CN101160296A - 用于降低血浆中葡萄糖、胆固醇和甘油三酸酯水平的5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧基羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮衍生物和相关化合物 - Google Patents
用于降低血浆中葡萄糖、胆固醇和甘油三酸酯水平的5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧基羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮衍生物和相关化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式(I)的二苯醚衍生物，它们表现出可以用于降低血浆中葡萄糖、胆固醇和/或甘油三酸酯水平的活性，和可以用于治疗肥胖症、炎症、免疫学疾病、自身免疫疾病、糖尿病和与胰岛素抵抗相关的疾病的活性。式(I)中，－代表任意的键；W表示O或者S；Z表示CR10、O或S；G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1－C20)烷基、(C2－C20)烷基、(C5－C14)芳基、(C6－C34)芳烷基、(C1－C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1－C20)烷基、(C2－C20)烷基和(C5－C14)芳基；其他取代基如权利要求书中所定义。
Description
技术领域
本发明涉及新的式(I)二苯醚衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药学上可接受的组合物。
本发明还涉及制备上面所述新化合物、它们的类似物、它们的衍生物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、新的中间体和含有它们的药物组合物的方法。
本发明化合物可以有效降低血糖、血清胰岛素、游离脂肪酸、胆固醇和甘油三酸酯水平，并且可以用于治疗和/或预防II型糖尿病。本发明化合物可以有效治疗肥胖症、炎症、自身免疫疾病，比如，例如为多发性硬化和类风湿性关节炎。惊人地，这些化合物升高瘦素水平并且没有肝毒性。
此外，本发明化合物可以用于治疗与胰岛素抵抗力(比如多囊卵巢综合征)相关的疾病以及高脂血症、冠状动脉病和末梢血管病，并且可以用于治疗炎症和免疫学疾病，特别是那些通过细胞因子(比如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β和环加氧酶(比如COX-2))介导的疾病。这类化合物还可以用于治疗糖尿病并发症，比如视网膜病、神经病和肾病等等。
背景技术
虽然遗传学和环境似乎是导致疾病的因素，但是I型和II型糖尿病的起因至今并不清楚。I型糖尿病是自发性免疫疾病，为了生存，患者必须药接受胰岛素。II型糖尿病是更为普遍的形式，它是由身体不能产生充分量的胰岛素或者适当使用产生的胰岛素而导致的代谢疾病。胰岛素分泌和胰岛素抵抗被认为是主要的缺陷，然而，在该机制中涉及的准确遗传因素仍然是未知的。
患有糖尿病的患者通常具有一种或者多种以下缺陷：
胰腺产生的胰岛素较少；
肝脏分泌过多葡萄糖；
独立于骨骼肌摄取的葡萄糖；
葡萄糖转运蛋白、胰岛素受体脱敏作用的缺陷；和
多糖代谢消耗中的缺陷。
除了胃肠外或者皮下给药胰岛素之外，还应用了约四类口服降血糖药，即磺酰脲、双胍、麦芽糖酶抑制剂和噻唑烷二酮类。
在糖尿病治疗中，每种当前可以使用的试剂都存在某些缺点。据此，仍然持续地需要鉴定和研制可以口服给药的用于治疗糖尿病的新试剂。
近年来，为了治疗II型糖尿病，上述列举的噻唑烷二酮类化合物得到了较为广泛的应用，它们作为抗“胰岛素抵抗”的胰岛素敏化剂表现出了特别的有效性，所述“胰岛素抵抗”是其中患者对胰岛素作用的反应较低的一种状况。仍然持续需要无毒的、更为普遍的有效的胰岛素敏化剂。
对涉及急性和慢性炎性疾病和癌症的介体的科学理解的新进展已经开拓了寻找有效疗法的新策略。传统方法包括直接靶体介入，比如，使用具体抗体、受体拮抗剂或者酶抑制剂。阐明在多种介体转录和转译中涉及的调节机制的最近突破已经引起了直接针对基因转录水平的治疗学方法的升高兴趣。
如上所指出，本发明还涉及免疫学疾病或者炎症的治疗，特别是通过细胞因子或者环加氧酶介导的疾病。免疫系统的基本元素是巨噬细胞或者抗原呈递细胞、T细胞和B细胞。其它免疫细胞(比如NK细胞、嗜碱性白细胞、肥大细胞和树状细胞)的作用是已知的，但是它们在原发性免疫学疾病中的作用并没有得到完全阐明。巨噬细胞是炎症和对T细胞刺激和增殖作用提供必要的“促进作用”的过程的重要介体。大多数重要的巨噬细胞都会产生为潜在的前炎性分子的IL 1、IL 12和TNF-α，并且还对T细胞提供促进作用。此外，巨噬细胞的活化导致酶，比如环加氧酶II(COX-2)和可诱导的氧化氮合酶(iNOS)的诱导作用，并且形成能够损伤正常细胞的自由基。多种因子都可以活化巨噬细胞，包括细菌产物、超级抗原和干扰素γ(IFNγ)。在激活过程中，还可能涉及磷酸酪氨酸激酶(PTKs)和其它不确定的细胞激酶。
细胞因子是由介导免疫反应中非常重要的免疫细胞分泌的分子。细胞因子的产生可以导致其它细胞因子的分泌、改变的细胞功能、细胞分裂或者异化。炎症是身体对创伤或者感染的正常反应。然而，在炎性疾病(比如类风湿性关节炎)中，病理炎性过程会导致发病和死亡。细胞因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在炎性响应中起着核心作用，并且在炎性疾病中被作为介入点目标。TNF-α是由活化巨噬细胞和其它细胞释放的多肽激素。在低浓度时，TNF-α通过激活白细胞和促使它们迁移到炎症的血管外位置而参与保护性炎性响应(Moser等人，J Clin Invest，83：444-55，1989)。在较高浓度时，TNF-α可以作为有效的致热原并且诱导其它前炎性细胞因子的形成(Haworth等人，Eur J Immunol，21：2575-79，1991；Brennan等人，Lancet，2：244-7，1989)。TNF-α还刺激急性期蛋白的合成。在影响大约1％美国成年人口的慢性和渐进性炎性疾病的类风湿性关节炎中，TNF-α介导引起关节损伤和破坏的细胞因子级联(Arend等人，Arthritis Rheum，38：151-60，1995)。TNF-α抑制剂，包括可溶性TNF受体(依那西普)(Goldenberg，Clin Ther，21：75-87，1999)和抗TNF-α抗体(英夫利昔单抗)(Luong等人，AnnPharmacother，34：743-60，2000)，最近已经被美国食品与药物管理局(FDA)批准为治疗类风湿性关节炎的药物。
升高的TNF-α水平还与许多其它疾病和病症具有复杂的联系，包括恶病质、脓毒性休克综合征、骨关节炎、炎症性肠病(比如克罗恩氏病)和溃疡性结肠炎。
由此可见，TNF-α抑制剂可以潜在地用于治疗多种疾病。
虽然先前研究已经提供了抑制TNF-α、IL-1、IL-6、COX-2的化合物或者其它认为响应免疫反应、炎症或者炎性疾病(例如，关节炎)的药物，但是仍然需要用于有效治疗或者抑制所述疾病的新颖和改良化合物。
发明内容
