性疾患に罹患していると診断された哺乳動物に投与することを含む炎症性疾患の
治療法に関する。
【０００８】 別の態様において、本発明は、本明細書に開示される化合物を１種類またはそ
れ以上の賦形剤と混合して含む医薬組成物に関する。
【０００９】 （発明の詳細な記載） 本発明は、例えば、脂質代謝または脂肪細胞分化を調節するのに有用な、およ
び、特に、２型糖尿病のような糖尿病および他の疾患の治療に有用な化合物を提
供する。本明細書に開示される化合物は、比較的低い分子量によって特徴付けら
れ、２型糖尿病の動物モデルのような代表的な動物モデルにおいて疾患を治療す
るのに用いることができる。さらに、本発明の化合物は、単独または賦形剤の存
在下のいずれにおいても、経口投与後の該化合物の高い血中濃度によって示され
る経口生物学的利用能を示した。経口生物学的利用能は、自己投与の有利さおよ
び他の投与手段に比べて低いコストを伴って慢性疾患において用いるための経口
投与を可能にする。本明細書に記載される化合物は、ヒトを包含する哺乳動物に
おける２型糖尿病および/または他の病態の予防、軽減、または治療に有効に用
いることができる。
【００１０】 定義 明細書および本明細書に記載される式における以下の用語をここで定義する。
【００１１】 「アルキル」なる用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、
ｎ−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、アミル、t−アミル、ｎ−ペンチルなど
のような１〜１２個の炭素を含有する基を示す。
【００１２】 「アルケニル」なる用語は、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキ
セニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、
４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルなどのような１〜１２個の炭
素を含有する基を示す。「アルケニル」なる用語は、直鎖および分枝鎖のジエン
およびトリエンを包含する。
【００１３】 「アルキニル」なる用語は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１
−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、
３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキ
シニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどのような１〜１２個の炭素を含有
する基を示す。「アルキニル」なる用語は、ジ−およびトリ−インを包含する。
【００１４】 「置換アルキル」なる用語は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置
換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボ
アルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキ
ルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アル
キルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で、好ましく
は、１、２または３個の基で置換されている上記定義の１〜１２個の炭素を含有
する基を示す。２個以上の基が存在する場合、それらは、同一であってもまたは
異なっていてもよい。
【００１５】 「置換アルケニル」なる用語は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、
アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミ
ド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ
、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基
で、好ましくは、１、２または３個の基で置換されている上記定義の１〜１２個
の炭素を含有する基を示す。２個以上の基が存在する場合、それらは同一であっ
てもまたは異なっていてもよい。
【００１６】 「置換アルキニル」なる用語は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、
アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボ
キシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミ
ド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスル
ホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ
、置換アルコキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基
で、好ましくは、１または２個の基で置換されている上記定義の１〜８個の炭素
を含有する基を示す。
【００１７】 「シクロアルキル」なる用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロペニル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような３〜８個の
炭素を含有する基を示す。「置換シクロアルキル」なる用語は、ハロゲン、アル
キル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコ
キシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカル
ボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置
換アミノから選択される１個またはそれ以上の基でさらに置換されている上記定
義のシクロアルキルを示す。シクロアルキルが２個以上の基で置換されている場
合、それらは、同一であってもまたは異なっていてもよい。
【００１８】 「シクロアルケニル」なる用語は、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、
２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シク
ロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシル
などのような３〜８個の炭素を含有する基を示す。「置換シクロアルケニル」な
る用語は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、
ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置
換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボ
キサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノから選択される１個または
それ以上の基でさらに置換されている上記定義のシクロアルキルを示す。シクロ
アルケニルが２個以上の基で置換されている場合、それらは、同一であってもま
たは異なっていてもよい。
【００１９】 本明細書で用いる場合、「アルコキシ」なる用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、t−ブトキシ、iso−ブトキシ
などのような、上記定義のアルキルが酸素と直接結合している基を示す。
【００２０】 「置換アルコキシ」なる用語は、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一
置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カル
ボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアル
キルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アル
コキシまたはハロアルコキシから選択される１個またはそれ以上の基で、好まし
くは、１または２個の基で置換されている上記定義のアルコキシ基を示す。２個
以上の基が存在する場合、それらは、同一であってもまたは異なっていてもよい
。
【００２１】 「一置換アミノ」なる用語は、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキ
ル（ここで、これらの用語は、随所に見られる定義と同一である）から選択され
る１個の基で置換されているアミノを示す。
【００２２】 「二置換アミノ」なる用語は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アル
キルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、随所に見られる定義と
同一である）から選択される同一であってもまたは異なっていてもよい２個の基
で置換されているアミノを示す。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチ
ルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００２３】 「ハロアルキル」なる用語は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルな
どの、１個またはそれ以上のハロゲン、好ましくは、フッ素で置換されている、
上記定義のアルキルを示す。
【００２４】 「ハロアルコキシ」なる用語は、上記定義のハロアルキルが酸素と直接結合し
てトリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどを形成している基を示す
。
【００２５】 「アシル」なる用語は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、is
o−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなど
のような１〜８個の炭素を含有する基を示す。
【００２６】 「アシルオキシ」なる用語は、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノ
イルオキシ、iso−ブタノイルオキシ、ベンゾイルオキシなどのような、１〜８
個の炭素を含有する上記定義のアシル基が酸素と直接結合している基を示す。
【００２７】 「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを包含する６〜１０個の炭
素を含有する芳香環基を示す。「置換アリール」なる用語は、ヒドロキシル、シ
クロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、置換複素環
、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カル
ボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサ
ミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルス
ルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、アルコキシ、置換アルコキシ
またはハロアルコキシ（ここで、これらの用語は、本明細書において定義されて
いる）から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている上記定義の芳香
族基を示す。
【００２８】 「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ード基を表す。
【００２９】 「チオアルキル」なる用語は、直鎖または分枝鎖の１〜８個の炭素を含有する
スルフィド基を示す。例としては、メチルスルフィド、エチル スルフィド、iso
プロピルスルフィドなどが挙げられる。
【００３０】 「チオハロアルキル」なる用語は、１個またはそれ以上のハロゲンで置換され
ているチオアルキル基を示す。例としては、トリフルオロメチルチオ、１,１−
ジフルオロエチルチオ、２,２,２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【００３１】 「カルボアルコキシ」なる用語は、カルボン酸のアルキルエステルを表す（こ
こで、アルキルは、上記定義と同じである）。例としては、カルボメトキシ、カ
ルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
【００３２】 「アルキルカルボキサミド」なる用語は、１個のアルキル基がアミドのアミン
に結合している基を示す（ここで、アルキルは、上記定義と同じである）。例と
しては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−(iso−プ
ロピル)カルボキサミドなどが挙げられる。「置換アルキルカルボキサミド」な
る用語は、上記定義の１個の「置換アルキル」基がアミドのアミンに結合してい
る基を示す。
【００３３】 「ジアルキルカルボキサミド」なる用語は、同一または異なる２個のアルキル
またはアリールアルキル基がアミドのアミンに結合している基を示す（ここで、
アルキルは、上記定義と同じである）。ジアルキルカルボキサミドの例としては
、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドな
どが挙げられる。「置換ジアルキルカルボキサミド」なる用語は、２個のアルキ
ル基（ここで、一方または両方の基は、上記定義の「置換アルキル」である）が
アミドのアミンに結合している基を示す。これらの基は、同一であってもまたは
異なっていてもよいと解される。例としては、Ｎ,Ｎ−ジベンジルカルボキサミ
ド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００３４】 「アルキルアミド」なる用語は、アシル基がアミンまたはモノアルキルアミン
に結合している基を示す（ここで、アシルなる用語は、上記定義と同じである）
。「アルキルアミド」の例としては、アセトアミド、プロピオンアミドなどが挙
げられる。
【００３５】 「アリールアルキル」なる用語は、−ＣＨ２−のようなアルキレンが上記定義
のように置換されていてもまたは置換されていなくてもよいアリール基で置換さ
れている基を示す。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレ
ンなどが挙げられる。
【００３６】 本明細書および請求の範囲で用いる場合、化学種の基は、特定の反応スキーム
または続く式または化学的生成物における該化学種の結果産物である部分を表す
（この部分が実際にその化学種から得られるか否かには関係ない）。かくして、
ポリエステルにおけるエチレングリコール基は、エチレングリコールがポリエス
テルを調製するのに用いられるか否かに関係なく、ポリエステルにおける１個ま
たはそれ以上の−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−反復単位を表す。同様に、化合物における
２,４−チアゾリジンジオン基は、該化合物を得るために２,４−チアゾリジンジ
オンを反応させることにより得られるか否かに関係なく、該化合物の１個または
それ以上の−２,４−チアゾリジンジオン部分を表す。
【００３７】 本明細書および請求の範囲において用いる場合、単数形は、他に前後関係が明
らかに指示されない限り複数の表現を包含することができる。かくして、例えば
、「芳香族化合物」なる表現は、芳香族化合物の混合物を包含する。
【００３８】 組成物 本発明のいくつかの開示される実施態様は、式（Ｉ）：
【化１７】 ［式中、 ｎおよびｍは、独立して、０または１であり； Ｒ１およびＲ２は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、
二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキ
サミドまたはハロアルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は芳香環と一緒に
なって、Ｏ、Ｓ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ
原子を含んでいてもよい、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケ
ニルまたは置換シクロアルケニルを形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミ
ノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキ
ル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロ
アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオ
ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカル
ボキサミドであり； Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または
、共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハ
ロアルコキシであるか；またはＲ６およびＲ７は一緒になってＯ、Ｓ、ＮＨおよ
びＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいるシクロア
ルキルを形成し； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化１８】 であり、ここで、 Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換
アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アル
キニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一
置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリー
ルスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリ
ールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキ
ル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミ
ド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアル
キルカルボキサミドであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、好ましくは、それらが２,４−チアゾリ
ジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジオ
ン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジ
オン基を形成するような基である］ で示される化合物に関する。これらの基は、下記式：
【化１９】 により例示することができる。
【００３９】 本明細書に開示される化合物は、医薬上許容される許容される塩として処方さ
れてもよい。
【００４０】 いくつかの実施態様において、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共
に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ−、−Ｏ−、または−ＮＨ−であって２,４
−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２,４−イミ
ダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン基を形成する
。
【００４１】 いくつかの実施態様において、ｎは、０であり；Ｒ１およびＲ２は、独立して
、または、共に、アルキル、置換アルキルまたはヒドロキシルであるか；または
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、ＮＨまた
はＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい置
換シクロアルキル形成する。
【００４２】 別の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、ハロゲ
ン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ア
ミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはハロアルコキシである。
【００４３】 一の実施態様において、Ｒ５は、水素、アルキルまたは置換アルキルである。
別の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【００４４】 別の実施態様において、Ａｒは、式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
：
【化２０】 ［式中、 Ｒ８は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、
アシルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、一置換アミノ
、二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロアルコキシであり； Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、ハロゲン、アルキル、
置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、ヒド
ロキシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロア
ルコキシである］ である。
【００４５】 いくつかの実施態様において、- - - -は、結合の存在をあらわし、該化合物
は、構造式：
【化２１】 で示されるベンジリデン化合物である。
【００４６】 いくつかの実施態様において、- - - -は、結合の不在を表し、該化合物は、
構造式：
【化２２】 で示されるベンジル化合物である。
【００４７】 本発明の別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している芳
香環と一緒になって置換シクロアルキルを形成する。
【００４８】 さらに別の実施態様において、Ｒ３は、メチル、エチル、トリフルオロメチル
、メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４は、水素である。
【００４９】 別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒
になって、置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がメチル、エチル、トリフルオロ
メチル、メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４が水素である多環式基を形
成する。好ましくは、多環式基は、以下の基から選択される：
【００５０】 １）３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル：
【化２３】
【００５１】 ２）３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
２−ナフチル：
【化２４】
【００５２】 ３）３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル：
【化２５】
【００５３】 ４）３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−２−ナフチル：
【化２６】 または
【００５４】 ５）３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル：
【化２７】
【００５５】 いくつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの芳香環と一緒になって
５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル基：
【化２８】 を有する置換シクロアルキル基を形成する。
【００５６】 別の実施態様において、Ｒ１およびＲ２が式Ｉの芳香環と一緒になって１また
は２個の窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい置換シクロアルキルを形成して１−
イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリニル基：
【化２９】 または１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−
キノキサリニル基：
【化３０】 が得られる。
【００５７】 Ａ基が存在する（すなわち、ｎが１である）本発明のさらに別の実施態様にお
いて、Ｒ１およびＲ２は芳香環と一緒になって、１または２個の窒素ヘテロ原子
を含んでいてもよいシクロアルキルまたは置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３は
、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコ
キシ、ハロアルコキシ、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノであり；Ｒ６ およびＲ７は一緒になって、１または２個の酸素ヘテロ原子を含んでいてもよい
シクロアルキルを形成し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−
Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり、これらは２,４−チアゾ
リジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イ
ミダゾリジンジオンまたは２,４−イミダゾリジンジオン基を形成する。
【００５８】 本発明は、また、１種類またはそれ以上の本明細書に開示される化合物を医薬
上許容される賦形剤と混合して含む医薬組成物に関する。
【００５９】 本明細書に開示される化合物は、種々の互変異性体で存在し得る。例えば、本
明細書に開示される２,４−チアゾリジンジオン含有化合物は、互変異性体（Ｘ
ａ）、（Ｘｂ）および（Ｘｃ）の形態で存在し得る：
【化３１】
【００６０】 互変異性体は、また、本明細書に開示される２−チオキソ−４−チアゾリジン
ジオン、２,４−イミダゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジ
オンおよびイソオキサゾリジンジオン含有化合物についても存在することは、当
