DE60220424T2 - NEUE LIGANDEN FÜR DIE HisB10 Zn2+ STELLEN DES INSULIN-HEXAMERS IN DER R-KONFORMATION - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung offenbart neue Liganden für die HisB10Zn2 +-Stellen des Insulinhexamers im R-Zustand, derartige Liganden umfassende Insulinhexamere im R-Zustand und derartige Insulinhexamere im R-Zustand umfassende wässrige Insulinpräparate. Die neuen Präparate setzen nach einer subkutanen Injektion Insulin langsam frei.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Insulinallosterie. Das Insulinhexamer ist ein allosterisches Protein, das sowohl ein positives als auch ein negatives Kooperationsvermögen und eine Reaktivität an der Hälfte der Stellen (half-of-the-sites reactivity) bei der Ligandbindung aufweist. Dieses allosterische Verhalten äußert sich in zwei in Wechselbeziehung stehenden Übergängen, bezeichnet als LA 0 und LB 0, drei untereinander umwandelnden Konformationszuständen (Gl. 1),
    Figure 00010001
    bezeichnet als T6, T3R3 und R6, und zwei Klassen allosterischer ligandbindender Stellen, bezeichnet als die phenolischen Taschen, und die HisB10-Anionenstellen. Diese allosterischen Stellen sind nur mit Insulinuntereinheiten in der R-Konformation assoziiert.
  • Insulinhexamerstrukturen und Ligandbindung. Der Übergang von T zu R des Insulinhexamers bedingt die Umwandlung der ersten neun Reste der B-Kette von einer verlängerten Konformation im T-Zustand zu einer α-helikalen Konformati on im R-Zustand. Dieser Übergang von Knäuel zu Helix bewirkt, dass sich der N-terminale Rest PheB1 einer Positionsveränderung von ~30 Å unterzieht. Diese Konformationsänderung bildet hydrophobe Taschen (die phenolischen Taschen) an den Grenzflächen zur Untereinheit (drei in T3R3 und sechs in R6), und die neuen Helices der B-Kette bilden 3-Helixbündel (eines in T3R3 und zwei in R6), wobei die Bündelachse entlang der Hexamerdreifachsymmetrieachse angeordnet ist. Das HisB10Zn2+ in jeder R3-Einheit wird gezwungen, die Koordinationsgeometrie von oktaedrisch zu entweder tetraedrisch (einzähnige Liganden) oder pentaedrisch (zweizähnige Liganden) zu ändern. Die Bildung des Helixbündels bildet in jeder R3-Einheit einen engen Tunnel, der sich von der Oberfläche ~12 Å hinab zum HisB10.Metallion erstreckt. Dieser Tunnel und das HisB10Zn2+-Ion bilden die anionenbindende Stelle.
  • Hexamerligandbindung und Stabilität von Insulinformulierungen. Die Rolle in vivo des Übergangs von T zu R ist unbekannt. Jedoch wird allgemein die Zugabe von allosterischen Liganden (z.B. Phenol und Chloridion) zu Insulinpräparaten verwendet. Die Hexamerisierung wird durch Koordination von Zn2+ an die HisB10-Stellen unter Erhalt von T6 gesteuert, und es ist bekannt, dass der anschließende ligandvermittelte Übergang von T6 zu T3R3 und zu R6 die physikalische und chemische Stabilität der erhaltenen Formulierungen stark verbessert.
  • Ligandbindung und langwirkende Insulinformulierungen. Wenngleich die Umwandlung von T6 zu T3R3 und R6 die Stabilität des Präparats verbessert, wird die Absorptionsgeschwindigkeit nach einer subkutanen Injektion eines löslichen hexameren Präparats durch die Zugabe von Phenol und Chlorid nicht sehr beeinflusst.
  • Mutmaßliche Ereignisse nach einer Injektion eines löslichen Hexamerpräparats. Die kleinen Molekülliganden diffundieren anfänglich vom Protein weg. Die Affinität der Liganden für Insulin kann dabei hilfreich sein, diesen Prozess zu verlangsamen. Andererseits beschleunigen die Affinität von Zn2+ z.B. für Albumin und der für eine Diffusion des lipophilen Phenols verfügbare große Nutzraum tendenziell die Abtrennung. Etwa 10–15 Minuten nach der Injektion entspricht die Verteilung der Insulinspezies im subkutanen Gewebe ungefähr derjenigen eines zinkfreien Insulinpräparats mit derselben Verdünnung. Daraufhin bestimmt die Gleichgewichtsverteilung der Spezies zu diesem Zeitpunkt die beobachtete Absorptionsgeschwindigkeit. In diesem System variieren die Absorptionsgeschwindigkeiten zwischen etwa 1 Stunde (für schnell wirkende Insulinanaloga wie AspB28-Humaninsulin) und etwa 4 Stunden (Co3+-Hexamer).
  • Derzeitige Vorgehensweisen für langsam wirkende Insuline. Die der Absorptionshalbwertszeit bis etwa 4 Stunden für ein lösliches Humaninsulinhexamer innewohnende Beschränkung erfordert weitere Modifikationen, um den gewünschten Schutz zu erhalten. Traditionell wurde dies durch die Verwendung von Präparaten erzielt, in welchen der Bestandteil Insulin in Form eines kristallinen und/oder amorphen Niederschlags vorliegt. In diesem Formulierungstyp wird die Auflösung des Niederschlags im subkutanen Depot zu einer Geschwindigkeitsbeschränkung für die Absorption. NPH und Ultralente gehören zu dieser Kategorie von Insulinpräparaten, in welchen die Kristallisation/Ausfällung durch die Zugabe von Protamin bzw. überschüssigem Zinkion bewirkt wird.
  • Eine andere Vorgehensweise bedingt die Verwendung von Insulinderivaten, in welchen die Nettoladung derart erhöht ist, dass der isoelektrische Punkt und damit der pH-Wert der Mindestlöslichkeit von etwa 5,5 auf den physiologischen Bereich verschoben wird. Derartige Präparate können als klare Lösungen mit leicht saurem pH-Wert injiziert werden. Die anschließende Einstellung des pH-Werts auf neutral führt eine Kristallisation/Ausfällung im subkutanen Depot herbei, und die Auflösung wird erneut zu einer Geschwindigkeitsbeschränkung für die Absorption. GlyA21ArgB31ArgB32-Humaninsulin gehört zu dieser Kategorie von Insulinanaloga.
  • Jüngst ist eine Reihe von löslichen Insulinderivaten mit einer hydrophoben Einheit, die an die Seitenkette von LysB29 kovalent angelagert ist, synthetisiert worden. Diese Derivate können ein Langzeitwirkungsprofil aufgrund verschiedener Mechanismen, einschließlich Albuminbindung (z.B. B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin), übermäßige Proteinselbstassoziation und/oder Klebrigkeit (z.B. B29-Nε-(N-Lithocholyl-γ-glutamyl)-des(B0)-Humaninsulin), die durch die angelagerte hydrophobe Gruppe herbeigeführt wird, zeigen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Liganden für die HisB10Zn2 +-Stellen des Insulinhexamers im R-Zustand bereit. Die Liganden stabilisieren die Hexamere und modifizieren die Löslichkeit im neutralen Bereich. Die erhaltenen Präparate setzen nach einer subkutanen Injektion Insulin langsam frei. Im Vergleich mit früheren langsam freisetzenden Präparaten wirken die vorliegenden Liganden derart, dass sie das Timing sowohl von Humaninsulin als auch Insulinmutanten/-analoga modifizieren. Die Liganden allein oder in Kombination mit neuen Liganden für den Phenolhohlraum verleihen den Präparaten auch eine erhöhte physikalische und chemische Stabilität. Darüber hinaus setzen die Präparate aktives Insulin nachvollziehbarer als z.B. NPH-Präparate frei.
  • Definitionen
  • Bei Folgendem handelt es sich um eine detaillierte Definition der zum Beschreiben der Erfindung verwendeten Begriffe:

    „Halogen" bezeichnet ein Atom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I.

    Der Begriff „C1-C6-alkyl" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Reprä sentative Beispiele schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.

    Der Begriff „C1-C6-Alkylen" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, verzweigte oder geradkettige zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Repräsentative Beispiele schließen Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.

    Der Begriff „C2-C6-Alkenyl" stellt wie hier verwendet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.

    Der Begriff „C2-C6-Alkinyl" stellt wie hier verwendet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl und dergleichen ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.

    Der Begriff „C1-C6-Alkoxy" bedeutet wie hier verwendet den Rest -O-C1-C6-Alkyl, wobei C1-C6-Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und dergleichen.

    Der Begriff „C3-C8-Cycloalkyl" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen dar. Repräsentative Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.

    Der Begriff „C4-8-Cycloalkenyl" stellt wie hier verwendet eine nicht-aromatische, carbocyclische Gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, enthaltend eine oder zwei Doppelbindungen, dar. Repräsentative Beispiele sind 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl, 2-Cyclooctenyl, 1,4-Cyclooctadienyl und dergleichen.

    Der Begriff „Heterocyclyl" stellt wie hier verwendet einen nicht-aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel, und wahlweise enthaltend eine oder zwei Doppelbindungen, dar. Repräsentative Beispiele sind Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aziridinyl, Tetrahydrofuranyl und dergleichen.

    Der Begriff „Aryl" soll wie hier verwendet carbocyclische, aromatische Ringsystem wie 6-gliedrige monocyclische und 9- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische, carbocyclische, aromatische Ringsysteme einschließen. Repräsentative Beispiele sind Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Azulenyl und dergleichen. Aryl soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen, Nicht-beschränkende Beispiele für derartige teilhydrierte Derivate sind 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,4-Dihydronaphthyl und dergleichen.

    Der Begriff „Arylen" soll wie hier verwendet zweiwertige, carbocyclische, aromatische Ringsysteme wie 6-gliedrige monocyclische und 9- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische, zweiwertige, carbocyclische, aromatische Ringsysteme einschließen. Repräsentative Beispiele sind Phenylen, Biphenylylen, Naphthylen, Anthracenylen, Phenanthrenylen, Fluorenylen, Indenylen, Azulenylen und dergleichen. Arylen soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen, Nicht-beschränkende Beispiele für derartige teilhydrierte Derivate sind 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylen, 1,4-Dihydronaphthylen und dergleichen.
    Der Begriff „Aryloxy" bezeichnet wie hier verwendet eine Gruppe -O-Aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist.

    Der Begriff „Aroyl" bezeichnet wie hier verwendet eine Gruppe -C(O)-Aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist.

    Der Begriff „Heteroaryl" soll wie hier verwendet aromatische, heterocyclische Ringsysteme, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie 5- bis 7-gliedrige monocyclische und 8- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische aromatische, heterocyclische Ringsysteme, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einschließen. Repräsentative Beispiele sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 3-Oxopyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, Thiazolidinyl, 2-Thiooxothiazolidinyl und dergleichen. Heteroaryl soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen, Nicht-beschränkende Beispiele für derartige teilhydrierte Derivate sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl und dergleichen.

    Der Begriff „Heteroarylen" soll wie hier verwendet zweiwertige aromatische, heterocyclische Ringsysteme, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wie 5- bis 7-gliedrige monocyclische und 8- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische aromatische, heterocyclische Ringsysteme, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, einschließen. Repräsentative Beispiele sind Furylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Imidazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, 1,2,3-Triazolylen, 1,2,4-Triazolylen, Pyranylen, Pyridylen, Pyridazinylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, 1,2,3-Triazinylen, 1,2,4-Triazinylen, 1,3,5-Triazinylen, 1,2,3-Oxadiazolylen, 1,2,4-Oxadiazolylen, 1,2,5-Oxadiazolylen, 1,3,4-Oxadiazolylen, 1,2,3-Thiadiazolylen, 1,2,4-Thiadiazolylen, 1,2,5-Thiadiazolylen, 1,3,4-Thiadiazolylen, Tetrazolylen, Thiadiazinylen, Indolylen, Isoindolylen, Benzofurylen, Benzothienylen, Indazolylen, Benzimidazolylen, Benzthiazolylen, Benzisothiazolylen, Benzoxazolylen, Benzisoxazolylen, Purinylen, Chinazolinylen, Chinolizinylen, Chinolinylen, Isochinolinylen, Chinoxalinylen, Naphthyridinylen, Pteridinylen, Carbazolylen, Azepinylen, Diazepinylen, Acridinylen und dergleichen, soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen, Nicht-beschränkende Beispiele für derartige teilhydrierte Derivate sind 2,3-Dihydrobenzofuranylen, Pyrrolinylen, Pyrazolinylen, Indolinylen, Oxazolidinylen, Oxazolinylen, Oxazepinylen und dergleichen.

    „Aryl-C1-C6-alkyl", „Heteroaryl-C1-C6-alkyl", „Aryl-C2-C6-alkenyl" usw. sollen C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl wie vorstehend definiert, substituiert durch ein Aryl oder Heteroaryl wie vorstehend definiert, z.B.:
    Figure 00080001
    bedeuten.

    Der Begriff „wahlweise substituiert" bedeutet wie hier verwendet, dass die fraglichen Gruppen entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der spezifizierten Substituenten substituiert sind. Sind die fraglichen Gruppen mit mehr als einem Substituenten substituiert, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.

    Weiterhin soll, wenn polycyclische Strukturen mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die Substituenten an beliebiger verfügbarer Position in einem der beiden Ringe, die Teil der polycyclischen Struktur sind, eingeschlossen sind.

    Bestimmte der vorstehend definierten Begriffe können in den Strukturformeln mehr als einmal vorkommen, und bei einem derartigen Vorkommen soll jeder Begriff unabhängig vom anderen definiert werden.

    Weiterhin sollte es klar sein, dass bei Verwendung der Begriffe „sind unabhängig" und „unabhängig ausgewählt aus" die fraglichen Gruppen gleich oder verschieden sein können.

    Der Begriff „Behandlung" bedeutet wie hier verwendet den Umgang mit einem oder die Pflege eines Patienten zum Zwecke des Bekämpfens einer Erkrankung, einer Störung oder eines Zustands. Der Begriff soll die Verzögerung des Fortschreitens der Erkrankung, der Störung oder des Zustands, die Linderung oder das Nachlassen von Symptomen und Komplikationen und/oder die Heilung oder Eliminierung der Erkrankung, der Störung oder des Zustands einschließen. Der zu behandelnde Patient ist vorzugsweise ein Säuger, insbesondere ein Mensch.

    Der Begriff „Fragment" soll wie hier verwendet eine zweiwertige chemische Gruppe bedeuten.

    Der Begriff „neutrale Aminosäure" soll wie hier verwendet eine beliebige natürliche (kodierbare) und nicht-natürliche Aminosäure, einschließlich α- oder β-Aminocarbonsäuren, einschließlich D-Isomere davon (falls anwendbar) ohne Ladungen beim physiologisch relevanten pH-Wert in der Seitenkette wie Glycin, Alanin, β-Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Aspargin, Glutamin, Cystein, Methionin, 3-Aminobenzoesäure, 4-Aminobenzoesäure oder dergleichen bedeuten.

    Der Begriff „positiv geladene Gruppe" soll wie hier verwendet jede beliebige pharmazeutisch verträgliche Gruppe, die beim physiologisch relevanten pH-Wert eine positive Ladung enthält, wie Amino- (primär, sekundär und tertiär), Ammonium- und Guanidinogruppen bedeuten.

    Der Begriff „α-Aminosäure" soll wie hier verwendet jede beliebige natürliche (kodierbare) und nicht-natürliche α-Aminocarbonsäure, einschließlich D-Isomere davon einschließen.

    Der Begriff „β-Aminosäure" soll wie hier verwendet jede beliebige β-Aminocarbonsäure wie β-Alanin, Isoserin oder dergleichen bedeuten.

    Werden in der Beschreibung oder in den Ansprüchen Gruppen von Verbindungen wie Carboxylate, Dithiocarboxylate, Phenolate, Thiophenolate, Alkylthiolate, Sulfonamide, Imidazole, Triazole, 4-Cyano-1,2,3-triazole, Benzimidazole, Benzotriazole, Purine, Thiazolidindione, Tetrazole, 5-Mercaptotetrazole, Rhodanine, N-Hydroxyazole, Hydantoine, Thiohydantoine, Naphthoesäuren und Salicylsäuren erwähnt, sollen diese Gruppen von Verbindungen auch Derivate der Verbindungen, von welchen die Gruppen ihren Namen haben, einschließen.

    Der Begriff Humaninsulin bedeutet wie hier verwendet natürlich hergestelltes Insulin oder rekombinant hergestelltes Insulin. Rekombinantes Humaninsulin kann durch jede beliebige geeignete Wirtszelle hergestellt werden, z.B. kann es sich bei den Wirtszellen um Bakterien-, Pilz- (einschließlich Hefe-), Insekten-, Tier- oder Pflanzenzellen handeln.

    Der Ausdruck „Insulinderivat" (und verwandte Ausdrücke) bedeutet wie hier verwendet Humaninsulin oder ein Analogon davon, in welchem mindestens ein organischer Substituent an eine oder mehrere der Aminosäuren gebunden ist.
  • Mit „Humaninsulinanalogon" (und verwandten Ausdrücken) ist wie hier verwendet Humaninsulin gemeint, in welchem eine oder mehrere Aminosäuren deletiert und/oder durch andere Aminosäuren, einschließlich nicht-kodierbaren Aminosäuren ersetzt worden sind, oder Humaninsulin, das zusätzliche Aminosäuren, d.h. mehr als 51 Aminosäuren umfasst, sodass das erhaltene Analogon Insulinaktivität besitzt.

    Der Begriff „phenolische Verbindung" oder ähnliche Ausdrücke bedeutet wie hier verwendet eine chemische Verbindung, in welcher eine Hydroxygruppe direkt an einen Benzol- oder substituierten Benzolring gebunden ist. Beispiele für derartige Verbindungen schließen Phenol, o-Cresol, m-Cresol und p-Cresol ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.