由此，本发明的目标是提供新的二苯醚衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药物组合物或者它们的混合物。
本发明的另一目标是提供可以用于治疗与胰岛素抵抗相关的疾病(比如多囊卵巢综合征)以及高脂血症、冠状动脉病和末梢血管病以及用于治疗炎症和免疫学疾病，特别是那些通过细胞因子(比如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-1β和环加氧酶(比如COX-2))介导的炎症和免疫学疾病的新的二苯醚衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们或者它们的混合物的药物组合物。
本发明的另一目标是提供具有增强的活性、无毒性作用或者具有降低的毒性作用的新的二苯醚衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们或者它们的混合物的药物组合物。
本发明的另一目标是提供制备新的式(I)二苯醚衍生物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐和它们的药学上可接受的溶剂化物的方法。
发明概述
本发明涉及式(I)的新的二苯醚衍生物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S或者N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R2、R3、R4和R5选自氢、卤素，比如氟、氯、溴或者碘；羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链或者支链的、取代或者未被取代的(C1-C6)烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等等；取代或者未被取代的(C1-C6)烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等等；
R6和R7可以相同或者不同，并且独立地表示H、COR12、取代或者未被取代的选自烷基、烯基、芳基、杂芳基或者杂环基的基团；其中R12表示H、取代或者未被取代的选自烷基、烯基、芳基、烯氧基、芳氧基、烷氧基、芳烷基或者芳烷氧基的基团；
R8表示-OR13或者NR14R15；其中R13表示氢、取代或者未被取代的选自烷基、烯基、芳基、芳烷基、杂芳基或者抗衡离子的基团；R14和R15可以相同或者不同，并且独立地表示H或者取代或者未被取代的烷基、烯基或者芳基；
R1表示氢、取代或者未被取代的烷基、烯基、-CH2COOR或者芳基，或者抗衡离子；其中R表示H或者(C1-C6)烷基；
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统，比如苯基、萘基、呋喃基、吡咯基和吡啶基等等。
在一类化合物中，W和G表示O；Z表示S；R13选自H、取代和未被取代的(C1-C6)烷基和抗衡离子；和R14和R15独立地选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、硝基、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
在另一类化合物中，W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
另一类化合物包括以下化合物，其中----存在，和W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基；和R1表示-CH2COOR。该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
另一类化合物包括以下化合物，其中----不存在，和W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基；和R1表示-CH2COOR。该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H以及取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
本发明还涉及降低血浆中葡萄糖、脂肪酸、胆固醇和甘油三酸酯水平的方法，该方法包含将有效量的式(I)化合物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐和/或它们的药学上可接受的溶剂化物给药至需要其的患者。
本发明还涉及治疗肥胖症、自身免疫疾病、炎症、免疫学疾病、糖尿病和与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，该方法包含将有效量的式(I)化合物、它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐和/或它们的药学上可接受的溶剂化物给药至需要其的患者。
附图简述
图1是如实施例47所述给药化合物2的链脲佐菌素诱发的小鼠的血糖水平曲线。
图2A和2B是如实施例48所述给药化合物2的链脲佐菌素诱发的小鼠的甘油三酸酯水平曲线(2A)和胆固醇含量曲线(2B)。
图3是如实施例49所述给药化合物2的小鼠的血糖水平曲线。
图4A、4B和4C是表示如实施例50所述用化合物2处理的小鼠中甘油三酸酯和胰岛素水平以及胰岛计数的柱状图。
图5A和5B是表示如实施例51所述的给药化合物2的大鼠中的甘油三酸酯水平和血压的柱状图。
图6是如实施例52所述的用罗格列酮、吡格列酮、化合物2或者其它对照活化的NIH 3T3细胞中PPARα、PPARγ(全长和嵌合)和PPARδ转录的系列曲线。
图7是如实施例53所述的用浓度为0.1、1和10μM的化合物2或者16处理的脂肪细胞的葡萄糖摄取的柱状图。
图8是如实施例54所述用化合物16处理的小鼠中的血糖水平曲线。
图9是如实施例55所述通过脂肪生成测定的用化合物2和16处理的成纤维细胞上的甘油三酸酯累积曲线。
图10是如实施例56所述用化合物20和36处理的小鼠中的血糖水平曲线。
图11A和11B是如实施例57所述用化合物20和36处理的小鼠的体重改变曲线和甘油三酸酯水平曲线。
图12A和12B是如实施例58所述的用化合物36处理的小鼠的血糖水平图表和体重图表。
图13A和13B是如实施例59所述的通过化合物2(图13A)和化合物16(图13B)进行的醛糖还原酶抑制作用的柱状图。
发明详述
在本发明实施方案中，R2、R3、R4和R5表示的基团选自氢，卤素，比如氟、氯、溴或者碘；羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链或者支链的、取代或者未被取代的(C1-C20)烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和壬基等等；取代或者未被取代的(C1-C20)烷氧基，比如甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等等。烷基和烷氧基包括直链、支链和环状烃结构及其组合。优选低级烷基和烷氧基，即，那些具有1-6个碳原子的烷基和烷氧基。
