JP2008530242A - 血漿中のグルコースレベル、コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルを低下させるための5−[4−(4−(2−アミノ−2−メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体及び関連化合物 - Google Patents
血漿中のグルコースレベル、コレステロールレベル及びトリグリセリドレベルを低下させるための5−[4−(4−(2−アミノ−2−メトキシカルボニルエチル)フェノキシ)ベンジリデン]チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体及び関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
(式中、----は、結合を表しもよく;Wは、O又はSを表し;Zは、CR10、O又はSを表し;Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);その他の置換基は特許請求の範囲で定義される。)
Description
・膵臓によるより少ないインスリン産生
・肝臓によるグルコースの過剰分泌
・骨格筋によるグルコース取り込みからの非依存
・グルコーストランスポーターにおける欠陥、インスリン受容体の脱感作及び
・多糖類の代謝性破壊における欠陥
本発明は、式(I)の新規のジフェニルエーテル誘導体、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの多形体(polymorphs)、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物に関する。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S若しくはNより選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R2、R3、R4及びR5は、水素又はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル等のような直鎖の若しくは分鎖の置換型の若しくは非置換型の(C1-C6)アルキル基又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のような置換型の若しくは非置換型の(C1-C6)アルコキシ基より選択され;
R6及びR7は同じであるか又は異なっていてもよいが、H、COR12又はアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルより選択される置換型の基若しくは非置換型の基をそれぞれ独立して表し(式中、R12は、H又はアルキル、アルケニル、アリール、アルケニルオキシ、アリールオキシ、アルコキシ、アラルキル若しくはアラルコキシより選択される置換型の基若しくは非置換型の基を表す。);
R8は、-OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素又はアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル若しくはヘテロアリールより選択される置換型の基若しくは非置換型の基又は対イオンを表し;さらにR14及びR15は、同じであるか又は異なっていてもよいが、H又は置換型の若しくは非置換型のアルキル、置換型の若しくは非置換型のアルケニル又は置換型の若しくは非置換型のアリールをそれぞれ独立して表す。);
R1は、水素又は置換型の若しくは非置換型のアルキル又は置換型の若しくは非置換型のアルケニル又は置換型の若しくは非置換型の-CH2COOR又は置換型の若しくは非置換型のアリール又は対イオンを表し(式中、Rは、H又は(C1−C6)アルキルを表す。);
R10は、Gと共にフェニル、ナフチル、フリル、ピロリル、ピリジル等のような5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。)
本発明のある実施態様において、R2、R3、R4及びR5により表される基は、水素又はフッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素のようなハロゲン又はヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ又はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル等のような直鎖の若しくは分鎖の置換型の若しくは非置換型の(C1-C20)アルキル基又はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等のような置換型の若しくは非置換型の(C1-C20)アルコキシ基より選択される。アルキル及びアルコキシは、直鎖炭化水素構造、分鎖炭化水素構造、環状炭化水素構造及びそれらの組み合わせであってもよい。低アルキル基及び低アルコキシ基、すなわち、1個−6個の原子を有するものが好ましい。
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-ニトロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二カリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸塩酸塩 (化合物16)
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二カリウム塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (化合物20)
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 (化合物36)
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
