DE60317565T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit insulin und insulin-hexamer-liganden - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft Insulinzusammensetzungen, die durch Zugabe von Liganden für die HisB10-Zn2+-Stellen des Hexamers im R-Zustand stabilisiert sind, sowie Verfahren zur Herstellung und Verwendung derartiger Präparate.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Bei Diabetes handelt es sich um einen allgemeinen Begriff für Störungen beim Menschen mit übermäßiger Urinausscheidung wie bei Diabetes mellitus und Diabetes insipidus. Diabetes mellitus ist eine Stoffwechselstörung, bei welcher das Vermögen, Glucose zu verwerten, teilweise oder vollständig verloren gegangen ist.
  • Seit der Entdeckung von Insulin in den 1920er Jahren wurden kontinuierliche Schritte unternommen, die Behandlung von Diabetes mellitus zu verbessern. Um die Vermeidung von extremen Glykämiespiegeln zu unterstützen, führen Diabetiker häufig eine Mehrfachinjektionentherapie durch, bei welcher Insulin mit jeder Mahlzeit verabreicht wird. Viele Diabetiker werden mit mehrmals täglichen Insulininjektionen in einer Kur behandelt, die eine oder zwei tägliche Injektionen einer verzögerten Insulinzusammensetzung zum Abdecken des Grundbedarfs, ergänzt durch Bolusinjektionen von schnell wirkendem Insulin zum Abdecken des mit den Mahlzeiten verbundenen Bedarfs umfasst.
  • Insulinzusammensetzungen mit einem verzögerten Wirkungsprofil sind auf dem Fachgebiet bekannt. So umfasst ein Haupttyp derartiger Insulinzusammensetzungen injizierbare wässrige Suspensionen von Insulinkristallen oder amorphem Insulin. Typischerweise wird das Insulin in diesen Zusammensetzungen in Form von Protamininsulin, Zinkinsulin oder Protaminzinkinsulin bereitgestellt.
  • Lösliche, schnell wirkende Insulinzusammensetzungen umfassen gewöhnlich Insulin, Insulinanalogon oder Insulinderivat zusammen mit Zinkion, phenolischem Konservierungsmittel, Isotoniemittel und einer Puffersubstanz. Zudem kann das Präparat wahlweise einige Salze und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten. Derartige Präparate enthalten Insulin in Form eines Hexamers im R-Zustand.
  • Insulinallosterie
  • Das Insulinhexamer ist ein allosteres Protein, das sowohl eine positive als auch negative Kooperation und Reaktivität der Hälfte der Stellen beim Ligandbinden aufweist. Dieses allostere Verhalten besteht aus zwei in Wechselbeziehung stehenden allosteren Übergängen, bezeichnet als LA 0 und LB 0, drei untereinander umwandelnden allosteren Konformationszuständen (Gl. 1),
    Figure 00020001
    bezeichnet als T6, T3R3 und R6, und zwei Klassen von allosteren ligandbindenden Stellen, bezeichnet als die phenolischen Taschen, und den HisB10-Anionenstellen. Diese allosteren Stellen sind nur mit Insulinuntereinheiten in der R-Konformation verbunden.
  • Insulinhexamerstrukturen und Ligandbindung
  • Der Übergang von T zu R des Insulinhexamers beinhaltet die Umwandlung der ersten neun Reste der B-Kette von einer länglichen Konformation im T-Zustand zu einer alpha-helikalen Konformation im R-Zustand. Dieser Übergang von Strang zu Helix bewirkt, dass der N-terminale Rest PheB1 eine Positionsänderung von ~30 Å durchmacht. Diese Konformationsänderung bildet hydrophobe Taschen (die phenolischen Taschen) an den Grenzflächen der Untereinheit (drei in T3R3 und sechs in R6), und die neuen B-Ketten-Helices bilden 3-Helixbündel (eines in T3R3 und zwei in R6), wobei die Bündelachse entlang der dreizähligen Hexamersymmetrieachse ausgerichtet ist. Das HisB10-Zn2+ in jeder R3-Einheit wird dazu gezwungen, die Koordinationsgeometrie von oktaedrisch zu entweder tetraedrisch (einzähnige Liganden) oder pentaedrisch (zweizähnlige Liganden) zu ändern. Die Bildung des Helixbündels erzeugt einen engen hydrophoben Tunnel in jeder R3-Einheit, der sich von der Oberfläche ~12 Å hinab zum HisB10-Metallion erstreckt. Dieser Tunnel und das HisB10-Zn2+-Ion bilden die anionenbindende Stelle.