業者により理解される。便宜上、互変異性体は全て、単一の式で示されるが、全
ての互変異性体が本発明の範囲内であると解される。
【００６１】 - - - - -が存在する場合、ＥおよびＺ配置は、共に本発明の範囲内である。
例えば、式（Ｉ）の２,４−チアゾリジンジオンおよび２−チオキソ−４−チア
ゾリジンジオンは、各々、以下の構造を有する：
【化３２】
【００６２】 本明細書に開示される化合物は、また、陽イオンとの塩のような化合物の塩を
包含する。本発明の化合物が医薬上許容される塩を形成し得る陽イオンとしては
、アルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属、例え
ば、カルシウム；および３価の金属、例えば、アルミニウムが挙げられる。該陽
イオンの選択に関する唯一の制約は、毒性を許容されないほどには増大させない
ということである。当該化合物について上記した互変異性により、対応するアル
カリ金属に依存してモノ−、ジ−またはトリ−塩が可能である。また、１種類ま
たはそれ以上の本明細書に開示される化合物は、アミン、アニリン、置換アニリ
ン、ピリジルなどのような該化合物内に含有される窒素を、ＨＣｌ、カルボン酸
などのような酸と反応させることによって形成される塩を包含する。したがって
、互変異性体と関係する全ての起こり得る塩形態および窒素と酸との反応から形
成される塩は、本発明の範囲内である。
【００６３】 本発明は、ｎが０であり、- - - - -が存在していないかまたは存在している
、実施例に記載の特定化合物および以下に記載の化合物ならびにそれらの医薬上
許容される塩を提供するが、それらに限定されない：
【００６４】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン)−２,４−チアゾリジンジオ
ン、
【００６５】 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、
【００６６】 ３−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−３−メトキシベン
ジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾ
リジンジオン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジ
オン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジ
オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チア
ゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジ
オン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾ
リジンジオン、
【００６７】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−チ
アゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−４−メトキシベンジル]−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−４−トリフルオロメトキシベンジル]−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−４−ジメチルアミノベンジル]−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル)]−２,４−チアゾリジンジオン
、 ５−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン]−２,４−チアゾリジンジオン
、 ６−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２,４−チアゾリジンジオン
、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−４−メトキシベンジル]−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、
【００６８】 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジン
ジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、
【００６９】 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２−チオキソ−４−チアゾ
リジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジンジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジン
ジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミ
ダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジ
オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジン
ジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
ン、
【００７０】 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジ
オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−イ
ミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオ
ン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジ
オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン
、
【００７１】 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−イミダゾリジ
ンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−４−メトキシベンジル]−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル)]−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジンジオン、 ５−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン]−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジンジオン、 ６−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾ
リジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
ン、
【００７２】 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジ
ンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリ
ジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−４−メトキシベンジル]−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル)]−２,４−イミダゾリジンジオ
ン、 ５−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン]−２,４−イミダゾリジンジオ
ン、 ６−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２,４−イミダゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、
【００７３】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４−メトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２,４−イミダゾリジンジ
オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、
【００７４】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−トリフルオロメチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−エトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−エトキシ−２−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−イソプロポキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−アミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−アセトアミドベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−エトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ３−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリ
ジンジオン、 ３−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
アゾリジンジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
ンジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４
−チアゾリジンジオン、 ３−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
ジンジオン、
【００７５】 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メチルアミノ−５−ブロモベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−アセトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−(１−プロペン−３−イル)−ベンジリデン−２,４−チアゾリジンジ
オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−ヒドロキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジ
ンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−２,６−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−５,６−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チア
ゾリジンジオン、および ３−(３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
ンジオン。
【００７６】 これらの化合物の構造を以下に示す：
【００７７】
【化３３】
【００７８】
【化３４】
【００７９】
【化３５】
【００８０】
【化３６】
【００８１】
【化３７】
【００８２】
【化３８】
【００８３】
【化３９】
【００８４】
【化４０】
【００８５】
【化４１】
【００８６】
【化４２】
【００８７】
【化４３】
【００８８】
【化４４】
【００８９】
【化４５】
【００９０】
【化４６】
【００９１】
【化４７】
【００９２】
【化４８】
【００９３】
【化４９】
【００９４】
【化５０】
【００９５】
【化５１】
【００９６】
【化５２】
【００９７】
【化５３】
【００９８】
【化５４】
【００９９】
【化５５】
【０１００】
【化５６】
【０１０１】
【化５７】
【０１０２】
【化５８】
【０１０３】
【化５９】
【０１０４】 Ａが存在する（すなわち、ｎが１である場合）式（Ｉ）で示される化合物のい
くつかの実施態様において、Ｒ１およびＲ２は芳香環と一緒になって１または２
個の窒素ヘテロ原子を含んでいてもよい置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３は、
アルキルまたは置換アルキルである。Ａが−ＣＲ６Ｒ７−である別の実施態様に
おいて、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または、共に、アルキルであるか；また
はＲ６およびＲ７は一緒になって１または２個の酸素ヘテロ原子を含んでいても
よい置換または非置換シクロアルキル、または、より好ましくは、１,３−ジオ
キソラン環を形成する。ｎが１である場合に関しては、好ましくは、Ｗ、Ｘ、Ｙ
およびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、−Ｓ−または
−ＮＨ−であり、２,４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンまたは２,４−イミダゾリ
ジンジオンを形成する。
【０１０５】 好ましくは、ｎ＝１であり、- - - - -が結合の存在を表す場合、該化合物は
、以下の化合物である： ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾ
リジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
、 ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
ン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオ
ン；または ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン。
【０１０６】 さらに、ｎ＝１であり、- - - - -が結合の不在を表す場合、該化合物は、以
下の化合物である： ４−[２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリ
ジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、
または ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−プロピル]ベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン。
【０１０７】 これらの化合物の構造を以下に示す：
【０１０８】
【化６０】
【０１０９】
【化６１】
【０１１０】
【化６２】
【０１１１】
【化６３】
【０１１２】 組成物の調製 本明細書に開示される化合物の生成において、種々の合成法を用いることがで
きる。ｎ＝０についての合成経路の代表的セットを図５に示す。例えば、一の方
法は、Ｒ１４＝Ｈである式（ＸＸ）で示されるボロン酸を、Ｒ１５＝Ｂｒである
式（ＸＸＩ）で示されるカルボニル含有臭化アリールとカップリングさせて、カ
ルボニル基、好ましくは、ホルミル基（すなわち、Ｒ５＝Ｈ）で置換されている
ビアリール（ＸＸＩＶ）を得ることを包含する。別法として、ボロン酸（ＸＸ）
を、Ｒ１５＝Ｂｒである臭化アリール（ＸＸＶ）とカップリングさせて、ビアリ
ール（ＸＸＶＩ）を得、次いで、フィルスマイヤー反応またはフィルマイヤー−
ハーク反応、ガッターマン反応、ダフ反応、ライマー−ティーマン反応などのよ
うな当該技術分野で知られている技法を用いてホルミル化する。ビアリール（Ｘ
ＸＩＶ）および（ＸＸＶＩ）の形成について記載したようなカップリング反応は
、また、Ｒ１４がホウ酸ピナコールエステルからのホウ素と一緒になっているよ
うなボロン酸エステルを用いて行うことができる（ピナコールエステルの形成：
Ishiyama, T., et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510、Ishiyama, T., e
t al., Tetrahedron Letters 1997, 38, 3447-3450；ピナコールエステルのカッ
プリング： Firooznia, F. et al., Tetrahedron Letters 1999, 40, 213-216、
Manickam, G. et al., Synthesis 2000, 442-446；４つの引用文献は全て、出典
明示により本明細書の記載とする）。さらに、Ｒ１５は、また、Ｉ、Ｃｌまたは
トリフラート（フェノールから誘導される）であってもよい。
【０１１３】 ビアリール（ＸＸＶＩ）は、また、フリーデル−クラフツ・アシル化反応など
によってアシル化されてもよい。好ましくは、ビアリール（ＸＸＶＩ）をホルミ
ル化する。別法としては、二段法において、ビアリール（ＸＸＶＩ）を、まず、
臭素化のようなハロゲン化段階を行ってビアリール（ＸＸＶＩＩ）を得、次いで
、アルキルリチウムを用いるハロゲン−金属交換反応およびＤＭＦまたは当該技
術分野で知られている等価物との反応を行ってＲ５がＨであるビアリール（ＸＸ
ＩＶ）を得ることによってホルミル化する。次いで、ビアリール（ＸＸＩＶ）の
カルボニル基を、２,４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジ
ンジオン、イソオキサゾリジンジオン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２
−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンのような活性メチレン基を有する複素環
と縮合させてベンジリデン（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。また、ビアリール（ＸＸＩ
Ｖ）のカルボニル基を水素化ホウ素ナトリウムなどでベンジルアルコール（ＸＸ
ＩＸ、Ｒ２０＝ＯＨ）に還元し、ＨＢｒまたはＰＰｈ３／ＣＢｒ４のような当該
技術分野で知られている他の手段で臭化ベンジル（ＸＸＩＸ、Ｒ２０＝Ｂｒ）に
転換できる。臭化ベンジル（ＸＸＩＸ、Ｒ２０＝Ｂｒ）を、２,４−チアゾリジ
ンジオンの陰イオンと反応させてビアリール［（ＸＸＸ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ(
Ｏ)−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｚ＝−Ｓ−である］を得ることができ
る。同様に、本明細書に開示される他の複素環の陰イオンを用いることができる
。別法として、ビアリール［（ＸＸＸ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｘ＝−ＮＨ
−、Ｙ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｚ＝−Ｓ−である］は、Ｐｄ／Ｃ、Ｍｇ／ＭｅＯＨなどの
存在下での水素添加のような当該技術分野で知られている方法を用いるベンジリ
デン [（ＸＸＶＩＩＩ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ(Ｏ)−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ(
Ｏ)−、Ｚ＝−Ｓ−である］の還元によって調製することができる。
【０１１４】 別法において、該カップリングがＲ１５＝Ｂｒであるようなアリール（ＸＸＩ
Ｉ）と、ボロン酸（ＸＸＩＩＩ、Ｒ１４＝Ｈ）との間で行われて上記ビアリール
（ＸＸＩＶ）が得られる。また、アリール（ＸＸＩＩ）をボロン酸（ＸＸＸＩ）
とカップリングさせてビアリール（ＸＸＶＩ）を得ることができる。上記と同様
のストラテジーを用いて、ビアリール（ＸＸＶＩ）をホルミル化するかまたはア
シル化してビアリール（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
【０１１５】 本発明のいくつかの実施態様において、式（ＸＶ）：
【化６４】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置
換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、
カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボ
キサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハ
ロアルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ
、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでい
てもよい、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換
シクロアルケニルを形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シア
ノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミ
ノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリー
ル尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アル
コキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、
カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボ
キサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは 置換ジアルキルカルボキサミドで
あり； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：
【化６５】 であり、ここで、 Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換
アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二
置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミ
ド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメー
ト、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロア
ルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキ
ルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサ
ミドであり；Ｒ１１は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは２,４−チアゾリジンジオン
、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジオン、２,４
−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン基を形
成する］ で示される化合物の製造法であって、以下の工程： １）第１のアリール基と第２のアリール基とをカプリングしてビアリールカル
ボニル含有化合物を得る工程［ここで、 第１のアリール基は、構造式：
【化６６】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 第２のアリール基は、カルボニル基を有しており、構造式：
【化６７】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 ビアリールカルボニル含有化合物は、構造式：
【化６８】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含む］； および ２）該ビアリールカルボニル含有化合物と構造式：
【化６９】 で示される活性メチレン化合物とを縮合させる工程 を含む方法を提供する。
【０１１６】 本発明の別の実施態様において、さらに、式（ＸＶ）で示されるベンジリデン
を還元して式（ＸＶＩ）：
【化７０】 で示されるベンジル化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【０１１７】 ベンジリデン化合物をベンジル化合物に還元するのに適した多くの方法（水素
添加、水素化金属試薬との反応、または溶解金属還元法を包含する）は、当業者
に知られており、これらの方法は、本発明の方法にて用いることができる。
【０１１８】 本明細書で用いられる種々の有機基転換は、上記した方法以外の多くの方法に
よっても行うことができる。本明細書に開示される化合物を得る合成工程に用い
ることができる他の合成法については、例えば、March, J., Advanced Organic
Chemistry, 4th Edition, Weiley-Interscience (1992)；または Larock, R. C.
, Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Pre
parations, VCH Publishers, Inc. (1989)（共に、出典明示により本明細書の記
載とする）を参照することができる。
【０１１９】 本発明の一の実施態様は、ｎが０である式Ｉで示される化合物の製造法であっ
て、２つの芳香環をカップリングさせて、ビアリールを得ることを含む方法に関
する（ここで、アリール環の１つは、カルボニル部分、好ましくは、アルデヒド
を含む）。得られたビアリール生成物を、次いで、２,４−チアゾリジンジオン
、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２,４−イミダゾリジンジオンまた
は２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンのような活性メチレン化合物と縮合
させて、- - - - -が結合である式（Ｉ）で示されるベンジリデン化合物を得る
。任意の工程において、ベンジリデン化合物を還元して、- - - - -が存在して
いない式（Ｉ）で示されるベンジル化合物を得ることができる。
【０１２０】 ２つのアリール環のカップリングは、アリールボロン酸またはエステルをアリ
ールハライド（例えば、ヨード、ブロモ、またはクロロ）、トリフラートまたは
ジアゾニウム・テトラフルオロボレートと一緒に用いて行うことができる；各々
、Suzuki, Pure & Applied Chem., 66:213-222 (1994)、Miyaura and Suzuki, C
hem. Rev. 95:2457-2483 (1995)、Watanabe, Miyaura and Suzuki, Synlett. 20
7-210 (1992)、Littke and Fu, Angew. Chem. Int. Ed., 37:3387-3388 (1998)
、Indolese, Tetrahedron Letters, 38:3513-3516 (1997)、Firooznia, et. al.