であってもよい。
a.アルデヒド基と(IIId)のアクティブなメチレン基の反応で脱水に作用することによってC-C結合を作ることによる;
b.AがCH2M基であって、塩基の存在下で(IIId)の環窒素へ取り付けられる際にC-N結合を作ることによる。
a)当該疾患を阻止すること、つまり、当該疾患の臨床症状を進展しないようにすること;
b)当該疾患を抑制すること、つまり、臨床症状の進展を遅くすること若しくは停止させること;及び/又は
c)当該疾患を取り除くこと、つまり、臨床症状の復帰を引き起こすこと。
トルエン(120 mL)中の出発物質(1.0 g、1eq)の溶液に、1,4-ジヒドロ-3,5-ジカルボエトキシ-2,6-ジメチルピリジン(1.3 eq)及びシリカゲル(3.0 g)を加えた。当該反応混合物を 80 ℃ まで加熱し、36時間撹拌した。反応の進行を、HPLCによりモニターした。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル中に溶解し、希塩酸で洗浄した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させた。
Pt(IV)酸化物(0.35 mmol)をメタノール(250 mL)中の化合物(2.62 mmol)の溶液に加え、水素付加フラスコ(hydrogenator flask)にチャージした。当該反応混合物を 210 psi の圧力で80時間水素付加し、HPLCによりモニターした。未反応の出発物質を含む得られた未精製生成物を、さらなる精製をせずに次のステップで使用した。
6週齢の雄の正常Swiss Webster(SW)マウス(n=6)に糖尿病を誘発するために、1kgの体重あたり 150 mg の投与量(ip)でストレプトゾトシンを与え、マウスの血糖レベルがおよそ 350 mg/dL である5日後に、マウスに化合物2(100 mg/kg 及び 200 mg/kg)をそれから15日間強制経口投与し、血糖を3日毎にモニターした。結果を図1に示す。
雄の正常SWマウス(6週齢、n=6)に糖尿病を誘発するために、マウスに1kgの体重あたり 150 mg の投与量(ip)でストレプトゾトシンを与え、5日後に、マウスに化合物2(100 mg/kg 及び 200 mg/kg)を15日間強制経口投与した。15日目に、血清トリグリセリド(A)を、GPO-Trinder method、Procedure No.339)Sigma Chemicals Inc. により 540 nm で比色分析的に測定した。同様に、総血漿コレステロールを、Sigma procedure No.352 により比色分析キットを使用して測定し、吸光度を 500 nM でチェックした。トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを、それぞれ図2A及び図2Bに示す。
非肥満糖尿病(NOD)マウスは、I型糖尿病の代表的なモデルであり、当該マウスにおいては循環するインスリンが存在せず、当該マウスは極めて高い血糖レベルのために最終的には死亡する。NODマウスの血糖レベルが 300 mg/dL になった時に、NODマウスに化合物2(100 mg/kg)をそれから9日間処理し、血糖を3日毎にモニターした。当該実験において、化合物2は、これらの動物における血糖レベルを低下させた。結果を図3に示す。
非肥満糖尿病(NOD)マウスは、I型糖尿病の代表的なモデルであり、当該マウスにおいては循環するインスリンが存在せず、当該マウスは極めて高い血糖レベルのために最終的には死亡する。NODマウスの血糖レベルが 300 mg/dL になった時に、NODマウスに化合物2(100 mg/kg)をそれから9日間処理し、9日目に、血漿トリグリセリドレベル(A)を ALPCO Diagnostics、NH のマウスインスリンELISAアッセイキットにより測定した。膵臓切片をIDEXX研究所で調製し、島の数を顕微鏡下でカウント(C)した。
結果を、図4A、図4B及び図4Cに示す。
高フルクトース食餌は、正常ラットにインスリン抵抗性、高トリグリセリド血症及び高インスリン血症を引き起こす。インスリン抵抗性は、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)、肥満症、高血圧、脂質代謝異常及び粥状動脈硬化(ひとまとめにしてシンドローム-Xと呼ばれる)の中心的な病態生理学的特徴である。雄のSDラットに、処理をせずに初めの15日間、高フルクトース食餌(60 %)を与えた。15日間のフルクトース食餌の後、ラットの血漿トリグリセリド及び血圧は高くなり、その時点において、一群の動物に、化合物2(50 mg/kg)をそれから15日間処理した。血中トリグリセリド(図5A)を、GPO-Trinder method(Sigma)により3日毎に測定し、血圧(図5B)を、XBP 1000 ラット尾部血圧システム、Kent scientific Inc. によりモニターした。化合物2は、当該モデルにおいてTG及び血圧の両方を低下させた。
転写促進実験を、NIH3T3細胞において全長PPARγ遺伝子又はキメラPPARγ遺伝子のどちらか及びFATP- PPREレポーターコンストラクトを用いて行った。ロシグリタゾン(Rosi)及びピオグリタゾン(Pio)を、ポジティブコントロールとして維持した。ロシグリタゾン及びピオグリタゾンと比べて、化合物2は、当該システムにおいてPPARγ親和性を全く示さなかった。
転写促進実験を、NIH3T3細胞において全長PPARα遺伝子又はキメラPPARα遺伝子のどちらか及びFATP- PPREレポーターコンストラクトを用いて行った。Wy14643(Wyeth)をポジティブコントロールとして維持した。ポジティブコントロールと比べて、化合物2は、当該システムにおいてPPARα親和性を全く示さなかった。転写促進実験を、NIH3T3細胞において全長PPARδ遺伝子及びFATP- PPREレポーターコンストラクトを用いて行った。L165041(L-165)をポジティブコントロールとして維持した。結果を、図6に示す。