    Der Begriff „physiologisch relevanter pH-Wert" soll wie hier verwendet einen pH-Wert von etwa 7,1 bis 7,9 bedeuten.
  • Beim Berechnen des Verhältnisses zwischen ausgefälltem und gelöstem Insulin in einer zweifach wirkenden Insulinzusammensetzung, d.h. einer Zusammensetzung, die sowohl schnell wirkendes Insulin als auch Insulin mit einer Langzeitwirkung enthält, soll der Begriff „ausgefälltes Insulin" wie hier verwendet ein Insulinmonomer bedeuten, das Teil eines Hexamers ist, an welches ein Ligand der vorliegenden Erfindung bei dem vorstehend definierten physiologisch relevanten pH-Wert gebunden ist. Gleichermaßen soll der Begriff „gelöstes Insulin" wie hier verwendet Insulin bedeuten, das nicht wie vorstehend definiert ausgefällt ist.
  • Abkürzungen:
    • 4H3N
      4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure
      Abz
      Aminobenzoesäure
      AcOH
      Essigsäure
      BT
      Benzotriazol-5-oyl
      DMF
      N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      DIC
      Diisopropylcarbodiimid
      EDAC
      1-Ethyl-3-(3'-dimethylamino-propyl)carbodiimid-Hydrochlorid
      Fmoc
      9H-Fluoren-9-ylmethoxycarbonyl
      G, Gly
      Glycin
      HOAt
      1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
      HOBT
      1-Hydroxybenzotriazol
      L, Lys
      Lysin
      NMP
      N-Methyl-2-pyrrolidon
      Pbf
      2,2,4,6,7-Pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
      Pmc
      2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-sulfonyl
      R, Arg
      Arginin
      TFA
      Trifluoressigsäure
  • Abkürzungen für nicht-natürliche Aminosäurereste:
    Figure 00120001
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1: Wirkung von BTG2R5-NH2 auf das pH-Löslichkeitsprofil eines Insulinpräparats.
  • 2: Wirkung von BTG2R4-NH2 auf das pH-Löslichkeitsprofil eines Insulinpräparats.
  • 3: Verschwinden von Insulinpräparaten aus dem subkutanen Depot (Schweinemodell) in Gegenwart von BT-AbzG2R5-NH2 mit Phenol und 7-Hydroxyindol (a-b); und BT-G2R5-NH2 und BT-G2R4 mit Phenol (c-d). Die unteren Tafeln (e-f) zeigen Profile der langsamen bzw. zweifachen Freisetzung, die von mit einer variierten TZD-Abz-G2R5-Konzentration formuliertem AspB28-Humaninsulin erhalten wird.
  • 4: 4H3N-Assay. UV/Vis-Spektren, die von einer Titration von hexamerem Insulin mit der Verbindung 3-Hydroxy-2-naphthoesäure in Gegenwart von 4-Hydroxy-3-nitrobenzoesäure (4H3N) erhalten werden. Eingefügt in die obere rechte Ecke ist die Absorption bei 444 nm vs. der Ligandkonzentration.
  • 5: TZD-Assay. Fluoreszenzspektren, die von einer Titration von hexamerem Insulin mit 5-(3-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion in Gegenwart von 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion (TZD) erhalten werden. Eingefügt in die obere rechte Ecke ist die Fluoreszenz bei 460 nm vs. der Ligandkonzentration.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass die beiden bekannten ligandbindenden Stellen des Insulinhexamers im R-Zustand zum Erhalt eines Insulinpräparats mit Langzeitwirkung verwendet werden kann, das für flexible Injektionskuren, einschließlich einmal täglich, auf der Basis von Insulinmolekülen beliebiger Art, z.B. Humaninsulin oder AspB28-Humaninsulin vorgesehen ist.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Grundkonzept bedingt die reversible Anlagerung eines Liganden an die HisB10Zn2 +-Stelle des Hexamers im R-Zustand. Ein geeigneter Ligand bindet sich mit einem Ende an die Hexamermetallstelle, während andere Einheiten an das andere Ende kovalent angelagert sind. Auf dieser Basis kann über eine Modifikation der Präparatlöslichkeit auf eine Anzahl von Wegen eine Langzeitwirkung erhalten werden. Allerdings bedingen sämtliche Fälle denselben Protein-Ligand-Anlagerungspunkt und die Abgabe von Humaninsulin (oder Analoga oder Derivaten davon) als die Wirkspezies.
  • Die derzeit in Insulinformulierungen als allosterische Liganden für die Hexamere im R-Zustand verwendeten Anionen (vornehmlich Chloridion) binden sich nur schwach an die HisB10-Anionenstelle. Die vorliegende Erfindung, die auf der Entdeckung von geeigneten Liganden mit höherer Affinität für diese Anionenstellen basiert, stellt Liganden bereit, die zum Modifizieren des Timings über wie vorstehend umrissene Veränderungen der Hexamerlöslichkeit erweitert sind.
  • Die meisten ligandbindenden Stellen in Proteinen sind hoch asymmetrisch. Da die HisB10Zn2 +-Stellen an der Dreifachsymmetrieachse vorliegen, besitzen diese Stellen eine Symmetrie, die unüblich, aber nicht einzigartig ist. Etliche andere Proteine weisen hoch symmetrische ligandbindende Stellen auf.
  • Die HisB10Zn2 +-Stelle besteht aus einem Tunnel oder Hohlraum mit einem dreieckig gestalteten Querschnitt, der sich ~12 Å von der Oberfläche des Hexamers hinab zum HisB10Zn2+-Ion erstreckt. Der Durchmesser des Tunnels variiert entlang seiner Länge, und je nach Beschaffenheit des die Stelle belegenden Liganden kann die Öffnung durch die AsnB3- und PheB1-Seitenketten bedeckt sein. Die Wände des Tunnels bestehen aus den Seitenketten der Aminosäurereste entlang einer Fläche von jeder der drei α-Helicen. Die Seitenketten jeder Helix, die die Auskleidung des Tunnels bilden, sind PheB1, AsnB3 und LeuB5. Daher ist, mit Ausnahme des Zinkions, das an drei HisB10-Reste koordiniert und am Boden des Tunnels positioniert ist, die Stelle grundsätzlich hydrophob. Je nach Ligandstruktur kann es möglich sein, dass Substituenten am Liganden durch die H-Bindung mit AsnB3 und mit der Peptidbindung an CysB7 wechselwirken.
  • Die vorliegende Erfindung rührt aus einer Suche nach Verbindungen mit geeigneten Bindungseigenschaften durch Verwendung von neuen hier beschriebenen Konkurrenzassays auf UV/Vis- und Fluoreszenz-Basis her, die auf der Verschiebung von chromophoren Liganden von der HisB10Zn2 +-Stelle im R-Zustand durch den fraglichen eintretenden Liganden basieren. Diese Verbindungen werden im Folgenden als „Starterverbindungen" bezeichnet. Diese Assays werden leicht zu einem Format mit hohem Durchsatz umgeformt, das Bibliotheken behandeln kann, die aus Treffern aus der anfänglichen Durchsuchung von Verbindungsdatenbanken konstruiert sind.
  • Diese Starterverbindungen stellen den Ausgangspunkt für die Aufgabe des Konstruierens eines chemischen Ansatzpunkts bereit, der eine Anlagerung des positiv geladenen Fragments D (siehe nachstehend) erlaubt.
  • So wird es dem Fachmann aus den von dem (den) Bindungsassay(s) erhaltenen Informationen über die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (structure-activity ralationship; SAR) für den Fachmann offenkundig, fragliche Starterverbindungen durch Einbringung einer chemischen Gruppe zu modifizieren, die eine Kupplung an ein z.B. einen oder mehrere Arginin- oder Lysinreste enthaltendes Peptid erlaubt. Diese chemischen Gruppen schließen Carbonsäure (Amidbindungsbildung mit dem Peptid), Carbaldehyd (reduktive Alkylierung des Peptids), Sulfonylchlorid (Sulfonamidbildung mit dem Peptid) oder dergleichen ein.
  • Die Entscheidung, wo und wie diese chemische Gruppe einzubringen ist, kann auf verschiedenen Wegen getroffen werden. Beispielsweise kann aus der SAR einer Reihe von eng verwandten Starterverbindungen eine geeignete Position in der Starterverbindung identifiziert und die chemische Gruppe wahlweise unter Ver wendung einer Abstandhaltergruppe unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Synthesevorgehensweisen an diese Position angelagert werden.
  • Alternativ dazu kann diese chemische Gruppe (wahlweise unter Verwendung einer Abstandhaltergruppe unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Synthesevorgehensweisen) an eine von der Zn2 +-bindenden Funktionalität entfernten Position an der Starterverbindung angelagert werden.
  • Die zinkbindenden Liganden der vorliegenden Erfindung sind durch die folgende Formel (I) gekennzeichnet: A-B-C-D-X (I)wobei:
    A eine Funktionalität ist, die in der Lage ist, reversibel an eine HisB10Zn2+-Stelle eines Insulinhexamers zu koordinieren,
    B eine Valenzbindung oder ein nicht-natürlich vorkommender Aminosäurerest, enthaltend einen aromatischen Ring, ist,
    C eine Valenzbindung oder ein Fragment, bestehend aus 1 bis 5 neutralen α- oder β-Aminosäuren, ist,
    D ein Fragment, umfassend 1 bis 20 positiv geladene Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Amino- oder Guanidinogruppen, vorzugsweise ein Fragment, bestehend aus 1 bis 20 basischen Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lys und Arg und D-Isomeren davon, ist; und
    X -OH, -NH2 oder eine Diaminogruppe ist.
  • Die Länge des zinkbindenden Liganden sollte derart sein, dass er sich von der HisB10Zn2 +-Stelle bis jenseits der Hexameroberfläche erstreckt.
  • A ist vorzugsweise eine chemische Struktur, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxylaten, Dithiocarboxylaten, Phenolaten, Thiophenolaten, Alkylthiolaten, Sulfonamiden, Imidazolen, Triazolen, Benzimidazolen, Benzotriazolen, Purinen, Thiazolidindionen, Naphthoesäuren und Salicylsäuren.
  • Stärker bevorzugt umfasst A eine Benzotriazol-, eine 3-Hydroxy-2-napthoesäure-, eine Salicylsäure, eine Tetrazol- oder eine Thiazolidindionstruktur.
  • A ist vorteilhafterweise ausgewählt aus den folgenden chemischen Strukturen:
    Figure 00170001
    wobei
    R1 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Iod ist,
    m 0 oder 1 ist.
  • B ist vorzugsweise eine Valenzbindung oder einer der folgenden Aminosäurereste:
  • Figure 00180001
  • C ist vorzugsweise eine Valenzbindung oder ein Fragment davon, bestehend aus 1 bis 5 Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus neutralen Aminosäuren, stärker bevorzugt aus Aminosäuren, bestehend aus Gly, Ala, Thr und Se.
  • In einer besonderen Ausführungsform besteht C aus 1–5 Gly-Resten oder 1–5 Ala-Resten.
  • D besteht vorzugsweise aus 1–10 Arg-Resten.
  • X ist vorzugsweise OH, NH2 oder
    Figure 00180002
  • Die besonders bevorzugten spezifischen zinkbindenden Liganden der vorliegenden Erfindung sind:
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Apac-Arg-Arg-Arg-NH2
    [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenoxy]acetyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenemethyl)phenoxy]acetyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
    4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung einen zinkbindenden Liganden der folgenden Formel (II) A-B-C-D-X (II)wobei:
    A eine chemische Gruppe ist, die sich reversibel an eine HisB10Zn2 +-Stelle eines Insulinhexamers bindet,
    B ein Bindeglied ist, ausgewählt aus
    • • einer Valenzbindung
    • • einer chemischen Gruppe GB der Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2-, -B1-B2-CH2-, oder -B1-B2-NH-, wobei B1 eine Valenzbindung, -O-, -S-, oder -NR6- ist, B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C2-C18-Alkenylaryl-, -C2-C18-Alkinylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkenyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C1 8-Alkyl-S-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-NR6-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Aryl-C(=O)-, -C(=O)-Heteroaryl-C(=O)- ist, wobei die Alkylen-, Alkenylen- und Alkinyleneinheiten wahlweise substituiert sind durch -CN, -CF3, -OCF3, -OR6 oder -NR6R7 und die Arylen- und Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind durch Halogen, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR6, -SO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR6, -NR6R7, C1-C18-Alkyl oder C1-C18-Alkanoyl, R6 und R7 unabhängig H, C1-C4-Alkyl sind,
    C ein Fragment ist, bestehend aus 0 bis 5 neutralen α- und β-Aminosäuren,
    D ein Fragment ist, umfassend 1 bis 20 positiv geladene Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Amino- oder Guanidinogruppen, und
    X -OH, -NH2 oder eine Diaminogruppe ist,
    oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder Gemisch von optischen Isomeren, einschließlich eines racemischen Gemischs, oder beliebige tautomere Formen bereit.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A eine chemische Struktur, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxylaten, Dithiocarboxylaten, Phenolaten, Thiophenolaten, Alkylthiolaten, Sulfonamiden, Imidazolen, Triazolen, 4-Cyano-1,2,3-triazolen, Benzimidazolen, Benzotriazolen, Purinen, Thiazolidindionen, Tetrazolen, 5-Mercaptotetrazolen, Rhodaninen, N-Hydroxyazolen, Hydantoinen, Thiohydantoinen, Barbituraten, Naphthoesäuren und Salicylsäuren.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A eine chemische Struktur, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzotriazolen, 3-Hydroxy-2-napthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazolen oder Thiazolidindionen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A eine der folgenden Strukturen:
    Figure 00210001
    wobei
    X =O, =S oder =NH ist
    Y -S-, -O- oder -NH- ist
    R8 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind,
    R9 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl ist, R8 und R9 wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können,
    R10 und R12 unabhängig Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkyl oder -C(O)NR16R17 sind,
    E und G unabhängig C1-C6-Alkylen, Arylen, -Aryl-C1-C6-alkyl-, -Aryl-C2-C6-alkenyl- oder Heteroarylen sind, wobei das Alkylen oder Alkenylen wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R13, R14 und R15,
    E und R10 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können, G und R12 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können,
    R13, R14 und R15 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -C(O)NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -CH2C(O)NR16R17, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR16R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, S(O)2R16, Aryl und C1-C6-Alkyl,
    R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, OH, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R16 und R17, wenn sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X =O oder =S.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X =O.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X =S.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Y -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Y -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Y -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist E Arylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R13, R14 und R15.
  • In einer anderen Ausführungsform ist E Phenylen oder Naphtylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R13, R14 und R15.
  • In einer anderen Ausführungsform ist E Heteroarylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R13, R14 und R15.
  • In einer anderen Ausführungsform ist E Indolylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R13, R14 und R15.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R8 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R9 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform werden R8 und R9 unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R10 C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R10 Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist G Phenylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R13, R14 und R15.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R11 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R12 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R13, R14 und R15 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -NR16C(O)R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR16R17, -OC1-C6-alkyl-OR16, -SC1-C6-alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16, und -NR16R17
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R13, R14 und R15 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2 R16, -CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R13, R14 und R15 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OR16, und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C(O)OR16, -CN, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R13, R14 und R15 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OR6, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16 oder -C(O)OR16,
    • • C1-C6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -OR16, und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C(O)OR16, OR16 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl; R16 und R17, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2 oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A eine der folgenden Strukturen:
    Figure 00280001
    wobei
    R20 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    R21 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    U und V eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl,
    J C1-C6-Alkylen, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24,
    L C1-C6-Alkylen, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R25, R26 und R27,
    R18, R19, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28S(O)2R29, -S(O)2NR28R29, -S(O)NR28R29, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl,
    R28 und R29 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, oder R28 und R29, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform ist U eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform ist U C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist J Arylen oder Heteroarylen, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24.
  • In einer anderen Ausführungsform ist J Arylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24.
  • In einer anderen Ausführungsform ist J Phenylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28-, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6- alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN oder -CF3,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2, oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R20 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R20 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R28 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R29 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist V eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform ist V C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl, oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist L C1-C6-Alkylen oder Arylen, wobei das Arylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R25, R26 und R27.
  • In einer anderen Ausführungsform ist L C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist L Phenylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R25, R26 und R27.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28-, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, oder -CF3,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2, oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R21 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R21 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R28 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R29 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R18 und R19 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -CH2OR28, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R18 und R19 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist A eine Verbindung der Form M-Q-T-,
    wobei M eine der folgenden Strukturen ist
    Figure 00360001
    wobei W1, W2 und W3 unabhängig OH, SH oder NH2 sind und die Phenyl-, Naphthalin- oder Benzocarbazolringe unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R34,
    Q ausgewählt ist aus Folgendem:
    • • einer Valenzbindung,
    • • -CH2N(R30)- oder -SO2N(R31)-
    • • einer Verbindung der Formel
      Figure 00370001
      wobei Z1 S(O)2 oder CH2, Z2 N, -O- oder -S- ist und n 1 oder 2 ist;
    T
    • • eine Valenzbindung,
    • • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 und -NR32R33,
    • • Arylen, -Aryloxy-, -Aryloxycarbonyl-, -Aroyl-, -Aryl-C1-C6-alkoxy-, -Aryl-C1-C6-alkyl-, -Aryl-C2-C6-alkenyl-, -Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroarylen, -Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, -Heteroaryl-C2-C6-alkenyl- oder -Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR32, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl,
    ist,
    R32 und R33 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl sind, oder R32 und R33, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl sind,
    R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -NR32S(O)2R33, -S(O)2NR32R33, -S(O)NR32R33, -S(O)R32, -S(O)2R32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, -CH2C(O)NR32R33, -OCH2C(O)NR32R33, -CH2OR32, -CH2NR32R33, -OC(O)R32, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR32-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder -C(O)OR32 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist M eine der folgenden Strukturen:
    Figure 00380001
  • In einer anderen Ausführungsform ist M
  • Figure 00380002
  • In einer anderen Ausführungsform ist M
    Figure 00390001
  • In einer anderen Ausführungsform weist die Salicylsäureeinheit die Formel
    Figure 00390002
    auf.
  • In einer anderen Ausführungsform weist die Naphthoesäureeinheit die Formel
    Figure 00390003
    auf.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Q eine Valenzbindung, -CH2N(R30)- oder -SO2N(R31)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist Q eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform ist T
    • • eine Valenzbindung,
    • • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32, und -NR32R33,
    • • Arylen oder Heteroarylen, wobei wahlweise wie in Anspruch 70 substituiert sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform ist T
    • • eine Valenzbindung,
    • • Arylen oder Heteroarylen, wobei wahlweise wie in Anspruch 70 substituiert sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform ist T Phenylen oder Naphthalin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert durch Halogen, -C(O)OR32, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert durch Halogen, -C(O)OR32, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert durch Halogen, -C(O)OR32 oder -OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform ist T eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R30 und R31 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, -OC(O)R32, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -SC1-C6-alkyl-C(O)OR32 oder -C(O)OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, -SR32, -NR32C(O)R33 oder -C(O)OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33 oder -NR32C(O)R33.
  • In einer anderen Ausführungsform ist R34 Wasserstoff, Halogen oder -OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R32 und R33 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform sind R32 und R33 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform besteht C aus 1–5 neutralen Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gly, Ala, Thr und Ser.
  • In einer anderen Ausführungsform besteht C aus 1–5 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-CH2- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-CH2-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-SO2- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-CH2- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-SO2- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-NH- oder -B1-B2-SO2- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie vorstehend definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-CH2- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-SO2- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform weist GB die Formel -B1-B2-NH- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 eine Valenzbindung, -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 eine Valenzbindung, -O- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 eine Valenzbindung, -S- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 -O-, -S- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 eine Valenzbindung oder -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 eine Valenzbindung oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 eine Valenzbindung oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 -O- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 -S- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B1 -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-S-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-NR6-C1-C18- alkyl-C(=O)-; und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie vorstehend definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, und sind die Alkyl- und Aryleinheiten wahlweise wie vorstehend definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie vorstehend definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie vorstehend definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylene, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie vorstehend definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, -C1-C18-Alkylaryl-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie vorstehend definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform ist B2 eine Valenzbindung oder C1-C18-Alkylen, und ist die Alkyleneinheit wahlweise wie vorstehend definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst D 1 bis 16 positiv geladene Gruppen.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst D 1 bis 12 positiv geladene Gruppen.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst D 1 bis 10 positiv geladene Gruppen.
  • In einer anderen Ausführungsform ist D ein Fragment, enthalten basische Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lys und Arg und D-Isomeren davon.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die basische Aminosäure Arg.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X -OH oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform ist X -NH2.
  • Auch durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt ist ein Insulinhexamer im R-Zustand, umfassend:
    6 Insulinmoleküle, mindestens 2 Zinkionen und einen zinkbindenden Liganden nach einem der vorangehenden Ansprüche.
  • In einer Ausführungsform ist das Insulinhexamer im R-Zustand ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Humaninsulin, einem Analogon davon, einem Derivat davon und Kombinationen von beliebigen davon.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Insulin eine Analogon von Humaninsulin, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • i. einem Analogon, bei welchem Position B28 Asp, Lys, Leu, Val oder Ala und Position B29 Lys oder Pro ist; und
    • ii. des(B28–B30)-, des(B27)- oder des(B30)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Insulin ein Analogon von Humaninsulin, wobei Position B28 Asp oder Lys ist und Position B29 Lys oder Pro ist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Insulin des(B30)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Insulin ein Derivat von Humaninsulin mit einem oder mehreren lipophilen Substituenten.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Insulinderivat ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Myristoyl-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-Humaninsulin, B28-Nε-Myristoyl-LysB28 ProB29-Humaninsulin, B28-Nε-Palmitoyl-LysB28 ProB29-Humaninsulin, B30-Nε-Myristoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B30-Nε-Palmitoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Palmitoyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Lithocholyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-des(B30)-Humaninsulin und B29-M-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform ist das Insulinderivat B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst das Insulinhexamer der Erfindung ferner mindestens 3 phenolische Moleküle.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Insulinpräparat bereit, das wie vorstehend definierte Insulinhexamere im R-Zustand umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren zum Verlängern der Wirkung eines Insulinpräparats bereit, das die Zugabe eines wie vorstehend definierten Liganden zu dem Insulinpräparat umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein wässriges wie vorstehend definiertes Insulinpräparat bereit, wobei das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 99:1 bis 1:99 liegt.
  • In einer anderen Ausführungsform liegt das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 95:5 bis 5:95.
  • In einer anderen Ausführungsform liegt das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 80:20 bis 20:80.
  • In einer anderen Ausführungsform liegt das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 70:30 bis 30:70.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung einen zinkbindenden Liganden der folgenden allgemeinen Formel (III) A-B-C-D-X (III)wobei:
    A eine chemische Gruppe ist, die reversibel an eine HisB10Zn2 +-Stelle eines Insulinhexamers bindet,
    B ein Bindeglied ist, ausgewählt aus
    • • einer Valenzbindung,
    • • einer chemischen Gruppe GB der Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2-, -B1-B2-CH2-, oder -B1-B2-NH-, wobei B1 eine Valenzbindung, -O-, -S-, oder -NR6- ist, B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C2-C18-Alkenylaryl-, -C2-C18-Alkinylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkenyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-S-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-NR6-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Aryl-C(=O)-, -C(=O)-Heteroaryl-C(=O)- ist, wobei die Alkylen-, Alkenylen- und Alkinyleneinheiten wahlweise substituiert sind durch -CN, -CF3, -OCF3, -OR6 oder -NR6R7 und die Arylen- und Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind durch Halogen, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR6, -SO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR6, -NR6R7, C1-C18-Alkyl oder C1-C18-Alkanoyl, R6 und R7 unabhängig H, C1-C4-Alkyl sind,
    C ein Fragment ist, bestehend aus 0 bis 5 neutralen Aminosäuren, wobei die einzelnen neutralen Aminosäuren gleich oder unterschiedlich sind,
    D ein Fragment ist, umfassend 1 bis 20 positiv geladene Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Amino- oder Guanidinogruppen, wobei die einzelnen positiv geladenen Gruppen gleich oder unterschiedlich sind, und
    X -OH, -NH2 oder eine Diaminogruppe ist,
    oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder Gemisch von optischen Isomeren, einschließlich eines racemischen Gemischs, oder beliebige tautomere Formen bereit.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A eine chemische Struktur, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxylaten, Dithiocarboxylaten, Phenolaten, Thiophenolaten, Alkylthiolaten, Sulfonamiden, Imidazolen, Triazolen, 4-Cyano-1,2,3-triazolen, Benzimidazolen, Benzotriazolen, Purinen, Thiazolidindionen, Tetrazolen, 5-Mercaptotetrazolen, Rhodaninen, N-Hydroxyazolen, Hydantoinen, Thiohydantoinen, Barbituraten, Naphthoesäuren und Salicylsäuren.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A eine chemische Struktur, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzotriazolen, 3-Hydroxy-2-napthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazolen, Thiazolidindionen, 5-Mercaptotetrazolen oder 4-Cyano-1,2,3-triazolen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A
    Figure 00490001
    wobei
    X =O, =S oder =NH ist,
    Y -S-, -O- oder -NH- ist,
    R8 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind,
    R9 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, R8 und R9 wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können,
    R10 und R12 unabhängig Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkyl oder -C(O)NR16R17 sind,
    E und G unabhängig C1-C6-Alkylen, Arylen, -Aryl-C1-C6-alkyl-, -Aryl-C2-C6-alkenyl- oder Heteroarylen sind, wobei das Alkylen oder Alkenylen wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A,
    E und R10 durch eine oder zwei Valenzbindungen miteinander verbunden sein können,
    R13, R14, R15 und R15A unabhängig sind ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -C(O)NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -CH2C(O)NR16R17, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR16R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16, =O oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)-NR16R17,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, S(O)2R16, Aryl und C1-C6-Alkyl,
    R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, OH, C1-C20-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl sind, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl; R16 und R17, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist X =O oder =S.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist X =O.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist X =S.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist Y -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist Y -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist Y -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Arylen wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15, und R15A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Phenylen oder Naphtylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15, und R15A
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E
  • Figure 00520001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E
  • Figure 00520002
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Phenylen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Heteroarylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Benzofuranyliden, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E
    Figure 00530001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Carbazolyliden, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E
  • Figure 00530002
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Chinolyliden, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E
  • Figure 00530003
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E Indolylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist E
    Figure 00540001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R8 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R9 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R8 und R9 unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R10 C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R10 Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist G Phenylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R11 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R12 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -NR16C(O)R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR16R17, -OC1-C6- Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16, und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OR16, und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C(O)OR16, -CN, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OR6, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16 oder -C(O)OR16,
    • • C1-C6-Alkyl die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -OR16, und -NR16R17,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C(O)OR16, OR16 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, C1-C20-Alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl; R16 und R17, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, C1-C20-Alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OC1-C6-alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2, oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A
    Figure 00570001
    wobei
    R20 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    R21 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    U und V eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl, sind,
    J C1-C6-Alkylen, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24,
    L C1-C6-Alkylen, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R25, R26 und R27,
    R18, R19, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28S(O)2R29, -S(O)2NR28R29, -S(O)NR28R29, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl,
    R28 und R29 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl sind, oder R28 und R29, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist U eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist U C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist J Arylen oder Heteroarylen, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist J Arylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist J Phenylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R22, R23 und R24.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist J
  • Figure 00600001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28-, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN oder -CF3,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R20 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R20 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R28 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R29 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist V eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist V C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist L C1-C6-Alkylen oder Arylen, wobei das Arylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R25, R26 und R27.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist L C1-C6-Alkylen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist L Phenylen, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R25, R26 und R27.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28-, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN oder -CF3,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R21 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R21 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R28 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R29 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R18 und R19 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -CH2OR28, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R18 und R19 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-Alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A
    Figure 00660001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist A die Form M-Q-T- auf,
    wobei M
    Figure 00670001
    ist, wobei W1, W2 und W3 unabhängig OH, SH oder NH2 sind und die Phenyl-, Naphthalin- oder Benzocarbazolringe unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R34,
    Q ausgewählt ist aus Folgendem:
    • • einer Valenzbindung,
    • • -CH2N(R30)- oder -SO2N(R31)
    • • einer Verbindung der Formel
      Figure 00670002
      wobei Z1 S(O)2 oder CH2 ist, Z2 N, -O- oder -S- ist, und n 1 oder 2 ist;
    T
    • • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 und -NR32R33,
    • • Arylen, Arylenoxy, -Aryloxycarbonyl-, -Aroyl-, -Aryl-C1-C6-alkoxy-, -Aryl-C1-C6-alkyl-, -Aryl-C2-C6-alkenyl-, -Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroarylen, -Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, -Heteroaryl-C2-C6-alkenyl- oder -Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR32, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl,
    • • eine Valenzbindung,
    ist,
    R32 und R33 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, oder R32 und R33, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl sind,
    R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -NR32S(O)2R33, -S(O)2NR32R33, -S(O)NR32R33, -S(O)R32, -S(O)2R32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, -CH2C(O)NR32R33, -OCH2C(O)NR32R33, -CH2OR32, -CH2NR32R33, -OC(O)R32, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR32 -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR32-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder -C(O)OR32 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist M
  • Figure 00690001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist M
    Figure 00690002
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist M
    Figure 00690003
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist M
    Figure 00690004
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist M
    Figure 00690005
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist Q eine Valenzbindung, -CH2N(R30)- oder -SO2N(R31)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist Q eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist T
    • • eine Valenzbindung,
    • • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 und -NR32R33,
    • • Arylen oder Heteroarylen, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise wie in Anspruch 70 definiert substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist T
    • • eine Valenzbindung
    • • Arylen oder Heteroarylen, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise wie in Anspruch 70 definiert substituiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist T Phenylen oder Naphthalin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert durch Halogen, -C(O)OR32, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert durch Halogen, -C(O)OR32, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert durch Halogen, -C(O)OR32 oder -OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist T eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R30 und R31 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, -OC(O)R32, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR32 oder -C(O)OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, -SR32, -NR32C(O)R33 oder -C(O)OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33 oder -NR32C(O)R33.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R34 Wasserstoff, Halogen, oder -OR32.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R32 und R33 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R32 und R33 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A
    Figure 00720001
    wobei A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-alkyl-O-, -C(=O)- oder -C(=O)-NH- ist, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A,
    A2 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, C1-C6-Alkenylen oder -C1-C6-Alkyl-O- ist,
    R1A C1-C6-Alkyl, Aryl ist, wobei die Alkyl- oder Aryleinheiten wahlweise substituiert sind durch ein oder mehrere Halogen, Cyano, Nitro, Amino,
    AR1 eine Valenzbindung, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R1B,
    R1B ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -NR1CS(O)2R1D, -S(O)2NR1CR1D, -S(O)NR1CR1D, -S(O)R1C, -S(O)2R1C, -OS(O)2R1C, -C(O)NR1CR1D, -OC(O)NR1CR1D, -NR1CC(O)R1D, -CH2C(O)NR1CR1D, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR1CR1D, CH2OR1C, -CH2OC(O)R1C, -CH2NR1CR1D, -OC(O)R1C, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR1C, -OC1-C6-Alkyl-OR1C, -S-C1-C6-Alkyl-C(O)OR1C, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR1C, -NR1C-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR1C, -NR1C-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR1C, -C(O)OR1C, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R1C, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR1C und -NR1CR1D,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR1C, -CH2C(O)OR1C, -CH2OR1C, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D und C1-C6-Alkyl,
    R1C und R1D unabhängig Wasserstoff, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl sind, wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -O-C1-C6-Alkyl, -C(O)-O-C1-C6-alkyl, -COOH und -NH2, und die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl; R1C und R1D falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    C1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH-, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)- oder -C1- C6-Alkyl-C(=O)-N(R1E)- ist, wobei die Alkyleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R1F,
    R1E und R1F unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogen, -COOH,
    AR2
    • • eine Valenzbindung,
    • • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R2A,
    • • Arylen, -Aryloxy-, -Aryloxycarbonyl-, Aryl-C1-C6-alkyl, -Aroyl-, Aryl-C1-C6-alkoxy-, Aryl-C2-C6-alkenyl-, Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroarylen, -Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, -Heteroaryl-C2-C6-alkenyl-, -Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die Aryl- und Heteroaryleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R2A,
    R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, -C(=O)-NH-C1-C6-Alkylaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -O-C1-C6-Alkyl-COOH, -S(O)2R2B, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C), die Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, oder -N(R2BR2C),
    R2B und R2C unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-Alkyl-O- oder -C(=O)- ist, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -C1-C6-Alkyl-S- oder -C1-C6-Alkyl-O, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, oder -NH-C(=O)-A2, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A1 eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A1 eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A2 eine Valenzbindung oder -C1-C6-Alkyl-O-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A2 eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1 Arylen oder Heteroarylen, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R1B.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus Phenylen, Biphenylylen, Naphthylen, Anthracenylen, Phenanthrenylen, Fluorenylen, Indenylen, Azulenylen, Furylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Imidazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, 1,2,3-Triazolylen, 1,2,4-Triazolylen, Pyranylen, Pyridylen, Pyridazinylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, 1,2,3-Triazinylen, 1,2,4-Triazinylen, 1,3,5-Triazinylen, 1,2,3-Oxadiazolylen, 1,2,4-Oxadiazolylen, 1,2,5-Oxadiazolylen, 1,3,4-Oxadiazolylen, 1,2,3-Thiadiazolylen, 1,2,4-Thiadiazolylen, 1,2,5-Thiadiazolylen, 1,3,4-Thiadiazolylen, Tetrazolylen, Thiadiazinylen, Indolylen, Isoindolylen, Benzofurylen, Benzothienylen, Indazolylen, Benzimidazolylen, Benzthiazolylen, Benzisothiazolylen, Benzoxazolylen, Benzisoxazolylen, Purinylen, Chinazolinylen, Chinolizinylen, Chinolinylen, Isochinolinylen, Chinoxalinylen, Naphthyridinylen, Pteridinylen, Carbazolylen, Azepinylen, Diazepinylen oder Acridinylen, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Reste R1B.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1 ausgewählt aus Phenylen, Biphenylylen, Naphthylen, Pyridinylen, Fyrylen, Indolylen oder Carbazolylen, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Reste R1B.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1 ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus Phenylen, Indolylen oder Carbazolylen, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Reste R1B.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1 Phenylen, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Reste R1B.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1 Indolylen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1 Carbazolylen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1.
  • Figure 00760001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR1
    Figure 00770001
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R1B ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -S(O)2R1C, -NR1CC(O)R1D, -OC1-C6-alkyl-C(O)NR1CR1D, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR1C, -C(O)OR1C, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl,
    • • C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR1C und -NR1CR1D,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR1C, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R1B ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -C(O)OR1C, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-alkyl, oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl,