  • Liganden für die HisB10-Zn2+-Stellen des Hexamers im R-Zustand sind in US 5830999 offenbart worden.
  • Hexamerligandbindung und Stabilität von Insulinzusammensetzungen
  • Die in-vivo-Rolle des Übergangs von T zu R ist unbekannt. Allerdings wird die Zugabe von allosteren Liganden (z. B. Phenol und Chloridion) zu Insulinzusammensetzungen weit verbreitet verwendet. Die Hexamerisierung wird durch die Koordination von Zn-2+ an den HisB10-Stellen gelenkt, um T6 zu erhalten. Nach einer subkutanen Injektion findet im Laufe der Zeit eine gewisse Verdünnung des Depots statt, und die Liganden von löslichen Hexameren diffundieren höchstwahrscheinlich relativ schnell vom Protein weg. Dies erfolgt möglicherweise aufgrund von einem oder mehreren Phänomenen, einschließlich der Bindung von Zn2+ durch umgebendes Gewebe und Albumin, des verhältnismäßig größeren Raums, der zur Diffusion der hydrophoben phenolischen Konservierungsmittel verfügbar ist, und der im Allgemeinen größeren Diffusionskoeffizienten, die für die kleiner bemessenen Moleküle charakteristisch sind.
  • Insulinzusammensetzungen werden gewöhnlich über längere Zeitdauern, z. B. in Fläschchen oder Patronen gelagert. Weiterhin werden immer häufiger Insulinpumpen verwendet, was aufgrund der erhöhten Temperaturen und physikalischen Belastung, welchen diese Präparate ausgesetzt sind, eine zusätzliche Anforderung an die chemische und physikalische Stabilität der Insulinzusammensetzung auferlegt. Es besteht folglich Bedarf an Insulinzusammensetzungen, die physikalisch und chemisch stabiler sind. Es wurde gefunden, dass stabilisierende Liganden für die Zn2+-Stellen Insulinzusammensetzungen zugesetzt werden können, um diese Eigenschaften zu verbessern.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung stellt Arzneimittel bereit, die Insulin und neue Liganden für die HisB10-Zn2+-Stellen des Hexamers im R-Zustand umfassen. Die Liganden gehören verschiedenen Unterklassen von Verbindungen, z. B. Benzotriazolen, 3-Hydroxy-2-napthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazolen, Thiazolidindionen, 5-Mercaptotetrazolen oder 4-Cyano-1,2,3-triazolen an. Das Insulin kann schnellwirkend sein. Das Insulin kann ausgewählt sein aus Humaninsulin oder einem Analogon oder Derivat davon. Die Formulierung kann auch eine Phenolverbindung, ein Isotoniemittel und einen Puffer umfassen.
  • BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • Die 1–8 zeigen ThT-Assays an verschiedenen Kombinationen von Insulinformulierungen und Liganden der Erfindung.
  • 9 zeigt die Verschwindensgeschwindigkeit von verschiedenen Kombinationen von Insulinformulierungen und Liganden der Erfindung aus dem subkutanen Depot nach einer Injektion bei Schweinen.
  • Die 10–14 zeigen eine Umkehrphasenchromatographie von verschiedenen Kombinationen von Insulinformulierungen und Liganden der Erfindung.
  • DEFINITIONEN
  • Bei Folgendem handelt es sich um eine detaillierte Definition der zum Beschreiben der Erfindung verwendeten Begriffe:
    „Halogen" bezeichnet ein Atom, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus F, Cl, Br und I.