R6和R7表示的适宜基团，可以相同或者不同，并且独立地表示H，COR12、取代或者未被取代的选自(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基的基团；和(C1-C11)杂环基。芳基或者杂芳基基团包括含有0个(芳基)或者1-4个选自O、N和S的杂原子(杂芳基)的4、5或者6元环系统；含有0个(芳基)或者1或者更多个杂原子(杂芳基)的9或者10元二环环系统；或者含有0个(芳基)或者1个或更多个杂原子(杂芳基)的12～14元三环环系统。基团R12表示H，取代或者未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基或者(C6-C34)芳烷氧基。
R1表示的适宜基团选自氢、取代或者未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、CH2COOR、(C5-C14)芳基或者抗衡离子。
R13表示的适宜基团选自氢，取代或者未被取代的(C1-C20)烷基，优选低级烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；(C2-C20)烯基；(C5-C14)芳基，比如苯基；(C6-C34)芳烷基，比如苄基；(C1-C13)杂芳基；抗衡离子，选自碱金属比如Li、Na和K；碱土金属，比如Ca和Mg；不同碱的盐，比如铵或者取代铵盐、二乙醇胺、α-苯乙胺、苄胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶和胆碱等等；铝和氨基丁三醇等等。
R14和R15表示的适宜基团选自氢，取代或者未被取代的(C1-C20)烷基，优选低级烷基，比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等等；(C2-C20)烯基；和(C5-C14)芳基，比如苯基。
一类式I化合物包括以下化合物，其中----存在或者不存在，和W和G表示O；Z表示S；R13选自H、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及抗衡离子；和R14和R15独立地选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、硝基、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
另一类式I化合物包括以下化合物，其中----存在或者不存在，和W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
另一类式I化合物包括以下化合物，其中----存在，和W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基；和R1表示-CH2COOR。该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
另一类式I化合物包括以下化合物，其中----不存在，和W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基；和R1表示-CH2COOR。该类的亚类包括以下化合物，其中R2和R3独立地选自H以及取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
术语“类似物”包括通过一个或者多个C、N、O或者S原子而不同于母体结构的化合物。由此，在其中母体结构中的一个N原子被替换为S原子的化合物中，后一个化合物是前一个化合物的类似物。
术语“立体异构体”包括原子在空间布置方式彼此不同但是化学式和结构相同的异构体。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
术语“互变异构体”包括在平衡状态中化合物的可以轻易相互转化的异构形式。其实例是烯醇-酮互变异构现象。
术语“多晶型物”包括具有化学等同结构的结晶形状不同的化合物形式。
术语“药学上可接受的溶剂化物”包括溶剂分子与溶质化合物的分子或者离子的结合。
术语“取代”是指一个或者多个氢原子被以下取代基代替，所述取代基包括但不限于烷基、烷氧基、亚烷基二氧基、氨基、脒基、芳基、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷氧基(例如，苄氧基)、烷氧基羰基(例如，酰氧基)、羧基烷基(例如，酯)、羧酰氨基、氨基羰基、氰基、羰基、卤素、羟基、杂芳基、杂芳烷基、杂芳氧基、杂芳烷氧基、硝基、硫烷基、亚硫酰基、磺酰基和硫代。此外，所述取代基可以被取代。
构成本发明部分的药学上可接受的盐包括碱加成盐，比如碱金属盐(比如Li、Na和K盐)、碱土金属盐(比如Ca和Mg盐)、有机碱盐(比如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺和胆碱等等的盐)、铵或者取代铵盐。盐可以包括酸加成盐，所述酸加成盐为硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、双羟萘酸盐(palmoates)、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐等等。药学上可接受的溶剂化物可以水合物或者含有结晶的其它溶剂，比如醇。
根据本发明，特别有用的化合物包括：
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钾盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钠盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐 (化合物16)
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钠盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钾盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺盐酸盐
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐(化合物20)
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-甲氧基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-甲氧基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐(化合物36)
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氯-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氯-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐。
以上列举的化合物的优选盐为盐酸盐、氢溴酸盐、钠盐、钾盐或者镁盐。
本发明范围内的化合物结构和它们在3T3L-1细胞中的葡萄糖摄取提供于以下表I-IV中：
表I
| 化合物编号 | R1 | R2 | X | Y | Z | 在3T3L-1细胞中的葡萄糖摄取(1μM5) |