, Tetrahedron Letters 40:213-216 (1999)、および Darses, et. al., Bull. S
oc. Chim. Fr. 133:1095-1102 (1996) に開示されている（全て、出典明示によ
り本明細書の記載とする）。このカップリング反応に従って、式（ＸＸ）および
（ＸＸＩ）：
【化７１】 ［式中、Ｒ１４は、アルキルまたは水素であり、Ｒ１５は、ハライド（例えば、
ヨード、ブロモ、またはクロロ）、トリフラートまたはジアゾニウム・テトラフ
ルオロボレートである］ で示されるような前駆体を用いることができる。別法として、該カップリング基
は、例えば、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）：
【化７２】 ［式中、Ｒ１４およびＲ１５は、上記定義と同じである］ で示される化合物を用いて逆転させて、同様のカップリング生成物を得ることが
できると解される。上記前駆体の製造は、当業者に容易に利用可能な方法によっ
て製造することができる。例えば、ボロン酸エステルは、アリールハライドから
、対応するアリールリチウムに転換させ、次いで、ホウ酸トリアルキルで処理す
ることによって製造することができる。好ましくは、ボロン酸エステルをボロン
酸に加水分解する。
【０１２１】 カップリング反応は、また、アリール亜鉛ハライドとアリールハライドまたは
トリフラートとの間で行うことができる。別法として、カップリング反応は、ま
た、アリールトリアルキルスズ誘導体およびアリールハライドまたはトリフラー
トを用いて行うことができる。これらのカップリング法は、Stanforth, Tetrahe
dron 54:263-303 (1998)（出典明示により本明細書の記載とする）に開示されて
いる。一般に、特定のカップリング法の利用は、入手可能な前駆体、化学的選択
性、位置選択性および立体的問題に関して選択される。
【０１２２】 ビアリールカルボニル含有誘導体（例えば、図５、化合物（ＸＸＩＶ））と２
,４−チアゾリジンジオンのような適当な活性メチレン化合物との縮合は、当該
技術分野で知られている方法の使用によって行われる。例えば、Tietze and Bei
fuss, Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press), 2:341-394, (1991
)（出典明示により本明細書の記載とする）に開示されているように該カップリ
ング反応からのビアリールカルボニル生成物を活性メチレン化合物と縮合して式
（Ｉ）で示されるベンジリデン化合物（すなわち、- - - - -が結合である）が
得られる。以下に示すようにビアリールカルボニル含有誘導体と活性メチレン化
合物との縮合の間に、ヒドロキシル基が結合している中間体が形成されることは
当業者によって理解される。
【０１２３】
【化７３】
【０１２４】 かかる中間体のヒドロキシル基は、縮合反応の間に、しばしば、（水として）
消失して、所望のベンジリデン化合物が形成される。それにもかかわらず、該反
応条件は、ヒドロキシル含有中間体の単離およびさらなる使用について変更する
ことができ、かかる実施態様は、本発明の範囲内である。上記で示した反応は、
化合物（ＸＸＩＶ）と活性メチレン化合物との間の反応についての縮合中間体の
形成を示しているが、化合物（ＸＬＶ）および（ＸＬＩＩ）についての同様の中
間体も本発明の範囲内であると解される。縮合についての有効な触媒は、アンモ
ニア、第一、第二および第三アミン（遊離塩基または酢酸のような有機酸とのア
ミン塩として）から選択することができる。触媒の例としては、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピリジン、ジエチルアミンおよびその酢酸塩が挙げられる。無機触媒
もまた該縮合に用いることができる。無機触媒としては、四塩化チタンおよびピ
リジンのような第三塩基；および不活性溶媒系中の酸化マグネシウムまたは酸化
亜鉛が挙げられるが、それらに限定されるものではない。このタイプの縮合は、
強い溶媒依存性であり得、慣用的な実験法は、特定の触媒について最適な溶媒を
同定することを必要とすると解され、好ましくは、溶媒としては、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはトルエン；またはその混合液が挙げられ
る。
【０１２５】 本発明の活性メチレン化合物は、２,４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４
−イミダゾリジンジオンであってもよい。所望により、得られたベンジリデン（
例えば、図５、化合物（ＸＸＸＩＩＩ））を、- - - - -が存在していない式（
Ｉ）で示される化合物（例えば、図５、化合物（ＸＸＸ））に還元することがで
きる。
【０１２６】 さらに、ｎ＝１である本明細書に開示される化合物の製造に種々の方法を用い
ることができる（代表例を図６に示す）。化合物（ＸＬ）の構造物は、当該技術
分野で知られている方法によって製造することができる。Ｒ３０＝Ｈである酸ま
たはＲ３０＝アリール、アルキルまたは置換アルキルであるエステルを対応する
ベンジルアルコール（ＸＬＩ）に還元し、次いで、アルデヒド（ＸＬＩＩ）に酸
化することができる。別法として、例えば、ＤＩＢＡＬのような選択的還元法に
より、Ｒ３０＝アルキルまたは置換アルキルであるエステル（ＸＬ)をアルデヒ
ドに直接還元することができる。アルデヒド（ＸＬＩＩ）を、グリニャール試薬
のような金属試薬と反応させてベンジルアルコール（ＸＬＩＶ）を得、次いで、
スワーン酸化法、ＮＣＳを用いるコーリィ酸化法、または Hudlicky, M, Oxidat
ions in Organic Chemistry, ACS Monograph 186 (1990)（出典明示により本明
細書の記載とする）によって開示された他の適当な方法などの酸化によりケトン
（ＸＬＶ）に転換することができる。上記と同様に、化合物（ＸＬＩＩ）または
化合物（ＸＬＶ）を複素環の活性メチレンと縮合させて化合物（ＸＬＶＩ）を得
ることができる。還元アナログ（ＸＬＶＩＩ）は、ベンジルアルコール（ＸＬＩ
）から誘導されたベンジルハライドまたは化合物（ＸＬＶＩ）からの還元を用い
て上記した方法と同様の方法で製造することができる。
【０１２７】 さらに、ｎが０または１であり、ｍが０である本明細書に開示される化合物の
製造において種々の方法を用いることができる（代表例を図７に示す）。例えば
、化合物（ＸＬＩＩ）または（ＸＸＩＶ）を用い、当該技術分野で知られている
方法を用いて、カルボニルをシアノヒドリンに転換することができる。かかる方
法としては、アセトンシアノヒドリン、ＴＭＳ−ＣＮ／ＺｎＩ２（次いで、ＴＭ
Ｓエーテルの加水分解）などの使用が挙げられる。得られたシアノヒドリンのア
ルコールを、溶媒の存在または不在下、塩化チオニル、臭化チオニルなどの使用
によりハライド（ここで、Ｖ＝ＣｌまたはＢｒである）に転換することができる
。ｍが０である式で示される化合物への転換は、（ＸＬＩＩｂ）または（ＸＸＩ
Ｖｂ）とチオ尿素との反応、次いで、加水分解によって行うことができる。
【０１２８】 組成物の使用 本発明の化合物は、ヒトの疾患と相関関係にあるかまたはその代表例である多
数の生物学的検定においてインビトロおよびインビボの両方で活性であることが
判明した。
【０１２９】 例えば、該化合物は、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を誘発する。この活性（
Harris and Kletzien, Mol. Pharmacol., 45:439-445 (1994)；Willson et al.,
J. Med. Chem. 39:665-668 (1996)）は、ヒトにおいて抗糖尿病活性を有するあ
る種の化合物について観察された（Teboul et al., J. Biol. Chem. 270:28183-
28187 (1995)）。本発明の化合物の脂肪細胞分化活性についての例は、図１Ａお
よび１Ｂにおいて示される（比較のために、２型糖尿病の治療について承認され
たインスリン感作物質であるロシグリタゾン、ＡｖａｎｄｉａＴＭについて示す
）。図１Ａは、インスリンの存在なしでの本発明の分化活性を示し、図１Ｂは、
インスリンの存在下での分化活性を示す。インスリンの不在および存在の両方に
おいて、開示される化合物は、脂質レベルを増加させる。該化合物の、脂肪細胞
系列の細胞の分化を誘発する能力は、また、該化合物の、乳癌、前立腺癌および
他の癌のような増殖性疾患を包含する他の疾患を治療または予防する能力と相互
に関係している。
【０１３０】 該化合物の、抗糖尿病分子として機能する能力は、２型糖尿病についての動物
モデルにおいて示すことができる。若いｄｂ／ｄｂマウスにおいて、経口投与し
た場合、化合物１がグルコースおよびトリグリセリド濃度の増加を予防すること
が示される（図２Ａ、図２Ｂ）。別の２型糖尿病動物モデルであるｏｂ／ｏｂマ
ウスにおいて、化合物１がグルコースおよびトリグリセリド濃度を減少させるこ
とが示される。（図３Ａ、図３Ｂ）。さらに別の２型糖尿病動物モデルである糖
尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、化合物３２がグルコースおよびトリグリセリド
濃度の減少においてロシグリタゾンと同等またはより有効であることが示される
（図４Ａおよび図４Ｂ）。
【０１３１】 本明細書に開示される化合物は、例えば、代謝（例えば、脂質代謝および炭水
化物代謝）または脂肪細胞分化を調節するのに、および、特に、２型糖尿病を治
療するのに有用である。例えば、脂質代謝の調節としては、細胞内または細胞外
での脂質含有量の増加が挙げられる。脂質代謝の調節としては、また、細胞内ま
たは細胞外での脂質含有量の減少を挙げることができる。代謝の調節は、例えば
、脂質代謝に関与する遺伝子のアップレギュレーションまたはダウンレギュレー
ションによって脂質含有量の増加または減少に直接影響を及ぼす式Ｉで示される
化合物とその同族核受容体との結合により直接生じる。代謝の調節は、また、例
えば、脂質を産生する細胞の細胞性分化または増殖をアップレギュレートまたは
ダウンレギュレートして間接的に脂質代謝を調節させる式Ｉで示される化合物と
その同族受容体との結合により間接的に生じる。調節は、例えば、脂質代謝が対
照の脂質代謝よりも大きくなるような脂質代謝の増加であり得る。また、調節と
しては、例えば、脂質代謝が対照の脂質代謝に近くなるような脂質代謝の増加が
挙げられる。同様に、脂質代謝の調節は、脂質代謝が対照よりも少なくなるかま
たは対照に向かって減少していくような脂質代謝の減少であり得る。炭水化物代
謝は、また、対照における炭水化物代謝のレベルに近づくか、または、対照にお
ける炭水化物代謝のレベルから逸脱するように、アップレギュレートまたはダウ
ンレギュレートされ得る。炭水化物代謝の変化は、直接または間接的に、脂質代
謝の変化を引き起こし、同様に、脂質代謝の変化は、炭水化物代謝の変化を引き
起こす。一例として、患者における遊離脂肪酸の増加がグルコースの細胞性摂取
および代謝の減少を引き起こす２型糖尿病が挙げられる。
【０１３２】 実施例３３および３４に記載する脂肪細胞分化検定の実施は、化合物が間接的
に脂質含有量を増加させるかを検定する１つの方法である。一の開示された実施
態様において、式Ｉで示される化合物の濃度が１０−６Ｍまたはそれ以下である
場合、式Ｉで示される化合物は、前脂肪細胞の脂肪細胞への分化を引き起こし、
この脂肪細胞は、脂質含有量を増加させる。
【０１３３】 種々の脂質分子が調節され得ると解される。本明細書に開示される化合物は、
トリグリセリドのような単一のタイプの脂質分子を調節してもよく、または、本
明細書に開示される化合物は、複数のタイプの脂質分子を調節してもよい。本明
細書に開示される化合物は、また、単一または種々の炭水化物分子を調節するこ
ともできる。本明細書に開示される化合物は、２型糖尿病のような代謝障害を調
節することができる。代謝は、例えば、２型糖尿病に罹患している哺乳動物を示
す血清中グルコース濃度および／または血清中トリグリセリド濃度を有する対照
よりも血清中グルコース濃度を減少させることおよび／または血清中トリグリセ
リド濃度を減少させることによって、本明細書に開示される化合物によって調節
することができる。血清中グルコース濃度および／または血清中トリグリセリド
濃度の減少が２型糖尿病に罹患している哺乳動物に有益であり得ることが認識さ
れる。
【０１３４】 これらの化合物は、それらの低い分子量および生理学的安定性によって特徴付
けられ、したがって、肥満症、異脂肪血症、２型糖尿病および２型糖尿病に関係
する他の疾患のような脂質および炭水化物代謝の障害の予防、軽減および／また
は治療を行うことができるクラスを表す。２型糖尿病の治療または予防は、血清
中グルコース濃度または血清中トリグリセリド濃度の調節のような脂質または炭
水化物代謝の調節を包含すると解される。
【０１３５】 本発明の好ましい実施態様は、本明細書に開示される化合物の使用に関する。
本明細書に開示される化合物は、哺乳動物疾患、特に、ヒトに関する疾患の治療
のために、単独または複数で、およびその医薬組成物を用いることができる。本
明細書に開示される化合物およびその医薬組成物は、多嚢胞性卵巣症候群、Ｘ症
候群、または、糖尿病性網膜症、ニューロパシー、巨大血管疾患（macrovascula
r disease）もしくは脂肪細胞の分化のような２型糖尿病に関する障害を包含す
る２型糖尿病などの脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝に関する
疾患の治療のために、経口投与、経腸投与、非経口投与、局所投与、経鼻投与、
経膣投与、眼科的投与、舌下投与、または吸入による投与を包含する種々の方法
によって投与することができる。当該技術分野で知られている投与経路および投
与量は、Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Hansch, C. Pergamon
Press, 1990（出典明示により本明細書の記載とする）に開示されている。該組
成物は、また、未調節増殖性疾患において調節剤として用いることもできる。該
組成物は、多発性嚢胞腎、ならびに、癌腫、リンパ腫、白血病および肉腫のよう
な癌の治療に有用である。代表的であるが非限定的な癌のリストとしては、リン
パ腫、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳癌、頭部および頚部癌、腎癌、小
細胞肺癌および非小細胞肺癌のような肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細
胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、メラノーマ、結腸癌、子宮頚
癌、乳癌ならびに上皮癌が挙げられる。本明細書に開示される化合物は、変形性
関節症、慢性関節リウマチ、肺線維症、および炎症性腸疾患の治療に用いること
ができる。
【０１３６】 本発明の化合物は、純粋な化学物質として投与できるが、医薬組成物としての
活性成分を提供するのが好ましい。かくして、本発明の化合物のもう１つの実施
態様は、１種類またはそれ以上の化合物および／またはその医薬上許容される塩
を、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体、および、所望により、他の
治療薬成分および／または予防薬成分と一緒に含む医薬組成物の使用である。該
担体は、組成物の他の成分と適合し、その受容者に対して過度に危険性がないと
いう意味で「許容され」なければならない。
【０１３７】 医薬組成物としては、経口投与、経腸投与、非経口投与（筋肉内、皮下および
静脈内を包含する）、局所投与、経鼻投与、経膣投与、眼科投与、舌下投与また
は吸入による投与に適した医薬組成物が挙げられる。該組成物は、適当な場合、
好都合には、分離している単位投与剤形で提供され、製薬の技術分野でよく知ら
れているいずれかの方法によって調製できる。かかる方法は、活性化合物を、液
体担体、固体マトリックス、半固体担体、微細固体担体またはそれらの組合せと
配合する工程、次いで、必要に応じて、該生成物を所望のデリバリーシステムに
造形する工程を包含する。
【０１３８】 経口投与に適する医薬組成物は、各々が予め決定された量の活性成分を含有し
ているハードまたはソフトゼラチンカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような分
離している単位投与剤形として；散剤として、または顆粒剤として；液剤、懸濁
剤として、または乳剤として提供される。該活性成分は、また、ボーラス剤、舐
剤またはペースト剤としても提供できる。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、 結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含
有してもよい。錠剤は、当該技術分野でよく知られている方法に従って、例えば
、腸溶剤皮を用いて被覆されていてもよい。
【０１３９】 経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤ま
たはエリキシル剤の剤形であってよいか、または、使用前に水または他の適当な
ビヒクルで復元するための乾燥製品として提供することができる。かかる液体製
剤は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を包含してもよい）、または
１種類またはそれ以上の保存剤のような慣用的な添加剤を含有していてもよい。
【０１４０】 該化合物は、また、非経口投与用（例えば、注射、例えば、ボーラス注射また
は連続輸液による）に処方してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小さ
いボーラス輸液容器中でまたは保存剤を添加した多投与容器中で単位投与剤形で
提供される。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、または
乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処
方薬剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前に無菌のパイ
ロジェン不含水のような適当なビヒクルで復元するための、無菌固体の無菌単離
または溶液からの凍結乾燥によって得ることができる散剤の剤形であってもよい
。
【０１４１】 表皮への局所投与について、該化合物は、軟膏剤、クリーム剤またはローショ
ン剤として、または、経皮用パッチ剤の活性成分として、処方することができる
。適当な経皮用デリバリーシステムは、例えば、Fisher et al.（米国特許第4,7
88,603号（出典明示により本明細書の記載とする））または Bawas et al.（米
国特許第4,931,279号、第4,668,504号および第4,713,224号（全て、出典明示に
より本明細書の記載とする））に開示されている。軟膏剤およびクリーム剤は、
例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤の添加を伴って水性または油性基
剤と一緒に処方することができる。ローション剤は、水性または油性基剤と一緒
に処方することができ、一般に、１種類またはそれ以上の、乳化剤、安定剤、分
散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤を含有することもできる。活性成分は、ま
た、例えば、米国特許第4,140,122号、第4,383,529号、または第4,051,842号（
全て、出典明示により本明細書の記載とする）に開示されているように、イオン
トフォレーシスによりデリバリーすることもできる。
【０１４２】 口中の局所投与に適した組成物としては、フレーバー基剤、通常、スクロース
およびアラビアガムまたはトラガカントガム中に活性成分を含むロゼンジ剤；
ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアガムのような不活性
基剤中に活性成分を含むサブロー錠剤；粘膜付着性ゲル剤、および適当な液体担
体中に活性成分を含むマウスウォッシュのような単位投与剤形が挙げられる。
【０１４３】 望ましい場合、上記組成物は、例えば、天然ゲル、合成高分子ゲルまたはその
混合物を含むようなある種の親水性高分子マトリックスと配合することによって
、用いた活性成分の持続放出をもたらすように適合させてもよい。
【０１４４】 本発明の医薬組成物は、また、フレーバー剤、着色剤、抗微生物剤、または保
存剤のような他の補助剤を含有してもよい。
【０１４５】 さらに、治療に用いるのに必要な化合物、またはその活性な塩または誘導体の
量は、選択された特定の塩だけではなく、投与経路、処置される症状の性質なら
びに患者の年齢および状態によって変化するであろうし、最終的には担当医また
は臨床医の自由裁量であろうと考えられる。
【０１４６】 一般に、当業者は、ｏｂ／ｏｂまたはｄｂ／ｄｂマウスのようなモデル生物に
おいて得られたインビボデータからヒトのような別の哺乳動物について推測する
方法を理解している。これらの推測は、単に２種類の生物の体重に基づいている
わけではなく、むしろ、代謝の差異、薬理学的デリバリーの差異、および投与経
路を含んでいる。これらのタイプの考慮すべき点に基づいて、適当な投与量は、
別の実施態様において、典型的には、約０.５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、１日
当たり体重１ｋｇにつき約１〜約７５ｍｇ、１日当たり受容者の体重１ｋｇにつ
き約３〜約５０ｍｇの範囲、または６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好まし
くは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１４７】 該化合物は、好都合には、例えば、別の実施態様において、１つの単位投与剤
当たり活性成分０.５〜１０００ｍｇ、５〜７５０ｍｇ、または、最も好都合に
は、１０〜５００ｍｇを含有する単位投与剤形で投与される。
【０１４８】 当業者は、これらの典型的な範囲外の投与量および投与剤形を試験することが
でき、適当な場合には、本発明の方法に用いることができることを認めるであろ
う。
【０１４９】 別の実施態様において、活性成分は、活性化合物のピーク血漿濃度が約０.５
〜約７５μＭ、約１〜５０μＭ、または約２〜約３０μＭに達するように投与す
ることができる。これは、例えば、所望によって、生理食塩水中の、活性成分の
０.０５〜５％溶液の静脈注射によって、または、活性成分約０.５〜５００ｍｇ
を含有するボーラス剤として経口投与されることによって行うことができる。活
性成分約０.０１〜５.０ｍｇ／ｋｇ／時をもたらすように連続輸液によって、ま
たは、活性成分約０.４〜１５ｍｇ／ｋｇを含有する間欠輸液によって、望まし
い血中濃度を維持することができる。
【０１５０】 所望の投与量は、好都合には、１回投与量で、または適当な間隔で投与される
分割投与量として、例えば、１日２回、３回、４回またはそれ以上の回数の下位
投与量（sub-dose）として提供できる。下位投与量自体を、さらに、例えば、注
入器からの多重吸入または眼への複数の滴剤の投与によるような多数回の不連続
の大雑把な間隔での投与に分割することができる。
【０１５１】 本発明は、その特定の実施態様と関連させて記載されているが、それは、さら
なる変更の可能性があり、本願は、一般に、本発明の原理に従い、本発明が関係
する技術の範囲内の公知または慣例のプラクティスの範囲内となり、上記した実
質的な特徴に適用され、請求の範囲の範囲に従うような本発明の開示内容からの
変更を包含する、本発明のいずれもの変化、使用、または適合化を包含するもの
であると解されるであろう。
【０１５２】 以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、如何なる場合も包括的
なものではない。
【０１５３】 実施例 実施例１： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン（
本明細書において化合物１とも記す） ピペリジン（０.６ｍＬ）および酢酸（０.６ｍＬ）を含有するトルエン（２０
０ｍＬ）の溶液に４−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,
７,８−テトラヒドロナフチレン−２−イル)ベンズアルデヒド（２０.３ｇ、６
０.２ｍｍｏｌ）および２,４−チアゾリジンジオン（７.０ｇ、６０.２ｍｍｏｌ
）を添加し、該溶液を、ディーンスターク水分離器を用いて水を連続除去しなが
ら、還流させながら６時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、得られた結
晶性化合物を濾過し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。黄色固体をエタノール（５
０ｍＬ）と水（３００ｍＬ)との混合液に溶解し、濾過し、さらに、水（５００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、５−[４−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペン
タメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンジリデン]チ
アゾリジン−２,４−ジオン２１.０ｇを得た（８０％）。トルエン濾液を減圧下
にて濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ジクロ
ロメタン中２％メタノール）に付して、さらに生成物２.５ｇを得た（９.７％)
；全収率８９.７％。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １.２２（ｓ，６Ｈ）；
１.２７（ｓ，６Ｈ）；１.６５（ｓ，４Ｈ）；２.０１（ｓ，３Ｈ）；３.８０（
ｓ，３Ｈ）；７.０３（ｓ，１Ｈ）；７.１７（ｓ，１Ｈ）；７.２３（ｄ，Ｊ＝
８.７Ｈｚ，１Ｈ）；７.３２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.６０（ｄｄ，Ｊ １ ＝８.７Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７.７８（ｓ，１Ｈ）；１２.５（ｂｒ
，１Ｈ）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２７（ｓ，６Ｈ）；１.３
２（ｓ，６Ｈ）；１.７０（ｓ，４Ｈ）；２.１０（ｓ，３Ｈ）；３.８３（ｓ，
３Ｈ）；７.０３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.０９（ｓ，１Ｈ）；７.１６
（ｓ，１Ｈ）；７.３３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７.４８（ｄｄ，Ｊ１＝８.
６Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７.８３（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５
ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １９.２；３１.６；３３.５；３３.６；３４.７
；５５.６；１１１.９；１２０.９；１２５.５；１２７.３；１２７.７；１３１
.０；１３１.２；１３１.６；１３２.９；１３４.６；１４１.５；１４３.４；
１５８.１；１６７.９；１６８.１。
【０１５４】 ４−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した：
【０１５５】 ａ． (３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレ
ン−２−イル)ボロン酸 Dawson et al.（J. Med. Chem. 1995, 38, 3368-3383）によって開示された方
法と類似の方法で(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イル)ボロン酸を製造した。
【０１５６】 ｂ． ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフ
タレン−２−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド ３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（１９.０ｇ、８８.４ｍｍｏｌ）
、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２
−イル)ボロン酸（２３.８ｇ、９７.２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４８.８
ｇ、３５３.６ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（５００ｍＬ）および水（
４０ｍＬ）中混合物をアルゴンで６０分間脱ガス処理した。テトラキス(トリフ
ェニルホスフィン)パラジウム(０）(５.０ｇ、４.３ｍｍｏｌ）を添加し、該混
合物をアルゴン下にて還流させながら１６時間加熱した。該溶液を室温に冷却し
、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および食塩水（１００
ｍＬ）で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：
９）に付して、３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド２６.８ｇを得た（
９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２６（ｓ，６Ｈ
）；１.３２（ｓ，６Ｈ）；１.７０（ｓ，４Ｈ）；２.０８（ｓ，３Ｈ）；３.８
９（ｓ，３Ｈ）；７.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.０９（ｓ，１Ｈ）
；７.１６（ｓ，１Ｈ）；７.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.８８（ｄｄ
，Ｊ１＝２.０Ｈｚ，Ｊ２＝８.５Ｈｚ １Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】 実施例２： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジンジオン（本明細書において化合物２とも記す） ２−チオキソ−４−チアゾリジン（１９９ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）、ピペリ
ジン（０.０５ｍＬ、０.４９ｍｍｏｌ）および酢酸（０.０５ｍＬ、０.８９ｍｍ
ｏｌ）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中混合物に３−(３,５,５,８,８−ペンタメ
チル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４−メトキシ−ベン
ズアルデヒド（５００ ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を還
流させながら２２時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽
出した。有機抽出物を水（５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）、Ｎ
ａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し
た。減圧下にて溶媒を除去して黄色固体を得、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓ
カートリッジを用いて１５％酢酸エチル／８５％ヘキサンで溶離するカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。標記化合物を鮮やかな黄色の固体として単離し
た（３９４ｍｇ、６０％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １.２７および１.２３（
１２Ｈ）、１.６５（ｓ，４Ｈ）、２.０２（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）
、７.０４（ｓ，１Ｈ）、７.１８（ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，
１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ１＝６.２Ｈ
ｚ，Ｊ２＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、１３.７５（ｓ，１Ｈ）
。
【０１５８】 実施例３： ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジ
オン ２−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアルデヒドを用いて、実
施例１と同様に収率６３％で製造した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １.２２（ｓ，６Ｈ）、
１.２７（ｓ，６Ｈ）、１.６４（ｓ，４Ｈ）、２.０３（ｓ，３Ｈ）、３.９０（
ｓ，３Ｈ）、７.１０（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，Ｊ＝
２.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ
）、１２.６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】 ２−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアルデヒド中間体を以下
のとおり製造した：
【０１６０】 ａ． ５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン 反応温度を５０℃以下に維持しながら、２−メトキシピリジン（１０.００ｇ
、０.０９ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８.２７ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の氷
酢酸３０ｍＬ中懸濁液に臭素の氷酢酸２０ｍＬ中溶液を添加した。３時間後、Ｈ ２ Ｏ １００ｍＬを添加し、得られた溶液を冷２.５Ｍ ＮａＯＨで中和した。該
懸濁液をエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ ４ で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲル上で精製し（溶離液
：ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル（９７：３））、蒸留して（３４〜３６.５
℃／０.０５ｍｍＨｇ）、透明な無色の液体として５−ブロモ−２−メトキシ−
ピリジン８.８４ｇ（５１.３％）を得た。
【０１６１】 ｂ． ２−メトキシ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド アルゴン下での−６４℃の５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（８.５０ｇ
、４５.２ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル１００ｍＬ中溶液にヘキサン中１.６Ｍ ｎ
−ＢｕＬｉを添加した。得られた混合物を−６４℃で４０分間撹拌し、次いで、
−３５℃に加温した。得られた懸濁液に乾燥ＤＭＦ ７.０ｍＬを１０分間にわた
って添加した。１５分後、該混合物を０℃に加温し、５％ＮＨ４Ｃｌ ７５ｍＬ
を添加した。得られた混合物を分取し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽
出した。該有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸
発させて、タン皮色の固体として２−メトキシ−ピリジン−５−カルボキシアル
デヒド３.７６ｇ（６０.６％）を得た（ヘキサンから再結晶）；融点４８.５〜
５０℃。
【０１６２】 ｃ． ２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド ２−メトキシピリジン−５−カルボキシアルデヒド（３.５０ｇ、２５.５ｍｍ
ｏｌ）および酢酸ナトリウム（２.３０ｇ、２８.１ｍｍｏｌ）の氷酢酸１５ｍＬ
中懸濁液に臭素（１.４５ｍＬ、２８.１ｍｍｏｌ）の氷酢酸２０ｍＬ中溶液を添
加し、得られた混合物をアルゴン下にて１００℃に１８時間加熱した。該混合物
を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、２.０Ｍ ＮａＯＨで中和した。得られた混
合物をエーテル（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗製物質をシリカゲル上で精製して［勾配
溶液、ヘキサン：酢酸エチル（９９：１）〜ヘキサン：酢酸エチル（９２：８）
］、白色固体として２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアル
デヒド０.９７ｇ（１７.６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３）：δ ４.１１（ｓ，３Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５
６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.９２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】 ｄ． ２−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアルデヒド ２−メトキシ−３−ブロモ−ピリジン−５−カルボキシアルデヒド（３１９ｍ
ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル)ボロン酸（５４５ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）、炭
酸カリウム（８１７ｍｇ、５.９１ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）の無水１,２−
ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中混合物をアルゴンで１５分間脱ガス処理した後
、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(３４２ｍｇ、０.３０
ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を還流させながら１５時間加熱し、室温に
冷却し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍ
Ｌ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ
）で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して
油状物を得、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ １２Ｍカートリッジを用いて５％酢酸エ
チル／９５％ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標
記化合物を定量的収量で単離した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １.２４（ｓ，６Ｈ）、１.２
７（ｓ，６Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、２.０９（ｓ，３Ｈ）、４.０９（ｓ，
３Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝２.０
Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１０.０１（ｓ，１Ｈ）
。
【０１６４】 実施例４： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾ
リジンジオン（本明細書において化合物４とも記す） ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１と同
様に収率５７％で製造した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２５（ｓ，６Ｈ）；１.３
２（ｓ，６Ｈ）；１.６９（ｓ，４Ｈ）；２.０６（ｓ，３Ｈ）；３.８３（ｓ，
３Ｈ）；６.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.０５（ｓ，１Ｈ）；７.１８
（ｓ，１Ｈ）；７.４７（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；８.０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製
造した：
【０１６６】 ａ． ２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド ヘキサメチレンテトラミン（２.８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（
１０ｍＬ）中熱溶液（８０℃）にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の２−フルオ
ロ−６−メトキシフェノール（１.４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を５０分間にわたっ
て滴下した。該混合物をさらに１時間加熱し、濃縮し、水（５０ｍｌ）を添加し
た。該溶液を１０分間撹拌し、溶液が中性になるまで固体炭酸カリウムを添加し
た。形成された固体を回収して２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベ
ンズアルデヒド１.１ｇを得た（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）：δ ３.９０（ｓ，３Ｈ）；６.９８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；
７.３１（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；９.６６（ｂｒ，１Ｈ）；１０.０２（ｓ
，１Ｈ）。
【０１６７】 ｂ． ２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベン
ズアルデヒド ２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.１ｇ、
６.４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液にピリジン（０.６ｍＬ
、７.７６ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を０℃に冷却した。無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（１.３ｍＬ、７.７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、該反応混
合物をゆっくりと室温に加温し、室温で一夜撹拌した。該溶液を水および食塩水
で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。該残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：４）
に付して、２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベ
ンズアルデヒド１.２１ｇを得た（６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ
Ｃｌ３）：δ ４.０３（ｓ，３Ｈ）、６.９５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７
.８９（ｄｄ，Ｊ１＝８.０Ｈｚ，Ｊ２＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１０.２０（ｓ，１
Ｈ）。
【０１６８】 ｃ． ２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベン
ズアルデヒド ２−フルオロ−４−メトキシ−３−トリフルオロメタンスルホニルベンズアル
デヒド（１.２１ｇ、４.０１ｍｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,
６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ボロン酸（１.０８ｇ、４.４１
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.２２ ｇ、１６.０４ｍｍｏｌ）の１,２−ジ
メトキシエタン（３０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物をアルゴンで３０分間
脱ガス処理した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(０.２
３ｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて還流させながら１
６時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水
で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、溶離液：酢酸エチル／ヘキ
サン、０.５：８.５）に付して、４−メトキシ−２−フルオロ−３−(３,５,５,
８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベン
ズアルデヒド０.８７ｇを得た（６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ３）：δ １.２６（ｓ，６Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.６９（ｓ，４Ｈ）
、２.０７（ｓ，３Ｈ）、３.８５（ｓ，３Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，
１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.１９（ｓ，１Ｈ）、７.９０（ｔ，Ｊ＝８.８
Ｈｚ，１Ｈ）、１０.２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】 実施例５： ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジ
オン ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン
−２−イル)−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒドを用いて、
実施例１と同様に収率２１％で製造した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.３２（ｓ，６Ｈ）；１.３
４（ｓ，６Ｈ）；１.７２（ｓ，３Ｈ）；２.１８（ｓ，３Ｈ）；３.８７（ｓ，
３Ｈ）；７.１８（ｓ，１Ｈ）；７.３０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.４０
（ｓ，１Ｈ）；７.５０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２
−イル)−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド中間体を以下の
とおり製造した：
【０１７１】 ａ． ２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン ５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（８.８０ｇ、８０.６ｍｍｏｌ）のピリ
ジン１２５ｍＬ中溶液に臭素（１４.１８ｇ、８８.７ｍｍｏｌ）のピリジン５０
ｍＬ中溶液を滴下した。反応混合物の温度は、添加終了時に４０℃に上昇してい
た。１時間後、ピリジンを真空除去し、得られた固体を水（２００ｍＬ）に懸濁
し、一夜撹拌した。固体を回収し、乾燥させて、茶色がかった固体として所望の
生成物を得た（８.０５ｇ、収率５３.１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）：δ ２.２１（ｓ，３Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、
６.９４（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）、９.３６（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７２】 ｂ． ２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン ２−ブロモ−３−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン（７.８９ｇ、４２.０ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１.６０ｇ、８３.９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン
（８.９３ｇ、６２.９ｍｍｏｌ、３.９２ｍＬ）のアセトン（１００ｍＬ）中撹
拌混合物を還流させながら一夜加熱した。該混合物を濾過し、蒸発させ、シリカ
ゲル上で精製して（ヘキサン：酢酸エチル、９５：５〜９：１）、白色固体とし
て所望の生成物を得た（７.４９ｇ、８８.３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３）：δ ２.４６（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，３Ｈ）、７.０４（ｓ
，２Ｈ）。
【０１７３】 ｃ． ５−メトキシ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド ２−ブロモ−３−メトキシ−６−メチル−ピリジン（２.００ｇ、９.９ｍｍｏ
ｌ）、硫酸銅(II)・五水和物（２.４７ｇ、９.９ｍｍｏｌ）、およびペルオキソ
二硫酸カリウム（８.０３ｇ、２９.７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１
：１）８０ｍＬ中撹拌混合物を還流させながら加熱した。１時間後、暗緑色混合
物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。層を分取し、水層をＣＨ２Ｃｌ２ でさらに抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発
させた。得られた粗製生成物をシリカゲル上で精製して［Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキ
サン：酢酸エチル（４：１）］、白色固体を得た（０.５１ｇ、収率２４％）。
【０１７４】 ｄ． ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフ
タ−２−イル)−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド ６−ブロモ−５−メトキシピリジン−２−カルボキシアルデヒド（５１２ｍｇ
、２.３７ｍｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル)ボロン酸（７００ｍｇ、２.８４ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム（１.３１ｇ、９.５ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（２２
ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物をアルゴンで脱ガス処理した。テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(５５０ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ）を添
加し、該混合物をアルゴン下にて還流させながら２４時間加熱した。該溶液を室
温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、へキサン：ＥｔＯＡｃ、９：１）に付して、６−(３,５
,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ−２−イル)−５
−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド６０３ｍｇ（収率７５％）を
得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２９（ｓ，６Ｈ）、１.３
１（ｓ，６Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、３.９０（ｓ，
３Ｈ）、７.２０（ｓ，１Ｈ）、７.２７（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.５
Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１０.０４（ｓ，１Ｈ）
。
【０１７５】 実施例６： ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テト
ラヒドロ−７−キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリ
ジンジオン ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載
した方法と同様の方法で３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,
４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−
チアゾリジンジオンを製造することができる。
【０１７６】 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
−キノキサリニル)−４−メトキシベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造
した：
【０１７７】 ａ． ６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン 温度を０℃〜５℃に維持しながら、６−メチルキノキサリン（２ｇ、１３.８
７ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル(II)・六水和物（６.６ｇ、２７.７４ｍｍｏｌ
）の無水メタノール（７０ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０.５ｇ
、２７７.４３ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。該反応混合物を、０℃で２
０分間、次いで、室温で４時間撹拌した。減圧下にて溶媒を除去し、次いで、残
留物を２Ｎ ＨＣｌ（６００ｍＬ）で酸性した。該混合物を室温で１６時間撹拌
し、濾過した。緑色の濾液を、濃ＮＨ４ＯＨ（１５０ｍＬ）を用いて塩基性（ｐ
Ｈ１０〜１１）にし、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。エーテ
ル抽出物を水（２×３００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で連続洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して、固体とし
て６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン（８８０ｍｇ、４３％
）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ２.１７（ｓ，３Ｈ）、３.３
９−３.４０（ｍ，４Ｈ）、６.４１−６.３３（ｍ，３Ｈ）。
【０１７８】 ｂ． １,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノ
キサリン ６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン（８５１ｍｇ、５.７５
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３.１８ｇ、２３ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロ
パン（４.６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中
混合物を還流させながら１９時間加熱し、室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）
を添加し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽
和水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で連続洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して、暗橙色の油状物を
得、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカートリッジを用いて５％酢酸エチル／９
５％ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体として
１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリン
を得た（８７０ｍｇ、６６％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.１９−１.１６（ｍ，１２
Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、３.１６−３.１４（ｍ，２Ｈ）、３.２３−３.２
１（ｍ，２Ｈ）、４.０２（五重項，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（五重項
，Ｊ＝６.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４９（ｓ
，１Ｈ）、６.５６（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７９】 ｃ． ７−ブロモ−１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テト
ラヒドロキノキサリン １,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリ
ン（５１６ｍｇ、２.２２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリブロ
ミド（１.１８ｇ、２.４５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中混合
物を室温で４時間撹拌した。該溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）、
水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１５０ｍＬ）で連続洗浄し、ＭｇＳＯ ４ で乾燥させ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して固体を得、これを、Ｂｉｏ
ｔａｇｅ ４０Ｓカートリッジを用いて５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶離
するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として７−ブロモ−１
,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロキノキサリンを
得た（４８０ｍｇ、７０％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.１６−１.１５（ｍ，１２
Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、３.１６（ｓ，４Ｈ）、３.９５（五重項，Ｊ＝６.
６Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（五重項，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.４７（ｓ，１
Ｈ）、６.７３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８０】 ｄ． ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−７−キノキサリニル)−４−メトキシベンズアルデヒド ７−ブロモ−１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロキノキサリン（４６９ｍｇ、１.５１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ホルミ
ルフェニルボロン酸（４０７ｍｇ、２.２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８３４
ｍｇ、６.０３ｍｍｏｌ）および水（２.５ｍＬ）の無水１,２−ジメトキシエタ
ン（３０ｍＬ）中混合物をアルゴンで１５分間脱ガス処理した後、テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(３４９ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を添
加した。該反応混合物を還流させながら８.５時間加熱し、室温に冷却し、酢酸
エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）、ＮＨ４ Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で連続洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して油状物を得、
これを、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカートリッジを用いて１０％酢酸エチル／９０
％ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を
鮮やかな黄色固体として単離した（３１５ｍｇ、５７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.１４（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ
，６Ｈ）、１.２０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）、３.１
９−３.１７（ｍ，２Ｈ）、３.２７−３.２５（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ
）、３.９９（五重項，Ｊ＝６.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（五重項，Ｊ＝６.６Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６.４７（ｓ，１Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｄ，Ｊ＝
８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄｄ，Ｊ
＝８.３Ｈｚ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、９.９０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８１】 実施例７： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チア
ゾリジンジオン ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１に
記載した方法と同様の方法で３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８
−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン
−２,４−チアゾリジンジオンを製造することができる。
【０１８２】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド中間体を以下のとおり
製造した：
【０１８３】 ａ． ３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド ２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（３.０４ｇ、２０ｍｍｏ
ｌ）およびテトラブチルアンモニウムトリブロミド（６.４０ｇ、２０ｍｍｏｌ
）の無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物を室温で２４時間撹拌した。該
溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽
和水溶液（１５０ｍＬ）で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧
下にて溶媒を除去して固体を得、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジ
を用いて５％酢酸エチル／９５％ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィー
により精製して、白色固体として３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−
ベンズアルデヒドを得た（３.５０ｇ、７６％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３.９４（ｓ，３Ｈ）、６.４
７（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、９.６８（ｓ，１Ｈ）、１１.４３（ｓ
，１Ｈ）。
【０１８４】 ｂ． ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド ３−ブロモ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（２ｇ、８.
６６ｍｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
ナフタレン−２−イル)ボロン酸（３.１８ｇ、１２.９９ｍｍｏｌ）、炭酸カリ
ウム（４.７９ｇ、３４.６３ｍｍｏｌ）および水（４ｍＬ）の無水１,２−ジメ
トキシエタン（１４０ｍＬ）中混合物をアルゴンで１５分間脱ガス処理した後、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(２.０ｇ、１.７３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。該反応混合物を還流させながら１５時間加熱し、室温に冷却し
、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ）、
ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で連
続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して油状物
を得、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｍカートリッジを用いて５％酢酸エチル／
９５％ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体
として３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−
ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒドを得た（２.２ｇ、
７３％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２８（ｓ，６Ｈ）、１.３
３（ｓ，６Ｈ）、１.７０（ｓ，４Ｈ）、２.０８（ｓ，３Ｈ）、３.８４（ｓ，
３Ｈ）、６.５１（ｓ，１Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、
７.３１（ｓ，１Ｈ）、９.７３（ｓ，１Ｈ）、１１.５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】 実施例８： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジ
オン ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載した方法
と同様の方法で３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジ
オンを製造することができる。
【０１８６】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４,６−ジメトキシベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.０４ｇ、２.９５
ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中溶液に硫酸ジメチル（０.３７ｍＬ、３.８
４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４９０ｍｇ、３.５５ｍｍｏｌ）を添加した
。該反応混合物を室温で１５時間撹拌し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し
。有機抽出物を水（１００ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で連
続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して、３−
(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)
−４,６−ジメトキシベンズアルデヒドを得た（１.０５ｇ、９７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２６（ｓ，６Ｈ）、１.３
１（ｓ，６Ｈ）、１.６９（ｓ，４Ｈ）、２.０６（ｓ，３Ｈ）、３.８７（ｓ，
３Ｈ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、
７.１３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｓ，１Ｈ）、１０.３５（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】 実施例９： ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−２−ナフチル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフチレン−
２−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載し
た方法と同様の方法で３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
ンジオンを製造することができる。
【０１８８】 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した：
【０１８９】 ａ． ６−(２,６−ジメトキシフェニル)−１,１,４,４−テトラメチル−１,
２,３,４−テトラヒドロナフタレン ２,６−ジメトキシ−フェニルボロン酸（１.０ｇ、５.４８ｍｍｏｌ）、６−
ブロモ−１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（
０.７３ｇ、２.７４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.５０ｇ、１０.９６ｍｍ
ｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）および水（１.０ｍＬ）中混合物
をアルゴンで１５分間脱ガス処理した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(０）(０.６０ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下
にて還流させながら５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈
し、水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、
蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘ
キサン、１：９）に付して、６−(２,６−ジメトキシフェニル)−１,１,４,４−
テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン０.９２ｇを得た。
【０１９０】 ｂ． ６−(５−ブロモ−２,６−ジメトキシフェニル)−１,１,４,４−テトラ
メチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン ６−(２,６−ジメトキシフェニル)−１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン（３４０ｍｇ、１.０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタ
ン（１０ｍＬ）中溶液にピリジニウムトリブロミド（３３５ｍｇ、１.０５ｍｍ
ｏｌ）を添加し、該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該溶液を酢酸エチルで希
釈し、水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製して（溶離液：酢酸エチル／ヘキサ
ン、０.５：９.５）、６−(５−ブロモ−２,６−ジメトキシフェニル)−１,１,
４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン０.２４ｇ（５７
％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２８（ｓ，６
Ｈ）；１.３１（ｓ，６Ｈ）；１.７０（ｓ，４Ｈ）；３.３５（ｓ，３Ｈ）；３.
７３（ｓ，３Ｈ）；７.１４（ｄｄ，Ｊ１＝１.５Ｈｚ，Ｊ２＝８.５Ｈｚ，１Ｈ
）；７.１５（ｄｄ，Ｊ１＝２.０Ｈｚ，Ｊ２＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.３０（ｄ
，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.３６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.４５（ｄ
，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒ，１Ｈ）。
【０１９１】 ｃ． ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−
ナフチル)−２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド アルゴン下、−７８℃で、６−(５−ブロモ−２,６−ジメトキシフェニル)−
１,１,４,４−テトラメチル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン（０.２４
ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサ
ン中１.６Ｍ、０.７ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を−７８℃で５
分間撹拌し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.１３ｍＬ、１.６５ｍｍｏｌ）
を添加した。該反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウ
ム水溶液でクエンチし、室温にした。該溶液を酢酸エチルで希釈し、水および食
塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９
）に付して、３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−
２−ナフチル)−２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド０.１４ｇ（７２％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２９（ｓ，６Ｈ）；
１.３２（ｓ，６Ｈ）；１.７２（ｓ，４Ｈ）；３.３７（ｓ，３Ｈ）；３.８３（
ｓ，３Ｈ）；６.８３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.１４（ｄｄ，Ｊ１＝２.
０Ｈｚ，Ｊ２＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.３３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.
３６（ｓ，１Ｈ）；７.８５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；１０.２９（ｓ，１
Ｈ）。
【０１９２】 実施例１０： ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−６−キノリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載した方法と
同様の方法で３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
−６−キノリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオンを
製造することができる。
【０１９３】 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
リニル)−４−メトキシベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した：
【０１９４】 ａ． １−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−ブ
ロモキノリン ７−メチルキノリン（５.００ｇ、３５ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル(II)・
六水和物（１.４０ｇ、６ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）中冷却溶液に
水素化ホウ素ナトリウム（５.５０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混
合物を０℃で１時間、次いで、室温で３時間撹拌した。黒色残留物に塩酸（２Ｎ
、２００ｍＬ）を添加し、黒色沈殿物が消失するまで該混合物を室温で撹拌した
。酸性溶液を濃水酸化アンモニウムで中和し、エーテルで抽出した。有機層を食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン５.２８ｇを得（１００％）、それ
以上精製せずに用いた。７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン（
１.２０ｇ、８.２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２.３ｇ、１６.４ｍｍｏｌ）およ
びヨウ化イソプロピル（３.３ｍＬ、３２.８ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（１０ｍＬ）中混合物を６０℃で２４時間撹拌しながら加熱した。該溶
液を室温に冷却し、水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濾過し、蒸発させて、１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−キノリン１.２８ｇ（８２％）を得た。１−イソプロピル−７−メ
チル−１,２,３,４−テトラヒドロ−キノリン（１.０４ｇ、５.５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン中溶液にテトラブチルアンモニウムトリブロミド（２.６５ｇ、
５.５ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で５時間撹拌した。該溶液を水および
食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：９）に付
して、６−ブロモ−１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒド
ロ−キノリン１.００ｇを得た（６７％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.１０（ｓ，３Ｈ）；１.１
１（ｓ，３Ｈ）；１.８１（ｍ，２Ｈ）；２.２０（ｓ，３Ｈ）；２.６４（ｍ，
２Ｈ）；３.０.８（ｍ，２Ｈ）；３.５（ｍ，１Ｈ）；６.９４（ｓ，１Ｈ）；６
.５４（ｓ，１Ｈ）；７.０８（ｓ，１Ｈ）。
【０１９５】 ｂ． ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６
−キノリニル)−４−メトキシベンズアルデヒド ６−ブロモ−１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−
キノリン（０.８５ｇ、３.１６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−ホルミルボロン
酸（１.１３ｇ、６.３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１.７０ｇ、１２.６４
ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混
合物をアルゴンで１５分間脱ガス処理した。テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０）(０.８０ｇ、０.６３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアル
ゴン下にて還流させながら３５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチ
ルで希釈し、水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エ
チル／ヘキサン、１：９）に付して、３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,
２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリニル)−４−メトキシベンズアルデヒド０.
８１ｇを得た（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.
１８（ｓ，３Ｈ）；１.２０（ｓ，３Ｈ）；１.９４（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｓ
，３Ｈ）；２.７２（ｍ，２Ｈ）；３.１８（ｍ，２Ｈ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）
；４.１６（ｍ，１Ｈ）；６.５７（ｓ，１Ｈ）；６.７８（ｓ，１Ｈ）；７.０２
（ｄ，１Ｈ）；７.６９（ｄ，１Ｈ）；７.３４（ｓ，１Ｈ）；７.８４（ｍ，１
Ｈ）；９.８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９６】 実施例１１： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン ３−ブロモ−４,５−ジメトキシベンズアルデヒドから製造した３−(３,５,５
,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４,５−
ジメトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１に記載した方法と同様の方法で
３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオンを製造する
ことができる。
【０１９７】 ３−ブロモ−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造
した： ５−ブロモバニリン（２.００ｇ、８.６５ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）
中溶液に炭酸カリウム（１.４ｇ、１０.３８ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１
ｍＬ、１０.３８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を室温で１６時間撹拌した。該
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水および食塩水で連続洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−ブロモ−４,５−ジメ
トキシベンズアルデヒド１.８８ｇを得た（８９％）。
【０１９８】 実施例１２： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン)−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジンジオン 実施例４に記載した３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド中間
体を用いて、実施例２に記載した方法と同様の方法で３−(３,５,５,８,８−ペ
ンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−
メトキシベンジリデン)−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを収率５７％
で製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１.２５（２ｓ，６Ｈ）
；１.３２（２ｓ，６Ｈ）；１.６９（ｓ，４Ｈ）；２.０５（ｓ，３Ｈ）；３.８
４（ｓ，３Ｈ）；６.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.０５（ｓ，１Ｈ）
；７.１８（ｓ，１Ｈ）；７.４１（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.８９（ｓ，
１Ｈ）。
【０１９９】 実施例１３： ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジル]−２,４−チアゾリジンジオン
（本明細書において化合物１３とも記す） ４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ベンジルアルコール（１９５ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ
）の氷酢酸（３ｍＬ）中溶液にＨＢｒ（４８％、１ｍＬ）を添加し、得られた混
合物を還流させながら２時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希
釈し、水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、蒸発させて、粗製４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６
,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンジルブロミド２００ｍｇを得
た。アルゴン下、−７８℃で、２,４−チアゾリジンジオン（１３３ｍｇ、１.１
４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１
.６Ｍ、１.５ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を−７８℃で１５分
間維持し、次いで、０℃に３０分間加温して、ジアニオン形成を完了させた。−
７８℃に再冷却した後、４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−
５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンジルブロミドをＴＨＦ（
３ｍＬ）中にて添加した。３０分後、橙色の溶液を室温に加温した。１.５時間
後、該溶液を２Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で連
続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、２：８）に付し
て、５−[４−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンジル]チアゾリジン−２,４−ジオン６
１ｍｇを得た（ベンズアルデヒドからの三工程について２４％）。１Ｈ ＮＭＲ
（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２７（ｓ，６Ｈ）；１.２６（ｓ，６Ｈ
）；１.６９（ｓ，４Ｈ）；２.０８（ｓ，３Ｈ）；３.１２（ｄｄ，Ｊ１＝１４.