  • Der Begriff „Alkyl" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen dar. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkylen" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, verzweigte oder geradkettige zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen dar. Repräsentative Beispiele schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Methylen, 1,2-Ethylen, 1,3-Propylen, 1,2-Propylen, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkenyl" stellt wie hier verwendet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Isopropenyl, 1,3-Butadienyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkinyl" stellt wie hier verwendet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung dar. Beispiele für derartige Gruppen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich wie hier verwendet auf den Rest -O-alkyl, wobei Alkyl wie vorstehend definiert ist. Repräsentative Beispiele sind Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" stellt wie hier verwendet eine gesättigte, carbocyclische Gruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen dar. Repräsentative Beispiele sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Cycloalkenyl" stellt wie hier verwendet eine nicht-aromatische, carbocyclische Gruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen dar, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Repräsentative Beispiele sind 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl, 2-Cyclooctenyl, 1,4-Cyclooctadienyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heterocyclyl" stellt wie hier verwendet einen nicht-aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Ring dar, der ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Repräsentative Beispiele sind Pyrrolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aziridinyl, Tetrahydrofuranyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryl" soll wie hier verwendet carbocyclische, aromatische Ringsysteme wie 6-gliedrige monocyclische und 9- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische, carbocyclische, aromatische Ringsystem einschließen. Repräsentative Beispiele sind Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Azulenyl und dergleichen. Aryl soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen. Nicht-beschränkende Beispiele für derartige hydrierte Derivate sind 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, 1,4-Dihydronaphthyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Arylen" soll wie hier verwendet zweiwertige, carbocyclische, aromatische Ringsystem wie 6-gliedrige monocyclische und 9- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische, zweiwertige, carbocyclische, aromatische Ringsystem einschließen. Repräsentative Beispiele sind Phenylen, Biphenylylen, Naphthylen, Anthracenylen, Phenanthrenylen, Fluorenylen, Indenylen, Azulenylen und dergleichen. Arylen soll die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen. Nicht-beschränkende Beispiele für derartige hydrierte Derivate sind 1,2,3,4-Tetrahydronaphthylen, 1,4-Dihydronaphthylen und dergleichen.
  • Der Begriff „Aryloxy" bezeichnet wie hier verwendet eine Gruppe -O-aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff „Aroyl" bezeichnet wie hier verwendet eine Gruppe -C(O)aryl, wobei Aryl wie vorstehend definiert ist.
  • Der Begriff „Heteroaryl" soll wie hier verwendet aromatische, heterocyclische Ringsysteme, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, wie 5- bis 7-gliedrige monocyclische und 8- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische aromatische, heterocyclische Ringsystem, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, einschließen. Repräsentative Beispiele sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 3-Oxopyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, Thiazolidinyl, 2-Thiooxothiazolidinyl und dergleichen. Heteroaryl soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen. Nicht-beschränkende Beispiele für derartige hydrierte Derivate sind 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl und dergleichen.
  • Der Begriff „Heteroarylen" soll wie hier verwendet zweiwertige, aromatische, heterocyclische Ringsysteme, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, wie 5- bis 7-gliedrige monocyclische und 8- bis 14-gliedrige bi- und tricyclische aromatische, heterocyclische Ringsysteme, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten, einschließen. Repräsentative Beispiele sind Furylen, Thienylen, Pyrrolylen, Oxazolylen, Thiazolylen, Imidazolylen, Isoxazolylen, Isothiazolylen, 1,2,3-Triazolylen, 1,2,4-Triazolylen, Pyranylen, Pyridylen, Pyridazinylen, Pyrimidinylen, Pyrazinylen, 1,2,3-Triazinylen, 1,2,4-Triazinylen, 1,3,5-Triazinylen, 1,2,3-Oxadiazolylen, 1,2,4-Oxadiazolylen, 1,2,5-Oxadiazolylen, 1,3,4-Oxadiazolylen, 1,2,3-Thiadiazolylen, 1,2,4-Thiadiazolylen, 1,2,5-Thiadiazolylen, 1,3,4-Thiadiazolylen, Tetrazolylen, Thiadiazinylen, Indolylen, Isoindolylen, Benzofurylen, Benzothienylen, Indazolylen, Benzimidazolylen, Benzthiazolylen, Benzisothiazolylen, Benzoxazolylen, Benzisoxazolylen, Purinylen, Chinazolinylen, Chinolizinylen, Chinolinylen, Isochinolinylen, Chinoxalinylen, Naphthyridinylen, Pteridinylen, Carbazolylen, Azepinylen, Diazepinylen, Acridinylen und dergleichen. Heteroaryl soll auch die teilhydrierten Derivate der vorstehend aufgezählten Ringsysteme einschließen. Nicht-beschränkende Beispiele für derartige hydrierte Derivate sind 2,3-Dihydrobenzofuranylen, Pyrrolinylen, Pyrazolinylen, Indolinylen, Oxazolidinylen, Oxazolinylen, Oxazepinylen und dergleichen.