    • • C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R1C und R1D unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können durch Halogen oder -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R1C und R1D unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl, wobei die Phenyleinheiten wahlweise substituiert sein können durch Halogen oder -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist C1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH-, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)- oder -C1-C6-Alkyl-C(=O)-N(R1E)-, wobei die Alkyleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R1F.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist C1 eine Valenzbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- oder -C(=O)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R1E und R1F unabhängig ausgewählt aus C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR2
    • • eine Valenzbindung
    • • C1-C6-Alkylen, wobei das Alkyl unabhängig wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere Reste R2A,
    • • Arylen, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroarylen, wobei die Aryl- und Heteroaryleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R2A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR2
    • • eine Valenzbindung
    • • C1-C6-Alkylen, wobei das Alkyl unabhängig wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere Reste R2A,
    • • Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, die Phenyleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R2A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -C1-C6-Alkyl-COOH, -O-C1-C6-Alkyl-COOH, -S(O)2R2B, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C), wobei die Aryl- und Heteroaryleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, oder -N(R2BR2C).
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C), wobei das Aryl wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN oder -N(R2BR2C).
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Halogen, -CF3, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere C1-C6-Alkyl, Halogen, -COOH -CF3 oder -CN.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, -CF3, wobei das Phenyl wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere C1-C6-alkyl, Halogen, -COOH, -CF3 oder -CN.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A
    Figure 00800001
    wobei AR3 C1-C6-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -Aryl-C1-6-alkyl- oder -Aryl-C2-6-akenyl-, wobei das Alkylen oder Alkenylen wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R3A.
  • R3A unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3B, -NR3BS(O)2R3C, -S(O)2NR3BR4C, -S(O)NR3BR3C, -S(O)R3B, -S(O)2R3B, -OS(O)2R3B, -C(O)NR3BR3C, -OC(O)NR3BR3C, -NR3BC(O)R3C, -CH2C(O)NR3BR3C, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR3BR3C, -CH2OR3B, -CH2OC(O)R3B, -CH2NR3BR3C, -OC(O)R3B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B, -OC1-C6Alkyl-OR3B, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR3B, -NR3B-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR3B, -NR3B-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR3B, -C(O)OR3B oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R3B,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR3B und -NR3BR3C
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR3B, -CH2C(O)OR3B, -CH2OR3B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C und C1-C6-Alkyl,
    R3B und R3C unabhängig Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, -C(=O)-C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -C(=O)-R3D, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl; R3B und R3C, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    R3D C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen, oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR3 Arylen, Heteroarylen oder Aryl-C1-6-alkyl, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten R3A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR3 Arylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R3A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR3 Phenylen, Naphthalin oder Anthranylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R3A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR3 Phenylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R3A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R3A unabhängig ausgewählt aus
    • • Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B oder -C(O)OR3B,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR3B und -NR3BR3C,
    • • Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR3B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R3A unabhängig ausgewählt aus Halogen, -OR3B, -NR3BR3C, -C(O)OR3B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R3B und R3C unabhängig Wasserstoff, CF3, C1-C12-Alkyl oder -C(=O)-C1-C6-Alkyl; können R3B und R3C, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen, heterocyclischen Ring bilden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist A
    Figure 00830001
    wobei AR4 C1-C6-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -Aryl-C1-6-alkyl- oder -Aryl-C2-6-alkenyl- ist, wobei das Alkylen oder Alkenylen wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R4A,
    R4A unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR4B, -NR4BR4C, -SR4B, -NR4BS(O)2R4C, -S(O)2NR4BR4C, -S(O)NR4BR4C, -S(O)R4B, -S(O)2R4B, -OS(O)2R4B, -C(O)NR4BR4C, -OC(O)NR4BR4C, -NR4BC(O)R4C, -CH2C(O)NR4BR4C, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR4BR4C, -CH2OR4B, -CH2OC(O)R4B, -CH2NR4BR4C, -OC(O)R4B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR4B, -OC1-C6-Alkyl-OR4B, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR4B, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR4B, -C(O)OR4B, oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R4B,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR4B und -NR4BR4C,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR4B, -CH2C(O)OR4B, -CH2OR4B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR4B, -NR4BR4C und C1-C6-Alkyl,
    R4B und R4C unabhängig Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, -C(=O)-R4D oder Aryl sind, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl; R4B und R4C, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, ei nen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält,
    R4D C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen, oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl, sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR4 Arylen, Heteroarylen oder Aryl-C1-6-alkyl-, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroaryl unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten R4A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR4 Arylen oder Heteroarylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R4A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR4 Penylen, Naphtylen, Anthrylen, Thienylen, Pyridylen oder Benzodioxylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R4A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist AR4 Phenylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R4A.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R4A unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OR4B, -NR4BR4C, C1-C6-Alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl oder Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, oder -OR4B.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung sind R4B und R4C unabhängig Wasserstoff, CF3, C1-C12-Alkyl, -C(=O)-R4D oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist R4D C1-C6-Alkyl, Phenyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen, oder ein Heteroaryl ausgewählt aus Isoxazol und Thiadiazol, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 0 bis 5 neutralen Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abz, Gly, Ala, Thr und Ser.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 0 bis 5 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 0 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 1 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 2 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 3 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 4 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung besteht C aus 5 Gly.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-CH2- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-CH2-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-SO2- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-CH2- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-SO2- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-NH- oder -B1-B2-SO2- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-NH- auf, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-C(O)- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-CH2- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-SO2- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist GB die Formel -B1-B2-NH- auf.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 eine Valenzbindung, -O-, oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 eine Valenzbindung, -O-, oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 eine Valenzbindung, -S-, oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 -O-, -S- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 eine Valenzbindung oder -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 eine Valenzbindung oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 eine Valenzbindung oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 -O- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 -S- oder -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B1 -N(R6)-.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-S-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-NR6-C1-C18-alkyl-C(=O)-; und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18- Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, -C1-C18-Alkylaryl-, und sind die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist B2 eine Valenzbindung oder -C1-C18-Alkylene, und sind die Alkyleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst D 1 bis 16 positiv geladene Gruppen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst D 1 bis 12 positiv geladene Gruppen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst D 1 bis 10 positiv geladene Gruppen.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist D ein Fragment, enthaltend basische Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lys und Arg und D-Isomeren davon.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die basische Aminosäure Arg.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist X -OH oder -NH2.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist X -NH2.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Insulinhexamer im R-Zustand bereit, umfassend: 6 Insulinmoleküle, mindestens 2 Zinkionen und einen wie vorstehend definierten zinkbindenden Liganden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Insulin ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Humaninsulin, einem Analogon davon, einem Derivat davon und Kombinationen beliebiger davon.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Insulin ein Analogon von Humaninsulin ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
    • iii. einem Analogon, bei welchem Position B28 Asp, Lys, Leu, Val oder Ala und Position B29 Lys oder Pro ist; und
    • iv. des(B28–B30)-, des(B27)- oder des(B30)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Insulin ein Analogon von Humaninsulin, wobei Position B28 Asp oder Lys und Position B29 Lys oder Pro ist.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Insulin des(B30)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Insulin ein Derivat von Humaninsulin mit einer oder mehreren lipophilen Substituenten.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Insulinderivat ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Myristoyl-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-Humaninsulin, B28-Nε-Myristoyl-LysB28 ProB29-Humaninsulin, B28-Nε-Palmitoyl-LysB28ProB29-Humaninsulin, B30-Nε-Myristoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B30-Nε-Palmitoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Palmitoyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Lithocholyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-des(B30)-Humaninsulin und B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist das Insulinderivat B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst das wie vorstehend definierte Insulinhexamer ferner mindestens 3 phenolische Moleküle.
  • Die Erfindung stellte ferner ein wässriges Insulinpräparat bereit, das wie vorstehend definierte Insulinhexamere im R-Zustand umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zum Verlängern der Wirkung eines Insulinpräparats bereit, das die Zugabe eines wie vorstehend definierten zinkbindenden Liganden zu dem Insulinpräparat umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung liegt das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 99:1 bis 1:99.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung liegt das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 95:5 bis 5:95.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung liegt das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 80:20 bis 20:80.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung liegt das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 70:30 bis 30:70.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Herstellung eines wie vorstehend definierten zinkbindenden Liganden bereit, umfassend die Schritte
    • • Identifizieren von Starterverbindungen, die einen Liganden von der HisB10-Zn2+ Stelle im R-Zustand ersetzen können,
    • • optionales Anlagern eines Fragments, bestehend aus 0 bis 5 neutralen α- oder β-Aminosäuren,
    • • Anlagern eines Fragments, umfassend 1 bis 20 positiv geladene Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Amino- oder Guanidinogruppen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können chiral sein, und alle beliebigen Enantiomere, wie abgetrennte, reine oder teilweise gereinigte Enantiomere oder racemische Gemische davon sollen im Umfang der Erfindung eingeschlossen sein.
  • Weiterhin können, falls eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes Ringsystem oder mehr als ein Asymmetriezentrum oder eine Bindung mit eingeschränktem Rotationsvermögen im Molekül vorliegen, Diastereomere gebildet werden. Alle beliebigen Diastereomere wie abgetrennte, reine oder teil weise gereinigte Diastereomere oder Gemische davon sollen im Umfang der Erfindung eingeschlossen sein.
  • Weiterhin können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen, und alle beliebigen tautomeren Formen, die die Verbindungen bilden können, sollen im Umfang der Erfindung eingeschlossen sein.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch pharmazeutisch verträgliche Salze der vorliegenden Verbindungen. Derartige Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträgliche Metallsalze, Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze ein. Säureadditionssalze schließen Salze von anorganischen Säuren sowie von organischen Säuren ein. Repräsentative Beispiele für geeignete anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor-, Schwefel-, Salpetersäure und dergleichen ein. Repräsentative Beispiele für geeignete organische Säuren schließen Ameisen-, Essig-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glycol-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Picrin-, Brenztrauben-, Bernstein-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Wein-, Ascorbin-, Pamoa-, Ethandisulfon-, Glucon-, Citracon-, Aspartam-, Stearin-, Palmitin-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutam-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verträgliche anorganische und organische Säureadditionssalze schließen die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze ein, die in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, das hier unter Bezugnahme eingebracht ist, aufgelistet sind. Beispiele für Metallsalze schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein. Beispiele für Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze schließen Ammonium-, Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl-, Diethyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Tetramethylammoniumsalze und dergleichen ein.
  • Auch als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze vorgesehen sind die Hydrate, die die vorliegenden Verbindungen bilden können.
  • Weiterhin umfassen die pharmazeutisch verträglichen Salze basische Aminosäuresalze wie Lysin, Arginin und Ornithin.
  • Die Säureadditionssalze können als die direkten Produkte der Verbindungssynthese erhalten werden. Alternativ dazu kann die freie Base in einem geeigneten, die entsprechende Säure enthaltenden Lösungsmittel gelöst und das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels oder sonstiges Auftrennen des Salzes und Lösungsmittels isoliert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit standardmäßigen Lösungsmitteln mit niedrigem Molekulargewicht unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren Solvate bilden. Derartige Solvate werden ebenfalls als im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • Arzneimittel
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes bei einem eine derartige Behandlung benötigenden Patienten, umfassend ein erfindungsgemäßes Insulinhexamer im R-Zustand zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst das Insulinpräparat 60 bis 3000 nmol/ml Insulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Insulinpräparat 240 bis 1200 nmol/ml Insulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst das Insulinpräparat etwa 600 nmol/ml Insulin.
  • Zinkionen können in einer Menge, entsprechend 10 bis 40 μg Zn/100 U Insulin, stärker bevorzugt 10 bis 26 μg Zn/100 U Insulin vorliegen.
  • Insulinformulierungen der Erfindung werden gewöhnlich aus Mehrfachdosisbehältern verabreicht, wenn eine konservierende Wirkung erwünscht ist. Da phenolische Konservierungsmittel auch das Hexamer im R-Zustand stabilisieren, können die Formulierungen bis zu 50 mM phenolische Moleküle enthalten. Die phenolischen Moleküle in der Insulinformulierung können ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Phenol, m-Cresol, Chlorcresol, Thymol, 7-Hydroxyindol oder einem beliebigen Gemisch davon.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung können 0,5 bis 4,0 mg/ml phenolische Verbindung eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 0,6 bis 4,0 mg/ml m-Cresol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 0,5 bis 4,0 mg/ml Phenol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 1,4 bis 4,0 mg/ml Phenol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 0,5 bis 4,0 mg/ml eines Gemischs aus m-Cresol oder Phenol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 1,4 bis 4,0 mg/ml eines Gemischs aus m-Cresol oder Phenol eingesetzt werden.
  • Das pharmazeutische Präparat kann ferner eine Puffersubstanz wie einen Puffer aus TRIS, Phosphat, Glycin oder Glycylglycin (oder einer anderen zwitterionischen Substanz), ein isotonisches Mittel wie NaCl, Glycerin, Mannit und/oder Lactose umfassen. Chlorid würde mit mäßigen Konzentrationen (z.B. bis zu 50 mM) verwendet werden, um eine Konkurrenz mit den Zinkstellenliganden der vorliegenden Erfindung zu vermeiden.
  • Die Wirkung von Insulin kann ferner in vivo durch die Zugabe von physiologisch verträglichen Mitteln, die die Viskosität des pharmazeutischen Präparats erhöhen, verlangsamt werden. So kann das erfindungsgemäße pharmazeutische Präparat weiterhin ein die Viskosität erhöhendes Mittel wie Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Copolymere davon, Dextrane und/oder Polylactide umfassen.
  • In einer besonderen Ausführungsform umfasst das Insulinpräparat der Erfindung zwischen 0,001 Gew.-% und 1 Gew.-% eines nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels, z.B. Tween 20 oder Polox 188. Ein nicht-ionisches Detergens kann zum Stabilisieren von Insulin gegen Faserbildung während der Lagerung und Handhabung zugesetzt werden.
  • Das Insulinpräparat der vorliegenden Erfindung kann einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 8,5, stärker bevorzugt 7,4 bis 7,9 aufweisen.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele und allgemeinen Vorgehensweisen beziehen sich auf Zwischenverbindungen und Endprodukte, die in der Patentbeschreibung und in den Syntheseschemata identifiziert wurden. Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist detailliert unter Verwendung der folgenden Beispiele beschrieben, jedoch sind die beschriebenen chemischen Reaktionen in Bezug auf ihre allgemeine Anwendbarkeit auf die Herstellung von Verbindungen der Erfindung offenbart. Gelegentlich kann die Reaktion nicht wie für jede im offenbarten Umfang eingeschlossene Verbindung anwendbar sein. Die Verbindungen, für welche dies gilt, sind vom Fachmann leicht erkennbar. In diesen Fällen können die Reaktionen durch herkömmliche dem Fachmann bekannte Modifikationen, d.h. durch einen geeigneten Schutz von störenden Gruppen, durch Wechseln zu anderen herkömmlichen Reagenzien oder durch Routinemodifikation von Reaktionsbedingungen, erfolgreich durchgeführt werden. Alternativ dazu sind andere hier offenbarte oder ansonsten herkömmliche Reaktionen auf die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Erfindung anwendbar. In sämtlichen präparativen Verfahren sind sämtliche Ausgangsmaterialien bekannt oder können leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius dargelegt, und, falls nicht anders angegeben, beziehen sich sämtliche Teile und Prozentanteile auf das Gewicht, wenn sie sich auf Ausbeuten beziehen, und beziehen sich sämtliche Teile auf das Volumen, wenn sie sich auf Lösungsmittel und Eluenten beziehen.
  • HPLC-MS (Verfahren A)
  • Die folgende Gerätausstattung wurde verwendet:
    • • Gefäßpumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G1312A
    • • Säulenabteilung des Typs Hewlett Packard Serie 1100
    • • Diodenarraydetektor des Typs Hewlett Packard Series 1100 G13 15A DAD
    • • Hewlett Packard Serie 1100 MSD
  • Das Gerät wurde durch die HP-Chemstation-Software gesteuert.
  • Die HPLC-Pumpe war an zwei Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: 0,01% TFA in Wasser
    • B: 0,01% TFA in Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei 40°C durch Einspritzen eines geeigneten Volumens der Probe (vorzugsweise 1 μl) in die Säule, die mit einem Acetonitrilgradienten eluiert wurde, durchgeführt.
  • Die HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule Waters Xterra MS C-18 × 3 mm id
    Gradient 10%–100% Acetonitril linear, während 7,5 Min. at 1,0 ml/Min.
    Detektion UV: 210 nm (analoger Ausgang vom DAD)
    MS Ionisationsmodus: API-ES Scan 100–1000 amu, Schritt 0,1 amu
  • HPLC-MS (Verfahren B)
  • Die folgende Gerätausstattung wurde verwendet:
    Einzelquadropolspektrometer des Typs Sciex API 100
    Quard-Pumpe des Typs Perkin Elmer Serie 200
    Autosampler des Typs Perkin Elmer Serie 200
    UV-Detektor des Typs Applied Biosystems 785A UV
    Verdampfungslichtstreuungsdetektor des Typs Sedex 55
    Eine Valco-Säulenschaltung mit einem Valco-Betätigungselement, gesteuert durch Zeitabläufe von der Pumpe.
  • Die an einem Computer des Typs Macintosh PowerPC 7200 betriebene Sciex-Probensteuersoftware wurde für die Gerätssteuerung und Datenerfassung verwendet.
  • Die HPLC-Pumpe war an vier Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: Acetonitril
    • B: Wasser
    • C: 0,5% TFA in Wasser
    • D: 0,02 M Ammoniumacetat
  • Bei den Anforderungen für die Probe handelt es sich darum, dass sie etwa 500 μg/ml der zu analysierenden Verbindung in einem verträglichen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, THF, Wasser und Gemische davon enthält. (Hohe Konzentrationen an stark eluierenden Lösungsmitteln stören die Chromatografie bei niedrigen Acetonitrilkonzentrationen)
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durch Einspritzen der Probenlösung in die Säule, die mit einem Acetonitrilgradienten entweder in 0,05% TFA oder 0,002 M Ammoniumacetat eluiert wurde, durchgeführt. Je nach Analyseverfahren wurden variierende Elutionsbedingungen verwendet.
  • Das Eluat aus der Säule wurde durch einen Flussaufteilungs-T-Konnektor geleitet, der etwa 20 μl/Min. durch etwa 1 m einer Quarzglaskapillare mit 75 μ an der API-Schnittstelle des API100-Spektrometers leitete.
  • Die restlichen 1,48 ml/Min. wurden durch den UV-Detektor und zum ELS-Detektor geleitet.
  • Während der LC-Analyse wurden die Detektionsdaten gemeinsam vom Massenspektrometer, dem UV-Detektor und dem ELS-Detektor erfasst.
  • Die für die verschiedenen Verfahren verwendeten LC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule YMC ODS-A 120 Å s – 5 μ 3 mm × 50 mm id
    Gradient 5%–90% Acetonitril in 0,05% TFA linear während 7,5 Min. at 1,5 ml/Min.
    Detektion UV: 214 nm ELS: 40°C
    MS Versuch: Start: 100 amu Stop: 800 amu Schritt: 0,2 amu Verweilen: 0,571 mSek. Verfahren: Scan 284 Mal = 9,5 Min.
  • HPLC-MS (Verfahren C)
  • Die folgende Gerätausstattung wird verwendet:
    • • Gefäßpumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G13 12A
    • • Säulenabteilung des Typs Hewlett Packard Serie 1100
    • • Diodenarraydetektor des Typs Hewlett Packard Series 1100 G1315A DAD
    • • Hewlett Packard Serie 1100 MSD
    • • Verdampfungslichtsteuungsdetektor des Typs Sedere 75
  • Das Gerät wurde durch die HP-Chemstation-Software gesteuert.
  • Die HPLC-Pumpe war an zwei Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: 0,01% TFA in Wasser
    • B: 0,01% TFA in Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei 40°C durch Einspritzen eines geeigneten Volumens der Probe (vorzugsweise 1 μl) in die Säule, die mit einem Acetonitrilgradienten eluiert wurde, durchgeführt.
  • Die HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule Waters Xterra MS C-18 × 3 mm id 5 μm
    Gradient 5%–100% Acetonitril linear, während 7,5 Min. at 1,5 ml/Min.
    Detektion 210 nm (analoger Ausgang vom DAD) ELS (analoger Ausgang vom ELS)
    MS Ionisationsmodus: API-ES Scan 100–1000 amu, Schritt 0,1 amu
  • Nach dem DAD wird der Fluss aufgeteilt, um etwa 1 ml/Min. zum ELS und 0,5 ml/Min. zum MS zu erhalten.
  • HPLC-MS (Verfahren D)
  • Die folgende Gerätausstattung wurde verwendet:
    Einzelquadropolspektrometer des Typs Sciex API 150
    Gefäßpumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G1312A
    Mikroeinspritzer des Typs Gilson 215
    Diodenarraydetektor des Typs Hewlett Packard Series 1100 G1315A DAD
    Verdampfungslichtsteuungsdetektor des Typs Sedere 55
    Eine Valco-Säulenschaltung mit einem Valco-Betätigungselement, gesteuert durch Zeitabläufe von der Pumpe.
  • Die an einem Computer des Typs Macintosh PowerPC 7200 betriebene Sciex-Probensteuersoftware wurde für die Gerätssteuerung und Datenerfassung verwendet.
  • Die HPLC-Pumpe war an zwei Eluentbehälter angeschlossen, enthaltend:
    • A: Acetonitril, enthaltend 0,05% TFA
    • B: Wasser, enthaltend 0,05% TFA
  • Bei den Anforderungen für die Probe handelt es sich darum, dass sie etwa 500 μg/ml der zu analysierenden Verbindung in einem verträglichen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, THF, Wasser und Gemische davon enthält. (Hohe Konzentrationen an stark eluierenden Lösungsmitteln stören die Chromatografie bei niedrigen Acetonitrilkonzentrationen)
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durch Einspritzen der Probenlösung in die Säule, die mit einem Acetonitrilgradienten in 0,05% TFA eluiert wurde, durchgeführt.
  • Das Eluat aus der Säule wurde durch einen Flussaufteilungs-T-Konnektor geleitet, der etwa 20 μl/Min. durch etwa 1 m einer Quarzglaskapillare mit 75 1 an der API-Schnittstelle des API150-Spektrometers leitete.
  • Die restlichen 1,48 ml/Min. wurden durch den UV-Detektor und zum ELS-Detektor geleitet.
  • Während der LC-Analyse wurden die Detektionsdaten gemeinsam vom Massenspektrometer, dem UV-Detektor und dem ELS-Detektor erfasst.
  • Die für die verschiedenen Verfahren verwendeten LC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule Waters X-terra C18 5 μ 3 mm × 50 mm id
    Gradient 5%–90% Acetonitril in 0,05% TFA linear während 7,5 Min. mit 1,5 ml/Min.
    Detektion UV: 214 nm ELS: 40°C
    MS Versuch: Start: 100 amu Stop: 800 amu Schritt: 0,2 amu Verweilen: 0,571 mSek. Verfahren: Scan 284 Mal = 9,5 Min.
  • Beispiele
  • Beispiel 1 1H-Benzotriazol
    Figure 01040001
  • Beispiel 2 5,6-Dimethyl-1H-benzotriazol
    Figure 01040002
  • Beispiel 3 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure
    Figure 01040003
  • Beispiel 4 4-Nitro-1H-benzotriazol
    Figure 01040004
  • Beispiel 5 5-Amino-1H-benzotriazol
    Figure 01050001
  • Beispiel 6 5-Chlor-1H-benzotriazol
    Figure 01050002
  • Beispiel 7 5-Nitro-1H-benzotriazol
    Figure 01050003
  • Beispiel 8 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäure
    Figure 01050004
  • 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäuremethylester (5,2 g, 17,6 mmol) wurde in THF (60 ml) gelöst, und Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1 N Natriumhydroxidlösung (35 ml). Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, und dann wurde 1 N Salzsäure (45 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingedampft, um 0,44 g 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäure zu erhalten. Durch Filtration der wässrigen Phase wurde eine weitere Menge 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäure isoliert (0,52 g).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,97 (4H, s), 8,03 (2H, m), 8,66 (1H, bs), 10,7 (1H, s), 12,6 (1H, bs); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 283 (M + 1); Rt = 1,85 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (A) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1:
    Figure 01060001
    • wobei U, J und R20 wie vorstehend definiert sind, und J wahlweise bis zu drei wie vorstehend definierte Substituenten R22, R23 und R24 enthält.
  • Die Carbonsäure von 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure wird aktiviert, d.h. die OH-Funktionalität wird in eine Abgangsgruppe L (ausgewählt z.B. aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, 1-Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1-Benzotriazolyloxy, 1-(4-Azabenzotriazolyl)oxy, Pentafluorphenoxy, N-Succinyloxy-3,4-dihydro-4-oxo-3-(1,2,3-benzotriazinyl)oxy, Benzotriazol-5-COO oder einer beliebigen anderen Abgangsgruppe, von welcher es bekannt ist, dass sie in Alkylierungsreaktionen als Abgangsgruppe fungiert) umgewandelt. Die aktivierte Benzotriazol-5-carbonsäure wird dann mit R2-(CH2)n-B' in Gegenwart einer Base umgesetzt. Die Base kann entweder nicht vorhanden (d.h. R2-(CH2)n-B' fungiert als Base) oder Triethylamin, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, N-Methylmorpholin, 2,6-Lutidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder eine beliebige andere Base, deren Nützlichkeit in Alkylierungsreaktionen bekannt ist, sein. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Toluol, Dichlormethan, DMF, NMP oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Ist die Alkylierung vollständig, wird das Produkt durch Extraktion, Filtration, Chromatografie oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (A) ist weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht: Beispiel 9 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurephenylamid
    Figure 01070001
  • Benzotriazol-5-carbonsäure (856 mg), HOAt (715 mg) und EDAC (1,00 g) wurden in DMF (17,5 ml) gelöst, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde. Ein aliquoter Teil von 0,5 ml dieses Gemischs wurde Anilin (13,7 μl, 0,15 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde gründlich bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt. 1 N Salzsäure (2 ml) und Ethylacetat (1 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gründlich geschüttelt. Die organische Phase wurde isoliert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 239 (M + 1); Rt = 3,93 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in gleichermaßen hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Filtration oder Chromatografie isoliert werden.
  • Beispiel 10 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-(4-methoxyphenyl)amid
    Figure 01070002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 269 (M + 1) & 291 (M + 23); Rt = 2,41 Min.
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 239 (M + 1); Rt = 3,93 Min.
  • Beispiel 11 (allgemeine Vorgehensweise (A)) {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01080001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 354 (M + 1); Rt = 4,58 Min.
  • Beispiel 12 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-(4-acetylaminophenyl)amid
    Figure 01080002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 296 (M + 1); Rt = 3,32 Min.
  • Beispiel 13 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-(3-fluorphenyl)amid
    Figure 01080003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 257 (M + 1); Rt = 4,33 Min.
  • Beispiel 14 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure (2-chlorphenyl)amid
    Figure 01080004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 273 (M + 1); Rt = 4,18 Min.
  • Beispiel 15 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäuremethylester
    Figure 01080005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M + 1); Rt: 2,60 Min. HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M + 1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 16 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-(4-butylphenyl)amid
    Figure 01090001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 295 (M + 1); Rt = 5,80 Min.
  • Beispiel 17 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-(1-phenylethyl)amid
    Figure 01090002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 267 (M + 1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 18 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurebenzylamid
    Figure 01090003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 253 (M + 1); Rt = 3,88 Min.
  • Beispiel 19 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
    Figure 01090004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 287 (M + 1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 20 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure 2-chlorbenzylamid
    Figure 01090005
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 287 (M + 1); Rt = 4,25 Min.
  • Beispiel 21 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure 4-methoxybenzylamid
    Figure 01100001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 283 (M + 1); Rt = 3,93 Min.
  • Beispiel 22 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-3-methoxybenzylamid
    Figure 01100002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 283 (M + 1); Rt = 3,97 Min.
  • Beispiel 23 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-(1,2-diphenylethyl)amid
    Figure 01100003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 343 (M + 1); Rt = 5,05 Min.
  • Beispiel 24 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-3-brombenzylamid
    Figure 01100004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 331 (M + 1); Rt = 4,45 Min.
  • Beispiel 25 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 4-{[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]methyl}benzoesäure
    Figure 01100005
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M + 1); Rt = 3,35 Min.
  • Beispiel 26 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurephenethylamid
    Figure 01110001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 267 (M + 1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 27 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amid
    Figure 01110002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 301 (M + 1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 28 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amid
    Figure 01110003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M + 1); Rt = 4,15 Min.
  • Beispiel 29 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amid
    Figure 01110004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M + 1); Rt = 4,13 Min.
  • Beispiel 30 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3-chlorphenyl)ethyl]amid
    Figure 01110005
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 301 (M + 1); Rt = 4,55 Min.
  • Beispiel 31 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(2,2-diphenylethyl)amid
    Figure 01120001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 343 (M + 1); Rt = 5,00 Min.
  • Beispiel 32 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3,4-dichlorphenyl)methylamid
    Figure 01120002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 321 (M + 1); Rt = 4,67 Min.
  • Beispiel 33 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäuremethylphenylamid
    Figure 01120003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 253 (M + 1); Rt = 3,82 Min.
  • Beispiel 34 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurebenzylmethylamid
    Figure 01120004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 267 (M + 1); Rt = 4,05 Min.
  • Beispiel 35 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)ethyl]methylamid
    Figure 01120005
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 345 (M + 1); Rt = 4,37 Min.
  • Beispiel 36 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäuremethylphenethylamid
    Figure 01130001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 281 (M + 1); Rt = 4,15 Min.
  • Beispiel 37 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]methylamid
    Figure 01130002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 341 (M + 1); Rt = 3,78 min;
  • Beispiel 38 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure (2-hydroxy-2-phenylethyl)methylamid
    Figure 01130003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M + 1); Rt = 3,48 Min.
  • Beispiel 39 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3-bromphenyl)amid
    Figure 01130004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M + 1); Rt = 3,19 Min.
  • Beispiel 40 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-bromphenyl)amid
    Figure 01130005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M + 1); Rt = 3,18 Min.
  • Beispiel 41 (allgemeine Vorgehensweise (A)) {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoylamino}essigsäure
    Figure 01140001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 340 (M + 1); Rt = 1,71 Min.
  • Beispiel 42 (allgemeine Vorgehensweise (A)) {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}essigsäure
    Figure 01140002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M + 1); Rt = 2,02 Min.
  • Beispiel 43 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 3-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}acrylsäure
    Figure 01140003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 309 (M + 1); Rt = 3,19 Min.
  • Beispiel 44 (allgemeine Vorgehensweise (A)) {3-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}essigsäure
    Figure 01140004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M + 1); Rt = 2,10 Min.
  • Beispiel 45 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 2-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01140005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 341 (M + 1); Rt = 2,42 Min.
  • Beispiel 46 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 3-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01150001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 354 (M + 1); Rt = 1,78 Min.
  • Beispiel 47 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 3-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
    Figure 01150002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 311 (M + 1); Rt = 2,20 Min.
  • Beispiel 48 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-benzyloxyphenyl)amid
    Figure 01150003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 345 (M + 1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 49 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3-chlor-4-methoxyphenyl)amid
    Figure 01150004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 303 (M + 1); Rt = 2,88 Min.
  • Beispiel 50 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-phenoxyphenyl)amid
    Figure 01160001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 331 (M + 1); Rt = 3,62 Min.
  • Beispiel 51 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-butoxyphenyl)amid
    Figure 01160002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 311 (M + 1); Rt = 3,59 Min.
  • Beispiel 52 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3-brom-4-trifluormethoxyphenyl)amid
    Figure 01160003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 402 (M + 1); Rt = 3,93 Min.
  • Beispiel 53 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)amid
    Figure 01160004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 323 (M + 1); Rt = 2,57 Min.
  • Beispiel 54 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 4-{[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]methyl}benzoesäure
    Figure 01160005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M + 1); Rt = 1,86 Min.
  • Beispiel 55 (allgemeine Vorgehensweise (A)) {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenylsulfanyl}essigsäure
    Figure 01170001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 329 (M + 1); Rt = 2,34 Min.
  • Beispiel 56 N-(1H-Benzotriazol-5-yl)acetamid
    Figure 01170002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 177 (M + 1); Rt = 0,84 Min.
  • Beispiel 57 (allgemeine Vorgehensweise (A)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-4-nitrobenzylamid
    Figure 01170003
  • Allgemeine Vorgehensweise (B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I2:
    Figure 01170004
    • wobei X, Y, E und R10 wie vorstehend definiert sind und E wahlweise bis zu vier optionale wie vorstehend definierte Substituenten R13, R14, R15, und R15A enthält.
  • Die chemischen Vorgänge sind bekannt (z.B. Lohray et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2569–81) und werden im Allgemeinen durch Umsetzen einer Carbonylverbin dung (Aldehyd oder Keton) mit dem heterocyclischen Ring (z.B. Thiazolidin-2,4-dion (X = O; Y = S), Rhodanin (X = Y = S) und Hydantoin (X = O; Y = NH) in Gegenwart einer Base wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Ammoniumacetat, Piperidiniumbenzoat oder eines Amins (z.B. Piperidin, Triethylamin und dergleichen) in einem Lösungsmittel (z.B. Essigsäure, Ethanol, Methanol, DMSO, DMF, NMP, Toluol, Benzol) oder in einem Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur, am häufigsten beim oder nahe am Siedepunkt des Gemischs durchgeführt. Wahlweise kann eine azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers durchgeführt werden.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (B) ist weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht: Beispiel 58 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Phenoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01180001
  • Eine Lösung von Thiazolidin-2,4-dion (90%, 78 mg, 0,6 mmol) und Ammoniumacetat (92 mg, 1,2 mmol) in Essigsäure (1 ml) wurde 3-Phenoxybenzaldehyd (52 μl, 0,6 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei 115°C für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 298 (M + 1); Rt = 4,54 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden gleichermaßen hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Filtration und Waschen mit Wasser, Ethanol und/oder Heptan statt Einengung im Vakuum weiter gereinigt werden. Auch können die Verbindungen wahlweise durch Waschen mit Ethanol, Wasser und/oder Heptan oder durch Chromatografie wie präparative HPLC gereinigt werden.
  • Beispiel 59 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01190001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 249 (M + 1); Rt = 4,90 Min.
  • Beispiel 60 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Naphthalin-1-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01190002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M + 1); Rt = 4,16 Min.
  • Beispiel 61 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Benzylidenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01190003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 206 (M + 1); Rt = 4,87 Min.
  • Beispiel 62 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Methoxybenzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01190004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 263 (M + 1); Rt = 4,90 Min.
  • Beispiel 63 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Chlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01200001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 240 (M + 1); Rt = 5,53 Min.
  • Beispiel 64 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01200002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 251 (M + 1); Rt = 4,87 Min.
  • Beispiel 65 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Hydroxy-3-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01200003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 252 (M + 1); Rt = 4,07 Min.
  • Beispiel 66 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Methylsulfanylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01200004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 252 (M + 1); Rt = 5,43 Min.
  • Beispiel 67 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Fluor-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01200005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 354 (M + 1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 68 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-tert-Butylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01210001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 262 (M + 1); Rt = 6,70 Min.
  • Beispiel 69 (allgemeine Vorgehensweise (B)) N-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acetamid
    Figure 01210002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 263 (M + 1); Rt = 3,90 Min.
  • Beispiel 70 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Biphenyl-4-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01210003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 282 (M + 1); Rt = 4,52 Min.
  • Beispiel 71 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Phenoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01210004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 298 (M + 1); Rt = 6,50 Min.
  • Beispiel 72 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01210005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 312 (M + 1); Rt = 6,37 Min.
  • Beispiel 73 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-p-Tolyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01220001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 312 (M + 1); Rt = 6,87 Min.
  • Beispiel 74 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Naphthalin-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01220002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M + 1); Rt = 4,15 Min.
  • Beispiel 75 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01220003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M + 1), Rt = 3,18 Min.
  • Beispiel 76 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Chlorbenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01220004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M + 1); Rt = 4,51 Min.
  • Beispiel 77 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01220005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 265 (M + 1); Rt = 5,66 Min.