| 10 | H | H | K | 无 | K | 2.07 |
| 11 | H | H | Na | 无 | Na | 1.49 |
| 3 | F | H | CH3 | HCl | H | 1.20 |
| 5 | Cl | H | CH3 | HCl | H | NC |
| 6 | H | OCH3 | CH3 | HCl | H | NC |
| 7 | H | NO2 | CH3 | HCl | H | NC |
NC＝小于以上基值的1.2倍
表II参考式
表II
| 化合物编号 | R1 | R2 | X | Y | Z | 在3T3L-1细胞中的葡萄糖摄取(1μM5) |
| 2S-异构体 | H | H | CH3 | HCl | H | 1.79 |
| 2R-异构体 | H | H | CH3 | HCl | H | 1.68 |
| 16 | H | H | H | HCl | H | 1.69* |
| 19 | H | H | N(CH3)2 | HCl | H | 1.82 |
| 12 | Cl | H | CH3 | HCl | H | 1.45 |
| 13 | H | Cl | CH3 | HCl | H | 1.61 |
表III参考式
表III
| 化合物编号 | R1 | R2 | 在3T3L-1细胞中的葡萄糖摄取(1μM10) |
| 20 | H | H | NC |
| 21 | F | H | NC |
| 22 | H | F | NC |
| 23 | Cl | H | NC |
| 24 | H | Cl | 1.39 |
NC＝小于以上基值的1.2倍
表IV参考式
表IV
| 化合物编号 | R1 | R2 | 在3T3L-1细胞中的葡萄糖摄取(1μM10) |
| 37 | Cl | H | NC |
| 38 | H | Cl | 1.59 |
| 40 | H | CF3 | 1.54 |
NC＝小于以上基值的1.2倍
根据本发明的另一特征，本发明提供了制备式(I)化合物的方法，其中----表示一条键，和所有其它符号如先前所定义，如方案-I所示
方案-I
其中；
A＝CHO或者CH2-M；P为N-保护基；
----可以表示或者可以不表示一条键；
M表示适宜离去基团，选自氯、溴、碘、OSO2CH3、O-SO2Ph、O-SO2C6H4-CH3和类似离去基团。
在比如THF、DMF、DMSO和DME等等的溶剂存在下，或者可以使用溶剂混合物，式(IIIa)化合物与式(IIIb)化合物反应形成式(IIIc)化合物。该反应可以在惰性气氛中进行。该反应可以在碱，比如K2CO3、Na2CO3、NaH或者其混合物存在下得到实现。反应温度可以为20℃～150℃，优选温度范围为30℃～100℃。反应的持续时间可以为1～24小时，优选2～6小时。通式(IIIc)化合物与式(IIId)化合物的反应可以通过以下方式进行：
a.通过进行脱水反应，利用醛基和(IIId)的活性亚甲基的反应产生C-C键；
b.当A为CH2M基团时，在碱存在下连接在(IIId)的环氮原子上，产生C-N键。
上述两种方法都可以在碱存在下和在溶剂(比如甲苯、甲氧基乙醇或者其混合物)存在下进行，从而得到式(IIIe)化合物。当反应仅仅在乙酸钠存在下进行时，反应温度可以为60℃～180℃。还可以使用适宜的催化剂，比如哌啶乙酸盐或者苯甲酸盐、乙酸钠或者催化剂混合物。乙酸钠可以在溶剂存在下使用，但是优选单独使用乙酸钠。在反应中形成的水可以通过使用Dean Stark水分离器进行除去或者通过使用吸水剂(比如分子筛)进行除去。
对式(IIIe)进行去保护，从而得到式(I)化合物的反应可以使用酸，比如HCl、硫酸、乙酸，在溶剂，比如DCM、乙酸乙酯和水等等或者其混合物存在下，在-10℃～50℃的温度下进行。
在本发明的另一实施方案中，本发明提供了通过还原倒数第二步的其中----表示键的式(I)化合物而制备式(I)化合物的方法。当----不表示键和所有其它符号如先前所定义时，并不需要还原步骤。所述还原作用可以在氢气和催化剂(比如Pd/C、Rh/C、Pt/C和Raney镍等等)存在下进行。可以使用催化剂的混合物。该反应可以在比如甲醇、二氯甲烷、二氧六环、乙酸和乙酸乙酯等等的溶剂存在下进行。可以使用溶剂的混合物。可以使用大气压～100psi的压力。催化剂可以为5-10％Pd/C，和使用的催化剂的量可以为50-300％w/w。
在本发明中使用的保护基P是常规的保护基，比如叔丁氧基羰基(t-Boc)、三苯甲基、三氟乙酰基、苄氧基和苄氧基羰基(Cbz)等等。
药学上可接受的盐通过以下方式进行制备：在比如醚、THF、甲醇、叔丁醇、二氧六环、异丙醇和乙醇等等的溶剂中，使式(I)化合物与1～4当量的碱反应，所述碱比如氢氧化钠、甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钙和氢氧化镁等等。可以使用溶剂的混合物。还可以使用有机碱，比如赖氨酸、精氨酸、二乙醇胺、胆碱、胍和它们的衍生物等等。另外地，酸加成盐通过以下方式进行制备：在比如乙酸乙酯、醚、醇、丙酮、THF和二氧六环等等的溶剂中，用酸进行处理，所述酸比如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸和酒石酸等等。还可以使用溶剂的混合物。
本发明还提供了药物组合物，其中含有一种或者多种如上所定义的通式(I)化合物、它们的互变异构形式、它们的衍生物、它们的类似物、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，结合有常用的药学上使用的载体和稀释剂等等。
所述药物组合物可以为通常使用的形式，比如在适宜的固体或者液体载体或者稀释剂中的片剂、胶囊、粉剂、糖浆剂、溶液剂和混悬剂等等，可以含有调味剂、甜味剂等，或者在适宜的无菌介质中从而形成可注射溶液剂或者混悬剂。所述组合物一般含有按重量计为1～25wt％的活性化合物，优选1～15wt％，组合物的剩余部分为药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或者溶剂。
适宜的药学上可接受的载体包括固体填料或者稀释剂和无菌水溶液或者有机溶液。所述活性化合物将以足以提供在如上所述范围的期望剂量的量存在于所述药物组合物中。由此，对于口服给药，所述化合物可以与适宜的固体或者液体载体或者稀释剂联用，从而形成胶囊、片剂、粉剂、糖浆剂、溶液剂和混悬剂等等。如果期望，所述药物组合物可以含有另外的组分，比如调味剂、甜味剂和赋形剂等等。对于胃肠外给药，所述化合物可以与无菌水溶液或者有机介质联用，从而形成可注射溶液剂或者混悬剂。例如，可以使用在芝麻或者花生油和含水丙二醇等等中的溶液剂，以及化合物的水溶性药学上可接受的酸加成盐或者碱金属盐或者碱土金属盐的含水溶液剂。由此，以上述方式制备的可注射溶液剂可以进行静脉内、腹膜内、皮下或者肌内注射给药，在人类中优选肌内给药。