  • Der Begriff „ArG1" soll wie hier verwendet wie zutreffend einen Aryl- oder Arylenrest einschließen, wobei Aryl oder Arylen wie vorstehend definiert sind, beschränkt aber auf Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl und Azulenyl sowie die entsprechenden zweiwertigen Reste.
  • Der Begriff „ArG2" soll wie hier verwendet wie zutreffend einen Aryl- oder Arylenrest einschließen, wobei Aryl oder Arylen wie vorstehend definiert sind, beschränkt aber auf Phenyl, Biphenylyl, Naphthyl, Fluorenyl und Indenyl sowie die entsprechenden zweiwertigen Reste.
  • Der Begriff „Het1" soll wie hier verwendet wie zutreffend einen Heteroaryl- oder Heteroarylenrest einschließen, wobei Heteroaryl oder Heteroarylen wie vorstehend definiert sind, beschränkt aber auf Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, 3-Oxopyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, Thiazolidinyl, 2-Thiooxothiazolidinyl sowie die entsprechenden zweiwertigen Reste.
  • Der Begriff „Het2" soll wie hier verwendet wie zutreffend einen Heteroaryl- oder Heteroarylenrest einschließen, wobei Heteroaryl oder Heteroarylen wie vorstehend definiert sind, beschränkt aber auf Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyazolyl, 3-Oxopyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Thiazolidinyl, 2-Thiooxothiazolidinyl sowie die entsprechenden zweiwertigen Reste.
  • Der Begriff „Het3" soll wie hier verwendet wie zutreffend einen Heteroaryl- oder Heteroarylenrest einschließen, wobei Heteroaryl oder Heteroarylen wie vorstehend definiert sind, beschränkt aber auf Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyazolyl, 3-Oxopyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Thazolyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Thiazolidinyl, 2-Thiooxothiazolidinyl sowie die entsprechenden zweiwertigen Reste
    „Aryl-C1-C6-alkyl", „Heteroaryl-C1-C6-alkyl", „Aryl-C2-C6-alkenyl" usw. sollen wie vorstehend definiertes C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl bedeuten, das mit einem wie vorstehend definierten Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, z. B.:
    Figure 00100001
  • Der Begriff „wahlweise substituiert" bedeutet wie hier verwendet, dass die fraglichen Gruppen entweder unsubstituiert oder mit einem oder mehreren der spezifizierten Substituenten substituiert sind. Sind die fraglichen Gruppen mit mehr als einem Substituenten substituiert, können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
  • Bestimmte der vorstehend definierten Begriffe können in den Strukturformeln mehr als einmal vorkommen, und bei einem derartigen Vorkommen soll jeder Begriff unabhängig vom anderen definiert sein.
  • Weiterhin sollte es klar sein, dass bei Verwendung der Begriffe „sind unabhängig" oder „unabhängig ausgewählt aus" die fraglichen Gruppen gleich oder verschieden sein können.
  • Der Begriff „substituiert mit einem oder mehreren Substituenten" soll wie hier verwendet ein bis vier Substituenten wie ein bis drei Substituenten, ein bis zwei Substituenten oder nur einen Substituent einschließen.
  • Der Begriff „Behandlung" bedeutet wie hier verwendet den Umgang mit einem und die Pflege eines Patienten zum Zwecke des Bekämpfens einer Erkrankung, Störung oder eines Zustands. Der Begriff soll das Verzögern des Fortschreitens der Erkrankung, der Störung oder des Zustands, die Linderung oder Erleichterung von Symptomen oder Komplikationen und/oder die Heilung oder Beseitigung der Erkrankung der Störung oder des Zustands einschließen. Der zu behandelnde Patient ist vorzugsweise ein Säuger, insbesondere ein Mensch.
  • Werden in der Beschreibung oder in den Ansprüchen Verbindungsgruppen wie Benzotriazole, 3-Hydroxy-2-napthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazole, Thiazolidindione, 5-Mercaptotetrazole oder 4-Cyano-1,2,3-triazole erwähnt, sollen diese Verbindungsgruppen auch Derivate der Verbindungen, von welchen die Gruppen ihren Namen haben, einschließen.
  • Der Begriff „Insulin" bezieht sich wie hier verwendet auf Humaninsulin, sowie wie nachstehend definierte Derivate und Analoga davon.