  • Beispiel 78 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Nitrobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01230001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 267 (M + 1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 79 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Methylsulfanylbenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01230002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 268 (M + 1); Rt = 6,39 Min.
  • Beispiel 80 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Fluor-4-methoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01230003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 270 (M + 1); Rt = 5,52 Min.
  • Beispiel 81 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Naphthalin-2-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01230004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M + 1); Rt = 6,75 Min.
  • Beispiel 82 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Diethylaminobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01230005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 293 (M + 1); Rt = 5,99 Min.
  • Beispiel 83 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Biphenyl-4-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01240001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 298 (M + 1); Rt = 7,03 Min.
  • Beispiel 84 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Phenoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01240002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 314 (M + 1); Rt = 6,89 Min.
  • Beispiel 85 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Benzyloxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01240003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 328 (M + 1); Rt = 6,95 Min.
  • Beispiel 86 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Benzyloxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01240004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 328 (M + 1); RT = 6,89 Min.
  • Beispiel 87 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Naphthalin-1-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01250001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M + 1); Rt = 6,43 Min.
  • Beispiel 88 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Methoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01250002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 236 (M + 1); Rt = 3,05 Min.
  • Beispiel 89 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäureethylester
    Figure 01250003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 392 (M + 23), Rt = 4,32 Min.
  • Beispiel 90 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 01250004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 410 (M + 23); Rt = 3,35 Min.
  • Beispiel 91 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Brombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01250005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 285 (M + 1); Rt = 4,01 Min.
  • Beispiel 92 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Brombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01260001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 285 (M + 1); Rt = 4,05 Min.
  • Beispiel 93 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Chlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01260002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 240 (M + 1); Rt = 3,91 Min.
  • Beispiel 94 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Thiophen-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01260003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 212 (M + 1); Rt = 3,09 Min.
  • Beispiel 95 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Bromthiophen-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01260004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 291 (M + 1); Rt = 3,85 Min.
  • Beispiel 96 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3,5-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01270001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 274 (M + 1); Rt = 4,52 Min.
  • Beispiel 97 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(1-Methyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01270002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 259 (M + 1); Rt = 3,55 Min.
  • Beispiel 98 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(1H-Indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01270003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 245 (M + 1); Rt = 2,73 Min.
  • Beispiel 99 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Fluoren-9-ylidenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01270004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 280 (M + 1); Rt = 4,34 Min.
  • Beispiel 100 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(1-Phenylethyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01280001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 220 (M + 1); Rt = 3,38 Min.
  • Beispiel 101 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[1-(4-Methoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01280002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M + 1); Rt = 3,55 Min.
  • Beispiel 102 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(1-Naphthalin-2-yl-ethyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01280003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 270 (M + 1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 103 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[1-(4-Bromphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01280004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 300 (M + 1); Rt = 4,18 Min.
  • Beispiel 104 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,2-Diphenylethyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01290001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 296 (M + 1); Rt = 4,49 Min.
  • Beispiel 105 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[1-(3-Methoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01290002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M + 1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 106 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01290003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 300 (M + 1); Rt = 4,26 Min.
  • Beispiel 107 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[1-(4-Phenoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01290004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 312 (M + 1); Rt = 4,68 Min.
  • Beispiel 108 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01290005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 268 (M + 1); Rt = 3,58 Min.
  • Beispiel 109 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[1-(3-Bromphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01300001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 300 (M + 1); Rt = 4,13 Min.
  • Beispiel 110 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Anthracen-9-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01300002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 306 (M + 1); Rt = 4,64 Min.
  • Beispiel 111 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Methoxynaphthalin-1-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01300003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 286 (M + 1); Rt = 4,02 Min.
  • Beispiel 112 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Methoxynaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01300004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 286 (M + 1); Rt = 4,31 Min.
  • Beispiel 113 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Dimethylaminonaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01310001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 299 (M + 1); Rt = 4,22 Min.
  • Beispiel 114 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Methylnaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01310002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 270 (M + 1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 115 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Pyridin-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01310003
  • Beispiel 116 5-Pyridin-2-ylmethylthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01310004
  • 5-Pyridin-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion (5 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde 10% Pd/C (1 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungsdruck für eine Dauer von 16 Stunden hydriert. Mehr 10% Pd/C (5 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 50 psi für eine Dauer von 16 Stunden hydriert. Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:1), gereinigt. Dadurch wurde die Titelverbindung (0,8 g, 16%) als Feststoff erhalten.
    DSC: Rf = 0,30 (SiO2; EtOAc:Heptan 1:1)
  • Beispiel 117 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(1H-Imidazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01320001
  • Beispiel 118 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01320002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 6,43 Min.; 99% (2A)
  • Beispiel 119 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[4-(4-Fluorbenzyloxy)benzyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01320003
  • Beispiel 120 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Butoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01320004
  • Beispiel 121 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01330001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 236 (M + 1); Rt = 4,97 min
  • Beispiel 122 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(3-Methoxybenzyliden)imidazolidin-2,4-dion
    Figure 01330002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 219 (M + 1); Rt = 2,43 Min.
  • Beispiel 123 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Methoxybenzyliden)imidazolidin-2,4-dion
    Figure 01330003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 219 (M + 1); Rt = 2,38 Min.
  • Beispiel 124 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,3-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01330004
  • Beispiel 125 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Benzofuran-7-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01330005
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 247 (M + 1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 126 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Benzo[1,3]dioxol-4-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01340001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 250 (M + 1); Rt = 4,00 Min.
  • Beispiel 127 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Methoxy-2,3-dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01340002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 264 (M + 1); Rt = 5,05 Min.
  • Beispiel 128 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Benzyloxy-3-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01340003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 342 (M + 1); Rt = 5,14 Min.
  • Beispiel 129 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01340004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 222 (M + 1); Rt = 3,67 Min.
  • Beispiel 130 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,4-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01340005
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,60 (2H, "s"), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, s).
  • Beispiel 131 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Chlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01350001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,40 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,74 (1H, s).
  • Beispiel 132 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Brombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01350002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,33 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, d).
  • Beispiel 133 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,4-Dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01350003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 266 (M + 1) Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 134 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01350004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 236 (M + 1); Rt = 4,17 Min.
  • Beispiel 135 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,6-Difluorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01360001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 242 (M + 1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 136 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,4-Dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01360002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 234 (M + 1); Rt = 5,00 Min.
  • Beispiel 137 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,4,6-Trimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01360003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 296 (M + 1); Rt = 4,27 Min.
  • Beispiel 138 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Hydroxy-2-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01360004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 252 (M + 1); Rt = 3,64 Min.
  • Beispiel 139 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Hydroxynaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01360005
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7,04 (1H, d), 7,57 (2H, m), 7,67 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,39 (1H, s) 11,1 (1H, s), 12,5 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 272 (M + 1); Rt = 3,44 Min.
  • Beispiel 140 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Trifluormethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01370001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 290 (M + 1); Rt = 4,94 Min.
  • Beispiel 141 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Biphenyl-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01370002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 282 (M + 1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 142 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01370003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 312 (M + 1); Rt = 5,40 Min.
  • Beispiel 143 (allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Adamantan-2-ylidenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01370004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M + 1); Rt = 4,30 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I2:
    Figure 01380001
    • wobei X, Y, E, und R10 wie vorstehend definiert sind und E wahlweise bis zu vier optionale wie vorstehend definierte Substituenten R13, R14, R15 und R15A enthält.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (C) gleicht ziemlich der allgemeinen Vorgehensweise (B) und ist weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht: Beispiel 144 (allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(3,4-Dibrombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01380002
  • Ein Gemisch aus Thiazolidin-2,4-dion (90%, 65 mg, 0,5 mmol), 3,4-Dibrombenzaldehyd (132 mg, 0,5 mmol) und Piperidin (247 μl, 2,5 mmol) wurde in Essigsäure (2 ml) bei 110°C für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Wasser geschüttelt, zentrifugiert, und der Überstand wurde verworfen. Anschließend wurde der Rückstand mit Ethanol geschüttelt, zentrifugiert, der Überstand verworfen und der Rückstand weiter zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6): δH 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, 1H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 364 (M + 1); Rt = 4,31 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden gleichermaßen hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Filtration und Waschen mit Wasser statt Einengung im Vakuum gereinigt werden. Auch können die Verbindungen wahlweise durch Waschen mit Ethanol, Wasser und/oder Heptan oder durch präparative HPLC gereinigt werden.
  • Beispiel 145 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Hydroxy-3-iod-5-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01390001
    • Schmp. = 256°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 12,5 (s, breit, 1H), 10,5 (s, breit, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,19 (d, 1H) 3,88 (s, 3H), 13C-NMR (DMSO-d6) δC = 168,0, 167,7, 149,0, 147,4, 133,0, 131,2, 125,7, 121,2, 113,5, 85,5, 55,5; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 378 (M + 1); Rt = 3,21 Min.
  • Beispiel 146 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Hydroxy-2,6-dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01390002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 250 (M + 1); Rt. = 2,45 Min.
  • Beispiel 147 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 4-[5-Brom-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxymethyl]benzoesäure
    Figure 01390003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 506 (M + 23); Rt. = 4,27 Min.
  • Beispiel 148 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Brom-2,6-dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01400001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 354 (M + 1); Rt. = 4,36 Min.
  • Beispiel 149 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(6-Hydroxy-2-naphthylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01400002
    • Schmp. 310–314°C, 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,5 (s, breit, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90–7,78 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,20 7,12 (m, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δC = 165,2, 165,8, 155,4, 133,3, 130,1, 129,1, 128,6, 125,4, 125,3, 125,1, 124,3, 120,0, 117,8, 105,8; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M + 1); Rt = 3,12 Min.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials 6-Hydroxy-2-naphthalincarbaldehyd:
  • 6-Cyano-2-naphthalincarbaldehyd (1,0 g, 5,9 mmol) wurde in trockenem Hexan (15 ml) unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf –60°C abgekühlt, und eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) (15 ml, 1 M in Hexan) wurde zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 20 Min. gerührt, anschließend wurde wässrige H2SO4 (10%ige Lösung, 15 ml) zugesetzt, gefolgt von Wasser, bis sämtliches Salz gelöst war. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, zur Trockene eingedampft, um 0,89 g 6-Hydroxy-2-naphthalincarbaldehyd zu erhalten.
    Schmp.: 153,5–155,5°C; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 173 (M + 1); Rt = 2,67 min; 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 10,32 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,42 (s, breit, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82–7,78 (m, 2H), 7,23–7,18 (m, 2H).
  • Alternative Herstellung von 6-Hydroxy-2-naphthalincarbaldehyd:
  • Einem gerührten, gekühlten Gemisch aus 6-Brom-2-hydroxynaphthalin (25,3 g, 0,113 mol) in THF (600 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (2,5 M, 100 ml, 0,250 mol) zugetropft. Das Gemisch wurde gelb, und die Temperatur stieg auf –64°C an. nach ca. 5 Min. erschien eine Suspension. Nach Zugabe wurde das Gemisch bei –78°C gehalten. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von DMF (28,9 ml, 0,373 mol) in THF (100 ml) über eine Dauer von 20 Minuten zugesetzt. Nach der Zugabe ließ man das Gemisch langsam auf RT aufwärmen. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch in Eis/Wasser (200 ml) gegossen. Dem Gemisch wurde Zitronensäure auf einen pH-Wert von 5 zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 0,5 Stunden gerührt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde Heptan mit 20% Ethylacetat (ca. 50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 16 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 150 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(3-Iod-4-methoxybenzyliden)thiazolidien-2,4-dion
    Figure 01410001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH 12,55 (s, breit, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,88 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δC 168,1, 167,7, 159,8, 141,5, 132,0, 130,8, 128,0, 122,1, 112,5, 87,5, 57,3, HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 362 (M + 1); Rt = 4,08 Min.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials 3-Iod-4-methoxybenzaldehyd:
  • 4-Methoxybenzaldehyd (0,5 g, 3,67 mmol) und Silbertrifluoracetat (0,92 g, 4,19 mmol) wurden in Dichlormethan (25 ml) Gemischt. Iod (1,19 g, 4,7 mmol) wurde in kleinen Portionen zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und der Rückstand mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden bis zum Entfärben mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung (1 M) gewaschen. Durch anschließende Extraktion mit Dichlormethan (3 × 20 ml), gefolgt von Trocknen mit MgSO4 und Eindampfen im Vakuum wurden 0,94 g 3-Iod-4-methoxybenzaldehyd erhalten.
    Schmp. 104–107°C; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 263 (M + 1); Rt = 3,56 Min.; 1H-NMR (CDCl3): δH = 8,80 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H) 5,92 (d, 1H), 3,99 (s, 3H).
  • Beispiel 151 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(1-Bromnaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01420001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: = 336 (M + 1); Rt = 4,46 Min.
  • Beispiel 152 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 1-[5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)thiazol-2-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
    Figure 01430001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,0–3,8 (m, 2H), 3,40–3,18 (m, 2H), 2,75–2,60 (m, 1H), 2,04–1,88 (m, 2H), 1,73–1,49 (m, 2H), 1,08 (t, 3H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 368 (M + 1); Rt = 3,41 Min.
  • Beispiel 153 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Phenyl-[1,2,3]triazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01430002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,6 (s, breit, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (dd, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,70–7,45 (m, 3H). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 273 (M + 1); Rt = 3,76 Min.
  • Beispiel 154 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(Chinolin-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01430003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 257 (M + 1); Rt = 2,40 Min.
  • Beispiel 155 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(6-Methylpyridin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01430004
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,35 (s, breit, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,52 (s, 3H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 221 (M + 1); Rt = 3,03 Min.
  • Beispiel 156 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)furan-2-ylmethylacetat
    Figure 01440001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,46 (s, breit, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,10 (s, 3H). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 208 (M-CH3COO); Rt = 2,67 Min.
  • Beispiel 157 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)furan-2-sulfonsäure
    Figure 01440002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 276 (M + 1); Rt = 0,98 Min.
  • Beispiel 158 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01440003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 352 (M + 1); Rt = 3,01 Min.
  • Beispiel 159 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(Chinolin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01440004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 257 (M + 1); Rt = 3,40 Min.
  • Beispiel 160 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)thiophen-2-carbonsäure
    Figure 01450001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M + 1); Rt = 1,96 Min.
  • Beispiel 161 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Phenyl-1H-imidazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01450002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M + 1); Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 162 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Imidazol-1-yl-benzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01450003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M + 1); Rt = 1,38 Min.
  • Beispiel 163 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01450004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 323 (M + 1); Rt = 4,52 Min.
  • Beispiel 164 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(1,4-Dimethyl-9H-carbazol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01450005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 323 (M + 1); Rt = 4,35 Min.
  • Beispiel 165 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Methyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01460001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 259 (M + 1); Rt = 3,24 Min.
  • Beispiel 166 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Ethylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01460002
  • 2-Methylindol (1,0 g, 7,6 mmol), gelöst in Diethylether (100 ml), unter Stickstoff wurde mit n-Butyllithium (2 M in Pentan, 22,8 mmol) und Kalium-tert-butoxid (15,2 mmol) unter Rühren bei RT für eine Dauer von 30 Min. behandelt. Die Temperatur wurde auf –70 C gesenkt, und Methyliodid (15,2 mmol) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei –70 für eine Dauer von 2 Std. gerührt. Dann wurden 5 Tropfen Wasser zugesetzt, und man ließ das Gemisch auf RT aufwärmen. Anschließend wurde das Gemisch in Wasser (300 ml) gegossen, der pH-Wert wurde mithilfe von 1 N auf 6 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Heptan/Ether (4/1) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 720 mg (69%) 2-Ethylindol erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 10,85 (1H, s); 7,39 (1H, d); 7,25 (1H, d); 5,98 (1H, t); 5,90 (1H, t); 5,10 (1H, s); 2,71 (2H, q); 1,28 (3H, t).
  • 2-Ethylindol (0,5 g, 3,4 mmol), gelöst in DMF (2 ml) wurde einem kalten (0°C) vorgemischten (30 Minuten) Gemisch aus DMF (1,15 ml) und Phosphoroxychlorid (0,64 g, 4,16 mmol) gelöst. Nach der Zugabe von 2-Ethylindol wurde das Gemisch für eine Dauer von 1 Std. auf 40°C erwärmt, Wasser (5 ml) wurde zugesetzt und der pH-Wert mithilfe einer 1 N Natriumhydroxidlösung auf 5 eingestellt. Das Gemisch wurde anschließend mit Diethylether extrahiert, die organische Phase wurde isoliert, mit MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 2-Ethylindol-3-carbaldehyd (300 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 174 (M + 1); Rt. = 2,47 Min.
  • 2-Ethylindol-3-carbaldehyd (170 mg) wurde mit Thiazolidin-2,4-dion unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (C) behandelt, um die Titelverbindung (50 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 273 (M + 1); Rt. = 3,26 Min.
  • Beispiel 167 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)-1-methyl-1H-indol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01470001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 447 (M + 1); Rt = 5,25 Min.
  • Beispiel 168 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-naphthalin-1-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01480001
    • HPLC-MS (Verfahren A): (irgend 1) m/z: 430 (M + 1); Rt = 5,47 Min.
  • Beispiel 169 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-{4-[3-(4-Bromphenyl)-3-oxopropenyl]benzyliden}thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01480002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 416 (M + 1); Rt = 5,02 Min.
  • Beispiel 170 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Pyridin-2-ylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01480003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 283 (M + 1), Rt = 2,97 Min.
  • Beispiel 171 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(3,4-Bisbenzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01480004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 418 (M + 1); Rt = 5,13 Min.
  • Beispiel 172 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[4-(4-Nitrobenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01490001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 357 (M + 1); Rt = 4,45 Min.
  • Beispiel 173 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Phenyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01490002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 321 (M + 1); Rt = 3,93 Min.
  • Beispiel 174 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01490003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 351 (M + 1); Rt = 4,18 Min.
  • Beispiel 175 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01490004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 222 (M + 1); Rt = 2,42 Min.
  • Beispiel 176 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(1-Methyl-1H-indol-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01500001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,60 (s, breit, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (dt, 1H), 7,11 (dt, 1H) 5,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 259 (M + 1); Rt = 4,00 Min.
  • Beispiel 177 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(5-Nitro-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01500002
    • Schmp. 330–333°C, 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,62 (s, breit, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,98 (s, breit, 1H), 7,68 (d, 1H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 290 (M + 1); Rt = 3,18 Min.
  • Beispiel 178 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(6-Methoxynaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01500003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 286 (M + 1); Rt = 4,27 Min.
  • Beispiel 179 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(3-Brom-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01500004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 314 (M + 1), Rt = 3,96 Min.
  • Beispiel 180 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 3-{(2-Cyanoethyl)-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]amino}propionitril
    Figure 01510001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 327 (M + 1); Rt = 2,90 Min.
  • Beispiel 181 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-carbonsäuremethylester
    Figure 01510002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 303 (M + 1); Rt = 3,22–3-90 Min.
  • Beispiel 182 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-carbonsäurepentylester.
    Figure 01510003
  • 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-carbonsäuremethylester (Beispiel 181, 59 mg; 0,195 mmol) wurde in Pentanol (20 ml) bei 145°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung (69 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 359 (M + 1); Rt. = 4,25 Min.
  • Beispiel 183 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-7-carbonsäure
    Figure 01510004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 289 (M + 1); Rt = 2,67 Min.
  • Beispiel 184 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(1-Benzylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01520001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 335 (M + 1); Rt = 4,55 Min.
  • Beispiel 185 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(1-Benzenesulfonylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01520002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: = 385 (M + 1); Rt = 4,59 Min.
  • Beispiel 186 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-[1,2,3]Thiadiazol-4-ylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01520003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 290 (M + 1); Rt = 3,45 Min.
  • Beispiel 187 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[4-(4-Nitrobenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01520004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 357 (M + 1); Rt = 4,42 Min.
  • Beispiel 188 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-carbonsäureethylester
    Figure 01530001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M + 1); Rt = 4,35 Min.
  • Beispiel 189 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[2-(4-Pentylbenzoyl)benzofuran-5-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01530002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 420 (M + 1); Rt = 5,92 Min.
  • Beispiel 190 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[1-(2-Fluorbenzyl)-4-nitroindol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01530003
    • HPLC-MS (Verfahren A): (Anyon 1) m/z: 398 (M + 1); Rt = 4,42 Min.
  • Beispiel 191 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Benzyloxyindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01530004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 351 (M + 1); Rt = 3,95 Min.
  • Beispiel 192 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Isobutylbenzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01540001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 262 (M + 1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 193 (allgemeine Vorgehensweise (C)) Trifluormethansulfonsäure-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-ylester
    Figure 01540002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 404 (M + 1); Rt = 4,96 Min.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
  • 4-Hydroxy-1-naphthaldehyd (10 g, 58 mmol) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst, und das Gemisch wurde auf 0–5°C abgekühlt. Unter Rühren wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (11,7 ml, 70 mmol) zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und Diethylether (200 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 × 250 ml), Salzsäure (3 N, 200 ml) und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4), Filtration und Einengung im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:4) gereinigt. Dadurch wurden 8,35 g (47%) Trifluormethansulfonsäure-4-formylnaphthalin-1-ylester, Schmp. 44–45,6°C, erhalten.
  • Beispiel 194 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Nitroindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01550001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 290 (M + 1); Rt = 3,14 Min.
  • Beispiel 195 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01550002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,65 (breit, 1H), 10,85 (breit, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,70 (s, 1H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 380 (M + 1); Rt = 3,56 Min.
  • Beispiel 196 (allgemeine Vorgehensweise (C))
    Figure 01550003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 385 (M + 1); Rt = 5,08 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise zur Herstellung von Ausgangsmaterialien für die Beispiele 196–199:
  • Indol-3-carbaldehyd (3,8 g, 26 mmol) wurde mit Kaliumhydroxid (1,7 g) in Aceton (200 ml) bei RT gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde, was auf die vollständige Umwandlung des Indolkaliumsalzes hinwies. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, um eine Lösung, enthaltend 2,6 mmol/20 ml zu erhalten.
  • Portionen von 20 ml dieser Lösung wurden mit äquimolaren Mengen an Arylmethylbromiden in Aceton (10 ml) Gemischt. Diese Gemische wurden bei RT für eine Dauer von 4 Tagen gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft und durch HPLC-MS überprüft. Die Rohprodukte 1-benzylierte Indol-3-carbaldehyd wurden für die Reaktion mit Thiazolidin-2,4-dion unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (C) verwendet.
  • Beispiel 197 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester
    Figure 01560001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 393 (M + 1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 198 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[1-(9,10-Dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-ylmethyl)-1H-indol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01560002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 465 (M + 1); Rt = 5,02 Min.
  • Beispiel 199 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 4'-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-ylmethyl]biphenyl-2-carbonitril
    Figure 01560003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 458 (M + 23); Rt = 4,81 Min.
  • Beispiel 200 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 3-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2-methylindol-1-ylmethyl]benzonitril
    Figure 01570001
  • 2-Methylindol-3-carbaldehyd (200 mg, 1,26 mmol) wurde einer Aufschlämmung von 3-Brommethylbenzolcarbonitril (1,26 mmol), gefolgt von Natriumhydrid, 60%ig, (1,26 mmol) in DMF (2 ml), zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt, zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Der Rückstand wurde mit Thiazolidin-2,4-dion nach der allgemeinen Vorgehensweise (C) behandelt, und die Titelverbindung (100 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 374 (M + 1); Rt. = 3,95 Min.
  • Beispiel 201 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(1-Benzyl-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01570002
  • Diese Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 200 beschriebenen Verbindung aus Benzylbromid und 2-Methylindol-3-carbaldehyd, gefolgt von Umsetzung mit Thiazolidin-2,4-dion hergestellt, um 50 mg der Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 349 (M + 1); Rt. = 4,19 Min.
  • Beispiel 202 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2-methylindol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester
    Figure 01580001
  • Diese Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 200 beschriebenen Verbindung aus 4-(Brommethyl)benzoesäuremethylester und 2-Methylindol-3-carbaldehyd, gefolgt von Umsetzung mit Thiazolidin-2,4-dion hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 407 (M + 1); Rt. = 4,19 Min.
  • Beispiel 203 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01580002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 293 (M + 1); Rt = 4,10 Min.
  • Beispiel 204 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Hydroxy-3,5-diiodbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01580003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 474 (M + 1); Rt = 5,61 Min.
  • Beispiel 205 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Hydroxy-3-iodbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01590001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 348 (M + 1); Rt. = 3,13 min
    • 1H-NMR: (DMSO-d6): 11,5 (1H, breit); 7,95 (1H, d); 7,65 (1H, s); 7,45 (1H, dd); 7,01 (1H, dd); 3,4 (1H, breit).
  • Beispiel 206 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,3,6-Trichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01590002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 309 (M + 1); Rt. = 4,07 min
  • Beispiel 207 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,6-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01590003
    • Schmp. 152–154°C.
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 274 (M + 1), Rt. = 3,70 Min.
    • 1H-NMR: (DMSO-d6): 12,8 (1H, breit); 7,72 (1H, s); 7,60 (2H, d); 7,50 (1H, t).
  • Beispiel 208 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01600001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M + 1); Rt. 4,81 min
  • Beispiel 209 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[1-(3,5-Dichlorphenyl)-5-(4-methansulfonylphenyl)-2-methyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01600002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 508 (M + 1); Rt. = 4,31 min
  • Beispiel 210 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-5-(4-methansulfonylphenyl)-2-methyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01600003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 499 (M + 1); Rt. = 3,70 min
  • Beispiel 211 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2,5-dimethylpyrrol-1-yl]benzoesäure
    Figure 01600004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 342 (M + 1); Rt. = 3,19 min
  • Beispiel 212 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(4-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 282 (M + 1); Rt. = 2,56, mp = 331–333°C
  • Beispiel 213 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,6-Dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610002
    • Schmp: 104–105°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 234 (M + 1); Rt. = 3,58 Min.
  • Beispiel 214 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,6-Dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610003
    • Schmp.: 241–242°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 266 (M + 1); Rt. = 3,25 Min.
  • Beispiel 215 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[4-(2-Fluor-6-nitrobenzyloxy)-2,6-dimethoxybenzyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610004
    • Schmp.: 255–256°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 435 (M + 1), Rt 4,13 Min.
  • Beispiel 216 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-Benzofuran-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 246 (M + 1); Rt. = 3,65 Min., Schmp. = 265–266°C.
  • Beispiel 217 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-[3-(4-Dimethylaminophenyl)allyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 276 (M + 1); Rt. = 3,63, Schmp. = 259–263°C
    • 1H-NMR: (DMSO-d6) δ = 12,3 (1H, breit); 7,46 (2H, d); 7,39 (1H, d); 7,11 (1H, d); 5,69 (2H, d); 5,59 (1H, dd); 2,98 (3H, s).
  • Beispiel 218 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Methyl-3-phenylallyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620003
    • Schmp.: 203–210°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 246 (M + 1); Rt = 3,79 Min.
  • Beispiel 219 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Chlor-3-phenylallyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620004
    • Schmp.: 251–254°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 266 (M + 1); Rt = 3,90 Min.
  • Beispiel 220 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630001
    • Schmp.: 338–347°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 273 (M + 1); Rt. = 2,59 Min.
  • Beispiel 221 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(2,4,6-Tribrom-3-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 459 (M + 1); Rt. = 3,65 Min.
  • Beispiel 222 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(5-Brom-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 339 (M + 1); Rt = 3,37 Min.
  • Beispiel 223 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(7-Brom-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 319 (M + 1); Rt = 3,48 Min.
  • Beispiel 224 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(6-Bromindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 325 (M + 1); Rt = 3,54 Min.
  • Beispiel 225 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(8-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 287 (M + 1); Rt = 2,86 Min.
  • Beispiel 226 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(6-Methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 303 (M + 1); Rt = 2,65 Min.
  • Beispiel 227 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-Chinolin-3-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 257 (M + 1); Rt = 2,77 Min.
  • Beispiel 228 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(8-Hydroxychinolin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640005
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 273 (M + 1); Rt = 3,44 Min.
  • Beispiel 229 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-Chinolin-8-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 257 (M + 1); Rt = 3,15 Min.
  • Beispiel 230 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(1-Brom-6-methoxynaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 366 (M + 1); Rt = 4,44 Min.
  • Beispiel 231 (allgemeine Vorgehensweise (C)) 5-(6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 287 (M + 1); Rt. = 2,89 Min.
  • Beispiel 232 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 5-(2,6-Dichlor-4-dibenzylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 469 (M + 1); Rt = 5,35 Min.
  • Andere bevorzugte Verbindungen schließen ein:
  • 3',5'-Dichlor-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)biphenyl-4-carbonsäure:
    Figure 01660001
  • Die folgenden Verbindungen sind im Handelt erhältlich und können unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweisen (B) und/oder (C) hergestellt werden.
  • Beispiel 233 5-(5-Brom-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01660002
  • Beispiel 234 5-Pyridin-4-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01660003
  • Beispiel 235 5-(3-Brom-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01660004
    • HPLC-MS (Verfahren A):
  • Beispiel 236 5-(3-Nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01660005
    • HPLC-MS (Verfahren A):
  • Beispiel 237 5-Cyclohexyliden-1,3-thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01670001
    • HPLC-MS (Verfahren A):
  • Beispiel 238 5-(3,4-Dihydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01670002
  • Beispiel 239 5-(3-Ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01670003
  • Beispiel 240 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01670004
  • Beispiel 241 5-(3-Ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01680001
  • Beispiel 242 5-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01680002
  • Beispiel 243 5-(3-Brom-5-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01680003
  • Beispiel 244 5-(3-Ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01680004
  • Beispiel 245
    Figure 01680005
  • Beispiel 246
    Figure 01690001
  • Beispiel 247
    Figure 01690002
  • Beispiel 248
    Figure 01690003
  • Beispiel 249
    Figure 01690004
  • Beispiel 250
    Figure 01690005
  • Beispiel 251
    Figure 01700001
  • Beispiel 252
    Figure 01700002
  • Beispiel 253
    Figure 01700003
  • Beispiel 254
    Figure 01700004
  • Beispiel 255
    Figure 01700005
  • Beispiel 256
    Figure 01710001
  • Beispiel 257 5-(3-Hydroxy-5-methyl-phenylamino)-thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01710002
  • Beispiel 258
    Figure 01710003
  • Beispiel 259
    Figure 01710004
  • Beispiel 260
    Figure 01710005
  • Beispiel 261
    Figure 01720001
  • Beispiel 262
    Figure 01720002
  • Beispiel 263
    Figure 01720003
  • Beispiel 264
    Figure 01720004
  • Beispiel 265
    Figure 01720005
  • Beispiel 266
    Figure 01730001
  • Beispiel 267
    Figure 01730002
  • Beispiel 268
    Figure 01730003
  • Beispiel 269
    Figure 01730004
  • Beispiel 270
    Figure 01730005
  • Beispiel 271
    Figure 01740001
  • Beispiel 272
    Figure 01740002
  • Beispiel 273
    Figure 01740003
  • Beispiel 274
    Figure 01740004
  • Beispiel 275
    Figure 01740005
  • Beispiel 276
    Figure 01750001
  • Beispiel 277
    Figure 01750002
  • Beispiel 278
    Figure 01750003
  • Beispiel 279
    Figure 01750004
  • Beispiel 280
    Figure 01750005
  • Beispiel 281
    Figure 01760001
  • Allgemeine Vorgehensweise (D) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I3:
    Figure 01760002
    • wobei X, Y, R10 wie vorstehend definiert sind, n 1 oder 3–20 ist, E Arylen oder Heteroarylen (einschließend bis zu vier optionale wie vorstehend definierte Substituenten R13, R14, R15 und R15A), R' eine standardmäßige Carbonsäureschutzgruppe wie C1-C6-Alkyl oder Benzyl ist und Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder dergleichen ist.