本发明的药物组合物可以有效降低血糖、血清胰岛素和甘油三酸酯水平，如糖尿病的动物模型中的测试所示。由此，本发明的药物组合物可以有效治疗I型或者II型糖尿病。本发明的药物组合物还可以有效治疗肥胖症、炎症、自身免疫疾病。本发明的药物组合物还可以有效降低血浆中的游离脂肪酸和胆固醇水平。此外，本发明的药物组合物可以用于治疗与胰岛素抵抗(比如多囊卵巢综合征)相关的疾病以及高脂血症、冠状动脉病和末梢血管病，并且可以用于治疗炎症和免疫学疾病，特别是那些通过细胞因子(比如TNF-α、IL-1、IL-6和环加氧酶(比如COX-2))介导的疾病。通常，在患者中治疗具体病症的有效剂量可以由医师在治疗期间轻易确定和调节，从而减轻所述病症或者疾病的症状或者特征。通常，约0.01～1000mg/kg体重的活性化合物日剂量适于给药，以获得有效结果。所述日剂量可以单一剂量给药或者分为几个剂量给药。在一些情形中，取决于个体响应，可以需要上调或者下调初始指定的日剂量。通常，每剂量典型的药物制剂含有约0.2～约500mg式I活性化合物和/或它的药学上活性的盐或者溶剂化物。
术语“治疗有效量”或者“有效量”是指当单独给药或者结合其它疗法给药至需要所述处理的哺乳动物时，足以实现治疗(如下所定义)的式I化合物或者化合物的混合物的量。更具体而言，该量是足以降低葡萄糖、脂肪酸、胆固醇或者甘油三酸酯的血浆水平的量，或者足以治疗肥胖症、自身免疫疾病、炎症、免疫学疾病、糖尿病和与胰岛素抵抗相关的疾病的量。在此使用的术语“动物”意指包括所有哺乳动物，并且特别是人类。在本文中，所述动物还指需要治疗的受试者或者患者。治疗有效量将取决于进行治疗的受试者和疾病病症、受试者的体重和年龄、疾病病症的严重程度、所选择的具体式I化合物、遵循的给药方案、给药定时和给药方式等等而变化，所有这些可以由本领域普通技术人员轻易确定。
术语“治疗”或“进行治疗”是指哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：
a)预防疾病，即，导致疾病的临床症状不再发展；
b)抑制疾病，即，降低或者阻止临床症状的发展；和/或
c)减轻疾病，即，导致临床症状消退。
本发明在以下给出的实施例中进行了详细解释，这些实施例仅仅是作为例证说明提供，因此不应当理解为其限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧基羰基乙基)苯氧基)亚苄基]-噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的合成
步骤I：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)-丙酸的制备
在氩气下，将N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸(2.42Kg，8.3摩尔)溶解于无水DMF(7.26L)中，直至其完全溶解为止。将K2CO3(3.57Kg，25.81摩尔)、4-氟苯甲醛(5.34Kg，43.01摩尔)加入其中，并且在氩气下在70±5℃下将其搅拌48小时。将上述反应混合物冷却至低于30℃。将上述反应混合物倾倒入水(75L)中并且搅拌15分钟。将乙酸乙酯(40L)加入其中并且搅拌30分钟。将有机层分离，所得水层用HCl(6M)酸化至pH2。将沉淀的固体溶于乙酸乙酯(40L)中并且将水层分离。所得有机层用盐水(40L)洗涤、用硫酸钠干燥并且在减压下将溶剂蒸发。观察其HPLC纯度(93.4％)和通过HPLC测定其手性纯度(100％)。用无水MgSO4干燥并且在减压下进行蒸发。得到浅黄色固体(3.06Kg，99.3％)。
1HNMR(300Mz，DMSO-d6)：9.89(s，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(重叠的d，J＝9.0Hz，4H)，4.63(m，1H)，3.2(m，1H)，3.06(m，1H)，1.40(s，9H).
步骤II：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)-丙酸甲酯的制备
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)-丙酸(2.97Kg，7.7摩尔)溶解于无水DMF(14.84L)中。在惰性气氛下将NaHCO3(1.29Kg，15.4摩尔)和碘代甲烷(6.56Kg，46.19摩尔)加入其中，并且在室温下搅拌14小时。通过TLC(SiO2凝胶，CHCl3-MeOH，9∶1)检测反应的完全情况。将上述反应混合物倾倒入水中并且将其搅拌15分钟。将乙酸乙酯(40L)加入其中。所得有机层用盐水洗涤并且在减压下对其进行蒸发。得到3.06Kg产品，99.3％，HPLC纯度94.6％和手性纯度100％ee。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：9.92(s，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(重叠的d，4H)，5.03(brs，1H)，4.59(m，1H)，3.74(s，3H)，3.13(dd，J＝5.7和13.8Hz，1H)，3.00(dd，J＝6.3和13.8Hz，1H)，1.43(3，9H).
步骤III：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯的制备
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-(4-甲酰基苯氧基)苯基)-丙酸甲酯(3.05Kg，7.64摩尔)溶解于甲苯(18L)中。顺序将苯甲酸(144.9g)、哌啶(87.6g)和2，4-噻唑烷二酮(1.11Kg，20.5)加入其中。共沸除水6小时。通过TLC(SiO2凝胶，CHCl3-MeOH，19∶1)检测反应的完全情况。蒸出一半溶剂并且将其冷却至室温，用5％碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠对其进行干燥。产量3.80Kg，99.9％，手性纯度100％ee。
1HNMR(300MHz，CD3OD)：7.75(s，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，2H)7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.38(m，1H)，3.71(S，3H)，3.12(dd，J＝5.4和13.5Hz，1H)，2.85(dd，J＝9.3和13.5Hz，1H)，1.30(s，9H).
步骤IV：5-[4-(4-(2-氨基-2-甲氧基羰基乙基)苯氧基)亚苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐的制备
在0℃～5℃下，使无水HCl气体缓慢通过2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[4-(2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(1.2g，2.4mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液2小时。反应完全之后，通过鼓泡氮气将过量的盐酸气体除去。对由此析出的固体进行过滤、用二氯甲烷(25ml)洗涤并且对其进行干燥，从而得到标题产品(0.84g，80.56％)，
1HNMR(D2O，400MHz)δppm：7.76(s，1H)，7.62(d，2H)，7.30(d，2H)，7.1(m，4H)，4.3(t，1H)，3.73(s，3H)，3.14(m，2H)，m/zM+1399.2.