  • Der Begriff „Humaninsulin" bezieht sich wie hier verwendet auf im menschlichen Körper auf natürliche Weise hergestelltes Insulin oder damit identisches rekombinant hergestelltes Insulin. Rekombinantes Humaninsulin kann in jeder beliebigen geeigneten Wirtszelle hergestellt werden, z. B. kann es sich bei den Wirtszellen um Bakterien-, Pilz-(einschließlich Hefe-), Insekten, Tier- oder Pflanzenzellen handeln.
  • Der Begriff „Insulinderivat" (und verwandte Begriffe) bezieht sich wie hier verwendet auf Humaninsulin oder ein Analogon davon, in welchem mindestens ein organischer Substituent an eine oder mehrere der Aminosäuren gebunden ist.
  • Mit dem Begriff „Humaninsulinanalogon" (und verwandten Begriffen) ist wie hier verwendet Humaninsulin, in welchem eine oder mehrere Aminosäuren deletiert und/oder durch andere Aminosäuren, einschließlich nicht-kodierbarer Aminosäuren, ersetzt worden sind, oder Humaninsulin, das zusätzliche Aminosäuren, d. h. mehr als 51 Aminosäuren umfasst, so dass das erhaltene Analogon Insulinaktivität aufweist, gemeint.
  • Schnell wirkendes Insulin soll Humaninsulin, Insulinanaloga oder Insulinderivate mit einem Wirkungseinsatz nach Injektion oder einer beliebigen anderen Verabreichungsform bedeuteten, der schneller als derjenige oder gleich demjenigen von löslichen oder neutralen Humaninsulinformulierungen ist.
  • Der Begriff „Phenolverbindung" oder ähnliche Ausdrücke beziehen sich wie hier verwendet auf eine Verbindung, in welcher eine Hydroxygruppe direkt an einen Benzol- oder substituierten Benzolring gebunden ist. Beispiele für derartige Verbindungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Phenol, o-Cresol, m-Cresol, p-Cresol, Chlorcresol, Thymol und 7-Hydroxyindol.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass die beiden bekannten ligandbindenden Stellen des Insulinhexamers im R-Zustand zum Erhalt einer Insulinzusammensetzung mit verbesserter physikalischer und chemischer Stabilität verwendet werden können.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Grundkonzept beinhaltet die reversible Anlagerung eines Liganden an der HisB10-Zn2+-Stelle des Hexamers im R-Zustand. Die derzeit in Insulinzusammensetzungen verwendeten Anionen als allostere Liganden für die Hexamere im R-Zustand (vornehmlich Chloridion) binden sich nur schwach an die HisB10-Anionenstelle.
  • Die HisB10-Zn2+-Stelle besteht aus einem Tunnel oder Hohlraum mit einem dreieckig geformten Querschnitt, der sich ~12 Å von der Oberfläche des Hexamers hinab zum HisB10-Zn2+-Ion erstreckt. Der Durchmesser des Tunnels variiert entlang seiner Länge, und je nach Beschaffenheit des die Stelle belegenden Liganden kann die Öffnung durch die AsnB3- und PheB1-Seitenketten zugedeckt sein. Die Wände des Tunnels bestehen aus den Seitenketten der Aminosäurereste entlang einer Fläche von jeder der drei alpha-Helices. Die Seitenketten jeder Helix, die die Auskleidung des Tunnels bilden, sind PheB1, AsnB3 und LeuB6. Mit Ausnahme des Zinkions, das an drei HisB10-Reste koordiniert und am unteren Teil des Tunnels positioniert ist, ist die Stelle daher eher prinzipiell hydrophob. Je nach Ligandstruktur kann es möglich sein, dass Substituenten am Liganden H-Bindungswechselwirkungen mit AsnB3 und mit der Peptidbindung an CysB7 durchführen.