  • Schritt 1 ist eine Alkylierung einer Phenoleinheit. Die Reaktion wird durch Umsetzen von R10-C(=O)-E-OH mit einem ω-Bromalkancarbonsäureester (oder einem synthetischen Äquivalent) in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumalkoxid in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, DMSO, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat oder Isopropylacetat durchgeführt. Die Reaktion wird bei 20–160°C gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, falls jedoch die Phenoleinheit einen oder mehrere Substituenten aufweist, kann ein Erwärmen auf 50°C oder mehr vorteilhaft sein, insbesondere, wenn die Substituenten in Bezug auf das Phenol in ortho-Position vorliegen. Dies ist für den Fachmann leicht erkennbar.
  • Schritt 2 ist eine Hydrolyse des Produkts von Schritt 1.
  • Schritt 3 gleicht der allgemeinen Vorgehensweise (B) und (C).
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (D) ist weiter in den folgenden Beispielen veranschaulicht:
  • Beispiel 282 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 01770001
  • Schritt 1:
  • Ein Gemisch aus 4-Hydroxybenzaldehyd (9,21 g, 75 mmol), Kaliumcarbonat (56 g, 410 mmol) und 4-Brombuttersäureethylester (12,9 ml, 90 mmol) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurde für eine Dauer von Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, um 19,6 g (100%) 4-(4-Formylphenoxy)buttersäureethylester als Öl zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,21 (3H, t), 2,05 (2H, p), 2,49 (2H, t), 4,12 (4H, m), 7,13 (2H, d), 7,87 (2H, d), 9,90 (1H, s). HPLC-MS (Verfahren A): m/z = 237 (M + 1); Rt = 3,46 Min.
  • Schritt 2:
  • 4-(4-Formylphenoxy)buttersäureethylester (19,6 g, 75 mmol) wurde in Methanol (250 ml) gelöst, und 1 N Natriumhydroxidlösung (100 ml) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft (40°C, 120 mbar), und der Rückstand mit 1 N Salzsäure (110 ml) angesäuert. das Gemisch wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 14,3 g (91%) 4-(4-Formylphenoxy)buttersäure als Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,13 (2H, t), 7,14 (2H, d), 7,88 (2H, d), 9,90 (1H, s), 12,2 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z = 209 (M + 1); Rt = 2,19 Min.
  • Schritt 3:
  • Thiazolidin-2,4-dion (3,55 g, 27,6 mmol), 4-(4-Formylphenoxy)buttersäure (5,74 g, 27,6 mmol), wasserfreies Natriumacetat (11,3 g, 138 mmol) und Essigsäure (100 ml) wurden für eine Dauer von 16 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und mit Essigsäure und Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum wurden 2,74 g (32%) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,97 (2H, p), 2,40 (2H, t), 4,07 (2H, t), 7,08 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,77 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,5 (1H, bs); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 308 (M + 1); Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 283 (allgemeine Vorgehensweise (D)) [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure
    Figure 01780001
  • Schritt 3:
  • Thiazolidin-2,4-dion (3,9 g, 33 mmol), 3-Formylphenoxyesigsäure (5,0 g, 33 mmol), wasserfreies Natriumacetat (13,6 g, 165 mmol) und Essigsäure (100 ml) wurden für eine Dauer von 16 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und mit Essigsäure und Wasser gewaschen. Durch Trock nen im Vakuum wurden 5,13 g (56%) [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,69 (2H, s), 5,95 (1H, dd), 7,09 (1H, t), 7,15 (1H, d), 7,39 (1H, t), 7,53 (1H, s); HPLC-MS (Verfahren A): m/z = 280 (M + 1) (schlechte Ionisation); Rt = 2,49 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden gleichermaßen hergestellt.
  • Beispiel 284 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acrylsäure
    Figure 01790001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 5,63 (1H, d), 7,59–7,64 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,83 (2H, m).
  • Beispiel 285 (allgemeine Vorgehensweise (D)) [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure
    Figure 01790002
    • Triethylaminsalz: 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,27 (2H, s), 5,90 (2H, d), 7,26 (1H, s), 7,40 (2H, d).
  • Beispiel 286 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoesäure
    Figure 01790003
  • Beispiel 287 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoesäure
    Figure 01800001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,79 (1H, dt), 7,92 (1H, dt), 8,14 (1H, t).
  • Beispiel 288 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 01800002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,31 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,74 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 364 (M + 23); Rt = 3,19 Min.
  • Beispiel 289 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 01800003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,46 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 410 (M + 23); Rt = 3,35 Min.
  • Beispiel 290 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 01800004
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,60 (1H, s), 7,86 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 13,8 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 424 (M + 23); Rt = 3,84 Min.
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 424 (M + 23); Rt = 3,84 Min.
  • Beispiel 291 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure
    Figure 01810001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,12 (2H, p), 2,5 (unter DMSO), 4,28 (2H, t), 7,12 (1H, d), 7,6–7,7 (3H, m), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,39 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 380 (M + 23); Rt = 3,76 Min.
  • Beispiel 292 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentansäure
    Figure 01810002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 394 (M + 23); Rt = 3,62 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,78 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,38 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,16 (1H, d), 7,6–7,75 (3H, m), 8,13 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,39 (1H, s), 12,1 (1H, bs), 12,6 (1H, bs).
  • Beispiel 293 5-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentansäure
    Figure 01810003
  • 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naphthalin-1-yloxy]pentansäure (Beispiel 292, 185 mg, 0,5 mmol) wurde mit einer äquimolaren Menge Brom in Essigsäure (10 ml) behandelt. Durch Rühren bei RT für eine Dauer von 14 Tagen, gefolgt von Eindampfen zur Trockene wurde ein Gemisch aus der bromierten Verbindung und unverändertem Ausgangsmaterial erhalten. Durch Reinigung durch präparative HPLC auf einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril und Wasser als Eluent wurden 8 mg der Titelverbindung erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 473 (M + 23), Rt. = 3,77 Min.
  • Beispiel 294 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure.
    Figure 01820001
  • Ausgehend von 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naphthalin-1-yloxy]buttersäure (Beispiel 291, 0,5 mmol) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 293, wurden 66 mg der Titelverbindung erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 459 (M + 23); Rt. = 3,59 Min.
  • Beispiel 295 (allgemeine Vorgehensweise (D)) [2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure
    Figure 01820002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,90 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,65 (1H, s) 7,84 (1H, d). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: nicht beobachtet; Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 296 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 01830001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,98 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,04 (2H, t), 7,05 (1H, dd), 7,15 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,77 (1H, s), 12,1 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 330 (M + 23); Rt = 3,05 Min.
  • Beispiel 297 (allgemeine Vorgehensweise (D)) [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-3-methoxyphenoxy]essigsäure
    Figure 01830002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 310 (M + 1); Rt = 3,43 Min.
  • Beispiel 298 (allgemeine Vorgehensweise (D)) [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]essigsäure
    Figure 01830003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 330 (M + 1); Rt = 3,25 Min.
  • Beispiel 299 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 8-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-carbonsäure
    Figure 01830004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 299 (M + 1); Rt = 2,49 Min.
  • Beispiel 300 (allgemeine Vorgehensweise (D)) [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-yl]essigsäure
    Figure 01840001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 303 (M + 1); Rt = 2,90 Min.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
  • 3-Formylindol (10 g, 69 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) und unter einer unter Stickstoff gesetzten Atmosphäre mit einer externen Kühlung gelöst, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde, Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 3,0 g, 76 mmol) wurde portionsweise zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von Ethylbromacetat (8,4 ml, 76 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) über eine Dauer von 30 Minuten zugetropft, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur über eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (300 ml) und Ethylacetat (2 × 150 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten, wässrigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 15,9 g (quant.) (3-Formylindol-1-yl)essigsäureethylester als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δH = 1,30 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,3 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,32 (1H, d), 10,0 (1H, s).
  • (3-Formylindol-1-yl)essigsäureethylester (15,9 g 69 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (100 ml) gelöst, und 1 N Natriumhydroxidlösung (10 ml) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Tagen gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (250 + 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 10,3 g (73%) (3-Formylindol-1-yl)essigsäure als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δH = 5,20 (2H, s), 7,3 (2H, m), 7,55 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,95 (1H, s), 13,3 (1H, bs).
  • Beispiel 301 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 3-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-yl]propionsäure
    Figure 01850001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M + 1); Rt = 3,08 Min.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials:
  • Ein Gemisch aus 3-Formylindol (10 g, 69 mmol), Ethyl-3-brompropionat (10,5 ml, 83 mmol) und Kaliumcarbonat (28,5 g, 207 mmol) und Acetonitril (100 ml) wurde unter Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2 Tagen kräftig gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 17,5 g (quant.) 3-(3-Formylindol-1-yl)propionsäureethylester als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δH = 1,10 (3H, t), 2,94 (2H, t), 4,02 (2H, q), 4,55 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,67 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
  • 3-(3-Formylindol-1-yl)propionsäureethylester (17,5 g 69 mmol) wurde wie vorstehend beschrieben hydrolysiert, um 12,5 g (83%) 3-(3-Formylindol-1-yl)propionsäure als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δH = 2,87 (2H, t), 4,50 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H, bs).
  • Beispiel 302 (allgemeine Vorgehensweise (D)) {5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl}essigsäure
    Figure 01860001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 429 (M + 23); Rt = 3,89 Min.
  • Beispiel 303 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxyoctansäure
    Figure 01860002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M + 23); Rt. = 4,36 min
  • Die Aldehydzwischenverbindung für diese Verbindung wurde durch eine etwa modifizierte Vorgehensweise hergestellt:
    6-Hydroxynaphthalin-2-carbaldehyd (1,0 g, 5,8 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst, und Natriumhydrid, 60%ig, (278 mg) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 15 Min. gerührt. 8-Bromoctansäure (0,37 g, 1,7 mmol) wurde durch Zugabe von Natriumhydrid, 60%ig, zu dem Natriumsalz umgewandelt und einem aliquoten Teil (2,5 ml) der vorstehenden Naphtholatlösung zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Wässrige Essigsäure wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet zur Trockene eingedampft, um 300 mg 8-(6-Formylnaphthalin-2-yloxy)octansäure zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z 315 (M + 1); Rt. = 4,24 Min.
  • Beispiel 304 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 12-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]dodecansäure.
    Figure 01870001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 492 (M + 23); Rt. = 5,3 Min.
  • Die Aldehydzwischenverbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 303 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 305 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 11-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]undecansäure.
    Figure 01870002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 478 (M + 23); Rt. = 5,17 Min.
  • Die Aldehydzwischenverbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 303 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 306 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidemmethyl)naphthalin-2-yloxy]pentadecansäure.
    Figure 01870003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 534 (M + 23); Rt. = 5,07 Min.
  • Die Aldehydzwischenverbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 303 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 307 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexansäure.
    Figure 01880001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 408 (M + 23); Rt. = 3,71 Min.
  • Beispiel 308 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]buttersäure.
    Figure 01880002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 380 (M + 23); Rt. = 3,23 Min.
  • Beispiel 309 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexansäureethylester.
    Figure 01880003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M + 23); Rt. = 4,64 Min.
  • Beispiel 310 (allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]buttersäureethylester.
    Figure 01880004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 408 (M + 23); Rt. = 4,28 Min.
  • Beispiel 311 N-(3-Aminopropyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyramid
    Figure 01890001
  • Einem Gemisch aus 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure (Beispiel 291, 5,9 g, 15,5 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (3,35 g, 24,8 mmol) in DMF (60 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (4,75 g, 24,8 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. N-(3-Aminopropylcarbaminsäure-tert-butylester (3,45 g, 19,8 mmol) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und Ethylacetat und Dichlormethan wurden dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 4,98 g (59%) (3-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyrylamino}propyl)carbaminsäure-tert-butylester zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 515 (M + 1); Rt = 3,79 Min.
  • (3-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyrylamino}propyl)carbaminsäure-tert-butylester (4,9 g, 9,5 mmol) wurde Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und zusammen mit Toluol eingedampft. Dem Rückstand wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als das Trifluoressigsäuresalz zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 414 (M + 1); Rt = 2,27 Min.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
  • Figure 01900001
  • Figure 01910001
  • Die folgenden Verbindungen sind im Handel erhältlich und können nach der allgemeinen Vorgehensweise (D) hergestellt werden:
  • Beispiel 312
    Figure 01910002
  • Beispiel 313
    Figure 01920001
  • Beispiel 314
    Figure 01920002
  • Beispiel 315
    Figure 01920003
  • Beispiel 316
    Figure 01920004
  • Beispiel 317
    Figure 01920005
  • Beispiel 318
    Figure 01930001
  • Die folgenden Salicylsäurederivate binden sich sämtlich an die HisB10Zn2+-Stelle des Insulinhexamers:
  • Beispiel 319 Salicylsäure
    Figure 01930002
  • Beispiel 320 Thiosalicylsäure (oder: 2-Mercaptobenzoesäure)
    Figure 01930003
  • Beispiel 321 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure
    Figure 01930004
  • Beispiel 322 3-Nitrosalicylsäure
    Figure 01940001
  • Beispiel 323 5,5'-Methylendisalicylsäure
    Figure 01940002
  • Beispiel 324 2-Amino-5-trifluormethylbenzoesäure
    Figure 01940003
  • Beispiel 325 2-Amino-4-chlorbenzoesäure
    Figure 01940004
  • Beispiel 326 2-Amino-5-methoxybenzoesäure
    Figure 01940005
  • Beispiel 327
    Figure 01950001
  • Beispiel 328
    Figure 01950002
  • Beispiel 329
    Figure 01950003
  • Beispiel 330
    Figure 01950004
  • Beispiel 331
    Figure 01950005
  • Beispiel 332
    Figure 01950006
  • Beispiel 333 5-Iodsalicylsäure
    Figure 01960001
  • Beispiel 334 5-Chlorsalicylsäure
    Figure 01960002
  • Beispiel 335 1-Hydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 01960003
  • Beispiel 336 3,5-Dihydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 01960004
  • Beispiel 337 3-Hydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 01960005
  • Beispiel 338 3,7-Dihydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 01970001
  • Beispiel 339 2-Hydroxybenzo[a]carbazol-3-carbonsäure
    Figure 01970002
  • Beispiel 340 7-Brom-3-hydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 01970003
  • Diese Verbindung wurde nach Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171–8, hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 267 (M + 1); Rt: = 3,78 Min.
  • Beispiel 341 1,6-Dibrom-2-hydroxynaphthalin-3-carbonsäure
    Figure 01970004
  • Diese Verbindung wurde nach Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171–8, hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 346 (M + 1); Rt: = 4,19 Min.
  • Beispiel 342 7-Formyl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 01980001
  • Eine Lösung von 7-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (15,0 g, 55,2 mmol) (Beispiel 340) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde einer Lösung von Lithiumhydrid (893 mg, 112 mmol) in Tetrahydrofuran (350 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung auf 50°C für eine Dauer von 2 Minuten erwärmt, und dann ließ man sie über eine Dauer von 30 Minuten auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde auf –78°C angekühlt, und Butyllithium (1,6 M in Hexan, 53 ml, 85 mmol) wurde über eine Dauer von 15 Minuten zugesetzt. N,N-Dimethylformamid (8,7 ml, 8,2 g, 112 mmol) wurde nach 90 Minuten unter Rühren zugesetzt. Es wurde weiter abgekühlt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 17 Stunden gerührt, bevor es in 1 N Salzsäure (wäss.) (750 ml) gegossen wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum angedampft, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 100 ml) gespült, um das Rohprodukt (15,2 g) zu erhalten. Durch Reinigung über Silicagel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:9:1) wurde die Titelverbindung als Feststoff bereitgestellt.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,95 (1H, bs), 10,02 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,80 (2H, bs), 7,24 (1H, s); HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 217 (M + 1); Rt = 2,49 Min.
  • Beispiel 343 3-Hydroxy-7-methoxy-2-naphthoesäure
    Figure 01980002
  • Beispiel 344 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure
    Figure 01990001
  • Beispiel 345 5-Acetylamino-2-hydroxybenzoesäure
    Figure 01990002
  • Beispiel 346 2-Hydroxy-5-methoxybenzoesäure
    Figure 01990003
  • Die folgenden Verbindungen wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt:
  • Beispiel 347 4-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 01990004
  • 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (3,0 g, 15,9 mmol) wurde in Essigsäure (40 ml) suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von Brom (817 μl, 15,9 mmol) in Essigsäure (10 ml) werde innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum wurden 3,74 g (88%) 4-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,49 (1H, t), 7,75 (1H, t), 8,07 (2H, „t"), 8,64 (1H, s).
  • Das Substitutionsmuster wurde durch einen COSY-Versuch bestätigt, der Zusammenhänge zwischen den 3 (4 Wasserstoff) „Tripletts" zeigte. HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 267 (M + 1); Rt = 3,73 Min.
  • Beispiel 348 3-Hydroxy-4-iodnaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02000001
  • 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (0,5 g, 2,7 mmol) wurde in Essigsäure (5 ml) suspendiert, und unter Rühren wurde Iodmonochlorid (135 μl, 2,7 mmol) zugesetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen wurden 0,72 g (85%) 4-Iod-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,47 (1H, t), 7,73 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,66 (1H, s). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 315 (M + 1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 349 2-Hydroxy-5-[(4-methoxyphenylamino)methyl]benzoesäure
    Figure 02000002
  • p-Anisidin (1,3 g, 10,6 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und 5-Formylsalicylsäure (1,75 g, 10,6 mmol) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert, erneut in N-Methylpyrrolidon (20 ml) und Methanol (2 ml) gelöst. Dem Gemisch wurde Natriumcyano borhydrid (1,2 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Dem abgekühlten Gemisch wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden im Vakuum eingeengt, und ein aliquoter Teil von 2 g wurde durch Sep-Pac-Chromatografie, eluierend mit Gemischen aus Acetonitril und Wasser, enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 274 (M + 1); Rt = 1,77 Min.
    1H-NMR (Methanol-d4): δ 3,82 (3H, s), 4,45 (2H, s), 5,96 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,45 (1H, dd), 7,92 (1H, d).
  • Beispiel 350 2-Hydroxy-5-(4-methoxyphenylsulfamoyl)benzoesäure
    Figure 02010001
  • Eine Lösung von 5-Chlorsulfonylsalicylsäure (0,96 g, 4,1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (1,69 ml, 12,2 mmol) wurde p-Anisidin (0,49 g, 4,1 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde Dichlormethan (50 ml) zugesetzt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) der organischen Phase und Einengung im Vakuum wurden 0,57 g Rohprodukt erhalten. Durch Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend zuerst mit Ethylacetat:Heptan (1:1) dann mit Methanol, wurden 0,1 g der Titelverbindung erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 346 (M + 23); Rt = 2,89 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,67 (3H, s), 5,62 (1H, d), 5,77 (2H, d), 5,96 (2H, d), 7,40 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 9,6 (1H, bs).
  • Allgemeine Vorgehensweise (E) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I4:
    Figure 02020001
    • wobei Lea eine Abgangsgruppe wie Cl, Br, I oder OSO2CF3 ist, R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, wahlweise die beiden R-Gruppen zusammen einen 5–8-gliedrigen Ring, einen cyclischen Borsäureester, bilden können, und T wie vorstehend definiert ist.
  • Eine analoge chemische Umwandlung wurde schon früher in der Literatur beschrieben (Bumagin et al., Tetrahedron, 1997, 53, 14437–14450). Die Reaktion ist allgemein als Suzuki-Kupplungsreaktion bekannt und wird im Allgemeinen durch Umsetzen eines Arylhalogenids oder -triflats mit einer Arylborsäure oder einer Heteroarylborsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer Base wie Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid durchgeführt. Das Lösungsmittel kann Wasser, Aceton, DMF, NMP, HMPA, Methanol, Ethanol, Toluol oder ein Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel sein. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (E) ist weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 351 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 7-(4-Acetylphenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02020002
  • Zu 7-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (100 mg, 0,37 mmol) (Beispiel 340) wurde eine Lösung von 4-Acetylphenylborsäure (92 mg, 0,56 mmol) in Aceton (2,2 ml), gefolgt von einer Lösung von Natriumcarbonat (198 mg, 1,87 mmol) in Wasser (3,3 ml) zugesetzt. Eine Suspension von Palladium(II)acetat (4 mg, 0,02 mmol) in Aceton (0,5 ml) wurde filtriert und der vorstehenden Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit N2 gespült und für eine Dauer von 24 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 N Salzsäure (wäss.) (60 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 40 ml) gespült. Das Rohprodukt wurde in Aceton (25 ml) gelöst und mit Magnesiumsulfat (1 Std.) getrocknet. Durch Filtration, gefolgt von Einengung im Vakuum wurde die Titelverbindung als Feststoff (92 mg) erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,60 (1H, bs), 8,64 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,08 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,92 (2H, m), 7,33 (1H, s), 2,63 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren (A): m/z: 307 (M + 1); Rt = 3,84 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in ähnlicher Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Umkristallisation z.B. aus Ethanol oder durch Chromatografie weiter gereinigt werden.
  • Beispiel 352 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 3-Hydroxy-7-(3-methoxyphenyl)naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02030001
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 295 (M + 1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 353 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 3-Hydroxy-7-phenylnaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02040001
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 265 (M + 1); Rt = 4,6 Min.
  • Beispiel 354 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 3-Hydroxy-7-p-tolylnaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02040002
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 279 (M + 1); Rt = 4,95 Min.
  • Beispiel 355 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 7-(4-Formylphenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02040003
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 293 (M + 1); Rt = 4,4 Min.
  • Beispiel 356 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 6-Hydroxy-[1,2]binaphthalinyl-7-carbonsäure
    Figure 02040004
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 315 (M + 1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 357 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 7-(4-Carboxy-phenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02040005
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 309 (M + 1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 358 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 7-Benzofuran-2-yl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02050001
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 305 (M + 1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 359 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 3-Hydroxy-7-(4-methoxyphenyl)naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02050002
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 295 (M + 1); Rt = 4,68 Min.
  • Beispiel 360 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 7-(3-Ethoxyphenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02050003
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 309 (M + 1); Rt = 4,89 Min.
  • Beispiel 361 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 7-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02050004
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 309 (M + 1); Rt = 5,61 Min.
  • Beispiel 362 (allgemeine Vorgehensweise (E)) 7-Biphenyl-3-yl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02060001
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 341 (M + 1); Rt = 5,45 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (F) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I5:
    Figure 02060002
    • wobei R30 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist und T wie vorstehend definiert ist.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (F) ist weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 363 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 3-Hydroxy-7-[(4-(2-propyl)phenylamino)methyl]naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02060003
  • 7-Formyl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (40 mg, 0,19 mmol) (Beispiel 342) wurde in Methanol (300 μl) suspendiert. Essigsäure (16 μl, 17 mg, 0,28 mmol) und 4-(2-Propyl)anilin (40 μl, 40 mg, 0,30 mmol) wurden nacheinander zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden kräftig gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 300 μl, 0,3 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde für weitere 17 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 6 N Salzsäure (wäss.) (6 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde anfiltriert und mit Wasser (3 × 2 ml) gespült, um die Titelverbindung (40 mg) als ihr Hydrochloridsalz zu erhalten. Keine weitere Reinigung war nötig.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,95 (1H, bs), 8,45 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,13 (2H, bd), 5,98 (2H, bd), 4,48 (2H, s), 2,79 (1H, sept), 1,14 (6H, d); HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 336 (M + 1); Rt = 3,92 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden unter Verwendung dieser allgemeinen Vorgehensweise (F) hergestellt.
  • Beispiel 364 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 7-{[(4-Bromphenyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02070001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 372 (M + 1); Rt = 4,31 Min.
  • Beispiel 365 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 7-{[(3,5-Dichlorphenyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02070002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 362 (M + 1); Rt = 4,75 Min.
  • Beispiel 366 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 7-{[(Benzothiazol-6-yl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02070003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 351 (M + 1); Rt = 3,43 Min.
  • Beispiel 367 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 3-Hydroxy-7-{[(chinolin-6-yl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02080001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 345 (M + 1); Rt = 2,26 Min.
  • Beispiel 368 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 3-Hydroxy-7-{[(4-methoxyphenyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02080002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 324 (M + 1); Rt = 2,57 min.
  • Beispiel 369 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 7-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02080003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 350 (M + 1); Rt = 2,22 Min.
  • Beispiel 370 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 7-{[(4-Chlorbenzyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02080004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 342 (M + 1); Rt = 2,45 Min.
  • Beispiel 371 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 3-Hydroxy-7-{[(naphthalin-1-ylmethyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02080005
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 357 (M + 1); Rt = 2,63 Min.
  • Beispiel 372 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 7-{[(Biphenyl-2-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02090001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 384 (M + 1); Rt = 2,90 Min.
  • Beispiel 373 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 3-Hydroxy-7-{[(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02090002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 400 (M + 1); Rt = 3,15 Min.
  • Beispiel 374 (allgemeine Vorgehensweise (F)) 3-Hydroxy-7-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02090003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 338 (M + 1); Rt = 2,32 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (G) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I6:
    Figure 02090004
    • wobei T wie vorstehend definiert ist und die Einheit (C1-C6-Alkanoyl)2O ein Anhydrid ist.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (G) wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 375 (allgemeine Vorgehensweise (G)) N-Acetyl-3-hydroxy-7-[(4-(2-propyl)phenylamino)methyl]naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02100001
  • 3-Hydroxy-7-[(4-(2-propyl)phenylamino)methyl]naphthalin-2-carbonsäure (25 mg, 0,07 mmol) (Beispiel 363) wurde in Tetrahydrofuran (200 μl) suspendiert. Eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (23 mg, 0,27 mmol) in Wasser (200 μl) wurde zugesetzt, gefolgt von Essigsäureanhydrid (14 μl, 15 mg, 0,15 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 65 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bevor 6 N Salzsäure (4 ml) zugesetzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 1 ml) gespült, um die Titelverbindung (21 mg) zu erhalten. Keine weitere Reinigung war nötig.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,96 (1H, bs), 8,48 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,18 (2H, d), 4,96 (2H, s), 2,85 (1H, sept), 1,86 (3H, s), 1,15 (6H, d); HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 378 (M + 1); Rt = 3,90 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in ähnlicher Weise hergestellt.
  • Beispiel 376 (allgemeine Vorgehensweise (G)) N-Acetyl-7-{[(4-bromphenyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02100002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 414 (M + 1); Rt = 3,76 Min.
  • Beispiel 377 (allgemeine Vorgehensweise (G)) N-Acetyl-7-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02110001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 392 (M + 1); Rt = 3,26 Min.
  • Beispiel 378 (allgemeine Vorgehensweise (G)) N-Acetyl-7-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02110002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 384 (M + 1); Rt = 3,67 Min.
  • Beispiel 379 5-(3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)phenyl)-1H-tetrazol
    Figure 02110003
  • Einem Gemisch aus 2-Naphthol (10 g, 0,07 mol) und Kaliumcarbonat (10 g, 0,073 mol) in Aceton (150 ml) wurde alpha-Brom-m-tolunitril (13,6 g, 0,07 mol) portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2,5 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen öligen Rückstand (19 g) zu erhalten, der in Diethylether (150 ml) gelöst und mit einem Gemisch aus Aktivkohle und MgSO4 für eine Dauer von 16 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, um rohe 18,0 g (100%) 3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
  • 12 g des vorstehenden Benzonitrils wurden aus Ethanol (150 ml) umkristallisiert, um 8,3 g (69%) 3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
    Schmp. 60–61°C.
    Berechnet für C18H13NO:
    C, 83,37%; H, 5,05%; N, 5,40%; Gefunden
    C, 83,51%; H, 5,03%; N, 5,38%.
  • Einem Gemisch aus Natriumazid (1,46 g, 22,5 mmol) und Ammoniumchlorid (1,28 g, 24,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)benzonitril (3,9 g, 15 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser (300 ml) gegossen und mir 1 N Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bei 100°C für eine Dauer von 4 Stunden getrocknet, um 4,2 g (93%) der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmp. 200–202°C.
    Berechnet für C18H14N4O:
    C, 71,51%; H, 4,67%; N, 18,54%; Gefunden
    C, 72,11%; H, 4,65%; N, 17,43%.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 5,36 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
  • Beispiel 380 N-(3-(Tetrazol-5-yl)phenyl)-2-naphtoesäureamid
    Figure 02120001
  • 2-Naphtoesäure (10 g, 58 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Thionylchlorid (5,1 ml, 70 mmol). Das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch einem Gemisch aus 3-Aminobenzonitril (5,90 g, 58 mmol) und Triethylamin (10 ml) in Dichlormethan (75 ml) zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Wasser, gefolgt von Heptan (2 × 25 ml) gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 16 Stunden wurden 15,0 g (95%) N-(3-Cyanophenyl)-2-naphtoesäureamid erhalten.
    Schmp. 138–140°C
  • Das vorstehende Naphthoesäureamid (10 g, 37 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst, und Natriumazid (2,63 g, 40 mmol) und Ammoniumchlorid (2,16 g, 40 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 6 Stunden erwärmt. Natriumazid (1,2 g) und Ammoniumchlorid (0,98 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (1,5 l) gegossen und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Der gebildete Feststoff wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 3 Tagen getrocknet, um 9,69 g (84%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten, die durch Behandlung mit Ethanol bei Rückflusstemperatur weiter gereinigt werden konnte.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δH 7,58–7,70 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,04–8,13 (m, 5H), 8,65 (d, 1H), 10,7 (s, 1H).
    Berechnet für C18H13N5O, 0,75 H2O:
    C, 65,74%; H, 4,44%; N, 21,30%. Gefunden:
    C, 65,58%; H, 4,50%; N, 21,05%.
  • Beispiel 381 5-[3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02140001
  • Einer Lösung von 4-Phenylphenol (10,0 g, 59 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (45 ml), gehalten unter Stickstoffatmosphäre wurde Natriumhydrid (2,82 g, 71 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) portionsweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Eine Lösung von m-Cyanobenzylbromid (13 g, 65 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (45 ml) wurde zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser (150 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 50%igem Ethanol (3 × 50 ml), Ethanol (2 × 50 ml), Diethylether (80 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um rohe 17,39 g 3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δH 5,14 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,30–7,78 (m, 11H).
  • Einem Gemisch aus Natriumazid (2,96 g, 45,6 mmol) und Ammoniumchlorid (2,44 g, 45,6 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzonitril (10,0 g, 35,0 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus 1 N Salzsäure (60 ml) und Eiswasser (500 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 100 ml), 50%igem Ethanol (3 × 100 ml), Ethanol (50 ml), Diethylether (50 ml), Ethanol (80 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um 8,02 g (70%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δH 5,31 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (m, 6H), 8,05 (dt, 1H), 8,24 (s, 1H).
  • Beispiel 382 5-(3-Phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
    Figure 02150001
  • 3-Brommethylbenzonitril (5,00 g, 25,5 mmol) wurde N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, Phenol (2,40 g, 25,5 mmol) und Kaliumcarbonat (10,6 g, 77 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (400 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 5,19 g (97%) 3-(Phenoxymethyl)benzonitril als Öl zu erhalten.
    DSC: Rf = 0,38 (Ethylacetat/Heptan = 1:4)
  • Das vorstehende Benzonitril (5,19 g, 24,8 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst, und Natriumazid (1,93 g, 30 mmol) und Ammoniumchlorid (1,59 g, 30 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 140°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (800 ml) gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 5 N Salzsäure auf 1 eingestellt, und es wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 50°C wurden 2,06 g (33%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δH 5,05 (s, 2H), 5,88 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 8,14 (s, 1H).
  • Beispiel 383 5-[3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02160001
  • Einer Lösung von 3-Cyanophenol (5,0 g, 40,72 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml), gehalten unter Stickstoffatmosphäre, wurde Natriumhydrid (2 g, 48,86 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) portionsweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. p-Phenylbenzylchlorid (9,26 g, 44,79 mmol) und Kaliumiodid (0,2 g, 1,21 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 60 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf ein Gemisch aus gesättigter Natriumcarbonatlösung (100 ml) und Eiswasser (300 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 100 ml), n-Hexan (2 × 80 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um 11,34 g (98%) 3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
  • Einem Gemisch aus Natriumazid (2,37 g, 35,45 mmol) und Ammoniumchlorid (1,95 g, 35,45 mmol) trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)benzonitril (8,0 g, 28,04 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 12°C für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 0,75 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser, 96%igem Ethanol (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um 5,13 g (56%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δH 5,29 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,37–7,77 (m, 12H).
  • Beispiel 384 5-[4-(Biphenyl-4-ylmethoxy)-3-methoxyphenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02170001
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 383 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 385
    Figure 02170002
  • Beispiel 386 5-(2-Naphtylmethyl)-1H-tetrazol
    Figure 02170003
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 379, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 387 5-(1-Naphtylmethyl)-1H-tetrazol
    Figure 02170004
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 379, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 388 5-[4-(Biphenyl-4-yloxymethyl)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02180001
  • Eine Lösung von alpha-Brom-p-tolunitril (5,00 g, 25,5 mmol), 4-Phenylphenol (4,56 g, 25,8 mmol) und Kaliumcarbonat (10,6 g, 75,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (75 ml) wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Wasser (75 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum über Nacht bei 50°C wurden 7,09 g (97%) 4-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff erhalten.
  • Das vorstehende Benzonitril (3,00 g, 10,5 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml), gelöst, und Natriumazid (1,03 g, 15,8 mmol) und Ammoniumchlorid (0,84 g, 15,8 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 125°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (50 ml) wurde zugesetzt. Die Suspension wurde über Nacht gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 3 Tagen getrocknet, um rohe 3,07 g (89%) der Titelverbindung zu erhalten. Aus der Mutterlauge wurden Kristalle gesammelt und mit Wasser gewaschen, durch Absaugen getrocknet, um 0,18 g (5%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δH 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,56–7,63 (m, 6H), 8,03 (d, 2H).
    Berechnet für C20H16N4O, 2H2O:
    C, 65,92%; H, 5,53%; N, 15,37%. Gefunden:
    C, 65,65%; H, 5,01%; N, 14,92%.
  • Beispiel 389
    Figure 02190001
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 383 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 390
    Figure 02190002
  • Beispiel 391
    Figure 02190003
  • Beispiel 392
    Figure 02190004
  • Beispiel 393 5-(3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzyl)-1H-tetrazol
    Figure 02200001
  • Beispiel 394 5-(1-Naphthyl)-1H-tetrazol
    Figure 02200002
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 379, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 395 5-[3-Methoxy-4-(4-methylsulfonylbenzyloxy)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02200003
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 383 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 396 5-(2-Naphthyl)-1H-tetrazol
    Figure 02200004
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 379, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 397 2-Amino-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02210001
  • Beispiel 398 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1H-tetrazol
    Figure 02210002
  • Diese Verbindung wurde gleichermaßen wie in Beispiel 379, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 399 4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoesäure
    Figure 02210003
  • Einem Gemisch aus Methyl-4-hydroxybenzoat (30,0 g, 0,20 mol), Natriumiodid (30,0 g, 0,20 mol) und Kaliumcarbonat (27,6 g, 0,20 mol) in Aceton (2000 ml) wurde Chloracetonitril (14,9 g, 0,20 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 3 Tagen gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton und Chloracetonitril (5,04 g, 0,08 mol) gelöst, Natriumiodid (12,0 g, 0,08 mol) und Kaliumcarbonat (11,1 g, 0,08 mol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei RT und bei 60°C gerührt. Mehr Chloracetonitril wurde zugesetzt, bis die Umwandlung 97% betrug. Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um Methyl-4-cyanomethyloxybenzoat in quantitativer Ausbeute zu erhalten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet.
  • Ein Gemisch aus Methyl-4-cyanomethyloxybenzoat (53,5 g, 0,20 mol), Natriumazid (15,9 g, 0,26 mol) und Ammoniumchlorid (13,9 g, 0,26 mol) in DMF (1000 ml) wurde über Nacht unter N, unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser suspendiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um Methyl-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoat zu erhalten. Diese Verbindung wurde als solche im folgenden Schritt verwendet.
  • Methyl-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoat wurde in 3 N Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss gekocht. Der Reaktion folgte eine DSC (DCM:MeOH = 9:1). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, angesäuert, und das Produkt wurde abfiltriert. Das unreine Produkt wurde mit DCM gewaschen, in MeOH gelöst, filtriert und durch Säulenchromatografie über Silicagel gereinigt (DCM:MeOH = 9:1). Das erhaltene Produkt wurde aus DCM:MeOH = 95:5 umkristallisiert. Dies wurde wiederholt, bis das Produkt rein war. Dadurch wurden 13,82 g (30%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4,70 (2H, s), 7,48 (2H, d), 7,73 (2H, d), 13 (1H, bs).
  • Beispiel 400 4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoesäure
    Figure 02230001
  • Einer Lösung von Natriumhydroxid (10,4 g, 0,26 mol) in entgastem Wasser (600 ml) wurde 4-Mercaptobenzoesäure (20,0 g, 0,13 mol) zugesetzt. Diese Lösung wurde für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Einer Lösung von Kaliumcarbonat (9,0 g, 65 mmol) in entgastem Wasser (400 ml) wurde Chloracetonitril (9,8 g, (0,13 mol) portionsweise zugesetzt. Diese beiden Lösungen wurden Gemischt und für eine Dauer von 48 Stunden bei RT unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Heptan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 3 N Salzsäure angesäuert, und das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-Cyanomethylsulfanylbenzoesäure (27,2 g, 88%) zu erhalten. Diese Verbindung wurde im folgenden Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Ein Gemisch aus 4-Cyanomethylsulfanylbenzoesäure (27,2 g, 0,14 mol), Natriumazid (11,8 g, 0,18 mol) und Ammoniumchlorid (9,7 g, 0,18 mol) in DMF (1000 ml) wurde über Nacht unter Rückfluss unter N2 gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser suspendiert und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Wasser wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde anfiltriert. Die wässrige Schicht wurde im Vakuum eingeengt, Wasser wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die vereinigten unreinen Produkte wurden durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM:MeOH = 9:1 als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung, (5,2 g, 16%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 5,58 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,93 (2H, d), 12,7 (1H, bs).