实施例2
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐(化合物2)的合成
步骤I：(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐的制备
将(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯(2.5Kg，5.02摩尔)溶解于甲醇(25L)中。在氮气气氛下加入钯/碳(10％，940g，湿的50％)。将温度升高至75±5℃，在150-200psi充入氢气并且保持18小时。通过HPLC监控反应的完全情况。将其冷却至室温并且将催化剂滤过Celite床。用甲醇洗涤上述床。蒸发溶剂并且干燥所得化合物。产量100％，2.51Kg。
1HNMR(300MHz，CDCl3)；7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(重叠的d，4H)，5.03(br，1H)，4.58(m，1H)，4.51(dd，J＝3.9和9.3H，1H)，3.73(s，3H)，3.50(dd，J＝3.9和14.1Hz，1H)，3.13(dd，J＝9.6和14.1Hz，1H)，2.97-3.04(m，2H)，1.42(s，9H).
步骤II：(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐的制备
将步骤4的产品(2.5Kg)悬浮在MTBE(9.66L)和甲醇(9.85L)混合物中，向此悬浮液中加入2M HCl的醚溶液(13.6L)，并且搅拌该反应混合物，直至反应完全为止。纯化上述粗混合物，得到1.3kg(60.0％)98.35％纯的产品。
1HNMR(300MHz，DMSOd6)：7.28(d，J＝8.7Hz，4H)，6.96(重叠的d，4.H)，4.91(dd，J＝4.2和9.0Hz，1H)，4.26(t，J＝6.9Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.37(dd，J＝4.5和14.4Hz，1H)，3.09-3.16(m，2H).
实施例3～11
其他化合物通常按照实施例1的方法进行制备。
化合物的分析示于表1中。
表1：未还原的噻唑烷二酮化合物
实施例12～18
其他化合物通常按照实施例2的方法进行制备。
化合物的分析示于表2中。
表2：还原的噻唑烷二酮化合物
实施例19
2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐的合成(19)
步骤I
(1-二甲基氨基甲酰基-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
在氩气气氛下，将2-叔丁氧羰基氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸化合物(4.2g，8.63mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中，并且在室温下对其进行搅拌。将三乙胺(1.44mL，0.014mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP试剂，4.19g，9.5mmol)加入其中，并且将所得反应混合物搅拌15分钟。将二甲胺(2.0M THF溶液，5.6mL，11.2mmol)加入其中，并且在室温下将所得溶液搅拌约1小时。在减压下将溶剂除去并且将所得油吸收在EtOAc(100mL)中。所得有机层用0.5N NaOH(1×50mL)、水(1×100mL)和盐水(1×100mL)提取。用CHCl3-MeOH(19∶1)对所得粗产品进行硅胶色谱分离，从而得到纯酰胺，(1-二甲基氨基甲酰基-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.61g，13.8％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.17(重叠的d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(重叠的d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(重叠的d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(重叠的，J＝8.4Hz，2H)，5.51(d，J＝8.4Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.02-3.13(m，2H)，2.83-2，95(m，5H)，2.76(s，3H)，1.46(s，9H).
步骤II
2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐的制备
将(1-二甲基氨基甲酰基-2-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基)-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.25g)溶于CH2Cl2中并且将其冷却至0-5℃。使氯化氢气体鼓泡通过该溶液30分钟。对过量HCl进行脱气并且将CH2Cl2除去。将所得残余固体与EtOAc(2×25mL)一起研制、倾析并且对其进行干燥，从而得到为白色无定形固体的所需化合物2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐(0.16g，73.1％)。
1HNMR(DMSO-d6)：12.05(br，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，4.90(dd，J＝9.6和4.4Hz，1H)，4，53(br，1H)，2.91-3.14(m，4H)，2.81(s，3H)，3.05(s，3H).
Rhodanina和绕丹宁乙酸化合物通过遵循实施例1和2中报道的一般方法，在步骤III中分别使用绕丹宁或者绕丹宁乙酸进行制备。对绕丹宁系列分子通过一般方法A还原双键，和对绕丹宁乙酸系列分子通过一般方法B还原双键。
一般方法A
向起始原料(1.0g，1当量)的甲苯(120ml)溶液中加入1，4-二氢-3，5-二乙氧甲酰基-2，6-二甲基吡啶(1.3eq)和硅胶(3.0g)。将上述反应混合物加热至80℃并且将其搅拌36小时。通过HPLC监测反应进程。对上述反应混合物进行过滤并且用乙酸乙酯洗涤。在减压下将溶剂蒸发，将所得残余物溶于乙酸乙酯中，用稀HCl洗涤。在减压下将乙酸乙酯蒸发。
一般方法B
将氧化铂(IV)(0.35mmol)加入到化合物(2.62mmol)的甲醇(250ml)溶液中，并且将其加入到氢化器烧瓶中。在210psi压力下将上述反应混合物氢化80小时，并且通过HPLC对其进行监控。将含有未反应起始原料的所得粗产品用于下一步骤中，不需要对其进行进一步纯化。
实施例20～46
其他化合物通常按照实施例19中的方法进行制备。化合物的分析示于表3～6中。
表3：未还原的绕丹宁化合物
表4：还原的绕丹宁化合物
表5：未还原的绕丹宁乙酸化合物
表6：还原的绕丹宁乙酸化合物
实施例47
链脲佐菌素诱发的糖尿病性小鼠中血糖的降低
为了诱发六周大的雄性正常Swiss Webster(SW)小鼠(n＝6)产生糖尿病，以150mg/kg体重的剂量对它们给药链脲佐菌素(ip)，并且在五天之后，当它们的血糖水平为约350mg/dl时，对在接下来的15天它们口服填喂化合物2(100和200mg/kg)，并且每三天对它们的血糖进行监控。所得结果示于图1中。
实施例48
链脲佐菌素诱发小鼠中甘油三酸酯和胆固醇水平的降低
为了在雄性正常SW小鼠(6周大，n＝6)中诱发糖尿病，以150mg/kg体重的剂量对它们给药链脲佐菌素(ip)，并且在五天之后，对它们口服填喂化合物2(100和200mg/kg)，达15天。在第15天时，通过GPO-Trinder方法，Procedure No.339(Sigma Chemicals Inc.)，在540nM下对血清甘油三酸酯(A)进行比色测量。类似地，通过Sigma procedureNo.352，使用比色试剂盒对全血浆胆固醇进行测量，并且在500nM下对吸光度进行检测。甘油三酸酯和胆固醇水平分别示于图2A和2B中。