０Ｈｚ，Ｊ２＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）；３.５０（ｄｄ，Ｊ１＝１４.０Ｈｚ，Ｊ２
＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）；３.７６（ｓ，３Ｈ）；４.５４（ｄｄ，Ｊ１＝９.５Ｈｚ
，Ｊ２＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）；６.８９（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.０３（
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；７.０７（ｓ，１Ｈ）；７.１４（ｓ，１Ｈ）；７.１
７（ｄｄ，Ｊ１＝８.０Ｈｚ，Ｊ２＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｂｒ，１Ｈ
）。
【０２００】 ４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ベンジルアルコール中間体を以下のとおり製造した
：
【０２０１】 ａ． ４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド ２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸（２.３ｇ、１２.８０ｍｍｏｌ
）、６−ブロモ−１,１,４,４,７−ペンタメチル−１,２,３,４−テトラヒドロ
ナフタレン（３.０ｇ、１０.６６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５.８９ｇ、
４２.６４ｍｍｏｌ）の１,２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）および水（５ｍ
Ｌ）中混合物をアルゴンで１５分間脱ガス処理した。テトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(０）(２.４ｇ、２.１３ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物
をアルゴン下にて還流させながら８時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸
エチルで希釈し、水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘ
キサン中０％〜２５％酢酸エチル）に付して、４−メトキシ−３−(３,５,５,８
,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズ
アルデヒド３.４３ｇ（９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ ３ ）：δ １.２６（ｓ，６Ｈ）；１.３２（ｓ，６Ｈ）；１.７０（ｓ，４Ｈ）；
２.０８（ｓ，３Ｈ）；３.８９（ｓ，３Ｈ）；７.０６（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１
Ｈ）；７.０９（ｓ，１Ｈ）；７.１６（ｓ，１Ｈ）；７.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７.８８（ｄｄ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ，Ｊ２＝２.０Ｈz １Ｈ）、９.９
１（ｓ，１Ｈ）。
【０２０２】 ｂ． ４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル)ベンジルアルコール ０℃で、４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０.５９ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、
１.７７ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて添加した。該溶液を０℃で１時間撹拌し
、次いで、２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発
させて、４−メトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル)ベンジルアルコール１９５ｍｇ（９８％）を
得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １.２７（ｓ，６Ｈ）；
１.３１（ｓ，６Ｈ）；１.６９（ｓ，４Ｈ）；２.１０（ｓ，３Ｈ）；３.７８（
ｓ，３Ｈ）；４.６５（ｓ，２Ｈ）；６.９４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.
１０（ｓ，１Ｈ）；７.１４（ｓ，１Ｈ）；７.１７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ
）；７.３３（ｄｄ，Ｊ１＝８.５Ｈｚ，Ｊ２＝２.０Ｈz，１Ｈ）。
【０２０３】 実施例１４： ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２−チオキソ−４−
チアゾリジンジオン 実施例３に記載した２−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,
６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアル
デヒド中間体を用いて、実施例２に記載した方法と同様の方法で５−(３,５,５,
８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−６−メト
キシ−３−ピリジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造するこ
とができる。
【０２０４】 実施例１５： ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２−チオキソ−４−
チアゾリジンジオン 実施例５に記載した６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル)−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシア
ルデヒド中間体を用いて、実施例２に記載した方法と同様の方法で６−(３,５,
５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−５−メ
トキシ−２−ピリジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造する
ことができる。
【０２０５】 実施例１６： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２−チオ
キソ−４−チアゾリジンジオン 実施例７に記載した３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド中
間体を用いて、実施例２に記載した方法と同様の方法で３−(３,５,５,８,８−
ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６
−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造する
ことができる。
【０２０６】 実施例１７： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チ
アゾリジンジオン 実施例８に記載した３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロ−２−ナフチル)−４,６−ジメトキシベンズアルデヒド中間体を用いて
、実施例２に記載した方法と同様の方法で３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル
−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシ
ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造することができる
。
【０２０７】 実施例１８： ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−７−キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ
−４−チアゾリジンジオン 実施例６に記載した３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４
−テトラヒドロ−７−キノキサリニル)−４−メトキシベンズアルデヒド中間体
を用いて、実施例２に記載した方法と同様の方法で３−(１,４−ジイソプロピル
−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル)−４−メトキ
シベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造することができ
る。
【０２０８】 実施例１９： ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロ−２−ナフチル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チア
ゾリジンジオン 実施例９に記載した３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロナフチレン−２−イル)−２,４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド中間体を
用いて、実施例２に記載した方法と同様の方法で３−(５,５,８,８−テトラメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−２,４−ジメトキシベンジリ
デン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造することができる。
【０２０９】 実施例２０： ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒ
ドロ−６−キノリニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チア
ゾリジンジオン 実施例１１に記載した３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−６−キノリニル)−４−メトキシベンズアルデヒド中間体を用いて
、実施例２に記載した方法と同様の方法で３−(１−イソプロピル−７−メチル
−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノリニル)−４−メトキシベンジリデン−
２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造することができる。
【０２１０】 実施例２１： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チ
アゾリジンジオン 実施例１３に記載したように３−ブロモ−４,５−ジメトキシベンズアルデヒ
ドから製造することができる３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８
−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４,５−ジメトキシベンズアルデヒド中間体を
用いて、実施例２に記載した方法と同様の方法で３−(３,５,５,８,８−ペンタ
メチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４,５−ジメトキシベン
ジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造することができる。
【０２１１】 実施例２２： ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル)]−２,４−チア
ゾリジンジオン ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
フチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド中間体を用いて実施例
１３に記載したように、または別法として当該技術分野で知られている方法によ
って実施例４｛すなわち、３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−
テトラヒドロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン)−２
,４−チアゾリジンジオン｝の二重結合を還元することによって、３−[(３,５,
５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−２−フ
ルオロ−４−メトキシベンジル)]−２,４−チアゾリジンジオンを製造すること
ができる。
【０２１２】 実施例２３： ５−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン]−２,４−チア
ゾリジンジオン ２−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ピリジン−５−カルボキシアルデヒド中間体を用い
て実施例１３に記載したように、または別法として当該技術分野で知られている
方法によって実施例３（すなわち、５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６
,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２,
４−チアゾリジンジオン）の二重結合を還元することによって、５−[(３,５,５
,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−６−メト
キシ−３−ピリジルメチレン]−２,４−チアゾリジンジオンを製造することがで
きる。
【０２１３】 実施例２４： ６−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２,４−チア
ゾリジンジオン ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン
−２−イル)−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボキシアルデヒド中間体を用
いて実施例１３に記載したように、または別法として当該技術分野で知られてい
る方法によって実施例５（すなわち、６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,
６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−
２,４−チアゾリジンジオン）の二重結合を還元することによって、６−[(３,５
,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−５−
メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２,４−チアゾリジンジオンを製造すること
ができる。
【０２１４】 実施例２５： ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジル]−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジンジオン 実施例１に記載した３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンズアルデヒド中間体を用いて実
施例１３に記載したように、または別法として当該技術分野で知られている方法
によって実施例２（すなわち、３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ
−４−チアゾリジンジオン）の二重結合を還元することによって、３−[(３,５,
５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メ
トキシベンジル]−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンを製造することがで
きる。
【０２１５】 実施例２６： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
ゾリジンジオン ２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン（１１７ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、
ピペリジン（０.０７ｍＬ、０.７ｍｍｏｌ）および３−(３,５,５,８,８−ペン
タメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４−メトキシ−
ベンズアルデヒド（３３６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中
混合物を還流させながら５時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル
（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）
、ＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した
。減圧下にて溶媒を除去して黄色固体を得、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ ４０Ｓカ
ートリッジを用いて、酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶離するカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。標記化合物を鮮やかな黄色の固体として単離した
（３１０ｍｇ、８１％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ［１.２２（ｓ）および
１.２７（ｓ），１２Ｈ］、１.６５（ｓ，４Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）、３.７
８（ｓ，３Ｈ）、６.５０（ｓ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、７.１２（ｄ，
Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，
１Ｈ）、７.７５（ｄｄ，Ｊ１＝８.７Ｈｚ，Ｊ２＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、１２.１
９（ｓ，１Ｈ）、１２.２７（ｓ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １９.４、３１.７、３
３.５、３３.６、３４.７、５５.５、１１１.４、１１２.３、１２４.７、１２
５.９、１２７.２、１２７.７、１３１.０、１３１.８、１３２.４、１３３.２
、１３５.０、１４１.３、１４３.１、１５７.５、１６５.９、１７８.６。
【０２１６】 実施例１に記載したように４−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間
体を製造した。
【０２１７】 実施例２７： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
ン ４−ヒドロキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒドを用いて実施例１と同様の方
法で収率７４％で製造した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）１.２２（ｓ，６Ｈ）、１.２
７（ｓ，６Ｈ）、１.６４（ｓ，４Ｈ）、２.０７（ｓ，３Ｈ）、７.０３（ｓ，
１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１７（ｓ，１Ｈ）、７.２８
（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄｄ，Ｊ１＝８.７Ｈｚ，Ｊ２＝２.０
Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｓ，１Ｈ）、１０.３２（ｓ，１Ｈ）、１２.４６（ｓ
，１Ｈ）。
【０２１８】 ４−ヒドロキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラ
ヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した
： アルゴン下にて−７８℃での４−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメ
チル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド（
０.３０ｇ、０.８９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に三臭
化ホウ素（０.１７ｍＬ、１.７８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をゆっくりと室
温に加温し、２４時間撹拌した。該溶液を注意して氷水上に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水および食塩水でさらに洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏ
ｔａｇｅ、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、１：９）に付して、生成物０.２４
ｇを得た（８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１.２６（ｓ，
６Ｈ）、１.３２（ｓ，６Ｈ）、１.７１（ｓ，４Ｈ）、２.１０（ｓ，３Ｈ）、
５.４６（ｓ，１Ｈ）、７.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１３（ｓ，１
Ｈ）；７.２６（ｓ，１Ｈ）；７.６９（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.８３（
ｄｄ，Ｊ１＝６.８Ｈｚ，Ｊ２＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、９.８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】 実施例２８： ３−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−３
−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン ３−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−３−メトキシベン
ズアルデヒドを用いて実施例１と同様の方法で収率５０％で製造した。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１.４１（ｓ，１８Ｈ）、３.
８４（ｓ，３Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ
）、７.２８（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）、１２.
５（ｓ，１Ｈ）。
【０２２０】 ４−ブロモ−２,６−ジ−ｔ−ブチルフェノール（０.５０ｇ、１.７５ｍｍｏ
ｌ）、２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸（０.３１５ｇ、１.７５ｍ
ｍｏｌ）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(０.２０ｇ、
０.１７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０.９５ｇ、７.０ｍｍｏｌ）、ジメトキシ
エタン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）を用いて、実施例１ｂに記載した方
法と同様の方法で３−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−３
−メトキシベンズアルデヒド中間体を製造した；３６７ｍｇ、収率６１％。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１.４８（ｓ，１８Ｈ）、３.９３
（ｓ，３Ｈ）、５.３０（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、
７.３６（ｓ，２Ｈ）、７.８０−７.８５（ｍ，２Ｈ）、９.９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】 実施例２９： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオ
ン ２,４−イミダゾリジンジオン（１０１ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ピロリジン（
０.０４ｍＬ、０.５ｍｍｏｌ）および３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,
６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)−４−メトキシ−ベンズアルデ
ヒド（３３６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中混合物を還流
させながら２４時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽
出した。有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液
（７０ｍＬ）、ＮａＣｌ飽和水溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過した。減圧下にて溶媒を除去して黄色固体を得、これを、Ｂｉｏｔａｇ
ｅ ４０Ｓカートリッジを用いて酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を黄色固体として単離した
（２７０ｍｇ、６５％）。 １Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １.２２（ｓ，６Ｈ）、
１.２７（ｓ，６Ｈ）、１.６５（ｓ，４Ｈ）、２.００（ｓ，３Ｈ）、３.７５（
ｓ，３Ｈ）、６.４２（ｓ，１Ｈ）、７.０１（ｓ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝
８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ
）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１０.５２（ｓ，
１Ｈ）、１１.１３（ｓ，１Ｈ）。 １３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １９.４、３１.７、３
３.５、３３.６、３４.７、５５.４、１０８.８、１１１.３、１２５.３、１２
６.２、１２７.１、１２７.７、１３０.４、１３０.９、１３１.８、１３３.１
、１３５.２、１４１.２、１４３.０、１５５.７、１５６.７、１６５.６。
【０２２２】 実施例１に記載したように４−メトキシ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間
体を製造した。
【０２２３】 実施例３０： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリジン
ジオン ピペリジン（０.２ｍＬ）および酢酸（０.２ｍＬ）を含有するトルエン（３０
ｍＬ）の溶液に２,４−チアゾリジンジオン（２.３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および
４−ジメチルアミノ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド（７.０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を
添加した。該反応混合物を、ディーン−スターク水分離器を用いて水を連続除去
しながら、還流させながら４時間加熱した。室温に冷却した後、黄色固体を形成
し、これを回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて、５−[４−ジメチル
アミノ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフ
タレン−２−イル)ベンジリデン]チアゾリジン−２,４−ジオン５.７ｇを得た。
有機層を合わせ、蒸発させた。エタノールからトリチュレートして、さらに生成
物１.４ｇを得た（７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ｄ−ＤＭＳＯ）：１
.２１（ｓ，３Ｈ）；１.２４（ｓ，３Ｈ）；１.２７（ｓ，６Ｈ）；１.６５（ｓ
，４Ｈ）；２.０５（ｓ，３Ｈ）；２.５５（ｓ，６Ｈ）； ７.０６（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１Ｈ）；７.１３（ｓ，１Ｈ）；７.２０（ｓ，１Ｈ）；７.２１（ｄ，Ｊ
＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）；７.４６（ｄｄ，Ｊ１＝２.１Ｈｚ，Ｊ２＝８.７Ｈｚ，１
Ｈ）；７.７３（ｓ，１Ｈ）；１２.４３（ｓ，１Ｈ）。
【０２２４】 ４−ジメチルアミノ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造
した：
【０２２５】 ａ． ３−ブロモ−４−(ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒド ４−(ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒド（１０.０ｇ、６７.０３ｍｍｏｌ）
のジクロロメタン（２５０ｍＬ）中溶液にピリジニウムトリブロミド（２１.４
ｇ、６７.０３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で一夜撹拌した。該
溶液を水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し
、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）
に付して、３−ブロモ−４−(ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒド１４.０６ｇ
を得た（９２％）。
【０２２６】 ｂ． ４−ジメチルアミノ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド ３−ブロモ−４−(ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒド（５ｇ、２１.９２ｍ
ｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタ
レン−２−イル)ボロン酸（６.５ｇ、２６.３０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍ
Ｌ）とエタノール（１０ｍＬ）と水（７.５ｍＬ）との混合液中溶液に炭酸カリ
ウム（６.０ｇ、４３.８３ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をアルゴンで３０分間
脱ガス処理した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(０.５
０ｇ、０.４３８ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて還流させなが
ら一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水
で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中８％酢酸エチル）に付して、４−
ジメチルアミノ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド７.０８ｇを得た（９２％）。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１.２２（ｓ，３Ｈ）；１.２８（ｓ，３Ｈ
）；１.２９（ｓ，３Ｈ）；１.３１（ｓ，３Ｈ）；１.６９（ｓ，４Ｈ）；２.０
７（ｓ，３Ｈ）；２.６４（ｓ，６Ｈ）；６.９３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）
；７.１３（ｓ，１Ｈ）；７.１５（ｓ，１Ｈ）；７.５８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，
１Ｈ）；７.７５（ｄｄ，Ｊ１＝ ８.７Ｈｚ，Ｊ２＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）； ９.８
０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】 実施例３１： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン ピペリジン（０.２６ｍＬ、２.６４ｍｍｏｌ）および酢酸（０.２６ｍＬ）を
含有するトルエン（３０ｍＬ）の溶液に２,４−チアゾリジンジオン（１.０３ｇ
、８.８１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−
５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド（３.０ｇ
、８.８１ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、ディーン−スターク水分離
器を用いて水を連続除去しながら、還流させながら１２時間加熱した。室温に冷
却した後、形成された黄色固体を回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させて
、５−[４−クロロ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル)ベンジリデン]チアゾリジン−２,４−ジオン２.