  • Beispiel 401 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02240001
  • 3-Brom-9H-carbazol wurde wie von Smith et al. in Tetrahedron 1992, 48, 7479–7488, beschrieben hergestellt.
  • Eine Lösung von 3-Brom-9H-carbazol (23,08 g, 0,094 mol) und Kupfer(I)cyanid (9,33 g, 0,103 mol) in N-Methylpyrrolidon (300 ml) wurde bei 200°C für eine Dauer von 5 Std. erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (600 ml) gegossen und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (150 ml), Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Heptan kristallisiert und aus Acetonitril (70 ml) umkristallisiert, um 7,16 g (40%) 3-Cyano-9H-carbazol als Feststoff zu erhalten. Schmp. 180–181°C.
  • 3-Cyano-9H-carbazol (5,77 g, 30 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst, und Natriumazid (9,85 g, 152 mmol), Ammoniumchlorid (8,04 g, 150 mmol) und Lithiumchlorid (1,93 g, 46 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 20 Std. bei 125°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche Portion Natriumazid (9,85 g, 152 mmol) und Ammoniumchlorid (8,04 g, 150 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von weiteren 24 Std. bei 125°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (500 ml) gegossen. Die Suspension wurde für eine Dauer von 0,5 Std. gerührt, und der Niederschlag wurde anfiltriert und mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das getrocknete Rohprodukt wurde in Diethylether (500 ml) suspendiert und für eine Dauer von 2 Std. gerührt, abfiltriert und mit Diethylether (2 × 200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 5,79 g (82%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,78 (1H, bs), 8,93 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,28 (1H, t); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 236 (M + 1); Rt = 2,77 Min.
  • Die folgenden im Handel erhältlichen Tetrazole binden sich sämtlich an die HisB10Zn2+-Stelle des Insulinhexamers:
  • Beispiel 402 5-(3-Tolyl)-1H-tetrazol
    Figure 02250001
  • Beispiel 403 5-(2-Bromphenyl)tetrazol
    Figure 02250002
  • Beispiel 404 5-(4-Ethoxalylamino-3-nitrophenyl)tetrazol
    Figure 02250003
  • Beispiel 405
    Figure 02260001
  • Beispiel 406
    Figure 02260002
  • Beispiel 407
    Figure 02260003
  • Beispiel 408
    Figure 02260004
  • Beispiel 409 Tetrazol
    Figure 02260005
  • Beispiel 410 5-Methyltetrazol
    Figure 02270001
  • Beispiel 411 5-Benzyl-2H-tetrazol
    Figure 02270002
  • Beispiel 412 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure
    Figure 02270003
  • Beispiel 413 5-Phenyl-2H-tetrazol
    Figure 02270004
  • Beispiel 414 5-(4-Chlorphenylsulfanylmethyl)-2H-tetrazol
    Figure 02270005
  • Beispiel 415 5-(3-Benzyloxyphenyl)-2H-tetrazol
    Figure 02270006
  • Beispiel 416 2-Phenyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)-chromen-4-on
    Figure 02280001
  • Beispiel 417
    Figure 02280002
  • Beispiel 418
    Figure 02280003
  • Beispiel 419
    Figure 02280004
  • Beispiel 420
    Figure 02290001
  • Beispiel 421
    Figure 02290002
  • Beispiel 422 5-(4-Brom-phenyl)-1H-tetrazol
    Figure 02290003
  • Beispiel 423
    Figure 02290004
  • Beispiel 424
    Figure 02290005
  • Beispiel 425
    Figure 02290006
  • Beispiel 426
    Figure 02300001
  • Beispiel 427
    Figure 02300002
  • Beispiel 428
    Figure 02300003
  • Beispiel 429
    Figure 02300004
  • Beispiel 430
    Figure 02300005
  • Beispiel 431
    Figure 02310001
  • Beispiel 432
    Figure 02310002
  • Beispiel 433
    Figure 02310003
  • Beispiel 434
    Figure 02310004
  • Beispiel 435
    Figure 02310005
  • Beispiel 436
    Figure 02320001
  • Beispiel 437
    Figure 02320002
  • Beispiel 438
    Figure 02320003
  • Beispiel 439
    Figure 02320004
  • Beispiel 440
    Figure 02320005
  • Beispiel 441
    Figure 02330001
  • Beispiel 442
    Figure 02330002
  • Beispiel 443
    Figure 02330003
  • Beispiel 444
    Figure 02330004
  • Beispiel 445
    Figure 02340001
  • Beispiel 446
    Figure 02340002
  • Beispiel 447
    Figure 02340003
  • Beispiel 448
    Figure 02340004
  • Beispiel 449
    Figure 02350001
  • Beispiel 450
    Figure 02350002
  • Beispiel 451
    Figure 02350003
  • Beispiel 452
    Figure 02350004
  • Allgemeine Vorgehensweise (H) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I7:
    Figure 02360001
    • wobei A1, AR1 und AR2 wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion ist allgemein als reduktive Alkylierungsreaktion bekannt und wird im Allgemeinen durch Rühren eines Aldehyds mit einem Amin bei niedrigem pH-Wert (durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure) in einem Lösungsmittel wie THF, DMF, NMP, Methanol, Ethanol, DMSO, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat oder einem Gemisch aus zwei oder mehr davon durchgeführt. Als Reduktionsmittel können Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Ist die reduktive Alkylierung vollständig, wird das Produkt durch Extraktion, Filtration, Chromatografie oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (H) ist weiter im folgenden Beispiel 453 veranschaulicht:
  • Beispiel 453 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Biphenyl-4-ylmethyl-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02360002
  • Eine Lösung von 5-(3-Aminophenyl)-2H-tetrazol (Beispiel 589, 48 mg, 0,3 mmol) in DMF (250 μl) wurde mit einer Lösung von 4-Biphenylylcarbaldehyd (54 mg, 0,3 mmol) in DMF (250 μl) Gemischt, und Eisessig (250 μl) wurde dem Gemisch zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (15 mg, 0,24 mmol) in Methanol (250 μl). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden geschüttelt. Wasser (2 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wurde zentrifugiert (6000 UpM, 10 Minuten), und der Überstand wurde abpipettiert. Der Rückstand wurde mit Wasser (3 ml) gewaschen, zentrifugiert (6000 UpM, 10 Minuten), und der Überstand wurde abpipettiert. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 40°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 328 (M + 1), 350 (M + 23); Rt = 4,09 Min.
  • Beispiel 454 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Benzyl-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02370001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 252 (M + 1); Rt = 3,74 Min.
  • Beispiel 455 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Methoxybenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02370002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 282,2 (M + 1); Rt = 3,57 Min.
  • Beispiel 456 (allgemeine Vorgehensweise (H)) 4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenol
    Figure 02370003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 268,4 (M + 1); Rt = 2,64 Min.
  • Beispiel 457 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Nitrobenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02380001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 297,4 (M + 1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 458 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Chlorbenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02380002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 287,2 (M + 1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 459 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (2-Chlorbenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02380003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 286 (M + 1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 460 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Brombenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02380004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 332 (M + 1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 461 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (3-Benzyloxybenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02380005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M + 1); Rt = 4,94 Min.
  • Beispiel 462 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Naphthalin-1-ylmethyl-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02390001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M + 1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 463 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Naphthalin-2-ylmethyl-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02390002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M + 1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 464 (allgemeine Vorgehensweise (H)) 4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}benzoesäure
    Figure 02390003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 296 (M + 1); Rt = 3,24 Min.
  • Beispiel 465 (allgemeine Vorgehensweise (H)) [3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-[3-(3-trifluormethylphenoxy)benzyl]amin
    Figure 02390004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 412 (M + 1); Rt = 5,54 Min.
  • Beispiel 466 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (3-Phenoxybenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02400001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M + 1); Rt = 5,04 Min.
  • Beispiel 467 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Phenoxy-benzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02400002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M + 1); Rt = 5,00 Min.
  • Beispiel 468 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 02400003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 326 (M + 1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 469 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Benzyloxybenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02400004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M + 1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 470 (allgemeine Vorgehensweise (H)) 3-(4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenyl)acrylsäure
    Figure 02400005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 322 (M + 1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 471 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Dimethyl-(4-{[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}naphthalin-1-yl)amin
    Figure 02410001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 345 (M + 1); Rt = 3,07 Min.
  • Beispiel 472 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4'-Methoxybiphenyl-4-ylmethyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02410002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M + 1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 473 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (2'-Chlorbiphenyl-4-ylmethyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02410003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 362 (M + 1); Rt = 5,27 Min.
  • Beispiel 474 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Benzyl-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02410004
  • Zur Herstellung des Ausgangsmaterials siehe Beispiel 590.
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 252 (M + 1); Rt = 3,97 Min.
  • Beispiel 475 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Methoxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02420001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 282 (M + 1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 476 (allgemeine Vorgehensweise (H)) 4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenol
    Figure 02420002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 268 (M + 1); Rt = 3,14 Min.
  • Beispiel 477 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Nitrobenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02420003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: (M + 1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 478 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Chlorbenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02420004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: (M + 1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 479 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (2-Chlorbenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02420005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 286 (M + 1); Rt = 4,37 Min.
  • Beispiel 480 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Brombenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02430001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 331 (M + 1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 481 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (3-Benzyloxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02430002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M + 1); Rt = 5,07 min.
  • Beispiel 482 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Naphthalin-1-ylmethyl-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02430003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M + 1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 483 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Naphthalin-2-ylmethyl-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02430004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M + 1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 484 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Biphenyl-4-ylmethyl-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02440001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 328 (M + 1); Rt = 5,07 Min.
  • Beispiel 485 (allgemeine Vorgehensweise (H)) 4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}benzoesäure
    Figure 02440002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 296 (M + 1); Rt = 3,34 Min.
  • Beispiel 486 (allgemeine Vorgehensweise (H)) [4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-[3-(3-trifluormethylphenoxy)benzyl]amin
    Figure 02440003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 412 (M + 1); Rt = 5,54 Min.
  • Beispiel 487 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (3-Phenoxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02440004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M + 1); Rt = 5,07 Min.
  • Beispiel 488 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Phenoxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02440005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M + 1); Rt = 5,03 Min.
  • Beispiel 489 (allgemeine Vorgehensweise (H)) 3-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}benzoesäure
    Figure 02450001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 286 (M + 1); Rt = 3,47 Min.
  • Beispiel 490 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 02450002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 326 (M + 1); Rt = 3,40 Min.
  • Beispiel 491 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4-Benzyloxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02450003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M + 1); Rt = 5,14 Min.
  • Beispiel 492 (allgemeine Vorgehensweise (H)) 3-(4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenyl)acrylsäure
    Figure 02450004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 322 (M + 1); Rt = 3,66 Min.
  • Beispiel 493 (allgemeine Vorgehensweise (H)) Dimethyl-(4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}naphthalin-1-yl)amin
    Figure 02450005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 345 (M + 1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 494 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (4'-Methoxybiphenyl-4-ylmethyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02460001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M + 1); Rt = 5,04 Min.
  • Beispiel 495 (allgemeine Vorgehensweise (H)) (2'-Chlorbiphenyl-4-ylmethyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 02460002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 362 (M + 1); Rt = 5,30 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (I) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I8:
    Figure 02460003
    • wobei A1, AR1 und AR2 wie vorstehend definiert sind.
  • Diese Vorgehensweise gleicht sehr der allgemeinen Vorgehensweise (A), wobei es sich bei dem einzigen Unterschied darum handelt, dass die Carbonsäure eine Tetrazoleinheit enthält. Ist die Alkylierung vollständig wird das Produkt durch Extraktion, Filtration, Chromatografie oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (I) ist weiter im folgenden Beispiel 496 veranschaulicht:
  • Beispiel 496 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 4-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02470001
  • Einer Lösung von 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure (Beispiel 412, 4 mmol) und HOAt (4,2 mmol) in DMF (6 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (4,2 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Ein aliquoter Teil dieser HOAt-Esterlösung (0,45 ml) wurde mit 0,25 ml einer Lösung von 4-Aminobenzoesäure (1,2 mmol in 1 ml DMF) Gemischt. (Aniline als Hydrochloride können ebenfalls verwendet werden, ein leichter Überschuss an Triethylamin wurde der Hydrochloridsuspension in DMF vor dem Mischen mit dem HOAt-Ester zugesetzt.) Das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Tagen bei Raumtemperatur geschüttelt. 1 N Salzsäure (2 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Feststoff wurde durch Zentrifugation (alternative durch Filtration oder Extraktion) isoliert und mit Wasser (3 ml) gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei 40°C für eine Dauer von 2 Tagen wurde die Titelverbindung erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 310 (M + 1); Rt = 2,83 Min.
  • Beispiel 497 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02470002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 310 (M + 1); Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 498 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]phenyl}acrylsäure
    Figure 02480001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 336 (M + 1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 499 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]phenyl}propionsäure
    Figure 02480002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 338 (M + 1); Rt = 2,97 Min.
  • Beispiel 500 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-Methoxy-4-[4-(2H-tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02480003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 340 (M + 1); Rt = 3,03 Min.
  • Beispiel 501 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(4-Benzyloxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02480004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 372 (M + 1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 502 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(4-Phenoxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02480005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M + 1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 503 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02490001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 354 (M + 1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 504 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02490002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 383 (M + 1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 505 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-Phenyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02490003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 266 (M + 1); Rt = 3,23 Min.
  • Beispiel 506 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02490004
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 399 beschrieben hergestellt. HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 340 (M + 1); Rt = 2,83 Min.
  • Beispiel 507 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02500001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 340 (M + 1); Rt = 2,90 Min.
  • Beispiel 508 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]phenyl}acrylsäure
    Figure 02500002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 366 (M + 1); Rt = 3,07 Min.
  • Beispiel 509 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]phenyl}propionsäure
    Figure 02500003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 368 (M + 1); Rt = 2,97 Min.
  • Beispiel 510 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-Methoxy-4-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02500004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 370 (M + 1); Rt = 3,07 Min.
  • Beispiel 511 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(4-Benzyloxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 02500005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 402 (M + 1); Rt = 4,43 Min.
  • Beispiel 512 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(4-Phenoxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 02510001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 388 (M + 1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 513 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 02510002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 384 (M + 1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 514 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 02510003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 413 (M + 1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 515 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-Phenyl-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 02510004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 296 (M + 1); Rt = 3,23 Min.
  • Beispiel 516 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02520001
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 400 beschrieben hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 356 (M + 1); Rt = 2,93 Min.
  • Beispiel 517 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02520002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 356 (M + 1); Rt = 3,00 Min.
  • Beispiel 518 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]phenyl}acrylsäure
    Figure 02520003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 382 (M + 1); Rt = 3,26 Min.
  • Beispiel 519 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]phenyl}propionsäure
    Figure 02520004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 384 (M + 1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 520 (allgemeine Vorgehensweise (I)) 3-Methoxy-4-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 02530001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 386 (M + 1); Rt = 3,20 Min.
  • Beispiel 521 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(4-Benzyloxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 02530002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 418 (M + 1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 522 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(4-Phenoxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 02530003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 404 (M + 1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 523 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 02530004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 400 (M + 1); Rt = 4,67 Min.
  • Beispiel 524 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-(9-Ethyl-9H-carbazol-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 02530005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 429 (M + 1); Rt = 4,67 Min.
  • Beispiel 525 (allgemeine Vorgehensweise (I)) N-Phenyl-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 02540001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 312 (M + 1); Rt = 3,40 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (J) für eine Lösungsphasenherstellung von Amiden der allgemeinen Formel I9:
    Figure 02540002
    • wobei AR2 wie vorstehend definiert ist.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (J) ist weiter im folgenden Beispiel veranschaulicht.
  • Beispiel 526 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(3-Chlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02540003
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9H-carbazol (Beispiel 401, 17 g, 72,26 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst. Triphenylmethylchlorid (21,153 g, 75,88 mmol) und Triethylamin (20,14 ml, 14,62 g, 144,50 mmol) wurden nacheinander zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (1,5 L) gegossen und für eine Dauer von 1 weiteren Stunde gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 250 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet (1 Std.). Durch Filtration, gefolgt von Einengung wurde ein Feststoff erhalten, der in Heptan (200 ml) verrieben wurde. Durch Filtration wurde 3-[2-(Triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-9H-carbazol (31,5 g) bereitgestellt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,87 (1H, d), 8,28 (1H, bs), 8,22 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,47–7,19 (18H, m); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 243 (Triphenylmethyl); Rt = 5,72 Min.
  • 3-[2-(Triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-9H-carbazol (200 mg, 0,42 mmol) wurde in Methylsulfoxid (1,5 ml) gelöst. Natriumhydrid (34 mg, 60%, 0,85 mmol) wurde zugesetzt, und die erhaltene Suspension wurde für eine Dauer von 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. 3-Chlorbenzylchlorid (85 μl, 108 mg, 0,67 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde weiter bei 40°C für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in 0,1 N Salzsäure (wäss.) (15 ml) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, um 9-(3-Chlorbenzyl)-3-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-9H-carbazol bereitzustellen, das in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 6 N Salzsäure (wäss.) (9:1) (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 18 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 10 ml) und Dichlormethan (3 × 10 ml) gespült, um die Titelverbindung (127 mg) zu erhalten. Keine weitere Reinigung war nötig.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,36–7,27 (4H, m), 7,08 (1H, bt), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 360 (M + 1); Rt = 5,07 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in ähnlicher Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Umkristallisation z.B. aus wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) oder durch Chromatografie weiter gereinigt werden.
  • Beispiel 527 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(4-Chlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02560001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 360 (M + 1); Rt = 4,31 Min.
  • Beispiel 528 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(4-Methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02560002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 340 (M + 1); Rt = 4,26 Min.
  • Beispiel 529 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(4-trifluormethylbenzyl)-9H-carbazol
    Figure 02560003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 394 (M + 1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 530 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(4-Benzyloxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02570001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 432 (M + 1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 531 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(3-Methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02570002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 340 (M + 1); Rt = 4,25 Min.
  • Beispiel 532 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-Benzyl-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02570003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,91 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,36–7,20 (6H, m), 5,77 (2H, s).
  • Beispiel 533 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(4-Phenylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02570004
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,94 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,61–7,27 (11H, m), 5,82 (2H, s).
  • Beispiel 534 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(3-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02580001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 356 (M + 1); Rt = 3,99 Min.
  • Beispiel 535 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(Naphthalin-2-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02580002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 376 (M + 1); Rt = 4,48 Min.
  • Beispiel 536 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(3-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02580003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 404 (M + 1); Rt = 4,33 Min.
  • Beispiel 537 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(Biphenyl-2-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02590001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 402 (M + 1); Rt = 4,80 Min.
  • Beispiel 538 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl]-9H-carbazol
    Figure 02590002
  • Beispiel 539 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02590003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,91 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,75 (1H, dt), 7,60–7,47 (5H, m), 7,38–7,28 (3H, m), 5,86 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 427 (M + 1); Rt = 4,38 Min.
  • Beispiel 540 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(4-Iodbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02600001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 452 (M + 1); Rt = 4,37 Min.
  • Beispiel 541 (allgemeine Vorgehensweise (J)). 9-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02600002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 462 (M + 1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 542 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(4-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02600003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,49 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,14 (2H, d), 5,74 (2H, s);
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 404 (M + 1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 543 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(Anthracen-9-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02610001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 426 (M + 1); Rt = 4,78 Min.
  • Beispiel 544 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(4-Carboxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02610002
  • Ein 3,6-facher Überschuss an Natriumhydride wurde verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,89 (1H, bs), 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,86 (2H, d), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 370 (M + 1); Rt = 3,37 Min.
  • Beispiel 545 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(2-Chlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02610003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 360 (M + 1); Rt = 5,30 Min.
  • Beispiel 546 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(4-Fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02620001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,31–7,08 (4H, m), 5,74 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 344 (M + 1); Rt = 4,10 Min.
  • Beispiel 547 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3-Fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02620002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,37–7,27 (2H, m), 7,12–7,02 (2H, m), 5,97 (1H, d), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 344 (M + 1); Rt = 4,10 Min.
  • Beispiel 548 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(2-Iodbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02620003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 452 (M + 1); Rt = 4,58 Min.
  • Beispiel 549 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3-Carboxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02630001
  • Ein 3,6-facher Überschuss an Natriumhydride wurde verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,97 (1H, bs), 8,90 (1H, bs), 8,30 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,77 (1H, bs), 7,71 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,46–7,41 (2H, m), 7,32 (1H, t), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 370 (M + 1); Rt = 3,35 Min.
  • Beispiel 550 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-[4-(2-Propyl)benzyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02630002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,69 (2H, s), 2,80 (1H, sept), 1,12 (6H, d); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 368 (M + 1); Rt = 4,73 Min.
  • Beispiel 551 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3,5-Dimethoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02630003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 386 (M + 1); Rt = 4,03 Min.
  • Beispiel 552 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(2,4,5-trifluorbenzyl)-9H-carbazol
    Figure 02640001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 380 (M + 1); Rt = 5,00 Min.
  • Beispiel 553 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-Methyl-N-phenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 02640002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 383 (M + 1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 554 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(4-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02640003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,86 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,18 (2H, d), 5,84 (2H, d), 5,66 (2H, s), 3,67 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 356 (M + 1); Rt = 4,73 Min.
  • Beispiel 555 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(2-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02650001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,23 (1H, bt), 7,07 (1H, bd), 5,74 (1H, bt), 5,61 (1H, bd), 5,65 (2H, s), 3,88 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 356 (M + 1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 556 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(4-Cyanobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02650002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 351 (M + 1); Rt = 3,74 Min.
  • Beispiel 557 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3-Cyanobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02650003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 351 (M + 1); Rt = 3,73 Min.
  • Beispiel 558 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02660001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,27 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 5,51 (1H, d), 5,63 (2H, s), 3,88 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 390 (M + 1); Rt = 4,37 Min.
  • Beispiel 559 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-Phenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 02660002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,54 (1H, s), 8,87 (1H, bs), 8,27 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,83 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,53 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,32 (2H, t), 7,07 (1H, t), 5,36 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 369 (M + 1); Rt = 3,44 Min.
  • Beispiel 560 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-Butyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl] acetamid
    Figure 02660003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,85 (1H, d), 8,31 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,30 (1H, t), 5,09 (2H, s), 3,11 (2H, q), 1,42 (2H, quint), 1,30 (2H, sext), 0,87 (3H, t); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 349 (M + 1); Rt = 3,20 Min.
  • Beispiel 561 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02670001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,33 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 5,42 (1H, d), 5,80 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 394 (M + 1); Rt = 5,87 Min.
  • Beispiel 562 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(2-Methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02670002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,12 (1H, t), 5,92 (1H, t), 5,17 (1H, d), 5,73 (2H, s), 2,46 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 340 (M + 1); Rt = 5,30 Min.
  • Beispiel 563 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3-Nitrobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02680001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 371 (M + 1); Rt = 3,78 Min.
  • Beispiel 564 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02680002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 394 (M + 1); Rt = 5,62 Min.
  • Beispiel 565 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(2,4-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02680003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,36–7,24 (2H, m), 7,06–5,91 (2H, m), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 362 (M + 1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 566 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3,5-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02690001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, bd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,34 (1H, t), 7,14 (1H, t), 5,87 (2H, bd), 5,80 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 362 (M + 1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 567 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3,4-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02690002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, bs), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,92 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,42–7,25 (3H, m), 5,97 (1H, bm), 5,75 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 362 (M + 1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 568 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(3-Iodbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02690003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 452 (M + 1); Rt = 5,50 Min.
  • Beispiel 569 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-[3-(trifluormethyl)benzyl]-9H-carbazol
    Figure 02700001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,67 (1H, bs), 7,62 (1H, bd), 7,53 (1H, t), 7,50 (1H, bt), 7,33 (1H, bd), 7,32 (1H, t), 5,87 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 394 (M + 1); Rt = 5,40 Min.
  • Beispiel 570 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-(4-Carboxyphenyl)-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 02700002
  • Ein 3,6-facher Überschuss an Natriumhydride wurde verwendet.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 413 (M + 1); Rt = 3,92 Min.
  • Beispiel 571 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-(2-Propyl)-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 02700003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 335 (M + 1); Rt = 3,70 Min.
  • Beispiel 572 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-Benzyl-N-phenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 02710001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 459 (M + 1); Rt = 5,37 Min.
  • Beispiel 573 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-[4-(2-Methyl-2-propyl)phenyl]-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 02710002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 425 (M + 1); Rt = 5,35 Min.
  • Beispiel 574 (allgemeine Vorgehensweise (J)) N-Phenethyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 02710003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 397 (M + 1); Rt = 3,43 Min.
  • Beispiel 575 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-[2-(trifluormethyl)benzyl]-9H-carbazol
    Figure 02720001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 394 (M + 1); Rt = 4,44 Min.
  • Beispiel 576 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-[2-Fluor-6-(trifluormethyl)benzyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02720002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 412 (M + 1); Rt = 4,21 Min.
  • Beispiel 577 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-[2,4-Bis(trifluormethyl)benzyl)]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02720003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 462 (M + 1); Rt = 4,82 Min.
  • Beispiel 578 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(2,4,6-trimethylbenzyl)-9H-carbazol
    Figure 02720004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 368 (M + 1); Rt = 4,59 Min.
  • Beispiel 579 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-(2,3,5,6-Tetramethylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02730001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 382 (M + 1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 580 (allgemeine Vorgehensweise (J)) 9-[(Naphthalin-1-yl)methyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02730002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 376 (M + 1); Rt = 4,43 Min.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung, die nach der allgemeinen Vorgehensweise (J) hergestellt werden können, schließen ein:
  • Figure 02730003
  • Figure 02740001
  • Die folgenden bevorzugten Verbindungen der Erfindung können z.B. aus 9-(4-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol (Beispiel 542) oder aus 9-(3-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol (Beispiel 536) und Arylborsäuren über die Suzuki-Kupplungsreaktion, z.B. wie beschrieben in Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020–8 (oder den darin zitierten Querverweisen), oder unter Verwendung der in der allgemeinen Vorgehensweise (E) beschriebenen Methodik, wahlweise durch Ändern des Palladiumkatalysators in Bis(tri-tert-butylphosphin)palladium(0), hergestellt werden.
  • Figure 02740002
  • Allgemeine Vorgehensweise (K) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I10:
    Figure 02750001
    • wobei AR2 wie vorstehend definiert ist.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (K) ist weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 581 (allgemeine Vorgehensweise (K)).1-Benzyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02750002
  • 5-Cyanoindol (1,0 g, 7,0 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (14 ml) gelöst und in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Natriumhydrid (0,31 g, 60%, 7,8 mmol) wurde zugesetzt, und die erhaltene Suspension wurde für eine Dauer von 30 Min. gerührt. Benzylchlorid (0,85 ml, 0,94 g, 7,4 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde nicht mehr gekühlt. Es wurde für eine Dauer von 65 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat (1 Stunde) getrocknet. Durch Filtration und Einengung wurde das Rohmaterial erhalten. Durch Reinigung durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Heptan = 1:3, wurden 1,60 g 1-Benzyl-1H-indol-5-carbonitril erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 233 (M + 1); Rt = 4,17 Min.
  • 1-Benzyl-1H-indol-5-carbonitril wurde durch das in der allgemeinen Vorgehensweise (J) und in Beispiel 401 beschrieben Verfahren zu 1-Benzyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol umgewandelt. Die Reinigung wurde durch Flashchromatografie über Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol = 9:1, durchgeführt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 276 (M + 1); Rt = 3,35 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden durch dasselbe Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 582 (allgemeine Vorgehensweise (K)) 1-(4-Brombenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02760001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 354 (M + 1); Rt = 3,80 Min.
  • Beispiel 583 (allgemeine Vorgehensweise (K)) 1-(4-Phenylbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02760002
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,52 (2H, s), 5,70 (1H, d), 7,3–7,45 (6H, m), 7,6 (4H, m), 7,7–7,8 (2H, m), 7,85 (1H, dd), 8,35 (1H, d).
    • Berechnet für C22H17N5, H2O: 73,32% C; 5,03% H; 19,43% N. Gefunden: 73,81% C; 4,90% H; 19,31% N.
  • Beispiel 584 (allgemeine Vorgehensweise (K)) 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02770001
  • 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1H-indol wurde aus 5-Cyanoindol nach dem in Beispiel 401 beschriebenen verfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 186 (M + 1); Rt = 1,68 Min.
  • Beispiel 585 (allgemeine Vorgehensweise (K)) 1-Benzyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02770002
  • 1-Benzyl-1H-indol-4-carbonitrile wurde aus 4-Cyanoindol nach dem in Beispiel 581 beschriebenen verfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 233 (M + 1); Rt = 4,24 Min.
  • 1-Benzyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol wurde aus 1-Benzyl-1H-indol-4-carbonitril nach dem in Beispiel 401 beschrieben Verfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 276 (M + 1); Rt = 3,44 Min.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung, die nach der allgemeinen Vorgehensweise (K) hergestellt werden können, schließen ein:
  • Figure 02780001
  • Die folgenden Verbindungen der Erfindung können z.B. aus 1-(4-Brombenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol (Beispiel 582) oder aus dem Analogon 1-(3-Brombenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol und Arylborsäuren über die Suzuki-Kupplungsreaktion z.B. wie beschrieben in Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020–8 (oder den darin zitierten Querverweisen), oder unter Verwendung der in der allgemeinen Vorgehensweise (E) beschriebenen Methodik, wahlweise durch Ändern des Palladiumkatalysators in Bis(tri-tert-butylphosphin)palladium(0), hergestellt werden.
  • Figure 02790001
  • Allgemeine Vorgehensweise (L) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I11:
    Figure 02790002
  • Die allgemeine Vorgehensweise (L) ist weiter durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 586 (allgemeine Vorgehensweise (L)) 1-Benzoyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02800001
  • Einer Lösung von 5-Cyanoindol (1,0 g, 7,0 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurden 4-(Dimethylamino)pyridin (0,171 g, 1,4 mmol), Triethylamin (1,96 ml, 1,42 g, 14 mmol) und Benzoylchlorid (0,89 ml, 1,08 g, 7,7 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (80 ml) verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat (1 Stunde) getrocknet. Durch Filtration und Einengung wurde das Rohmaterial erhalten, das durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Heptan = 2:3 gereinigt wurde. 1-Benzoyl-1H-indol-5-carbonitril wurde als Feststoff erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 247 (M + 1); Rt = 4,07 Min.
  • 1-Benzoyl-1H-indol-5-carbonitril wurde durch das in Beispiel 401 beschriebene Verfahren zu 1-Benzoyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol umgewandelt.
    HPLC (Verfahren C): Rt = 1,68 Min.
  • Die Verbindung im folgenden Beispiel wurde durch dasselbe Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 587 (allgemeine Vorgehensweise (L)) 1-Benzoyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02810001
  • 1-Benzoyl-1H-indol-4-carbonitril wurde aus 4-Cyanoindol nach dem in Beispiel 586 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 247 (M + 1); Rt = 4,24 Min.
  • 1-Benzoyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol wurde aus 1-Benzoyl-1H-indol-4-carbonitril nach dem in Beispiel 401 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    HPLC (Verfahren C): Rt = 1,56 Min.