实施例49
非肥胖性糖尿病性的(NOD)小鼠中血糖的降低
非肥胖性糖尿病性的(NOD)小鼠是I型糖尿病的典型模型，其中不存在循环的胰岛素，并且它们最终会因为非常高的血糖水平而死亡。当它们的血糖水平为300mg/dL时，在接下来的9天用化合物2(100mg/kg)处理它们，并且每三天对血糖进行监控。在该实验中，化合物2降低了这些动物中的血糖水平。所得结果示于图3中。
实施例50
化合物2对NOD小鼠中血清甘油酯、胰岛素和胰岛的作用
非肥胖性糖尿病性的(NOD)小鼠是I型糖尿病的典型模型，其中不存在循环的胰岛素，并且它们最终会因为非常高的血糖水平而死亡。当它们的血糖水平为300mg/dL时，在接下来的9天用化合物2(100mg/kg)处理它们，并且在第9天时通过ALPCO Diagnostics，NH的小鼠胰岛素ELISA测定试剂盒对血浆甘油三酯水平(A)进行测量。胰腺部分由IDEXX实验室制造，并且在显微镜下对胰岛数目进行计数(C)。
所得结果示于图4A、4B和4C中。
实施例51
化合物2对进食果糖的大鼠的甘油三酸酯水平和血压的作用
高果糖饮食导致正常大鼠产生胰岛素抵抗、高甘油三酯血症和高胰岛素血症。胰岛素抵抗是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)、肥胖症、高血压、血脂异常和动脉粥样硬化症(共同称为综合征-X)的核心病理生理特征。在首个十五天，使雄性SD大鼠进食高果糖饮食(60％)，不进行治疗。15天果糖饮食之后，它们的血浆甘油三酯和血压升高，此时用化合物2(50mg/kg)治疗一组动物在接下来的15天。通过GPO-Trinder方法(Sigma)，每三天对血液甘油三酸酯(图5A)进行测量，并且通过XBP 1000大鼠尾血压系统，Kent scientific Inc对血压(图5B)进行监控。化合物2降低了该模型中的TG和血压两者。
实施例52
化合物2不是PPARα、γ和δ的激动剂
在具有全长或者嵌合PPARγ基因和FATP-PPRE报导基因(reporter)构造的NIH 3T3细胞中进行转移活化实验。将罗格列酮(Rosi)和吡格列酮(Pio)作为阳性对照。与酮罗格列酮和吡格列酮相比，化合物2在该系统中不显示任何PPARγ亲合性。
在具有全长或者嵌合PPARα基因和FATP-PPRE报导基因构造的NIH 3T3细胞中进行转移活化实验。将Wy14643(Wyeth)保持作为阳性对照。同该物质相比，化合物2在该系统中不显示任何PPARα亲合性。在具有全长PPARδ基因和FATP-PPRE报导基因构造的NIH 3T3细胞中进行转移活化实验。将L165041(L-165)保持作为阳性对照。所得结果示于图6中。
实施例53
化合物2和16的体外效力
通过含有胰岛素、地塞米松和IBMX的鸡尾酒，将3T3-L1成纤维细胞异化成脂肪细胞数天。用化合物(浓度为0.1、1和10uM的2和16)或者0.1％DMSO将完全异化的脂肪细胞处理72小时，然后在不存在任何胰岛素下，进行葡萄糖摄取15分钟。通过加入放射性的14C-2DOG引发基本摄取，并且在15分钟之后，用具有冷葡萄糖的冷PBS对它们进行洗涤。所得结果示于图7中。
实施例54
化合物16在db/db小鼠中的体外效力
用在5％PEG中的化合物16以50mg/kg体重的剂量对七周大的雄性db/db(自发模型)糖尿病性小鼠进行口服治疗，并且通过一次接触糖度计对血糖进行监控。该化合物不具有水溶性，因此将PEG用作赋形剂。所得结果示于图8中。
实施例55
化合物2和16是非生脂的
虽然已经表明化合物2不会同其它已知的或者PPARγ激动剂一样诱发脂肪生成或者aP2表达，但是进行试验以观察其酸形式在3T3-L1成纤维细胞中类似的脂肪生成实验中的效果。所有已知的PPAR-g激动剂都在成纤维细胞中诱发异化。这些化合物的生脂潜力与它们对该受体的亲合性相关。为了快速检测化合物2、化合物16是否对该受体具有任何亲合性，用DMSO对照或者用罗格列酮作为阳性对照或者这两种化合物在不同的浓度下处理3T3-L1成纤维细胞几天。在第11天时，用Oil-red-O(Sigma)对异化的脂肪细胞进行染色，并且进行充分洗涤以除去未结合的着色。用异丙醇对红色冷却器进行提取，并且在540nM下进行比色测量。PPAR-g激动剂罗格列酮在该细胞系统中强烈诱发脂肪形成，然而化合物2和16两者保持无变化，这间接证明不仅化合物2而且化合物16对PPARg受体都没有亲合性。所得结果示于图9中。
实施例56
在db/db小鼠中通过化合物20和36进行的血糖降低
用在5％PEG中的化合物20和36，以50mg/kg体重的剂量对七周大的雄性db/db(自发模型)糖尿病性小鼠进行口服治疗，并且通过一次接触糖度计对血糖进行监控。这两种化合物在该II型糖尿病的动物模型中均表现了葡萄糖降低活性。所得结果示于图10中。
实施例57
在db/db小鼠中，化合物20和36对体重和甘油三酸酯水平的作用
用在5％PEG中的化合物20和36，以50mg/kg体重的剂量对七周大的雄性db/db(自发模型)糖尿病性小鼠进行口服治疗，并且通过一次接触糖度计对血糖进行监控。同未处理的对照组相比，这两种化合物都表现了对体重的控制作用和对血浆甘油三酯水平的降低作用。所得结果示于图11A和11B中。
实施例58
在ob/ob小鼠中通过化合物36进行的血糖降低
以50mg/kg体重的剂量，用在5％PEG中的化合物36对七周大的雄性ob/ob(Obese，抗胰岛素的II型糖尿病自发模型)糖尿病性小鼠进行口服治疗，并且在第3和6天时通过一次操作糖度计对血糖进行监控(图12A)。化合物36在该II型糖尿病的动物模型中均表现了强烈的葡萄糖降低(A)活性。同对照相比，用化合物36治疗之后体重亦未升高(图12B)。
实施例59
通过化合物2和16的醛糖还原酶抑制作用
醛糖还原酶，一种单体NADPH-依赖的aldo-ketreductase的成员，是催化各种醛的还原作用的多元醇途径中的限速酶。这包括将葡萄糖的醛形式还原成其相应的糖醇山梨醇。在糖尿病性动物的晶状体、神经、肾和视网膜中，已经报道了山梨醇的累积作用。大量山梨醇会导致渗透性分裂，这在一些糖尿病性并发症(比如视网膜病、神经病、肾病和动脉粥样硬化症)的发病机理中可能是一种致病因子。
使用通过组织均化作用部分纯化的大鼠晶状体的醛糖还原酶。在25℃下，将测试化合物和/或赋形剂，0.6mg酶，0.2mM NADPH和磷酸盐测定缓冲液pH6.2预培养3分钟。在340nm下观察初始零时间值的吸光度。然后，通过加入10mM DL-甘油醛引发该反应，并且在25℃下继续培养20分钟，此时对最终吸光度进行记录。酶活性由初始和最终吸光度之间的差值确定。所得结果示于图13A和13B中。
Claims (38)
1.式(I)的二苯醚化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
2.根据权利要求1的化合物，其中----表示一条键。
3.根据权利要求1的化合物，其中----不存在。
4.根据权利要求2的化合物，其中W和G表示O；Z表示S；R13选自H、取代和未被取代的(C1-C6)烷基和抗衡离子；和R14和R15独立地选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
5.根据权利要求4的化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、硝基、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
6.根据权利要求3的化合物，其中W和G表示O；Z表示S；R13选自H、取代和未被取代的(C1-C6)烷基和抗衡离子；和R14和R15独立地选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
8.根据权利要求2的化合物，其中W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
10.根据权利要求3的化合物，其中W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