  • In einem Aspekt stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das Insulin und einen zinkbindenden Liganden umfasst, der sich reversibel an eine HisB10-Zn2+-Stelle eines Insulinhexamers bindet, wobei der Ligand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Benzotriazolen, 3-Hydroxy-2-naphthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazolen, Thiazolidindionen, 5-Mercaptotetrazolen oder 4-Cyano-1,2,3-triazolen,
    oder einem Enantiomeren, Diastereomeren, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomeren, sowie einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 00130001
    wobei
    X =O, =S oder =NH ist
    Y -S-, -O- oder -NH- ist
    R1 und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
    R2 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl ist, R1 und R2 wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können,
    R3 und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Aryl, C1-C6-Alkyl oder -C(O)NR11R12,
    A und B unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl, wobei das Alkyl oder Alkenyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R6 und das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10,
    A und R3 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können, B und R5 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können,
    R6 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2,
    R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)NR11R12, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -CH2C(O)NR11R12, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR11R12, -CH2OR11, -CH2OC(O)R11, -CH2NR11R12, -OC(O)R11, -OC1-C15-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -NR11-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR11, -NR11-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -C(O)OR11, C(O)R11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11, =O oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)-NR11R12,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-Alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-Alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl-C1-C6-alkinyl oder C3-C6 Cycloalkyl, wobei jede cyclische Einheit wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14, R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, C1-C20-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16; R11 und R11, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R13 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR11, -C(O)OR11, -NR11R12, und -C(O)NR11R12, R14 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR11, -CH2C(O)OR11, -CH2OR11, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR11, -NR11R12, S(O)2R11, Aryl und C1-C6-Alkyl, R15 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, R16 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei X =O oder =S ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei X =O ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei X =S ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei Y -O- oder -S- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei Y -O- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei Y -S- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Aryl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A ausgewählt ist aus ArG1, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Phenyl oder Naphthyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A
    Figure 00160001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Phenyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Heteroaryl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A ausgewählt ist aus Het1, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A ausgewählt ist aus Het2, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A ausgewählt ist aus Het3, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Furyl, Thienyl oder Pyrrolyl, wobei jedes Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Benzofuranyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A
    Figure 00170001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Carbazolyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A
    Figure 00180001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Chinolyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A
    Figure 00180002
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A Indolyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei A
    Figure 00180003
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R1 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R2 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R1 und R2 unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R3 C1--C6-Alkyl, Halogen oder C(O)NR16R17 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R3 C1--C6-Alkyl oder C(O)NR16R17 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R3 Methyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei B Phenyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R4 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R5 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R6 Aryl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R6 Phenyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)NR11R12, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -NR11C(O)R12, CH2OR11, -CH2OC(O)R11, -CH2NR11R12, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR11R12, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -C(O)OR11, oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11,
    • • C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, wobei jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -CH2OC(O)R11, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C(O)OR11, oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -CH2C(O)R11, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C(O)OR11, oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11 oder -C(O)OR11,
    • • C1-C6-Alkyl, das jeweils wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, unter welchen jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, oder -C(O)OR11,
    • • C1-C6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, wobei jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-alkyl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16; R11 und R12, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-alkyl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl oder Phenyl-C1-C6-alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei einer oder beide der Reste R11 und R12 Methyl sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CF3, OR11 oder NR11R12.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen oder OR11.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R13 OR11 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R14 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR11, -CN, -CF3, -OR11, S(O)2R11 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R14 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR11 oder -OR11.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R15 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -C(O)OC1-C6-Alkyl und -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R15 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen oder -C(O)OC1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R16 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -NO2, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R16 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -NO2 oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 00240001
    wobei
    R19 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    R20 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    D und F eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R72,
    R72 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl,
    E C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R21, R22 und R23,
    G C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26,
    R17, R18, R21, R22, R23, R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27S(O)2R28, -S(O)2NR27R28, -S(O)NR27R28, -S(O)R27, -S(O)2R27, -C(O)NR27R28, -OC(O)NR27R28, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -CH2C(O)NR27R28, -OCH2C(O)NR27R28, -CH2OR27, -CH2NR27R28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6- Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30, R27 und R28 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, oder R27 und R28, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R29 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR27 und -NR27R28, R30 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR27, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 und C1-C6-Alkyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei D eine Valenzbindung ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei D C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei E Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei E Aryl, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei E ausgewählt ist aus ArG1 und wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei E Phenyl, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 00260001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28, -SR27, -C(O)NR27R28, -OC(O)NR27R28, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -CH2C(O)NR27R28, -OCH2C(O)NR27R28, -CH2OR27, -CH2NR27R28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27-, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C1-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R19 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R19 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R27 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei F eine Valenzbindung ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei F C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei G C1-C6-Alkyl oder Aryl ist, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei G C1-C6-Alkyl oder ArG1 ist, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei G C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei G Phenyl, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28, -SR27, -C(O)NR27R28, -OC(O)NR27R28, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -CH2C(O)NR27R28, -OCH2C(O)NR27R28, -CH2OR27, -CH2NR27R28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27-, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR23, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29.