  • Die folgenden bekannten und im Handelt erhältlichen Verbindungen binden sich sämtlich an die HisB10Zn2 +-Stelle des Insulinhexamers:
  • Beispiel 588 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 02810002
  • Beispiel 589 1-Amino-3-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 02810003
  • Beispiel 590 1-Amino-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 02820001
  • Ein Gemisch aus 4-Aminobenzonitril (10 g, 84,6 mmol), Natriumazid (15,5 g, 254 mmol) und Ammoniumchlorid (13,6 g, 254 mmol) in DMF wurde bei 125°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde Wasser (200 ml) und Diethylether (200 ml) zugesetzt, was zu einer Kristallisation führte. Das Gemisch was filtriert und der Feststoff wurde im Vakuum bei 40°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, um 5-(4-Aminophenyl)-2H-tetrazol zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 5,7 (3H, bs), 5,69 (2H, d), 7,69 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 162 (M + 1); Rt = 0,55 Min.
  • Beispiel 591 1-Nitro-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 02820002
  • Beispiel 592 1-Brom-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 02820003
  • Allgemeine Vorgehensweise (M) für eine Lösungsphasenherstellung von Amiden der allgemeinen Formel I12:
    Figure 02830001
    • wobei A, B1, B2 wie vorstehend definiert sind, R Wasserstoff, wahlweise substituiert durch Aryl oder C1-8-Alkyl, ist und R' Wasserstoff oder C14-Alkyl ist.
  • A-B1-B2-CO2H kann z.B. durch die allgemeine Vorgehensweise (D) oder durch ähnliche hier beschriebene Vorgehensweisen hergestellt werden oder im Handel erworben werden.
  • Diese Vorgehensweise ist weiter im folgenden Beispiel 593 veranschaulicht:
  • Beispiel 593 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-1H-indol-1-yl]acetamid
    Figure 02830002
  • [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-yl]essigsäure (Beispiel 300, 90,7 mg, 0,3 mmol) wurde in NMP (1 ml) gelöst und einem Gemisch aus 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (85,4 mg, 0,45 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (68,8 mg, 0,45 mmol) in NMP (1 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 2 Std. geschüttelt. 4-Chlorbenzylamin (51 mg, 0,36 mmol) und DIPEA (45,4 mg, 0,36 mmol) in NMP (1 ml) wurden dem Gemisch zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 2 Tagen geschüttelt. Anschließen wurde Ethylacetat (10 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit 2 × 10 ml Wasser, gefolgt von gesättigter Ammoniumchloridlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde zur Trockene eingedampft, um 75 mg (57%) der Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 426 (M + 1); Rt. = 3,79 Min.
  • Beispiel 594 (allgemeine Vorgehensweise (M)) 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure 4-chlorbenzylamid
    Figure 02840001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 287 (M + 1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 595 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-4-[2-chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyramid
    Figure 02840002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 465 (M + 1); Rt = 4,35 Min.
  • Beispiel 596 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyramid
    Figure 02840003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 431 (M + 1); Rt = 3,68 Min.
  • Beispiel 597 (allgemeine Vorgehensweise (M)) 2-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]-N-(4-chlorbenzyl)acetamid
    Figure 02840004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 483 (M + 1); Rt = 4,06 Min.
  • Beispiel 598 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetamid
    Figure 02850001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 403 (M + 1); Rt = 4,03 Min.
  • Beispiel 599 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-3-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acrylamid
    Figure 02850002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 399 (M + 1); Rt = 3,82,
  • Beispiel 600 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-4-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyramid
    Figure 02850003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 431 (M + 1); Rt = 3,84 Min.
  • Beispiel 601 (allgemeine Vorgehensweise (M)) 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]-N-(4-chlorbenzyl)butyramid
    Figure 02850004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 511 (M + 1); Rt = 4,05 Min.
  • Beispiel 602 (allgemeine Vorgehensweise (M)) 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]-N-(4-chlorbenzyl)butyramid
    Figure 02850005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 527 (M + 1); Rt = 4,77 Min.
  • Beispiel 603 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]acetamid
    Figure 02860001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 431 (M + 1); Rt. = 4,03 Min.
  • Beispiel 604 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-1H-indol-1-yl]propionamid
    Figure 02860002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 440 (M + 1); Rt. = 3,57 Min.
  • Beispiel 605 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyramid
    Figure 02860003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 481 (M + 1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 606 (allgemeine Vorgehensweise (M)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naphthalin-1-yloxy]-N-hexylbutyramid
    Figure 02860004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 441 (M + 1); Rt = 4,31 Min.
  • Beispiel 607 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzamid
    Figure 02870001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 493 (M + 1); Rt = 4,19 Min.
  • Beispiel 608 (allgemeine Vorgehensweise (M)) N-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzamid
    Figure 02870002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 493 (M + 1); Rt = 4,20 Min.
  • Beispiel 609 4-({[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-7-carbonyl]amino}methyl)benzoesäuremethylester
    Figure 02870003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M + 1); Rt. = 3,55 Min.
  • Die im Handel erhältlichen Verbindungen in den folgenden Beispielen binden sich sämtlich an die HisB10Zn2+-Stelle:
  • Beispiel 610 1-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 02880001
  • Beispiel 611 1-(4-Iodphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 02880002
  • Beispiel 612 1-(2,4,5-Trichlorphenyl)-1H-tetrazol-5-thiol
    Figure 02880003
  • Beispiel 613 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 02880004
  • Beispiel 614 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 02880005
  • Beispiel 615 1-(4-Dimethylaminophenyl)-1H-tetrazol-5-thiol
    Figure 02890001
  • Beispiel 616 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 02890002
  • Beispiel 617 1-(4-Propylphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 02890003
  • Beispiel 618 1-(3-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 02890004
  • Beispiel 619 1-(2-Fluorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 02890005
  • Beispiel 620 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 02900001
  • Beispiel 621 1-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 02900002
  • Beispiel 622 N-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)phenyl]acetamid
    Figure 02900003
  • Beispiel 623 1-(4-Chlorphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 02900004
  • Beispiel 624 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 02900005
  • Beispiel 625 1-(3-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 02900006
  • Die Herstellung von 1-Aryl-1,4-dihydrotetrazol-5-thionen (oder der tautomeren 1-Aryltetrazol-5-thiolen) ist in der Literatur (z.B. vorn Kauer & Sheppard, J. Org. Chem., 32, 3580–92 (1967)) beschrieben und wird im Allgemeinen z.B. durch Umsetzung von Arylisothiocyanaten mit Natriumazid, gefolgt von Ansäuerung, durchgeführt.
  • 1-Aryl-1,4-dihydrotetrazol-5-thione mit einer an die Arylgruppe angebundenen Carbonsäure kann wie im folgenden Schema dargestellt hergestellt werden:
  • Figure 02910001
  • Schritt 1 ist eine Phenolalkylierung und gleicht sehr den Schritten 1 und 2 der allgemeinen Vorgehensweise (D) und kann auch gleichermaßen wie in Beispiel 303 beschrieben hergestellt werden.
  • Schritt 2 ist eine Reduktion der Nitrogruppe. SnCl2, H2 über Pd/C und viele andere dem Fachmann bekannte Vorgehensweisen können eingesetzt werden.
  • Schritt 3 ist die Bildung eines Arylisothiocyanats aus dem entsprechenden Anilin. Als Reagenzien können CS2, CSCl2 oder andere dem Fachmann bekannte Reagenzien eingesetzt werden.
  • Schritt 4 ist eine wie vorstehend beschriebene Umwandlung zu Mercaptotetrazol.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen ein:
  • Figure 02920001
  • Beispiel 626 4-(4-Hydroxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02920002
  • Phenylsulfonylacetonitril (2,0 g, 11,04 mmol) wurde mit wurde mit 4-Hydroxybenzaldehyd (1,35 g, 11,04 mmol) in DMF (10 ml) und Toluol (20 ml) Gemischt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend zur Trockene im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Toluol behandelt. Der Feststoff wurde filtriert, um 2,08 g (66%) 2-Benzolsulfonyl-3-(4-hydroxyphenyl)acrylonitril zur erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 286 (M + 1); Rt. = 3,56 Min.
  • Ein Gemisch aus 2-Benzolsulfonyl-3-(4-hydroxyphenyl)acrylonitril (2,08 g, 7,3 mmol) und Natriumazid (0,47 g, 7,3 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde im Vakuum nahezu bis zur Trockene eingedampft, und Toluol wurde zugesetzt. Nach Filtration wurde die organische Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatografie, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:2), gereinigt. Dadurch wurden 1,2 g (76%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 10,2 (breit, 1H); 7,74 (d, 2H); 5,99 (d, 2H); 3,6–3,2 (breit, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren C) m/z: = 187 (M + 1); Rt. = 1,93 Min.
  • Die Verbindungen der folgenden Beispiele sind im Handel erhältlich und können unter Verwendung einer ähnlichen Methodik hergestellt werden:
  • Beispiel 627 4-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02930001
  • Beispiel 628 4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02940001
  • Beispiel 629 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02940002
  • Beispiel 630 4-Pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02940003
  • Beispiel 631 4-(2,6-Dichlorphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02940004
  • Beispiel 632 4-Thiophen-2-yl-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02950001
  • Beispiel 633 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 02950002
  • Beispiel 634 3,3-Dimethyl-buttersäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 02950003
  • Beispiel 635 4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 02960001
  • Beispiel 636 4-Chlorbenzoesäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 02960002
  • Beispiel 637 4-(3-Phenoxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02960003
  • Beispiel 638 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02970001
  • Beispiel 639 4-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 02970002
  • Die folgenden Cyanotriazole sind ebenfalls bevorzugte Verbindungen der Erfindung:
    4-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Terephthalsäuremono[4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]ester
    N-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)-phenyl]terephthalaminsäure
    4-(4-Octyloxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4-Styrylphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(1-Naphthyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(9-Anthranyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4-Methoxy-1-naphthyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4-Aminophenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(2-Naphthyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
  • Allgemeine Vorgehensweise (N) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I13:
    Figure 02980001
    • wobei n 1 oder 3–20 ist, AR1 wie vorstehend definiert ist, R'' eine standardmäßige Carbonsäureschutzgruppe wie C1-C6-Alkyl oder Benzyl ist und Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder dergleichen ist.
  • Diese Vorgehensweise gleicht sehr der allgemeinen Vorgehensweise (D), die Schritte 1 und 2 sind identisch.
  • Die Schritte 3 und 4 sind in der Literatur (z.B. Beck & Günther, Chem. Ber., 106, 2758–66 (1973)) beschrieben.
  • Schritt 3 ist eine Knoevenagel-Kondensation des in Schritt 2 erhaltenen Aldehyds mit Phenylsulfonylacetonitril, und Schritt 4 ist eine Reaktion der in Schritt 3 erhaltenen Vinylsulfonylverbindung mit Natriumazid. Die Reaktion wird gewöhnlich in DMF bei 90–110°C durchgeführt.
  • Die folgenden Verbindungen können nach dieser allgemeinen Vorgehensweise (N) hergestellt werden:
    4-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)buttersäure:
    Figure 02990001
    2-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)essigsäure:
    Figure 02990002
    4-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)buttersäureethylester
    5-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)pentansäure
    8-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)octansäure
    10-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)decansäure
    12-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)dodecansäure
  • Allgemeine Vorgehensweise (0) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I7:
    Figure 03000001
    • wobei PS ein polymerer Träger, ein Tentagel-S-RAM-Harz ist, n 1–20 ist, m 0–5 ist und p 0 oder 1 ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung der allgemeinen Formel (I2) können mithilfe von standardmäßigen peptidchemischen Vorgängen (allgemeine Vorgehensweise H), z.B. in einem Maßstab von 0,5 mmol unter Verwendung der Fmoc-Strategie und mit HOAt oder HOBT aktivierten Aminosäuren hergestellt werden. Die in den folgenden Beispielen nach der allgemeinen Vorgehensweise (0) hergestellten Verbindungen wurden sämtlich als die TFA-Salze isoliert. Diese Vorgehensweise ist weiter im Folgenden veranschaulicht:
    Typischerweise wurden 2 Gramm Fmoc-Tentagel-S-RAM-Harz (Rapp Polymere, Tübingen) mit Substitution 0,25 mmol/g mit NMP gewaschen, dann mit 25% Piperidin in NMP für eine Dauer von 30 Min. gewaschen, gefolgt von einer Wäsche mit NMP gewaschen, wodurch das Harz zur Kupplung bereit wurde.
  • Schrittweise Kupplung von Fmoc-Arginin (Fmoc-Arg(Pmc)-OH), Fmoc-Glycin (Fmoc-Gly-OH) und Fmoc-4-aminobenzoesäure (Fmoc-4-Abz-OH):
  • Zu 2 mmol Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH (Novabiochem) wurden 3,33 ml 0,6 M HOAt in NMP (Perseptives) oder 0,6 M HOBT in NMP (Novabiochem), enthaltend 0,2% Bromphenolblau als Indikator, zugesetzt und dies 330 μl Diisopropylcarbodiimid DIC (Fluka) zugesetzt, und die Lösung wurde dann dem Harz zugesetzt. Nach der Kupplung für eine Dauer von mindestens 1 Stunde oder bei Verschwinden der blauen Farbe wurde das Harz mit NMP gewaschen, und die Fmoc-Schutzgruppe wurde mit 25%igem Piperidin in NMP für eine Dauer von 20 Minuten abgespalten, gefolgt von einer Wäsche mit NMP. Dieses schrittweise Zusammenfügen der Argininreste wurde wiederholt, um 3, 4, 5 oder 6 Arginine am Harz zu erhalten. Das Fmoc-Glycin (Novabiochem) und die Fmoc-4-aminobenzoesäure (Fluka und Neosystems) wurden unter Verwendung derselben Vorgehensweise wie für Fmoc-Arg(Pmc)-OH beschrieben gekuppelt.
  • Kupplung von A-OH, z.B. 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure an Gly.
  • Beim Kuppeln von A-OH, z.B. 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure (Aldrich) an einen Glycin- oder Argininrest war die Kupplungsvorgehensweise wie vorstehend beschrieben.
  • Kupplung von A-OH, z.B. 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure an Abz oder 4-Apac:
  • Aufgrund der geringeren Nukleophilie der Aminogruppe in Abz war die folgende Vorgehensweise nötig. Zu 4 mmol A-OH, z.B. 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure wurden 6,66 ml einer Lösung von 0,6 M HOAt, 0,2 mmol Dimethylaminopyridin (DMAP) und 4 mmol DIC zugesetzt, und dies wurde dann dem Harz zugesetzt, und man ließ dies über Nacht reagieren.
  • Einbringung des Fragments 4-Apa statt 4-Abz:
  • 4-Nitrophenoxyessigsäure kann wie vorstehend beschrieben unter Verwendung von DIC und HOBT/HOAt an einen Glycin- oder Argininrest gekuppelt werden. Eine anschließende Reduktion der Nitrogruppe kann unter Verwendung von SnCl2 in NMP oder DMF, z.B. wie von Tumelty et al. (Tet. Lett., (1998) 7467–70) beschrieben durchgeführt werden.
  • Abspaltung der Peptide vom Harz
  • Nach der Synthese wurde das Harz gründlich mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Zu 1 Gramm des Peptidylharzes wurden 25 ml einer TFA-Lösung, enthaltend 5% Thioanisol, 5% Ethanol, 5% Phenol und 2% Triisopropylsilan zugesetzt, und man ließ dies für eine Dauer von 2 Stunden reagieren. Die TFA-Lösung wurde filtriert und unter Argonstrom für eine Dauer von etwa 30 Minuten eingeengt. Dann wurde Diethylether mit dem ca. 5–7-fachen Volumen des Restvolumens von TFA zugesetzt und der Peptidniederschlag in 10%igem AcOH extrahiert und 5 Mal mit Diethylether gewaschen und lyophilisiert.
  • RP-HPLC-Analyse und Reinigung: Die Rohprodukte wurden auf einer RP-HPLC-C18-Säule (4,6 × 250 mm) unter Verwendung von einem von zwei Gradienten (siehe Tabelle 1 und 2), einer Temperatur von 25°C, einer Wellenlänge von 214 nm und einer Fließgeschwindigkeit von 1 ml/Min. mit A-Puffer 0,15% (G/G) TFA in H2O und B-Puffer (87,5% (G/G) MeCN, 0,13% (G/G) TFA in H2O) analysiert.
  • Die Produkte wurden auf einer präparativen RP-HPLC-C18-Säule (2 × 25 cm) unter Verwendung eines Gradienten (variierbar, siehe z.B. Beispiele 640 bis 643643643), einer Temperatur von 25°C, einer Wellenlänge von 214 nm und einer Fließgeschwindigkeit von 6 ml/Min. mit A-Puffer 0,15% (G/G) TFA in H2O und B-Puffer (87,5% (G/G) MeCN, 0,13% (G/G) TFA in H2O) gereinigt und durch Massenspektrometrie (MALDI) nachgewiesen. Tabelle 1:
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) ( %A %B
    0 1,00 95,0 5,0
    30,00 1,00 80,0 20,0
    35,00 1,00 0,0 100,0
    40,00 1,00 0,0 100,0
    45,00 1,00 95,0 5,0
    Tabelle 2:
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0 1,00 95,0 5,0
    30,00 1,00 40,0 60,0
    31,00 1,00 0,00 100,0
    35,00 1,00 0,00 100,0
    36,00 1,00 95,0 5,0
  • Die folgenden Beispiele wurden unter Verwendung dieser allgemeinen Vorgehensweise (O) hergestellt. Beispiel 640 (allgemeine Vorgehensweise (O)) Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly2-Arg3-NH2 (BT-G2R3).
    Figure 03030001
    • MS (MALDI): m/z: 745,7 g/mol; berechnet: 744,2 g/mol.
    • HPLC-Gradient:
    Zeit (Min) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0,00 6,00 90,0 10,0
    120,00 6,00 90,0 10,0
    121,00 0,10 90,0 10,0
    Beispiel 641 (allgemeine Vorgehensweise (O)) Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly2-Arg4-NH2 (BT-G2R4).
    Figure 03040001
    • MS (MALDI): m/z: 903,0 g/mol; berechnet: 900,6 g/mol.
    • HPLC-Gradient:
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0,00 6,00 95,0 5,0
    30,00 6,00 80,0 20,0
    35,00 6,00 0,0 100,0
    40,00 6,00 0,0 100,0
    45,00 6,00 95,0 5,0
    64,00 6,00 95,0 5,0
    Beispiel 642 (allgemeine Vorgehensweise (O)) Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly2-Arg5-NH2 (BT-G2R5).
    Figure 03050001
    • MS (MALDI): m/z: 1060,8 g/mol; berechnet: 1057 g/mol.
    • HPLC-Gradient
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0,00 6,00 88,0 12,0
    120,00 6,00 88,0 12,0
    121,00 0,10 88,0 12,0
    Beispiel 643 (allgemeine Vorgehensweise (O)) Benzotriazol-5-ylcarbonyl-Gly2-Arg6-NH2 (BT-G2R6).
    Figure 03050002
    • MS (MALDI): m/z: 1214,8 g/mol; berechnet: 1213,4 g/mol.
    • HPLC-Gradient:
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0,00 6,00 88,0 12,0
    120,00 6,00 88,0 12,0
    121,00 0,10 88,0 12,0
    Beispiel 644 (allgemeine Vorgehensweise (O)) Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2 (BT-4-Abz-G2R5).
    Figure 03060001
    • MS (MALDI): m/z: 1175,7 g/mol; berechnet: 1177,9 g/mol.
    • HPLC-Gradient:
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0,00 6,00 95,0 5,0
    40,00 6,00 60,0 40,0
    45,00 6,00 60,0 40,0
    50,00 6,00 0,0 100,0
    55,00 6,00 0,0 100,0
    60,00 6,00 95,0 5,0
    Beispiel 645 (allgemeine Vorgehensweise (O)) Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly-Arg5-NH2 (BT-4-Abz-GR5).
    Figure 03060002
    • MS (MALDI): m/z: 1122 g/mol; berechnet: 1120,4 g/mol.
    • HPLC-Gradient:
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0,00 6,00 95,0 5,0
    40,00 6,00 60,0 40,0
    45,00 6,00 60,0 40,0
    50,00 6,00 0,0 100,0
    55,00 6,00 0,0 100,0
    60,00 6,00 95,0 5,0
    Beispiel 646 (allgemeine Vorgehensweise (O)) Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Arg5-NH2 (BT-4-Abz-R5).
    Figure 03070001
    • MS (MALDI): m/z: 1064,3 g/mol; berechnet: 1063,2 g/mol.
    • HPLC-Gradient:
    Zeit (Min.) Fluss (ml/Min.) %A %B
    0,00 6,00 95,0 5,0
    40,00 6,00 60,0 40,0
    45,00 6,00 60,0 40,0
    50,00 6,00 0,0 100,0
    55,00 6,00 0,0 100,0
    60,00 6,00 95,0 5,0
  • Allgemeine Vorgehensweise (P) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I8:
    Figure 03080001
    • wobei X, Y, R10, E, B1, B2 wie vorstehend definiert sind, p 0 oder 1 ist, m 0–5 ist and n 1–20 ist.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise gleicht sehr der allgemeinen Vorgehensweise (O), wobei Benzotriazol-5-carbonsäure im letzten Schritt vor der Abspaltung vom Harz durch nach der allgemeinen Vorgehensweise (D) hergestellte Verbindungen ersetzt wurden:
  • Figure 03080002
  • Beispiel 647 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-{2-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetylamino}benzoyl-Gly2-Arg5-NH2
    Figure 03090001
  • Beispiel 648 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acryloyl-Arg5-NH2
    Figure 03090002
    • MS (MALDI): m/z: 1057,3 g/mol; berechnet: 1055,3 g/mol.
  • Beispiel 649 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acryloyl-Arg4-NH2
    Figure 03090003
    • MS (MALDI): m/z: 899,1 g/mol; berechnet: 901,6 g/mol.
  • Beispiel 650 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acryloyl-Arg3-NH2
    Figure 03100001
    • MS (MALDI): m/z: 745,2 g/mol; berechnet: 742,9 g/mol.
  • Beispiel 651 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg5-NH2,
    Figure 03100002
    • MS (MALDI): m/z: 1088,7 g/mol; berechnet: 1087 g/mol.
  • Beispiel 652 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg4-NH2,
    Figure 03100003
    • MS (MALDI): m/z: 933,0 g/mol; berechnet: 931 g/mol.
  • Beispiel 653 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg3-NH2,
    Figure 03110001
    • MS (MALDI): m/z: 775,9 g/mol; berechnet: 774,0 g/mol.
  • Beispiel 654 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg12-NH2,
    Figure 03110002
    • MS (MALDI): m/z: 2232,9,4 g/mol; berechnet: 2230,3 g/mol.
  • Beispiel 655 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg8-NH2,
    Figure 03120001
    • MS (MALDI): m/z: 1607,4 g/mol; berechnet: 1605,5 g/mol.
  • Beispiel 656 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg5-NH2,
    Figure 03120002
    • MS (MALDI): m/z: 1141,9 g/mol; berechnet: 1137,4 g/mol.
  • Beispiel 657 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg4-NH2,
    Figure 03120003
    • MS (MALDI): m/z: 985,4 g/mol; berechnet: 981,2 g/mol.
  • Beispiel 658 (allgemeine Vorgehensweise (P)) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg3-NH2,
    Figure 03130001
    • MS (MALDI): m/z: 828,5 g/mol; berechnet: 825,0 g/mol.
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach der in der allgemeinen Vorgehensweise (O) und (P) beschriebenen Methodik hergestellt:
  • Beispiel 659 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2
    Figure 03130002
    • MS (MALDI): m/z: 1203,8 g/mol; berechnet: 1203,8 g/mol.
  • Beispiel 660 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg5-NH2
    Figure 03140001
    • MS (MALDI): m/z: 1152,5 g/mol; berechnet: 1149,3 g/mol.
  • Beispiel 661 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg8-NH2
    Figure 03140002
    • MS (MALDI): m/z: 1621,0 g/mol; berechnet: 1617,5 g/mol.
  • Beispiel 662 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg12-NH2
    Figure 03140003
    • MS (MALDI): m/z: 2247,9 g/mol; berechnet: 2242,3 g/mol.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Erfindung, die nach der allgemeinen Vorgehensweise (O) und/oder der allgemeinen Vorgehensweise (P) hergestellt werden können schließen ein:
  • Baueinheit von Beispiel 291:
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg10-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg9-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg8-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg7-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg11-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg12-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg13-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg14-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg15-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg16-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg17-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg18-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg19-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg20-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys6-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys5-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys4-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys3-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys7-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys8-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys9-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys10-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys11-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys12-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys13-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys14-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys15-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys16-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys17-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys18-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys19-NH2
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Lys20-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 292:
    • 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg6-NH2
    • 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg5-NH2
    • 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg4-NH2
    • 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Seite 190:
    • 6-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]hexanoyl-Arg3-NH2
    • 6-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]hexanoyl-Arg4-NH2
    • 6-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]hexanoyl-Arg5-NH2
  • Baueinheit von Seite 190:
    • 7-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]heptanoyl-Arg3-NH2
    • 7-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]heptanoyl-Arg4-NH2
    • 7-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]heptanoyl-Arg5-NH2
  • Baueinheit von Seite 190:
    • 8-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]octanoyl-Arg3-NH2
    • 8-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]octanoyl-Arg4-NH2
    • 8-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]octanoyl-Arg5-NH2
  • Baueinheit von Seite 190:
    • 10-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]decanoyl-Arg3-NH2
    • 10-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]decanoyl-Arg4-NH2
    • 10-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]decanoyl-Arg5-NH2
  • Baueinheit von Seite 190:
    • 11-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]undecanoyl-Arg3-NH2
    • 11-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]undecanoyl-Arg4-NH2
    • 11-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]undecanoyl-Arg5-NH2
  • Baueinheit von Seite 190:
    • 12-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]dodecanoyl-Arg3-NH2
    • 12-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]dodecanoyl-Arg4-NH2
    • 12-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]dodecanoyl-Arg5-NH2
  • Baueinheit von Seite 191:
    • 15-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentadecanoyl-Arg3-NH2
    • 15-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentadecanoyl- Arg4-NH2
    • 15-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentadecanoyl-Arg5-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 298:
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]acetyl-Arg6-NH2
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]acetyl-Arg5-NH2
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]acetyl-Arg4-NH2
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]acetyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 302:
    • 2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl}acetyl-Arg6-NH2
    • 2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl}acetyl-Arg5-NH2
    • 2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl} acetyl-Arg4-NH2
    • 2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl}acetyl-Arg3-NH2
    • 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]butyryl-Arg3-NH2
    • 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]pentadecanoyl-Arg6-NH2
    • 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]pentadecanoyl-Arg5-NH2
    • 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]pentadecanoyl-Arg4-NH2
    • 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]pentadecanoyl-Arg3-NH2
    • 5-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg6-NH2
    • 5-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg5-NH2
    • 5-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg4-NH2
    • 5-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentanoyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 284:
    • 3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acryloyl-Arg6-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 295:
    • 2-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg6-NH2
    • 2-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg5-NH2
    • 2-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg4-NH2
    • 2-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg3-NH2
    • 8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]octanoyl-Arg6-NH2
    • 8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]octanoyl-Arg5-NH2
    • 8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]octanoyl-Arg4-NH2
    • 8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]octanoyl-Arg3-NH2
    • 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexanoyl-Arg6-NH2
    • 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexanoyl-Arg5-NH2
    • 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexanoyl-Arg4-NH2
    • 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexanoyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 288:
    • 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 282:
    • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg6-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 289:
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg3-NH2
    • 11-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]undecanoyl-Arg6-NH2
    • 11-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]undecanoyl-Arg5-NH2
    • 11-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]undecanoyl-Arg4-NH2
    • 11-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]undecanoyl-Arg3-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 286:
    • 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg6-NH2
    • 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg5-NH2
    • 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg4-NH2
    • 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 285:
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg6-NH2
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg5-NH2
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg4-NH2
    • 2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 283:
    • 2-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg6-NH2
    • 2-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg5-NH2
    • 2-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg4-NH2
    • 2-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 296:
    • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 290:
    • 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyryl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 544:
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg6-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg4-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg3-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg7-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg8-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg9-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg10-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg11-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg12-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg13-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg14-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg15-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg16-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmelhyl]benzoyl-Arg17-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg18-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg19-NH2
    • 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg20-NH2
  • Baueinheit von Seite 274:
    • 4'-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg6-NH2
    • 4'-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg5-NH2
    • 4'-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg4-NH2
    • 4'-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 549:
    • 3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg6-NH2
    • 3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg5-NH2
    • 3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg4-NH2
    • 3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Seite 274:
    • 4'-[5-(2H-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg6-NH2
    • 4'-[5-(2H-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg5-NH2
    • 4'-[5-(2H-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg4-NH2
    • 4'-[5-(2H-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]biphenyl-4-carbonyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 412:
    • 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Gly2-Arg6-NH2
    • 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Gly2-Arg5-NH2
    • 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Gly2-Arg4-NH2
    • 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Gly2-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 355:
    • [4-(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)phenyl]methyl-Arg6-NH2
    • [4-(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)phenyl]methyl-Arg5-NH2
    • [4-(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)phenyl]methyl-Arg4-NH2
    • [4-(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)phenyl]methyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 342:
    • (7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)methyl-Arg6-NH2
    • (7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)methyl-Arg5-NH2
    • (7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)methyl-Arg4-NH2
    • (7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-yl)methyl-Arg3-NH2
  • Baueinheit von Beispiel 342:
    • 4-[(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg6-NH2
    • 4-[(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg5-NH2
    • 4-[(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg4-NH2
    • 4-[(7-Carboxy-6-hydroxynaphthalin-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg3-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg6-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg5-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg4-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg3-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)phenoxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)phenoxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)phenoxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)phenoxy]butyryl-Arg3-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg6-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg5-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg4-NH2
    • 4-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)naphthalin-1-yloxy]butyryl-Arg3-NH2
    • Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg6-NH2
    • Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg4-NH2
    • Benzotriazol-5-ylcarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg3-NH2
    • 4-[5-Brom-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2- yloxymethyl]benzoyl-Arg3-NH2
    • 4-[5-Brom-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxymethyl]benzoyl-Arg4-NH2
    • 4-[5-Brom-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxymethyl]benzoyl-Arg5-NH2
    • 3',5'-Dichlor-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)biphenyl-4-oyl-Arg3-NH2
    • 3',5'-Dichlor-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)biphenyl-4-oyl-Arg4-NH2
    • 3',5'-Dichlor-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)biphenyl-4-oyl-Arg5-NH2
    • 2-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)acetyl-Arg3-NH2
    • 2-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)acetyl-Arg4-NH2
    • 2-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)acetyl-Arg5-NH2
    • 4-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)butyryl-Arg5-NH2
    • 4-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)butyryl-Arg4-NH2
    • 4-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)butyryl-Arg3-NH2
    • 5-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)pentanoyl-Arg5-NH2
    • 5-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)pentanoyl-Arg4-NH2
    • 5-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)pentanoyl-Arg3-NH2
    • 8-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)octanoyl-Arg5-NH2
    • 8-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)octanoyl-Arg4-NH2
    • 8-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)octanoyl-Arg3-NH2
    • 4-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg6-NH2
    • 4-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg5-NH2
    • 4-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg4-NH2
    • 4-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg3-NH2
    • N-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]terephthalamoyl-Arg5-NH2
    • N-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]terephthalamoyl-Arg4-NH2
    • N-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]terephthalamoyl-Arg3-NH2
  • Beispiel 663
  • Gleichgewichtslöslichkeit. Für pH-Löslichkeitsprofile wurde eine 0,6 mM Humaninsulin-Stammlösung, enthaltend 0,2 mM Zn2 +, 30 mM Phenol, 0,2 M Mannit, 2 mM Phosphat und Zn2 +-bindenden Liganden nach Bedarf hergestellt, und der pH-Wert wurde auf den gewünschten Wert entsprechend dem alkalischen Endpunkt des pH-Löslichkeitsprofils eingestellt. Aus diesen Stammlösungen wurden Proben entnommen, der pH-Wert wurde auf den gewünschten Wert im Bereich von pH3–8 eingestellt, und die Proben wurden bei 23°C für eine Dauer von 24 Stunden inkubiert. Nach Zentrifugation (20,000 g in 20 Min. bei 23°C) jeder Probe wurde der pH-Wert gemessen und die Löslichkeit durch Mengenbestimmung der Insulingehalte im Überstand durch SEC-HPLC-Analyse bestimmt.
  • Die Wirkung von verschiedenen Konzentrationen des Liganden BTG2R5 auf die pH-Abhängigkeit der Insulinlöslichkeit ist in 1 veranschaulicht.
  • Beispiel 664
  • Die Wirkung von zunehmenden Konzentrationen des Liganden BTG2R4 auf die pH-Abhängigkeit von Insulin ist in 2 veranschaulicht. Die Löslichkeit wurde wie in Beispiel 663 bestimmt. Löslichkeitsbedingungen: 0,6 mM Humaninsulin, 0,2 mM Zn2 +, 30 mM Phenol, 0,2 M Mannit, 2 mM Phosphat, 23°C.
  • Beispiel 665
  • Die Eigenschaften der langsamen Freisetzung (Langzeitwirkung) von bestimmten Formulierungen der Erfindung wurden durch die Verschwindensrate aus dem subkutanen Depot nach subkutanen Injektionen in Schweinen charakterisiert. T50% ist der Zeitpunkt, an welchem 50% des A14-Tyr(125I)-Insulins von der Injektionsstelle verschwunden ist, wie gemessen durch einen externen γ-Zähler (Ribel et al., The Pig as a Model for Subcutaneous Absorption in Man. In: M. Serrano-Rtios und P. J. Lefebre (Eds): Diabetes (1985) Proceedings of the 12th congress of the International Diabetes Federation, Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam (1986), 891–896). Die Zusammensetzung einer Reihe von geschützten Formulierungen ist in der nachstehenden Tabelle zusammen mit den T50%-Werten angegeben. Die Verschwindenskurven sind in 3a–d veranschaulicht. Vergleichsweise würde der T50% für die entsprechenden Insulinpräparate, die ohne die Liganden formuliert sind, etwa 2 Stunden betragen.
  • Durch die Herbeiführung der langsamen Freisetzung durch die Zugabe von exogenen Liganden der Erfindung werden weitere Vorteile in Bezug auf die Vielseitigkeit hinsichtlich der Auswahl von Insulinspezies und Freisetzungsmustern erhalten. Demzufolge können Human- oder Mutantinsuline wie AspB28, LysB28ProB29 oder GlyA21LysB3GluB29 als Präparate mit langsamer oder zweifacher Freisetzung durch Zugabe von variierbaren Mengen an HisB10Zn2+Stellen-Ligand formuliert werden. Dies ist nachstehend für AspB28-Humaninsulin unter Einsatz von zwei unterschiedlichen Gehalten des Liganden TZD-Abz-G2R5 (Beispiel 647) veranschaulicht. Wie in der Tabelle und in 3, Tafeln e–f, dargestellt, erzeugt die Zugabe dieses Liganden in leichtem Überschuss der Zn2 +-Konzentration ein Präparat mit langsamer Freisetzung mit einem T50% von etwa 14,8. Im Gegensatz dazu wird, wenn der Ligand in geringeren Konzentrationen als diejenige von Zn2+ zugesetzt wird, eine merkliche Formulierung mit zweifacher Freisetzung erhalten.
    125I- Prep. 1 125I-Prep. 2 125I-Prep. 3 125I-Prep. 4 125I-Prep. 5 125I-Prep. 6
    Insulin (mM) 0,6 Humaninsulin 0,6 Humaninsulin 0,6 Humaninsulin 0,6 Humaninsulin 0,6 AspB28-Insulin 0,6 AspB28-Insulin
    Zn2+ (mM) 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
    Phenolischer Ligand 30 mM Phenol 30 mM Phenol 30 mM Phenol 30 mM 7-Hydroxyindol 30 mM Phenol 30 mM Phenol
    Zn2+ Ligand 6 mM BTG2R4 (Bsp. 641) 6 mM BTG2R6 (Bsp. 643) 2 mM BT-AbzG2R5 (Bsp. 644) 2 mM BT-AbzG2R5 (Bsp. 644) 0,4 mM TZD-AbzG2R5 (Bsp. 647) 0,15 mM TZD-AbzG2R5 (Bsp. 647)
    Mannit (mM) 112 112 150 150 154 176
    Phosphatpuffer (mM) 2 2 2 2 2 2
    pH 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
    T50% (Std.) 10,2 10,3 > 22 20,2 14,8 Zweiphasig
  • Analytische Verfahren
  • Assays zum Quantifizieren der Bindungsaffinität an der Metallstelle der Insulin-R6-Hexamere:
  • 4H3N-Assay:
  • Die Bindungsaffinität von Liganden an der Metallstelle von Insulin-R6-Hexameren wird in einem Verlagerungsversuch auf UV/Vis-Basis gemessen. Das UV/Vis-Spektrum von 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure (4H3N), welche ein bekannter Ligand für die Metallstelle von Insulin-R6 ist, zeigt eine Verschiebung des Absorptionsmaximums durch Verlagerung von der Metallstelle in die Lösung (Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878–9888). Eine Titration eines Liganden in eine Lösung von Insulin R6-Hexameren mit an der Metallstelle angebrachtem 4H3N, ermöglicht die Bestimmung der Bindungsaffinität nach der Reduktion der Absorption bei 444 nm.
  • Eine Stammlösung mit der folgenden Zusammensetzung, 0,2 mM Humaninsulin, 0,067 mM Zn-Acetat, 40 mM Phenol, 0,101 mM 4H3N, wird in einer Menge von 10 ml wie nachstehend beschrieben hergestellt. Bei dem Puffer handelt es sich immer um Tris-Puffer, eingestellt mit NaOH/ClO4 – auf pH = 8,0.
    1000 μl 2,0 mM Humaninsulin in Puffer
    65,7 μl 10 mM Zn-Acetat in Puffer
    800 μl 500 mM Phenol in H2O
    201 μl 4H3N in H2O
    7,93 ml Puffer
  • Der Ligand wurde in DMSO auf eine Konzentration von 20 mM gelöst.
  • Die Ligandlösung wird in eine Küvette, enthaltend 2 ml Stammlösung titriert, und nach jeder Zugabe wird das UV/Vis-Spektrum gemessen. Die Titrationspunkte sind in der nachstehenden Tabelle 3 aufgelistet. Tabelle 3
    Ligandenzugabe (μl) Ligandenkonzentration (mM) Verdünnungsfaktor
    1 0.010 1.0005
    1 0.020 1.0010
    1 0.030 1.0015
    2 0.050 1.0025
    5 0.100 1.0050
    10 0.198 1.0100
    20 0.392 1.0200
    20 0.583 1.0300
    20 0.769 1.0400
    20 0.952 1.0500
  • Das aus der Titration der Verbindung 3-Hydroxy-2-naphthoesäure erhaltene UV-Vis-Spektrum ist in 5 dargestellt. Eingefügt in die obere rechte Ecke ist die Absorption bei 444 nm vs. Ligandkonzentration.
  • Die folgende Gleichung ist auf diese Datenpunkte abgestimmt, um die beiden Parameter KD(beob), die beobachtete Dissoziationskonstante und absmax, die Absorption bei maximaler Ligandkonzentration zu bestimmen. abs([ligand]frei) = (absmax·[Ligand]frei)/(KD(beob) + [Ligand]frei)
  • Die beobachtete Dissoziationskonstante wird erneut berechnet, um die scheinbare Dissoziationskonstante zu erhalten. KD(scheinb) = KD(beob)/(1 + [4H3N]/K4H3N)
  • Der Wert von K4H3N = 50 μM ist aus Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878–9888 entnommen.
  • TZD-Assay:
  • Die Bindungsaffinität von Liganden an der Metallstelle von Insulin-R6-Hexameren wird in einem Verlagerungsassay auf Fluoreszenz-Basis gemessen. Die Fluoreszenz von 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion (TZD), bei welchem es sich um einen Liganden für die Metallstelle von Insulin-R6 handelt, wird durch Verlagerung von der Metallstelle in die Lösung gequencht. Eine Titration eines Liganden in eine Stammlösung von Insulin-R6-Hexameren mit dieser an der Metallstellen angebrachten Verbindung ermöglicht die Bestimmung der Bindungsaffinität durch Messen der Fluoreszenz bei 455 nm über Anregung bei 410 nm.
  • Vorbereitung
  • Stammlösung: 0,02 mM Humaninsulin, 0,007 mM Zn-Acetat, 40 mM Phenol, 0,01 mM TZD in 50 mM Tris-Puffer, eingestellt mit NaOH/ClO4 – auf pH = 8,0.
  • Der Ligand wird in DMSO auf eine Konzentration von 5 mM gelöst und in aliquoten Teilen der Stammlösung auf eine Endkonzentration von 0–250 mM zugesetzt.
  • Messungen
  • Fluoreszenzmessungen wurden an einem Spektrofluorometer des Typs Perkin Elmer LS50B durchgeführt. Die Hauptabsorptionsbande wurde bei 410 nm angeregt, und die Emission wurde bei 455 nm detektiert. Die Auflösung betrug 10 nm und 2,5 nm für die Anregung bzw. die Emission.
  • Datenanalyse
  • Diese Gleichung ist auf die Datenpunkte abgestimmt. ΔF(455 nm)) = ΔFmax·[Ligand]frei/(KD(scheinb)·(1 + [TZD]/KTZD) + [Ligand]frei))
  • KD(scheinb) ist die scheinbare Dissoziationskonstante, und Fmax ist die Fluoreszenz bei maximaler Ligandkonzentration. Der Wert von KTZD wird getrennt als 230 nM gemessen.
  • Zwei unterschiedliche Abstimmungsvorgehensweisen können verwendet werden. Eine, in welcher beide Parameter KD(scheinb) und Fmax derart eingestellt werden, dass sie am besten zu den Daten passen, und eine Zweite, in welcher der Wert von Fmax festgelegt ist (Fmax = 1) und nur KD(scheinb) eingestellt wird. Die angegebenen Daten stammen von der zweiten Abstimmungsvorgehensweise. Der Solver-Modul von Microsoft Excel kann zum Bilden der Abstimmungen aus den Datenpunkten verwendet werden.