７ｇを得た（収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１.１９（ｓ，３Ｈ）；１.２０（ｓ，３Ｈ）；１.２５（ｓ，３Ｈ）；１.２６（
ｓ，３Ｈ）；１.６３（ｓ，４Ｈ）；２.０１（ｓ，３Ｈ）；７.０７（ｓ，１Ｈ
）；７.２６（ｓ，１Ｈ）；７.５２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.５９（ｄ
ｄ，Ｊ１＝２.１Ｈｚ，Ｊ２＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７１（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ
，１Ｈ）；７.８３（ｓ，１Ｈ）；１２.６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２２８】 ４−クロロ−３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとおり製造した：
【０２２９】 ａ． ３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル ３−ブロモ−４−クロロ安息香酸（３.００ｇ、１２.７４ｍｍｏｌ）および炭
酸セシウム（６.２３ｇ、１９.１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中
溶液にヨードエタン（５.１ｍＬ、６３.７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物
を還流させながら一夜加熱した。室温に冷却した後、該溶液を酢酸エチルで抽出
した。有機層を水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘキ
サン中５％ＥｔＯＡｃ）に付して、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル３.
５ｇを得た（９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１.４０（ｔ
，３Ｈ）；４.３７（ｑ，２Ｈ）；７.５２（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.９
１（ｄｄ，Ｊ１＝８.４Ｈｚ，Ｊ２＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；８.２８（ｄ，Ｊ＝１.
８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３０】 ｂ． ３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルアルコール アルゴン下、−７８℃で、３−ブロモ−４−クロロ安息香酸エチル（３.２５
ｇ、１２.３４ｍｍｏｌ）のトルエン（７０ｍＬ）中溶液にジイソブチルアルミ
ニウム・水和物（トルエン中１.５Ｍ、２４ｍＬ、３７.０１ｍｍｏｌ）を添加し
た。該反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、メタノール（９ｍＬ）お
よび水（１８ｍＬ）を添加した。該溶液を室温まで加温し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水および食塩水で連続洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過し、蒸発させて、３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルアルコール２.７３ｇ
を得た。
【０２３１】 ｃ． ３−ブロモ−４−クロロ−ベンズアルデヒド 室温で、３−ブロモ−４−クロロベンジルアルコール（２.７３ｇ、１２.３４
ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中溶液にクロロギ酸ピリジニウム（２
.６６ｇ、１２.３４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し
、次いで、セライトで濾過した。溶媒を減圧下にて除去し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）に付して、３−ブロモ−４
−クロロ−ベンズアルデヒド２.５２ｇを得た（収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７.６５（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）；７.７８（ｄ
ｄ，Ｊ１＝８.４Ｈｚ，Ｊ２＝２.１Ｈｚ，１Ｈ）；８.１２（ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ
，１Ｈ）。
【０２３２】 ｄ． ４−クロロ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
ラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド ３−ブロモ−４−クロロベンズアルデヒド（２.５ｇ、１１.３９ｍｍｏｌ）、
(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−
イル)ボロン酸（３.１ｇ、１２.５３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）とエタ
ノール（５ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合液中溶液に炭酸カリウム（３.１５ｇ
、２２.７８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液をアルゴンで３０分間脱ガス処理し
た。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０）(０.２６ｇ、０.２３
ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物をアルゴン下にて還流させながら一夜加熱した。
該溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で連続洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ：溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９５）
に付して、４−クロロ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
トラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド３.０ｇを得た（７７％）。 １ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）１.１８（ｓ，３Ｈ）；１.２０（ｓ，
３Ｈ）；１.２４（ｓ，３Ｈ）；１.２６（ｓ，３Ｈ）； １.３６（ｓ，４Ｈ）；
１.９８（ｓ，３Ｈ）；７.０４（ｓ，１Ｈ）；７.２３（ｓ，１Ｈ）；７.７５（
ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.８０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）；７.８８（
ｄｄ，Ｊ１＝７.８Ｈｚ，Ｊ２＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）； ９.９９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】 実施例３２： ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾ
リジンジオン（本明細書において化合物３２とも記す） ピペリジン（０.８４ｍＬ、８.５３ｍｍｏｌ）および酢酸（０.８４ｍＬ）を
含有するトルエン（５０ｍＬ）の溶液に２,４−チアゾリジンジオン（３.３ｇ、
２８.４３ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシ−３−(３,５,５,８,８−
ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデ
ヒド（１１.１ｇ、２８.４３ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、ディーン
−スターク水分離器を用いて水を連続除去しながら、還流させながら加熱した。
還流させながら１２時間後、蒸留によりトルエン２５ｍＬを除去し、該溶液を室
温に冷却した。黄色固体を回収し、エタノール（４０ｍｌ）に溶解した。室温で
１５分間撹拌した後、薄黄色固体を回収し、最少量のエタノールで洗浄し、真空
乾燥させて、３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
ンジオン６.６ｇを得た。有機層を合わせ、蒸発させた。エタノールからさらに
結晶化させて、さらに２.０ｇを得、合計８.６ｇ（６１％）の生成物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：１.２１（ｓ，６Ｈ）；１.２７
（ｓ，６Ｈ）；１.６５（ｓ，４Ｈ）；２.０４（ｓ，３Ｈ）；７.０８（ｓ，１
Ｈ）；７.２６（ｓ，１Ｈ）；７.６２（ｍ，２Ｈ）；７.７０（ｄｄ，Ｊ１＝８.
０Ｈｚ，Ｊ２＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.８６（ｓ，１Ｈ）；１２.５（ｓ，１Ｈ
）。
【０２３４】 ４−トリフルオロメトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,６,７,
８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド中間体を以下のとお
り製造した：
【０２３５】 ａ． ３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド 室温で、４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（２１５ｇ、１.１３ｍ
ｏｌ）のＴＦＡ（３００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（１
５０ｍＬ）との混合液中溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（４０２ｇ、２.２６
ｍｏｌ）を７時間にわたって添加した。該反応混合物を室温で４日間撹拌し、氷
−水中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水で洗浄し、次いで、ＮａＨ
ＣＯ３飽和溶液（１.５Ｌ）で２時間処理した。層を分取し、有機層を水および
食塩水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を
ヘキサンでトリチュレートし、濾過した。溶媒を蒸発させた後、残留物を蒸留し
て、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１９０.２ｇ、
８１℃、１.０ｍｍ／Ｈｇ、６２％）を得た。
【０２３６】 ｂ． ４−トリフルオロメトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチル−５,
６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒド ３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１０.０ｇ、３７.
２ｍｍｏｌ）、(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロナ
フタレン−２−イル)ボロン酸（１１ｇ、４４.６８ｍｍｏｌ、１.２当量）のト
ルエン（１００ｍＬ）とエタノール（２０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合液中
溶液に炭酸カリウム（１０.２８ｇ、７４.４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。該
溶液をアルゴンで４０分間脱ガス処理した。テトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０）(０.８６ｇ、０.７４ｍｍｏｌ、０.０２当量）を添加し、該
混合物をアルゴン下にて還流させながら２２時間加熱した。該溶液を室温に冷却
し、酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で連続洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ：７０
−２３０メッシュ、６０Ａ、４００ｇ、溶離液：酢酸エチル／ヘキサン、５：９
５）に付して、４−トリフルオロメトキシ−３−(３,５,５,８,７−ペンタメチ
ル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−２−イル)ベンズアルデヒドを得た
（１１.１ｇ 、７６ ％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３） １.２５
（ｓ，６Ｈ）；１.３２（ｓ，６Ｈ）；１.７０（ｓ，４Ｈ）；２.０８（ｓ，３
Ｈ）；７.０６（ｓ，１Ｈ）；７.１８（ｓ，１Ｈ）；７.４８（ｄｄ，Ｊ１＝８.
４Ｈｚ，Ｊ２＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）；７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）；７.
８８（ｄｄ，Ｊ１＝２.０Ｈｚ，Ｊ２＝８.５Ｈz，１Ｈ）、９.９１（ｓ，１Ｈ）
。
【０２３７】 実施例３３： インスリンを用いない３Ｔ３−Ｌ１分化インビトロ検定 以下のプロトコールを用いて本発明の分化活性を決定した。９６ウェルプレー
ト中にて３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化を評価した。集密して２日後、細胞を、化合物
１のような試験化合物、またはロシグリタゾンのような対照で処理した。薬物を
２〜３日ごとに合計７日間取り替えた。
【０２３８】 完全に分化した脂肪細胞についての対照：デキサメタゾン／インスリン（各々
、２.５μＭ；１０μｇ／ｍｌ）。 実験濃度：１０−１０〜１０−５Ｍ。 用いた細胞系：継代＃３−９からのマウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１（９６ウェ
ルプレートにおいて３,０００細胞／ウェル）。 培養培地：増殖培地（ＧＭ）：４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−
グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシ
ンおよび１０％ウシ胎児血清（ＣＳ）を含有するＤＭＥダルベッコの修飾イーグ
ル培地。 分化培地（ＤＭ）：４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン
；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１
０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するＤＭＥダルベッコの修飾イーグル培地。
【０２３９】 溶解法：試験化合物を用いる処理の最高点後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、in
situ で１０％Ｈｅｃａｍｅｇ ５０μＬで溶解した。さらに、溶解物を、シグ
マ（Ｓｉｇｍａ）からのトリグリセリド−ＧＰＯ Ｔｒｉｎｄｅｒ試薬を用いて
、それらの脂質含有量について分析した。
【０２４０】 実施例３４： インスリンを用いる３Ｔ３−Ｌ１分化インビトロ検定 以下のプロトコールを用いて本発明の分化活性を決定した。９６ウェルプレー
ト中にて３Ｔ３−Ｌ１細胞の分化を評価した。集密（０日目）して２日後、イン
スリン（１.０μｇ／ｍＬ）の存在下にて、細胞を、化合物１のような試験化合
物、またはロシグリタゾンのような対照で処理した。２日目には、分化培地には
さらなるインスリンを添加しなかった。薬物を２〜３日ごとに合計７日間取り替
えた。
【０２４１】 完全に分化した脂肪細胞についての対照：デキサメタゾン／インスリン（各々
、２.５μＭ；１０μｇ／ｍｌ）。 実験濃度：１０−１０〜１０−５Ｍ。 用いた細胞系：継代＃３−９からのマウス前脂肪細胞３Ｔ３−Ｌ１（９６ウェ
ルプレートにおいて３,０００細胞／ウェル）。 培養培地：増殖培地（ＧＭ）：４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−
グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシ
ンおよび１０％ウシ胎児血清（ＣＳ）を含有するＤＭＥダルベッコの修飾イーグ
ル培地。 分化培地（ＤＭ）：４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン
；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１
０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含有するＤＭＥダルベッコの修飾イーグル培地。
【０２４２】 溶解法：試験化合物を用いる処理の最高点後、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、in
situ で１０％Ｈｅｃａｍｅｇ ５０μＬで溶解した。さらに、溶解物を、シグ
マからのトリグリセリド−ＧＰＯ Ｔｒｉｎｄｅｒ試薬を用いて、それらの脂質
含有量について分析した。
【０２４３】 実施例３５： ｄｂ／ｄｂ変異マウスにおける２型糖尿病の早期介入処置にお
ける化合物１の経口投与 方法 動物および飼育 ５週齢の雌性ｄｂ／ｄｂ変異マウス（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ＋／＋ｍ；ジ
ャクソン・ラブズ（Jackson Labs））を固定した１２時間−１２時間の人工明−
暗サイクルで飼育し、標準的な高脂肪食餌（少なくとも１１％の粗脂肪を含有す
る）を自由に摂取させ続けた（Ｔｅｋｌａｄ Ｓ−２３３５）。この実験の開始
前に２日間、この実験環境に動物を順応させた。
【０２４４】 投薬群および処置 処置開始前に、該動物の尾静脈から採血し（全血１００〜２００μＬ）、グル
コースおよびトリグリセリドの血清中濃度を二重試験にて測定した（Ｔｒｉｎｄ
ｅｒキット；ミズーリ州セントルイスのシグマ）。これらの初期測定値に基づい
て、動物を（高血糖症ではない）を、ほぼ同一の平均血糖値を有するグループに
分類した。分類後、直ちに、該動物をケージ１つにき６匹を収容し、自由に齧歯
類用高脂肪食餌を摂取させた。
【０２４５】 実験Ｉ：（化合物１） 処置群（ｎ＝６／群）： １）ｄｂ／ｄｂ対照（胡麻油） ２）化合物１（０.３ｍｇ／ｋｇ；１日２回） ３）化合物１（１ｍｇ／ｋｇ；１日２回）
【０２４６】 実験ＩＩ：（化合物３２） 処置群（ｎ＝６／群）： １）ｄｂ／ｄｂ対照（胡麻油） ２）化合物３２（０.３ｍｇ／ｋｇ；１日１回） ３）化合物３２（１ｍｇ／ｋｇ；１日１回） ４）化合物３２（３ｍｇ／ｋｇ；１日１回） ３）ロシグリタゾン（１ｍｇ／ｋｇ；１日１回）
【０２４７】 化合物１または３２を胡麻油中で混合することによって薬物を調製し、１回の
投与につき５ｍｌ／ｋｇの用量で動物に投与した。人工的暗サイクルの初め（化
合物１および３２）および終り（化合物１；１２時間間隔）に薬物を経口胃管栄
養法により毎日投与した。
【０２４８】 血清測定 化合物１または３２の効果をモニターするために、処置期間の１２日目の暗サ
イクルの終りに３時間断食した後、動物から採血した。空腹時血清中グルコース
濃度および血清中トリグリセリド濃度を二重試験にて測定した。該血液を室温に
維持して凝固させた後、血清を分離し、グルコース濃度およびトリグリセリド濃
度について検定した。図２Ａ、２Ｂ、４Ａおよび４Ｂに示すとおり、化合物１お
よび３２は、１日１回（化合物３２）または２回（化合物１）投与した場合、０
.３ｍｇ／ｋｇ程度の低い投与量で両方の処置群において糖尿病の発病を予防し
た。血清中グルコース濃度および血清中トリグリセリド濃度の両方が、２型糖尿
病の発病に伴う典型的な高血糖症および高トリグリセリド血症を示した対照動物
と比較して正常な範囲内に十分に維持されていた。
【０２４９】 実施例３６： ｏｂ／ｏｂ変異マウスにおける２型糖尿病の遅い介入処置にお
ける化合物１の経口投与 方法 動物および飼育 ５週齢の雄性ｏｂ／ｏｂ変異マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ−ｏｂ；ジャクソン・
ラブズ）を固定した１２時間−１２時間の人工明−暗サイクルで飼育し、標準的
な食餌を自由に摂取させ続けた。この実験の開始前に２日間、この実験環境に動
物を順応させた。
【０２５０】 薬物群および処置 処置開始前に、該動物の尾静脈から採血し（全血１００〜２００μＬ）、グル
コースおよびトリグリセリドの血清中濃度を二重試験にて測定した（Ｔｒｉｎｄ
ｅｒキット；ミズーリ州セントルイスのシグマ）。これらの初期測定値に基づい
て、高血糖症の動物を、ほぼ同一の平均血清中グルコース濃度を有するグループ
に分類した。分類後、直ちに、該動物をケージ１つにき６匹を収容し、自由に齧
歯類用標準食餌を摂取させた。
【０２５１】 処置群（ｎ＝６／群）： １）ｏｂ／ｏｂ対照（胡麻油） ２）化合物１（５ｍｇ／ｋｇ、１日２回） 化合物１を胡麻油中で混合することによって薬物を調製し、１回の投与につき
３ｍｌ／ｋｇの用量で動物に投与した。人工暗サイクルの初めおよび終り（１２
時間間隔）の１日２回、経口胃管栄養法により投与した。
【０２５２】 血清測定 化合物１の効果をモニターするために、処置期間の７日目および１４日目の暗
サイクルの終りに３時間断食した後、動物から採血した。空腹時血清中グルコー
ス濃度および血清中トリグリセリド濃度を二重試験にて測定した。該血液を室温
に維持して凝固させた後、血清を分離し、グルコース濃度およびトリグリセリド
濃度について検定した。図３Ａおよび３Ｂに示すとおり、化合物１は、処置の１
週間後および２週間後に血清中グルコース濃度の有意な低下をもたらした（ｐ＜
０.０５；ＡＮＯＶＡおよびFisher's Least Significant Defference；図３Ａ）
。同様に、化合物１での２週間の処置は、対照と比較してトリグリセリド濃度を
有意に低下させた（ｐ＜０.０５；図３Ｂ）。
【０２５３】 本発明の範囲または趣旨から逸脱せずに本発明において種々の変更および変化
をなすことができることは当業者に明らかであろう。本発明の他の実施態様は、
本明細書に開示された本発明の詳細な説明および実施から当業者に明らかであろ
う。詳細な説明および実施例は、単なる例示と考えられ、本発明の真の範囲およ
び趣旨は請求の範囲によって示される。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 インスリンの不在下での本発明の化合物の分化誘発性活性を示
すグラフである。
【図１Ｂ】 インスリンの存在下での本発明の化合物の分化誘発性活性を示
すグラフである。
【図２Ａ】 ｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける化合物１のグルコース低下活
性を示すグラフである。
【図２Ｂ】 ｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける化合物１のトリグリセリド低
下活性を示すグラフである。
【図３Ａ】 ｏｂ／ｏｂマウスモデルにおける化合物１のグルコース低下活
性を示すグラフである。
【図３Ｂ】 ｏｂ／ｏｂマウスモデルにおける化合物１のトリグリセリド低
下活性を示すグラフである。
【図４Ａ】 ｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける化合物３２のグルコース低下
活性を示すグラフである。
【図４Ｂ】 ｄｂ／ｄｂマウスモデルにおける化合物３２のトリグリセリド
低下活性を示すグラフである。
【図５】 ｎが０であり、ｍが１である本明細書に開示される化合物の合成
法の例を示す図である。
【図６】 ｎおよびｍが１である本明細書に開示される化合物の合成法の例
を示す図である。
【図７】 ｎが０または１であり、ｍが０である本明細書に開示される化合
物の合成法の例を示す図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/498 Ａ６１Ｋ 31/498 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/04 1/04 3/06 3/06 3/08 3/08 3/10 3/10 11/00 11/00 15/00 15/00 19/02 19/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 35/00 35/00 35/02 35/02 Ｃ０７Ｄ 233/76 Ｃ０７Ｄ 233/76 233/86 233/86 233/96 233/96 277/36 277/36 401/06 401/06 401/10 401/10 403/10 403/10 417/06 417/06 417/10 417/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キャサリン・テチドジアン アメリカ合衆国92122カリフォルニア州サ ンディエゴ、カミニト・テルビソ3905番 (72)発明者 フシエン・エイ・アル−シャマ アメリカ合衆国92024カリフォルニア州エ ンシニタス、シャープ・プレイス267番 (72)発明者 アンドレア・ファンジュル アメリカ合衆国92130カリフォルニア州サ ンディエゴ、アパートメント・ナンバー 158、カーメル・クリーク・ロード12972番 (72)発明者 デイビッド・ピー・エヌ・プレイネット アメリカ合衆国92117カリフォルニア州サ ンディエゴ、アパートメント・ナンバー 219、サウスビュー・ドライブ3766番 (72)発明者 ライル・ダブリュー・スプルース アメリカ合衆国91910カリフォルニア州チ ュラ・ビスタ、カミノ・デル・ソル948番 Ｆターム(参考） 4C033 AD01 AD02 AD17 AD20 4C063 AA01 BB03 BB06 CC23 CC34 CC62 DD11 DD12 DD23 DD34 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 BC52 BC82 GA03 GA06 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZA66 ZA81 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZB27 ZC33 ZC35

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ｎおよびｍは、独立して、０または１であり； Ｒ１およびＲ２は、１）独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アル
    キル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニ
    ル、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミ
    ノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、
    置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカル
    ボキサミドまたはハロアルコキシであるか；または２）Ｒ１およびＲ２は、それ
    らが結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから
    選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよい、シクロアルキル、置
    換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニル基を形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
    、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、
    ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミ
    ノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキ
    ル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロ
    アリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオ
    ハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換
    アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカル
    ボキサミドであり； Ａは、−ＣＲ６Ｒ７−であり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立して、または
    、共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハ
    ロアルコキシであるか；またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ
    およびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよ
    いシクロアルキル基を形成し； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）： 【化２】 であり、ここで、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、
    アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキ
    ニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキ
    シ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホン
    アミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカル
    バメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキ
    シ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキ
    ルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドま
    たは置換ジアルキルカルボキサミドであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
    −Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは一緒になって、２,４−チア
    ゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジン
    ジオン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジ
    ンジオン基を表す］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 ｎが０である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ｍが１である請求項２記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ１およびＲ２が、１）独立して、または、共に、アルキル
    、置換アルキルまたはヒドロキシルであるか；または２）Ｒ１およびＲ２が、そ
    れらが結合している芳香環と一緒になって、Ｏ、ＮＨおよびＮ−アルキルから選
    択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキルまたは置
    換シクロアルキルを形成し； Ｒ３およびＲ４が、独立して、または、共に、水素、ハロゲン、アルキル、置
    換アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ア
    ミノ、一置換アミノまたは二置換アミノである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが２,４−チアゾリジンジオン、２−チ
    オキソ−４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンま
    たは２,４−イミダゾリジンジオン基を形成する請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒが式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）： 【化３】 であり、ここで、 Ｒ８がアルキル、置換アルキル、アルケニル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ア
    シルオキシ、ハロゲン、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、一置換アミノ、