3T3−L1繊維芽細胞を、インスリン、デキサメタゾン及びIBMXを含むカクテルにより数日間処理して脂肪細胞へ分化させた。完全に分化した脂肪細胞を、当該化合物(0.1 μM、1μM 及び 10 μM の化合物2及び化合物16)又は 0.1 % DMSOで72時間処理し、次に、グルコース取り込みをいずれのインスリンもなしで15分間行わせた。基底の取り込みを、放射性の14C-2DOGの添加により開始させ、15分後に、細胞を冷たいグルコースを含む冷たいPBSで洗浄した。結果を、図7に示す。
7週齢の雄のdb/db(自然発生モデル)糖尿病マウスに、体重1kgあたり 5 % PEG中 50 mg の投与量の化合物16を経口的に処理し、血糖をワンタッチ血糖計(glucometer)によりモニターした。当該化合物は水溶性ではないので、PEGをビークルとして使用した。結果を、図8に示す。
化合物2が脂肪生成又は他の知られるようなaP2発現又はPPARγアゴニストを誘導しないことが示されたが、3T3−L1繊維芽細胞の同様の脂肪生成実験における化合物2の酸性形態の効果を調べるための試験を行った。全ての既知のPPAR−gアゴニストは、繊維芽細胞において分化を誘導する。これらの化合物の脂肪生成潜在能力は、当該受容体への親和性と相関する。化合物2、化合物16が当該受容体へのいくらかの親和性を有しているか否かを素早くチェックするために、3T3−L1繊維芽細胞を、DMSOコントロール又はポジティブコントロールとしてのロシグリタゾン又はこれらの2つの化合物のどれかで数日間種々の濃度で処理した。11日目において、分化した脂肪細胞を、Oil-red-O(Sigma)で染色し、十分に洗浄して結合していない染色液を除去した。当該赤色(red cooler)をイソプロパノールで抽出し、540 nm で比色分析的に測定した。PPAR−gアゴニストであるロシグリタゾンは、当該細胞システムにおいて脂肪生成を強力に誘導したが、一方で、化合物2と化合物16の両方は未変化のままであり、これは、化合物2だけでなく化合物16もPPAR−g受容体への親和性を有していないことの間接的な証明である。結果を、図9に示す。
7週齢の雄のdb/db(自然発生モデル)糖尿病マウスに、体重1kgあたり 5 % PEG中 50 mg の投与量の化合物20及び化合物36を経口的に処理し、血糖をワンタッチ血糖計(glucometer)によりモニターした。当該化合物の両方は、II型糖尿病の当該動物モデルにおいてグルコース低下活性を示した。結果を、図10に示す。
7週齢の雄のdb/db(自然発生モデル)糖尿病マウスに、体重1kgあたり 5 % PEG中 50 mg の投与量の化合物20及び化合物36を経口的に処理し、血糖をワンタッチ血糖計(glucometer)によりモニターした。当該化合物の両方は、コントロールの体重を示し、さらに、未処理コントロールと比べて血漿トリグリセリドレベルの低下を示した。結果を、図11A及び図11Bに示す。
7週齢の雄のob/ob(肥満型、II型糖尿病のインスリン抵抗性自然発生モデル)糖尿病マウスに、体重1kgあたり 5 % PEG中 50 mg の投与量の化合物36を経口的に処理し、血糖(図12A)をワンタッチ血糖計(glucometer)により3日目及び6日目にモニターした。化合物36は、II型糖尿病の当該動物モデルにおいて強力なグルコース低下(A)活性を示した。体重(図12B)はまた、コントロールと比較して化合物36の処理後においても上昇しなかった。
モノマーNADPH依存性アルドケトレダクターゼのメンバーであるアルドースレダクターゼは、種々のアルデヒドの還元を触媒するポリオール経路の律速酵素である。これには、グルコースのアルデヒド形態のそれに対応する糖アルコールソルビトールへの還元が含まれる。ソルビトールの蓄積は、糖尿病動物の水晶体、神経、腎臓及び網膜において報告されている。大量のソルビトールは浸透圧の混乱を引き起こし、このことは、網膜症、神経障害、腎症及び粥状動脈硬化のようないくつかの糖尿病合併症の発病における病因的因子の一つであるかもしれない。
組織の均質化により部分的に精製したラット水晶体由来のアルドースレダクターゼを使用した。試験化合物及び/又はビークル、0.6 mg 酵素、0.2 mM NaDPH及びpH 6.2 のリン酸アッセイバッファーを、25 ℃ で3分間プレインキュベートした。吸光度を、340 nm で、初期のゼロ時間値に関して観察した。次に、当該反応を 10 mM DL−グリセルアルデヒドの添加により開始させ、インキュベーションを 25 ℃ において20分間続け、その時点で最終的な吸光度を記録した。酵素活性を、初期の吸光度と最終的な吸光度との間の差により決定した。結果を、図13A及び図13Bに示す。
Claims (38)
- 式(I)のジフェニルエーテル化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 前記----が結合を表す、請求項1に記載の化合物。
- 前記----が存在しない、請求項1に記載の化合物。
- W及びGが、Oを表し;
Zが、Sを表し;
R13が、H、置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキル並びに対イオンからなる群より選択され;さらに、
R14及びR15が、置換型の(C1-C6)アルキル及び非置換型の(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項2に記載の化合物。 - R2及びR3が、H、ハロ、ニトロ、置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項4に記載の化合物。
- W及びGが、Oを表し;
Zが、Sを表し;
R13が、H、置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキル並びに対イオンからなる群より選択され;さらに、