Claims (205)

  1. Zinkbindender Ligand der folgenden allgemeinen Formel (III) A-B-C-D-X (III)wobei: A eine chemische Gruppe ist, die reversibel an eine HisB10Zn2 +-Stelle eines Insulinhexamers bindet, B ein Bindeglied ist, ausgewählt aus • einer Valenzbindung • einer chemischen Gruppe GB der Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2-, -B1-B2-CH2-, oder -B1-B2-NH-, wobei B1 eine Valenzbindung, -O-, -S-, oder -NR6- ist, B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C2-C18-Alkenylaryl-, -C2-C18-Alkinylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkenyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-S-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-NR6-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Aryl-C(=O)-, -C(=O)-Heteroaryl-C(=O)- ist, wobei die Alkylen-, Alkenylen- und Alkinyleneinheiten wahlweise substituiert sind durch -CN, -CF3, -OCF3, -OR6 oder -NR6R7 und die Arylen- und Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind durch Halogen, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR6, -SO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR6, -NR6R7, C1-C18-Alkyl oder C1-C18-Alkanoyl, R6 und R7 unabhängig H, C1-C4-Alkyl sind, C ein Fragment ist, bestehend aus 0 bis 5 neutralen Aminosäuren, wobei die einzelnen neutralen Aminosäuren gleich oder unterschiedlich sind, D ein Fragment ist, umfassend 1 bis 20 positiv geladene Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Amino- oder Guanidinogruppen, wobei die einzelnen positiv geladenen Gruppen gleich oder unterschiedlich sind, und X -OH, -NH2 oder eine Diaminogruppe ist, oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base oder ein beliebiges optisches Isomer oder Gemisch von optischen Isomeren, einschließlich eines racemischen Gemischs, oder beliebige tautomere Formen.
  2. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 1, wobei A eine chemische Struktur ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxylaten, Dithiocarboxylaten, Phenolaten, Thiophenolaten, Alkylthiolaten, Sulfonamiden, Imidazolen, Triazolen, 4-Cyano-1,2,3-triazolen, Benzimidazolen, Benzotriazolen, Purinen, Thiazolidindionen, Tetrazolen, 5-Mercaptotetrazolen, Rhodaninen, N-Hydroxyazolen, Hydantoinen, Thiohydantoinen, Barbituraten, Naphthoesäuren und Salicylsäuren.
  3. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 2, wobei A eine chemische Struktur ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Benzotriazolen, 3-Hydroxy-2-napthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazolen, Thiazolidindionen, 5-Mercaptotetrazolen oder 4-Cyano-1,2,3-triazolen.
  4. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A
    Figure 03330001
    ist, wobei X =O, =S oder =NH ist Y -S-, -O- oder -NH- ist R8 und R11 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind, R9 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl ist, R8 und R9 wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können, R10 und R12 unabhängig Wasserstoff, Aryl, C1-C6-Alkyl oder -C(O)NR16R17 sind, E und G unabhängig C1-C6-Alkylen, Arylen, -Aryl-C1-C6-alkyl-, -Aryl-C2-C6-alkenyl- oder Heteroarylen sind, wobei das Alkylen oder Alkenylen wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A, E und R10 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können, G und R12 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können, R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -C(O)NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -CH2C(O)NR16R17, -OC1-C6-alkyl-C(O)NR16R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16, =O oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)-NR16R17, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 und -NR16R17, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, S(O)2R16, Aryl und C1-C6-Alkyl, R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, OH, C1-C20-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6- Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R16 und R17, wenn sie am selben Stickstoffatom angelagert sind einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  5. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 4, wobei X =O oder =S ist.
  6. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 5, wobei X =O ist.
  7. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 5, wobei X =S ist.
  8. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei Y -O- oder -S- ist.
  9. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 8, wobei Y -O- ist.
  10. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 8, wobei Y -S- ist.
  11. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 10, wobei E Arylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten, R13, R14, R15 und R15A, ist.
  12. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 11, wobei E Phenylen oder Naphtylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten, R13, R14, R15 und R15A, ist.
  13. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 12, wobei E
    Figure 03360001
    ist.
  14. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 13 wobei E
    Figure 03360002
    ist.
  15. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 12, wobei E Phenylen ist.
  16. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 10, wobei E Heteroarylen wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten, R13, R14, R15 und R15A, ist.
  17. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 16, wobei E Benzofuranyliden, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten, R13, R14, R15 und R15A, ist.
  18. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 17, wobei E
    Figure 03360003
    ist.
  19. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 16, wobei E Carbazolyliden, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A, ist.
  20. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 19, wobei E
    Figure 03370001
    ist.
  21. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 16, wobei E Chinolyliden, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A, ist.
  22. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 21, wobei E
    Figure 03370002
    ist.
  23. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 16, wobei E Indolylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R13, R14, R15 und R15A, ist.
  24. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 23, wobei E
    Figure 03370003
    ist.
  25. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 24, wobei R8 Wasserstoff ist.
  26. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 25, wobei R9 Wasserstoff ist.
  27. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 24 wobei R8 und R9 unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert sind.
  28. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 27, wobei R10 C1-C6-Alkyl ist.
  29. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 28, wobei R10 Methyl ist.
  30. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 10, wobei G Phenylen, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten, R13, R14, R15 und R15A, ist.
  31. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 10 oder 30, wobei R11 Wasserstoff ist.
  32. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 10 oder 30 bis 31, wobei R12 Wasserstoff ist.
  33. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 32, wobei R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt aus • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -NR16C(O)R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR16R17, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 und -NR16R17, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-Alkyl.
  34. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 33, wobei R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16, • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 und -NR16R17, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-Alkyl.
  35. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 34, wobei R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -OC1-C6-Alkyl-OR16, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R16, • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OR16 und -NR16R17, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C(O)OR16, -CN, -NO2, -OR16, -NR16R17 und C1-C6-alkyl.
  36. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 35, wobei R13, R14, R15 und R15A unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OR6, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR16 oder -C(O)OR16, • C1-C6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -OR16, und -NR16R17, • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C(O)OR16, OR16, und C1-C6-Alkyl.
  37. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 4 bis 36, wobei R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, C1-C20-Alkyl oder Aryl sind, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R16 und R17, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclischen Ring zusammen mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der Heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  38. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 37, wobei R16 und R17 unabhängig Wasserstoff, C1-C20-Alkyl oder Aryl sind, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2 oder C1-C6-Alkyl.
  39. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A
    Figure 03420001
    ist, wobei R20 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, R21 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, U und V eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, J C1-C6-Alkylen, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, R22, R23 und R24, L C1-C6-Alkylen, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, R25, R26 und R27, R18, R19, R22, R23, R24, R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28S(O)2R29, -S(O)2NR28R29, -S(O)NR28R29, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl, R28 und R29 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl sind, oder R28 und R29, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  40. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 39, wobei U eine Valenzbindung ist.
  41. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 39, wobei U C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  42. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 bis 41, wobei J Arylen oder Heteroarylen ist, wobei das Arylen oder Heteroarylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, R22, R23 und R24.
  43. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 42, wobei J Arylen ist, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten, R22, R23 und R24.
  44. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 43, wobei J Phenylen ist, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten, R22, R23 und R24.
  45. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 44, wobei J
    Figure 03440001
    ist.
  46. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 bis 45, wobei R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28-, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28, und -NR28R29, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  47. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 45, Zinkbindender Ligand nach Anspruch 44, wobei J
    Figure 03450001
    ist, wobei R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28, und -NR28R29, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl,
  48. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 47, wobei R22, R23 und R24 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN oder -CF3 • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 oder C1-C6-Alkyl,
  49. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 bis 48, wobei R20 Wasserstoff oder Methyl ist.
  50. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 49, wobei R20 Wasserstoff ist.
  51. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 bis 50, wobei R28 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl ist.
  52. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 51, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  53. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 bis 52, wobei R29 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  54. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 39, wobei V eine Valenzbindung ist.
  55. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 39, wobei V C1-C6-Alkylen ist, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  56. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 oder 54 bis 55, wobei L C1-C6-Alkylen oder Arylen ist, wobei das Arylen wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, R25, R26 und R27,
  57. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 56, wobei L C1-C6-Alkylen ist.
  58. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 56, wobei L Phenylen ist, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R25, R26 und R27.
  59. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 bis 58, wobei R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -CH2OR28, -CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR28-, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28 oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl,
  60. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 59, wobei R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28, und -NR28R29, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl,
  61. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 60, wobei R25, R26 und R27 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl- C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR28, oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogen, -CN, oder -CF3, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 oder C1-C6-Alkyl.
  62. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 oder 54 bis 61, wobei R21 Wasserstoff oder Methyl ist.
  63. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 62, wobei R21 Wasserstoff ist.
  64. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 oder 54 bis 63, wobei R28 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl ist.
  65. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 64, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  66. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 39 oder 54 bis 65, wobei R29 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  67. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 39, wobei R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -CH2OR28, -OC(O)R28, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR28, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR28 oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28, und -NR28R29, • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  68. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 67, wobei R18 und R19 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 oder -C(O)OR28, • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 und -NR28R29, • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 und C1-C6-Alkyl.
  69. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 39, wobei A
    Figure 03520001
    ist.
  70. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A die Form M-Q-T- aufweist, wobei M
    Figure 03520002
    ist, wobei W1, W2 und W3 unabhängig OH, SH oder NH2 sind und die Phenyl-, Naphthalin- oder Benzocarbazolringe unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R34, Q ausgewählt ist aus Folgendem: • einer Valenzbindung, • -CH2N(R30)- oder -SO2N(R31)- • einer Verbindung der Formel
    Figure 03530001
    wobei Z1 S(O)2 oder CH2 ist, Z2 N, -O- oder -S- ist und n 1 oder 2 ist, T • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32, und -NR32R33, • Arylen, Arylenoxy, -Aryloxycarbonyl-, -Aroyl-, -Aryl-C1-C6-Alkoxy-, -Aryl-C1-C6-alkyl-, -Aryl-C2-C6-alkenyl-, -Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroarylen, -Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, -Heteroaryl-C2-C6-alkenyl- oder -Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR32, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, • eine Valenzbindung ist, R32 und R33 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl sind oder R32 und R33, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R30 und R31 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl sind, R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -NR32S(O)2R33, -S(O)2NR32R33, -S(O)NR32R33, -S(O)R32, -S(O)2R32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, -CH2C(O)NR32R33, -OCH2C(O)NR32R33, -CH2OR32, -CH2NR32R33, -OC(O)R32, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR32-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder -C(O)OR32 ist.
  71. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 70, wobei M
    Figure 03540001
    ist.
  72. Zinkbindender Ligand nach Anspruch, 71 wobei M
    Figure 03540002
    ist.
  73. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 71, wobei M
    Figure 03540003
    ist.
  74. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 71, wobei M
    Figure 03550001
    ist.
  75. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 71 wobei M
    Figure 03550002
    ist.
  76. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 75, wobei Q eine Valenzbindung, -CH2N(R30)- oder -SO2N(R31)- ist.
  77. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 76, wobei Q eine Valenzbindung ist.
  78. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 77, wobei T • eine Valenzbindung, • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen oder C2-C6-Alkinylen, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 und -NR32R33, • Arylen oder Heteroarylen, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise wie in Anspruch 70 definiert substituiert sind, ist.
  79. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 78, wobei T • eine Valenzbindung, • Arylen oder Heteroarylen, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise wie in Anspruch 70 definiert substituiert sind, ist.
  80. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 75, wobei T Phenylen oder Naphthalin ist.
  81. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 80, wobei die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert ist durch Halogen, -C(O)OR32, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  82. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 81, wobei die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert ist durch Halogen, -C(O)OR32, -OR32, -NR32R33, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  83. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 81, wobei die cyclische Einheit in T wahlweise substituiert ist durch Halogen, -C(O)OR32 oder -OR32.
  84. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 75, wobei T eine Valenzbindung ist.
  85. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 84, wobei R30 und R31 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  86. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 85, wobei R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, -OC(O)R32, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR32, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR32 oder -C(O)OR32 ist.
  87. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 86, wobei R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, -SR32, -NR32C(O)R33 oder -C(O)OR32 ist.
  88. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 87, wobei R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33 oder -NR32C(O)R33 ist.
  89. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 88, wobei R34 Wasserstoff, Halogen oder -OR32 ist.
  90. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 70 bis 89, wobei R32 und R33 unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl sind.
  91. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 90, wobei R32 und R33 unabhängig Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl sind.
  92. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A
    Figure 03570001
    ist, wobei A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-Alkyl-O-, -C(=O)- oder -C(=O)-NH- ist, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A, A2 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, C1-C6-Alkenylen oder -C1-C6-Alkyl-O- ist, R1A C1-C6-Alkyl, Aryl ist, wobei die Alkyl- oder Aryleinheiten wahlweise substituiert sind durch ein oder mehrere Halogen, Cyano, Nitro, Amino, AR1 eine Valenzbindung, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R1B, R1B ausgewählt ist aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -NR1CS(O)2R1D, -S(O)2NR1CR1D, -S(O)NR1CR1D, -S(O)R1C, -S(O)2R1C, -OS(O)2R1C, -C(O)NR1CR1D, -OC(O)NR1CR1D, -NR1CC(O)R1D, -CH2C(O)NR1CR1D, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR1CR1D, -CH2OR1C, -CH2OC(O)R1C, -CH2NR1CR1D, -OC(O)R1C, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR1C, -OC1-C6-Alkyl-OR1C, -S-C1-C6-Alkyl-C(O)OR1C, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR1C, -NR1C-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR1C, -NR1C-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR1C, -C(O)OR1C, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R1C, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR1C und -NR1CR1D, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR1C, -CH2C(O)OR1C, -CH2OR1C, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D und C1-C6-Alkyl, R1C und R1D unabhängig Wasserstoff, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl sind, wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -O-C1-C6-Alkyl, -C(O)-O-C1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R1C und R1D, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen Heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, C1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylene, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH-, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)- oder -C1-C6-Alkyl-C(=O)-N(R1E)- ist, wobei die Alkyleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R1F, R1E und R1F unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl wahlweise substituiert durch ein oder mehrere Halogen, -COOH, AR2 • eine Valenzbindung • C1-C6-Alkylen, C2-C6-Alkenylen, C2-C6-Alkinylen, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R2A, • Arylen, -Aryloxy-, -Aryloxycarbonyl-, Aryl-C1-C6-alkyl, -Aroyl-, Aryl-C1-C6-alkoxy-, Aryl-C2-C6-alkenyl-, Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroarylen, -Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, -Heteroaryl-C2-C6-alkenyl-, -Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die Aryl- und Heteroaryleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R2A, ist, R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, -C(=O)-NH-C1-C6-Alkylaryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -O-C1-C6-Alkyl-COOH, -S(O)2R2B, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C) ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN oder -N(R2BR2C), R2B und R2C unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl.
  93. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 92, wobei A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-Alkyl-O- oder -C(=O)- ist, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  94. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 93, wobei A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -C1-C6-Alkyl-S- oder -C1-C6-Alkyl-O ist, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  95. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 94, wobei A1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen oder -NH-C(=O)-A2 ist, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  96. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 95, wobei A1 eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen ist, wobei jede beliebige C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist durch R1A.
  97. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 96, wobei A1 eine Valenzbindung ist.
  98. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 97, wobei A2 eine Valenzbindung oder -C1-C6-Alkyl-O- ist.
  99. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 98, wobei A2 eine Valenzbindung ist.
  100. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 99, wobei AR1 Arylen oder Heteroarylen ist, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Reste R1B.
  101. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 100, wobei AR1 ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus Phenylen, Biphenylylen, Naphthylen, Anthracenylen, Phenanthrenylen, Fluorenylen, Indenylen, Azulenylen, Furylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Imidazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, 1,2,3-Triazolylen, 1,2,4-Triazolylen, Pyranylen, Pyridylen, Pyridazinylen, Pyrimidinylen, Pyrazi nylen, 1,2,3-Triazinylen, 1,2,4-Triazinylen, 1,3,5-Triazinylen, 1,2,3-Oxadiazolylen, 1,2,4-Oxadiazolylen, 1,2,5-Oxadiazolylen, 1,3,4-Oxadiazolylen, 1,2,3-Thiadiazolylen, 1,2,4-Thiadiazolylen, 1,2,5-Thiadiazolylen, 1,3,4-Thiadiazolylen, Tetrazolylen, Thiadiazinylen, Indolylen, Isoindolylen, Benzofurylen, Benzothienylen, Indazolylen, Benzimidazolylen, Benzthiazolylen, Benzisothiazolylen, Benzoxazolylen, Benzisoxazolylen, Purinylen, Chinazolinylen, Chinolizinylen, Chinolinylen, Isochinolinylen, Chinoxalinylen, Naphthyridinylen, Pteridinylen, Carbazolylen, Azepinylen, Diazepinylen oder Acridinylen, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Resten R1B.
  102. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 101, wobei AR1 ausgewählt aus Phenylen, Biphenylylen, Naphthylen, Pyridinylen, Fyrylen, Indolylen oder Carbazolylen, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Resten R1B.
  103. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 102, wobei AR1 ausgewählt ist aus der Gruppe von Verbindungen, bestehend aus Phenylen, Indolylen oder Carbazolylen, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Resten R1B.
  104. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 103, wobei AR1 Phenylen ist, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Resten R1B.
  105. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 103, wobei AR1 Indolylen ist, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Resten R1B.
  106. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 105, wobei AR1
    Figure 03620001
    ist.
  107. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 103, wobei AR1 Carbazolylen ist, unabhängig wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Resten R1B
  108. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 107, wobei AR1
    Figure 03630001
    ist.
  109. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 108, wobei R1B ausgewählt ist aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -S(O)2R1C, -NR1CC(O)R1D, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR1CR1D, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR1C, -C(O)OR1C, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, • C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR1C und -NR1CR1D, • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Ha logen, -C(O)OR1C, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D und C1-C6-Alkyl.
  110. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 109, wobei R1B ausgewählt ist aus • Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -C(O)OR1C, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, • C1-C6-Alkyl.
  111. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 110, wobei R1C und R1D unabhängig Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, wobei die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können durch Halogen oder -COOH.
  112. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 111, wobei R1C und R1D unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl sind, wobei die Phenyleinheiten wahlweise substituiert sein können durch Halogen oder -COOH.
  113. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 112, wobei C1 eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylene, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-, oder -C1-C6-Alkyl-C(=O)-N(R1E)- ist, wobei die Alkyleinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Resten R1F.
  114. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 113, wobei C1 eine Valenzbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2-, oder -C(=O)- ist.
  115. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 114, wobei R1E und R1F unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl.
  116. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 115, wobei AR2 • eine Valenzbindung, • C1-C6-Alkylen, wobei das Alkyl unabhängig wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere Resten R2A, • Arylen, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroarylen, wobei die Arylen- und Heteroaryleneinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Resten R2A, ist.
  117. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 116, wobei AR2 • eine Valenzbindung • C1-C6-Alkylene, wobei das Alkylen unabhängig wahlweise substituiert ist durch einen oder mehrere Resten R2A, • Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, wobei die Phenyleneinheiten unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder mehrere Resten R2A, ist.
  118. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 92 bis 117, wobei R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Heteroaryl, -C1-C6-Alkyl-COOH, -O-C1-C6-Alkyl-COOH, -S(O)2R2B, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C) ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN oder -N(R2BR2C).
  119. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 118, wobei R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C) ist, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist durch ein oder mehrere C1-C6- Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OR2B, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, oder -N(R2BR2C).
  120. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 119, wobei R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Halogen, -CF3 ist, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, Halogen, -COOH, -CF3, oder -CN.
  121. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 120, wobei R2A C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Phenyl, Halogen, -CF3 ist, wobei das Phenyl wahlweise substituiert ist durch ein oder mehrere C1-C6-Alkyl, Halogen, -COOH, -CF3, oder -CN.
  122. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A
    Figure 03660001
    ist, wobei AR3 C1-C6-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -Aryl-C1-6-alkyl- oder -Aryl-C2-6-alkenyl- ist, wobei das Alkylen oder Alkenylen wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten R3A, R3A unabhängig ausgewählt ist aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3B, -NR3BS(O)2R3C, -S(O)2NR3BR4C, -S(O)NR3BR3C, -S(O)R3B, -S(O)2R3B, -OS(O)2R3B, -C(O)NR3BR3C, -OC(O)NR3BR3C, -NR3BC(O)R3C, -CH2C(O)NR3BR3C, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR3BR3C, -CH2OR3B, -CH2OC(O)R3B, -CH2NR3BR3C, -OC(O)R3B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B, -OC1-C6-Alkyl-OR3B, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR3B, -NR3B-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR3B, -NR3B-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR3B, -C(O)OR3B, oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R3B, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR3B und -NR3BR3C, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR3B, -CH2C(O)OR3B, -CH2OR3B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C und C1-C6-Alkyl, R3B und R3C unabhängig Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, -C(=O)-C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -C(=O)-R3D, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R3B und R3C, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R3D C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen, oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl, ist.
  123. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 122, wobei AR3 Arylen, Heteroarylen oder -Aryl-C1-6-alkyl- ist, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten R3A.
  124. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 123, wobei AR3 Arylen ist, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten Ran
  125. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 124, wobei AR3 Phenylen, Naphthalin oder Anthranylen ist, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R3A.
  126. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 125, wobei AR3 Phenylen ist, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R3A.
  127. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 122 bis 126, wobei R3A unabhängig ausgewählt ist aus • Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B oder -C(O)OR3B, • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR3B, und -NR3BR3C, • Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-C6-alkyl unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR3B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C und C1-C6-Alkyl.
  128. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 127, wobei R3A unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -OR3B, -NR3BR3C, -C(O)OR3B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR3B, oder C1-C6-Alkyl.
  129. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 122 bis 128, wobei R3B und R3C unabhängig Wasserstoff, CF3, C1-C12-Alkyl oder -C(=O)-C1-C6-Alkyl sind, R3B und R3C, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können.
  130. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei A
    Figure 03690001
    ist, wobei AR4 C1-C6-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -Aryl-C1-6-alkyl- oder -Aryl-C2-6-alkenyl- ist, wobei das Alkylen oder Alkenylen wahlweise sub stituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroarylen unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten R4A, R4A unabhängig ausgewählt ist aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR4B, -NR4BR4C, -SR4B, -NR4BS(O)2R4C, -S(O)2NR4BR4C, -S(O)NR4BR4C, -S(O)R4B, -S(O)2R4B, -OS(O)2R4B, -C(O)NR4BR4C, -OC(O)NR4BR4C, -NR4BC(O)R4C, -CH2C(O)NR4BR4C, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR4BR4C, -CH2OR4B, -CH2OC(O)R4B, -CH2NR4BR4C, -OC(O)R4B, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR4B, -OC1-C6-Alkyl-OR4B, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR4B, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR4B, -C(O)OR4B oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R4B, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR4B und -NR4BR4C, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR4B, -CH2C(O)OR4B, -CH2OR4B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR4B, -NR4BR4C und C1-C6-Alkyl, R4B und R4C unabhängig Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, -C(=O)-R4D oder Aryl sind, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können durch Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R4B und R4C, wenn sie an dasselbe Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R4D C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen, oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl, ist.
  131. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 130, wobei AR4 Arylen, Heteroarylen oder Aryl-C1-6-alkyl- ist, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, und das Arylen oder Heteroaryl unabhängig wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten R4A.
  132. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 131, wobei AR4 Arylen oder Heteroarylen ist, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R4A.
  133. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 131, wobei AR4 Phenylen, Naphtylen, Anthrylen, Thienylen, Pyridylen oder Benzodioxylen ist, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R4A.
  134. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 133, wobei AR4 Phenylen ist, unabhängig wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Resten R4A.
  135. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 130 bis 134, wobei R4A unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OR4B, -NR4BR4C, C1-C6-Alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl oder Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CF3, oder -OR4B.
  136. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 130 bis 135, wobei R4B und R4C unabhängig Wasserstoff, CF3, C1-C12-Alkyl, -C(=O)-R4D oder Aryl sind.
  137. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 130 bis 136, wobei R4D C1-C6-Alkyl, Phenyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen, oder ein Heteroaryl, ausgewählt aus Isoxazol und Thiadiazol, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl ist.
  138. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 137, wobei GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-CH2- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  139. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 137, wobei GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-NH- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  140. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 137, wobei GB die Formel -B1-B2-C(O)-, -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-NH- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  141. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 137, wobei GB die Formel -B1-B2-CH2-, -B1-B2-SO2- oder -B1-B2-NH- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  142. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 138 oder 139, wobei GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-SO2- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  143. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 138 oder 140, wobei GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-CH2- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  144. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 139 oder 140, wobei GB die Formel -B1-B2-C(O)- oder -B1-B2-NH- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  145. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 138 oder 141, wobei GB die Formel -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-SO2- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  146. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 139 oder 141, wobei GB die Formel -B1-B2-NH- oder -B1-B2-SO2- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  147. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 140 oder 141, wobei GB die Formel -B1-B2-CH2- oder -B1-B2-NH- aufweist, wobei B1 und B2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  148. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 142, 143 oder 144, wobei GB die Formel -B1-B2-C(O)- aufweist.
  149. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 143, 145 oder 147 wobei GB die Formel -B1-B2-CH2- aufweist.
  150. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 143, 145 oder 146, wobei GB die Formel -B1-B2-SO2- aufweist.
  151. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 144, 146 oder 147, wobei GB die Formel -B1-B2-NH- aufweist.
  152. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 151, wobei B1 eine Valenzbindung, -O- oder -S- ist.
  153. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 151, wobei B1 eine Valenzbindung, -O-, oder -N(R6)- ist.
  154. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 151, wobei B1 eine Valenzbindung, -S-, oder -N(R6)- ist.
  155. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 151, wobei B1 -O-, -S- oder -N(R6)- ist.
  156. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 152 oder 153, wobei B1 eine Valenzbindung oder -O- ist.
  157. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 152 oder 154, wobei B1 eine Valenzbindung oder -S- ist.
  158. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 153 oder 154, wobei B1 eine Valenzbindung oder -N(R6)- ist.
  159. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 152 oder 155, wobei B1 -O- oder -S- ist.
  160. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 153 oder 155, wobei B1 -O- oder -N(R6)- ist.
  161. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 154 oder 155, wobei B1 -S- oder -N(R6)- ist.
  162. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 156, 157 oder 158, wobei B1 eine Valenzbindung ist.
  163. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 156, 159 oder 160, wobei B1 -O- ist.
  164. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 157, 159 oder 161, wobei B1 -S- ist.
  165. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 158, 160 oder 161, wobei B1 -N(R6)- ist.
  166. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 165, wobei B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkyl-aryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-S-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-NR6-C1-C18-alkyl-C(=O)- ist und die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert sind.
  167. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 166, wobei B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)-, -C(O)-C1-C18-Alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)- ist und die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert sind.
  168. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 167, wobei B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, C2-C18-Alkenylen, C2-C18-Alkinylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)- ist und die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert sind.
  169. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 168, wobei B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl-, -C(=O)-C1-C18-Alkyl-C(=O)- ist und die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert sind.
  170. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 169, wobei B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, Heteroarylen, -C1-C18-Alkylaryl- ist und die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert sind.
  171. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 170, wobei B2 eine Valenzbindung, C1-C18-Alkylen, Arylen, -C1-C18-Alkylaryl- ist und die Alkylen- und Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert sind.
  172. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 171, wobei B2 eine Valenzbindung oder -C1-C18-Alkylen ist, und die Aryleneinheiten wahlweise wie in Anspruch 1 definiert substituiert sind.
  173. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 172, wobei C aus 0 bis 5 neutralen Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Abz, Gly, Ala, Thr und Ser, besteht.
  174. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 173, wobei C aus 0 to 5 Gly besteht.
  175. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 174, wobei C aus 0 Gly besteht.
  176. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 174, wobei C aus 1 Gly besteht.
  177. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 174, wobei C aus 2 Gly besteht.
  178. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 174, wobei C aus 3 Gly besteht.
  179. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 174, wobei C aus of 4 Gly besteht.
  180. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 174, wobei C aus 5 Gly besteht.
  181. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 173, wobei C -Ab-(Gly)0-4- ist.
  182. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 181, wobei D 1 bis 16 positiv geladene Gruppen umfasst.
  183. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 182, wobei D 1 bis 12 positiv geladene Gruppen umfasst.
  184. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 183, wobei D 1 bis 10 positiv geladene Gruppen umfasst.
  185. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 184, wobei D ein Fragment ist, enthaltend basische Aminosäuren, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Lys und Arg und D-Isomeren davon.
  186. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 185, wobei die basische Aminosäure Arg ist.
  187. Zinkbindender Ligand nach einem der Ansprüche 1 bis 186, wobei X -OH oder -NH2 ist.
  188. Zinkbindender Ligand nach Anspruch 187, wobei X -NH2 ist.
  189. Insulinhexamer im R-Zustand umfassend: 6 Moleküle Insulin, mindestens 2 Zinkionen und einen zinkbindenden Liganden nach einem der vorangehenden Ansprüche.
  190. Insulinhexamer im R-Zustand nach Anspruch 189, wobei das Insulin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Humaninsulin, einem Analogon davon, einem Derivat davon und Kombinationen von beliebigen davon.
  191. Insulinhexamer im R-Zustand nach Anspruch 190, wobei das Insulin ein Analogon von Humaninsulin ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus i. einem Analogon, bei welchem Position B28 Asp, Lys, Leu, Val oder Ala und Position B29 Lys oder Pro ist, und ii. des(B28–B30)-, des(B27)- oder des(B30)-Humaninsulin.
  192. Insulinhexamer im R-Zustand nach Anspruch 191, wobei das Insulin ein Analogom von Humaninsulin ist, wobei Position B28 Asp oder Lys und Position B29 Lys oder Pro ist.
  193. Insulinhexamer im R-Zustand nach Anspruch 191, wobei das Insulin des(B30)-Humaninsulin ist.
  194. Insulinhexamer im R-Zustand nach Anspruch 190, wobei das Insulin ein Derivat von Humaninsulin mit einem oder mehreren lipophilen Substituenten ist.
  195. Insulinhexamer im R-Zustand nach Anspruch 194, wobei das Insulinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Myristoyl-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-Humaninsulin, B28-Nε-Myristoyl-LysB28ProB29-Humaninsulin, B28-Nε-Palmitoyl-LysB28ProB29-Humaninsulin, B30-Nε-Myristoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B30-Nε-Palmitoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Palmitoyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Lithocholyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-des(B30)-Humaninsulin und B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-Humaninsulin.
  196. Insulinhexamer im R-Zustand nach Anspruch 195, wobei das Insulinderivat B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin ist.
  197. Insulinhexamer nach einem der Ansprüche 189 bis 196, des Weiteren umfassend mindestens 3 phenolische Moleküle.
  198. Wässriges Insulinpräparat, umfassend Insulinhexamere im R-Zustand nach einem der Ansprüche 189 bis 197.
  199. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 198, wobei das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 99:1 bis 1:99 liegt.
  200. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 199, wobei das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 95:5 bis 5:95 liegt.
  201. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 200, wobei das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 80:20 bis 20:80 liegt.
  202. Wässriges Insulinpräparat nach Anspruch 201, wobei das Verhältnis zwischen ausgefälltem Insulin und gelöstem Insulin im Bereich von 70:30 bis 30:70 liegt.
  203. Verfahren zur Herstellung eines zinkbindenden Liganden nach Anspruch 1, umfassend die Schritte • Identifizieren von Starterverbindungen, die einen Liganden von der HisB10-Zn2+ Stelle im R-Zustand ersetzen können, • optionales Anlagern eines Fragments, bestehend aus 0 bis 5 neutralen α- oder β-Aminosäuren • Anlagern eines Fragments, umfassend 1 bis 20 positiv geladene Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Amino- oder Guanidinogruppen.
  204. Verwendung eines wässrigen Insulinpräparats nach einem der Ansprüche 198 bis 202 zur Herstellung eines Medikaments zum Verlängern der Wirkung eines Insulinpräparats, umfassend die Zugabe eines zinkbindenden Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 188 zu dem Insulinpräparat.
  205. Verwendung eines wässrigen Insulinpräparats nach einem der Ansprüche 198 bis 202 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes.
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