    二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロアルコキシであり； Ｒ９およびＲ１０が、独立して、または、共に、水素、ハロゲン、アルキル、
    置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、ヒド
    ロキシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミドまたはハロア
    ルコキシである請求項６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 - - - - -が、結合の存在を表し、該化合物が式（ＸＶ）： 【化４】 で示される請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒になっ
    て置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がメチル、エチル、トリフルオロメチル、
    メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４が水素である請求項１記載の化合物
    。
  10. 【請求項１０】 Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒にな
    って置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がメチル、エチル、トリフルオロメチル
    、メトキシまたはジメチルアミノであり；Ｒ４が水素であり；その基が ３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチル
    、 ３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−
    ナフチル、 ３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラ
    ヒドロ−２−ナフチル、 ３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
    −ナフチル、または ３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−２−ナフチル から選択される基である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン)−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−３−メトキシベン
    ジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン；
    または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２,４
    −チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
    、または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２−チ
    オキソ−４−チアゾリジンジオン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジ
    オン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジ
    オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チア
    ゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジ
    オン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリ
    ジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
    、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
    、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
    、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジンジオン、または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−チ
    アゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イ
    ミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
    ゾリジンジオン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジン
    ジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジン
    ジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミ
    ダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジ
    オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジン
    ジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾ
    リジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジ
    オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
    ゾリジンジオン、または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２−チオキソ−４−イ
    ミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−６−メトキシ−３−ピリジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−５−メトキシ−２−ピリジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジ
    オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン
    、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオ
    ン、または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−イミダゾリジ
    ンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
    アゾリジンジオン；またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物
    。
  16. 【請求項１６】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオン；またはその医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−トリフルオロメチルベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−エトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−エトキシ−２−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−イソプロポキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メチルアミノ−５−ブロモベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
    ン；または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−アミノベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−アセトアミドベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−エトキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ３−(３−メトキシ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒド
    ロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ３−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
    アゾリジンジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−メチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−エチルベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４
    −チアゾリジンジオン、 ３−(３−ジメチルアミノ−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−クロロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−アセトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−２−フルオロ−４−ヒドロキシベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−(１−プロペン−３−イル)−ベンジリデン−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシ−５−フルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシ−２,５−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,６−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５,６−ジフルオロベンジリデン−２,４−チアゾリジン
    ジオン、 ３−(３−トリフルオロメチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−
    テトラヒドロ−２−ナフチル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チア
    ゾリジンジオン、または ３−(３−エチル−５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ
    −２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チアゾリジ
    ンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 - - - - -が結合の不在を表し、化合物が式（ＸＶＩ）： 【化５】 で示される請求項７記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
    トラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジル]−２,４−チアゾリジンジ
    オン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−４−トリフルオロメトキシベンジル]−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−４−ジメチルアミノベンジル]−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル)]−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ５−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン]−２,４−チアゾリジンジオン
    、 ６−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２,４−チアゾリジンジオン
    、または ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−４−メトキシベンジル]−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン；ま
    たは その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２,４−チ
    アゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、ま
    たは ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２,４−チアゾリジンジオ
    ン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル−２−チオキ
    ソ−４−チアゾリジンジオン、 ５−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ンジオン、 ６−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリ
    ジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
    、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジン
    ジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ンジオン、または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テ
    トラヒドロ−２−ナフチル)−４−メトキシベンジル]−２−チオキソ−４−イミ
    ダゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル)]−２−チオキソ−４−イミダ
    ゾリジンジオン、 ５−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン]−２−チオキソ−４−イミダゾ
    リジンジオン、 ６−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２−チオキソ−４−イミダゾ
    リジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾ
    リジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン
    、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジ
    ンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン
    、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリ
    ジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２−チオキソ−４−イミダ
    ゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−４−メトキシベンジル]−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−フルオロ−４−メトキシベンジル)]−２,４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ５−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−６−メトキシ−３−ピリジルメチレン]−２,４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ６−[(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−５−メトキシ−２−ピリジルメチレン]−２,４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−６−ヒドロキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン
    、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジメトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,６−ジヒドロキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１,４−ジイソプロピル−６−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−７
    −キノキサリニル)−４−メトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−２,４−ジメトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフチ
    ル)−４−メトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(１−イソプロピル−７−メチル−１,２,３,４−テトラヒドロ−６−キノ
    リニル)−４−メトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４,５−ジメトキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−ヒドロキシベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−５−フルオロベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、
    または ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナフ
    チル)−４−メトキシ−２,５−ジフルオロベンジル−２,４−イミダゾリジンジ
    オン；または その医薬上許容される塩である請求項２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している芳香環と一緒にな
    って、１または２個の窒素ヘテロ原子を含んでいてもよいシクロアルキルまたは
    置換シクロアルキルを形成し；Ｒ３がアルキルまたは置換アルキルである請求項
    ３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒ６およびＲ７が、独立して、または、共に、アルキルで
    あるか、またはＲ６およびＲ７が一緒になって１または２個の酸素ヘテロ原子を
    含んでいるシクロアルキルを形成する請求項２４記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺが２,４−チアゾリジンジオン、２−
    チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン
    または２,４−イミダゾリジンジオン基を形成する請求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 ｍ＝１であり、- - - - -が結合の存在を表し、化合物が
    式： 【化６】 で示される請求項３記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８
    −テトラヒドロ−２−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２,４−
    チアゾリジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
    −ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾ
    リジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン
    、 ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
    −ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダ
    ゾリジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオ
    ン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
    −ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオ
    ン、または ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジリデン−２,４−イミダゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２７記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ｍ＝１であり、- - - - -が結合の不在を表し、化合物が
    式： 【化７】 で示される化合物。
  30. 【請求項３０】 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テ
    トラヒドロ−２−ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２,４−チアゾリ
    ジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジル−２,４−チアゾリジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジ
    オン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジル−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
    −ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリ
    ジンジオン、 ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジル−２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン、 ４−[２−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２
    −ナフチル)−１,３−ジオキソラン]ベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン、
    または ４−[２−(５,５,８,８−テトラメチル−５,６,７,８−テトラヒドロ−２−ナ
    フチル)−２−プロピル]ベンジル−２,４−イミダゾリジンジオン；または その医薬上許容される塩である請求項２９記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、また
    は脂肪細胞分化の調節のための哺乳動物における投与用の、１種類またはそれ以
    上の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 投与により２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群またはＸ症候
    群が治療される請求項３１記載の医薬組成物。
  33. 【請求項３３】 投与により２型糖尿病が治療される請求項３２記載の医薬
    組成物。
  34. 【請求項３４】 未調節細胞増殖性疾患の治療のための哺乳動物における投
    与用の、１種類またはそれ以上の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 疾患が癌である請求項３４記載の医薬組成物。
  36. 【請求項３６】 癌が癌腫、リンパ腫、白血病、または肉腫である請求項３
    ５記載の医薬医薬組成物。
  37. 【請求項３７】 癌がホジキン病、骨髄性白血病、多発性嚢胞腎、膀胱癌、
    脳癌、頭部および頚部癌、腎癌、肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／グリア芽細胞腫
    、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、メラノーマ、結腸癌、子宮頚癌、
    乳癌、上皮癌、または白血病である請求項３６記載の医薬組成物。
  38. 【請求項３８】 癌が乳癌である請求項３７記載の医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 癌が前立腺癌である請求項３７記載の医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 癌が結腸癌である請求項３７記載の医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 炎症性疾患の治療のための哺乳動物における投与用の、１
    種類またはそれ以上の請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 炎症性疾患が変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン
    病、肺線維症、または炎症性腸疾患である請求項４１記載の医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 疾患が変形性関節症または慢性関節リウマチである請求項
    ４２記載の医薬組成物。
  44. 【請求項４４】 脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、また
    は脂肪細胞分化の調節法であって、かかる調節を必要とすると診断された哺乳動
    物に請求項３１記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  45. 【請求項４５】 哺乳動物がヒトである請求項４４記載の方法。
  46. 【請求項４６】 ２型糖尿病に罹患していると診断された哺乳動物に請求項
    ３３記載の医薬組成物を投与することを含む２型糖尿病の治療法。
  47. 【請求項４７】 哺乳動物がヒトである請求項４６記載の方法。
  48. 【請求項４８】 未調節細胞増殖性疾患に罹患していると診断された哺乳動
    物に請求項３４記載の医薬組成物を投与することを含む未調節細胞増殖性疾患の
    治療法。
  49. 【請求項４９】 哺乳動物がヒトである請求項４８記載の方法。
  50. 【請求項５０】 炎症性疾患に罹患していると診断された哺乳動物に請求項
    ４１記載の医薬組成物を投与することを含む炎症性疾患の治療法。
  51. 【請求項５１】 哺乳動物がヒトである請求項５０記載の方法。
  52. 【請求項５２】 式（ＸＶ）： 【化８】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
    、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置
    換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、
    カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボ
    キサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミドまたはハ
    ロアルコキシであるか；またはＲ１およびＲ２は芳香環と一緒になって、Ｏ、Ｓ
    、ＮＨおよびＮ−アルキルから選択される１または２個のヘテロ原子を含んでい
    てもよい、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換
    シクロアルケニルを形成し； Ｒ３およびＲ４は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換アルキル
    、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シア
    ノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミ
    ノ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル尿素、アリー
    ル尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、ヘテロアリール、アル
    コキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、
    カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボ
    キサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであ
    り； Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）： 【化９】 であり、ここで、 Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、または、共に、水素、アルキル、置換
    アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲ
    ン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二
    置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミ
    ド、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルカルバメート、アリールカルバメー
    ト、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロア
    ルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキ
    ルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサ
    ミドであり；Ｒ１１は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり； - - - - -は、結合の存在または不在を表し； Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｓ)−、
    −Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−基であり、それらは一緒になって２,４−チアゾ
    リジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソオキサゾリジンジ
    オン、２,４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジン
    ジオン基を形成する］ で示される化合物の製造法であって、 １）第１のアリール基と第２のアリール基とをカプリングしてビアリールカル
    ボニル含有化合物を得る工程［ここで、 第１のアリール基は、構造式： 【化１０】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 第２のアリール基は、カルボニル基を有しており、構造式： 【化１１】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含み、 ビアリールカルボニル含有化合物は、構造式： 【化１２】 で示される置換されているかまたは置換されていない基を含む］； および ２）該ビアリールカルボニル含有化合物と構造式： 【化１３】 で示される活性メチレン化合物とを縮合させて式（ＸＶ）で示されるベンジリデ
    ン化合物を得る工程 を含む方法。
  53. 【請求項５３】 さらに、該ベンジリデンを還元して式（ＸＶＩ）： 【化１４】 で示されるベンジル化合物を形成する工程を含む請求項５２記載の方法。
  54. 【請求項５４】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２,４−チ
    アゾリジンジオンである化合物またはその医薬上許容される塩。
  55. 【請求項５５】 ３−(３,５,５,８,８−ペンタメチル−５,６,７,８−テト
    ラヒドロ−２−ナフチル)−４−ジメチルアミノベンジリデン−２,４−チアゾリ
    ジンジオンである化合物またはその医薬上許容される塩。
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