R14及びR15が、置換型の(C1-C6)アルキル及び非置換型の(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項3に記載の化合物。 - R2及びR3が、H、ハロ、置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項6に記載の化合物。
- Wが、Oを表し;
G及びZが、Sを表し;さらに、
R13が、置換型の(C1-C6)アルキル及び非置換型の(C1-C6)アルキルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物。 - R2及びR3が、H、ハロ、置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項8に記載の化合物。
- Wが、Oを表し;
G及びZが、Sを表し;さらに、
R13が、置換型の(C1-C6)アルキル及び非置換型の(C1-C6)アルキルからなる群より選択される、請求項3に記載の化合物。 - R2及びR3が、H、ハロ、置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項10に記載の化合物。
- Wが、Oを表し;
G及びZが、Sを表し;さらに、
R13が、置換型の(C1-C6)アルキル及び非置換型の(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;さらに、
R1が、-CH2COORを表す、請求項2に記載の化合物。 - R2及びR3が、H、ハロ、置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキル並びに置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項12に記載の化合物。
- Wが、Oを表し;
G及びZが、Sを表し;さらに、
R13が、置換型の(C1-C6)アルキル及び非置換型の(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;さらに、
R1が、-CH2COORを表す、請求項3に記載の化合物。 - R2及びR3が、H並びに置換型の及び非置換型の(C1-C6)アルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択される、請求項14に記載の化合物。
- (S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-ニトロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸二カリウム塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩
からなる群より選択される、請求項4に記載の化合物。 - (S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオナート二ナトリウム塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸二カリウム塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(2,4-ジオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-N,N-ジメチル-プロピオンアミド塩酸塩
からなる群より選択される、請求項6に記載の化合物。 - (R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
からなる群より選択される、請求項8に記載の化合物。 - (S)-2-アミノ-3-{4-[2-メトキシ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-クロロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[3-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[2-フルオロ-4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
からなる群より選択される、請求項10に記載の化合物。 - (R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩 、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-クロロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-フルオロ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メトキシ-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
からなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。 - (R,S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩、及び
(S)-2-アミノ-3-{4-[4-(3-カルボキシメチル-4-オキソ-2-チオキソ-チアゾリジン-5-イルメチル)-3-トリフルオロメチル-フェノキシ]-フェニル}-プロピオン酸メチルエステル 塩酸塩