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R20 Wasserstoff oder Methyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R20 Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R27 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder ArG1 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28, -SR27, -S(O)R27, -S(O)2R27, -C(O)NR27R28, -CH2OR27, -OC(O)R27, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R17 und R18 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R27 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R28 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R72 -OH oder Phenyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 00380001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand die Form H-I-J aufweist,
    wobei H
    Figure 00380002
    ist, wobei die Phenyl-, Naphthalin- oder Benzocarbazolringe wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R31,
    I ausgewählt ist aus
    • • einer Valenzbindung,
    • • -CH2N(R32)- oder -SO2N(R33)-,
      Figure 00380003
      wobei Z1 S(O)2 oder CH2 ist, Z2 -NH-, -O- oder -S- ist und n 1 oder 2 ist, J
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R34,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl-, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-, Aryl-C1-C6-alkyl-, Aryl-C2-C6-alkenyl-, Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, Heteroaryl- C2-C6-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R37,
    • • Wasserstoff, ist, R31 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR35, -C(O)R35, -NR35R36, -SR35, -NR35S(O)2R36, -S(O)2NR35R36, -S(O)NR35R36, -S(O)R35, -S(O)2R35, -C(O)NR35R36, -OC(O)NR35R36, -NR35C(O)R36, -CH2C(O)NR35R36, -OCH2C(O)NR35R36, -CH2OR35, -CH2NR35R36, -OC(O)R35, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR35, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR35 -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR35, -NR3 5-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR35, -NR35-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR35-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder -C(O)OR35, R32 und R33 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, R34 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR35 und -NR35R36, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, oder R35 und R36, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R37 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR35, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand die Form H-I-J aufweist, wobei H
    Figure 00400001
    ist, wobei die Phenyl-, Naphthalin- oder Benzocarbazolringe wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R31,
    I ausgewählt ist aus
    • • einer Valenzbindung,
    • • -CH2N(R32)- oder -SO2N(R33)-,
      Figure 00400002
      wobei Z1 S(O)2 oder CH2 ist, Z2 N, -O- oder -S- ist, und n 1 oder 2 ist, J
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R34,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl-, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-, Aryl-C1-C6-alkyl-, Aryl-C2-C6-alkenyl-, Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R37,
    • • Wasserstoff, ist, R31 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR35, -C(O)R35, -NR35R36, -SR35, -NR35S(O)2R36, -S(O)2NR35R36, -S(O)NR35R36, -S(O)R35, -S(O)2R35, -C(O)NR35R36, -OC(O)NR35R36, -NR35C(O)R36, -CH2C(O)NR35R36, -OCH2C(O)NR35R36, -CH2OR35, -CH2NR35R36, -OC(O)R35, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR35, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR35 -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR35, -NR35-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR35, -NR35-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR35-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder -C(O)OR35, R32 und R33 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, R34 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR35 und -NR35R36, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, oder R35 und R36, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R37 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR35, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist, mit der Maßgabe, dass nicht beide Reste R31 und J Wasserstoff sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei H
    Figure 00420001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei H
    Figure 00420002
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei H
    Figure 00420003
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei I eine Valenzbindung, -CH2N(R32)-, oder -SO2N(R33)- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei I eine Valenzbindung ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei J
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR35, und -NR35R36,
    • • Aryl oder Heteroaryl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37,
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei J
    • • Wasserstoff,
    • • Aryl oder Heteroaryl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37,
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei J
    • • Wasserstoff,
    • • ArG1 oder Het3, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37,
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei J
    • • Wasserstoff,
    • • Phenyl oder Naphthyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37,
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei J Wasserstoff ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R32 und R33 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, -OR35, -C(O)R35, -NR35R36, -SR35, -C(O)NR35R36, -OC(O)NR35R36, -NR35C(O)R36, -OC(O)R35, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR35, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR35 oder -C(O)OR35 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR35, -NR35R36, -SR35, -NR35C(O)R36 oder -C(O)OR35 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR35, -NR35R36 oder -NR35C(O)R36 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R34 Wasserstoff, Halogen oder -OR35 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R37 Halogen, -C(O)OR35, -CN, -CF3, -OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R37 Halogen, -C(O)OR35, -OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R37 Halogen, -C(O)OR35 oder -OR35 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 00450001
    wobei K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-U-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-Alkyl-O-, -C(=O)- oder -C(=O)-NH- ist, wobei jede C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38,
    U eine Valenzbindung, C1-C6-Alkenylen, -C1-C6-Alkyl-O- oder C1-C6-Alkylen ist, wobei jede C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit C1-C6-Alkyl,
    R38 C1-C6-Alkyl, Aryl ist, wobei die Alkyl- oder Aryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R39,
    R39 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino,