12.根据权利要求2的化合物，其中W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基；和R1表示-CH2COOR。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2和R3独立地选自H、卤素、取代和未被取代的(C1-C6)烷基以及取代和未被取代的(C1-C6)烷氧基。
14.根据权利要求3的化合物，其中W表示O；G和Z表示S；和R13选自取代和未被取代的(C1-C6)烷基；和R1表示-CH2COOR。
15.根据权利要求14的化合物，其中R2和R3独立地选自H以及取代和未被取代的(C1-C6)烷基。
16.根据权利要求4的化合物，其选自：
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-硝基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钾盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钠盐。
17.根据权利要求6的化合物，其选自：
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-2-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钠盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸二钾盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(2，4-二氧代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-N，N-二甲基-丙酰胺盐酸盐。
18.根据权利要求8的化合物，其选自：
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-甲氧基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐。
19.根据权利要求10的化合物，其选自：
(S)-2-氨基-3-{4-[2-甲氧基-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氯-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[3-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[2-氟-4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐。
20.根据权利要求12的化合物，其选自：
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氯-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氯-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-氟-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-亚基甲基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐。
21.根据权利要求14的化合物，其选自：
(R，S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐
(S)-2-氨基-3-{4-[4-(3-羧甲基-4-氧代-2-硫代-噻唑烷-5-基甲基)-3-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-丙酸甲酯盐酸盐。
22.一种用于降低血浆中葡萄糖的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
23.一种用于降低血浆中游离脂肪酸的方法，该方法包括给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
24.一种用于降低血浆中胆固醇的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
25.一种用于降低血浆中甘油三酸酯水平的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
26.一种用于治疗肥胖症的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
27.一种用于治疗自身免疫疾病的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
28.一种用于治疗炎症的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
29.一种用于治疗免疫性疾病的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
30.根据权利要求27的方法，其中所述自身免疫病为多发性硬化。
31.根据权利要求27的方法，其中所述自身免疫病为类风湿性关节炎。
32.根据权利要求28的方法，其中所述炎症通过环加氧酶进行介导。
33.根据权利要求29的方法，其中所述免疫性疾病通过细胞因子进行介导。
34.一种用于治疗与胰岛素抵抗相关的疾病的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
35.一种用于治疗糖尿病的方法，该方法包含给药需要其的患者有效量的式(I)化合物
它们的类似物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物，其中
----表示任选的键；
W表示O或者S；
Z表示CR10、O或者S；
G表示O、S或者与R10一起形成含有1个或者2个选自O、S和N的杂原子的5或者6元芳香或者杂芳香环系统；
R1选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、-CH2COOR、(C5-C14)芳基和抗衡离子，其中R选自H和(C1-C6)烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、甲酰基、氨基、直链和支链的、取代和未被取代的(C1-C20)烷基以及取代和未被取代的(C1-C20)烷氧基；
R6和R7独立地选自H、COR12、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C1-C13)杂芳基和(C1-C11)杂环基；其中R12选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C2-C20)烯氧基、(C5-C14)芳氧基、(C1-C20)烷氧基和(C6-C34)芳烷氧基；
R8表示OR13或者NR14R15；其中R13选自氢、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基、(C5-C14)芳基、(C6-C34)芳烷基、(C1-C13)杂芳基和抗衡离子；和其中R14和R15独立地选自H、取代和未被取代的(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基和(C5-C14)芳基；和
R10任选与G一起形成5或者6元芳香或者杂芳香环系统。
36.如权利要求1所要求的化合物，其中所述药物可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、钾盐和镁盐。
37.一种药物组合物，其包含足以降低受试者中葡萄糖、脂肪酸、胆固醇或者甘油三酸酯血浆水平的治疗有效量的根据权利要求1～15和36任一项的化合物或者化合物的混合物和药学上可接受的载体。
38.一种药物组合物，其包含足以治疗受试者中肥胖症、自身免疫疾病、炎症、免疫学疾病、糖尿病或者与胰岛素抵抗相关的疾病的治疗有效量的根据权利要求1～15和36任一项的化合物或者化合物的混合物和药学上可接受的载体。
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