からなる群より選択される、請求項14に記載の化合物。 - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中のグルコースを低下させる方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中の遊離脂肪酸を低下させる方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中のコレステロールを低下させる方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、血漿中のトリグリセリドレベルを低下させる方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、肥満症を治療する方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、自己免疫疾患を治療する方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、炎症を治療する方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、免疫疾患を治療する方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項27に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が関節リウマチである、請求項27に記載の方法。
- 前記炎症がシクロオキシゲナーゼに介在される、請求項28に記載の方法。
- 前記免疫疾患がサイトカインに介在される、請求項29に記載の方法。
- 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、インスリン抵抗性と関連する疾患を治療する方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 有効量の式(I)の化合物、それらのアナログ、それらの互変異性体、それらの立体異性体、それらの医薬的に許容される塩及びそれらの医薬的に許容される溶媒和物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、糖尿病を治療する方法。
Wは、O又はSを表し;
Zは、CR10、O又はSを表し;
Gは、O又はSを表すか又はR10と共にO、S及びNからなる群より選択される1つ若しくは2つのヘテロ原子を含む5員若しくは6員の芳香族環系若しくは芳香族複素環系を形成し;
R1は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の-CH2COOR、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール並びに対イオンからなる群より選択され(式中Rは、H及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択される。);
R2、R3、R4及びR5は、水素、ハロ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ホルミル、アミノ、直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル並びに直鎖の及び分鎖の置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択され;
R6及びR7は、H、COR12、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びに置換型の及び非置換型の(C1-C11)ヘテロシクリルからなる群よりそれぞれ独立して選択され(式中、R12は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニルオキシ、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールオキシ、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルコキシ並びに置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルコキシからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);
R8は、OR13又はNR14R15を表し(式中、R13は、水素、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル、置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリール、置換型の及び非置換型の(C6-C34)アラルキル、置換型の及び非置換型の(C1-C13)ヘテロアリール並びにカウンターイオンからなる群より選択され、さらにR14及びR15は、H、置換型の及び非置換型の(C1-C20)アルキル、置換型の及び非置換型の(C2-C20)アルケニル並びに置換型の及び非置換型の(C5-C14)アリールからなる群よりそれぞれ独立して選択される。);さらに、
R10は、Gと共に5員若しくは6員の芳香族環系又は芳香族複素環系を形成してもよい。) - 前記の医薬的に許容される塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、カリウム塩及びマグネシウム塩からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- 被験者においてグルコース、脂肪酸、コレステロール又はトリグリセリドの血漿レベルを低下させるのに十分な治療的有効量の請求項1〜請求項15及び請求項36のいずれか一項に記載の化合物又は化合物の混合物並びに医薬的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
- 被験者において肥満症、自己免疫疾患、炎症、免疫疾患、糖尿病又はインスリン抵抗性と関連する疾患を治療するのに十分な治療的有効量の請求項1〜請求項15及び請求項36のいずれか一項に記載の化合物又は化合物の混合物並びに医薬的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
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