    M eine Valenzbindung, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40,
    R40 ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -SR41, -NR41S(O)2R42, -S(O)2NR41R42, -S(O)NR41R42, -S(O)R41, -S(O)2R41, -OS(O)2 R41, -C(O)NR41R42, -OC(O)NR41R42, -NR41C(O)R42, -CH2C(O)NR41R42, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR41R42, -CH2OR41, -CH2OC(O)R41, -CH2NR41R42, -OC(O)R41, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR41, -OC1-C6-Alkyl-OR41, -S-C1-C6-Alkyl-C(O)OR41, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -NR41-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR41, -NR41-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -C(O)OR41, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R41, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R43,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R44, R41 und R42 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R45, und die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R46; R41 und R42, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R43 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR41 und -NR41R42, R44 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR41, -CH2C(O)OR41, -CH2OR41, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42 und C1-C6-Alkyl, R45 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -O-C1-C6-Alkyl, -C(O)-O-C1-C6-alkyl, -COOH und -NH2, R46 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, Q eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH-, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)- oder -C1-C6-alkyl-C(=O)-N(R47)- wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R48, R47 und R48 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren R49, R49 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen und -COOH, T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkyloxycarbonyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, wobei jede Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50, R50 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-Alkoxy, -C(=O)-NH-C1-C6-Alkyl-Aryl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -O-C1-C6-Alkyl-COOH, -S(O)2R1, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, =O, -N(R51R52), wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren R53, R51 und R52 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, R53 unabhängig ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN oder -N(R51R52), oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-U-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-Alkyl-O- oder -C(=O)- ist, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-U-, -C1-C6-Alkyl-S- oder -C1-C6-Alkyl-O ist, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen oder -NH-C(=O)-U ist, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei K eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen ist, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei K eine Valenzbindung oder -NH-C(=O)-U ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei K eine Valenzbindung ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei U eine Valenzbindung oder -C1-C6-Alkyl-O- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei U eine Valenzbindung ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M Arylen oder Heteroarylen ist, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M ArG1 oder Het1 ist, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M ArG1 oder Het2 ist, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M ArG1 oder Het3 ist, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M Phenylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M Indolylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M
    Figure 00500001
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M Carbazolylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei M
    Figure 00500002
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R40 ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -SR41, -S(O)2R41, -NR41C(O)R42, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR41R42, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -C(O)OR41, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R43,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R44.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R40 ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -SR41, -S(O)2R41, -NR41C(O)R42, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR41R42, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -C(O)OR41, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl,
    • • C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R43,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, ArG1-C2-C6-alkenyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl oder Het3-C2-C6-alkenyl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R44.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R40 ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -C(O)OR41, =O oder -NR41C(O)R42,
    • • C1-C6-Alkyl,
    • • ArG1.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R40 ausgewählt ist aus
    • • Halogen, -NO2, -OR41, -NR41R42, -C(O)OR41 oder -NR41C(O)R42,
    • • Methyl,
    • • Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R41 und R42 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können mit Halogen oder -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R41 und R42 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, methyl, Ethyl oder Phenyl, wobei die Phenyleinheiten wahlweise substituiert sein können mit Halogen oder -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei Q eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH-, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)- oder -C1-C6-Alkyl-C(=O)-N(R47)-, wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R48.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei Q eine Valenzbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- oder -C(=O)- ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R47 und R48 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methyl und Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • ArG1, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, die Alkyl- und Phenyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R50 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, -C(=O)-NH-C1-C6-Alkylaryl, Heteroaryl, -C1-C6-Alkyl-COOH, -O-C1-C6-Alkyl-COOH, -S(O)2R51, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, =O, -N(R51R52) ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R50 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3 ist, wobei jegliche Aryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R50 C1-C6-Alkyl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, -OR51, Halogen, -COOH, -CF3 ist, wobei jegliche Aryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R50 C1-C6-Alkyl, ArG1-O-, ArG1-C1-C6-alkoxy, -OR51, Halogen, -COOH, -CF3 ist, wobei jegliche Aryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R50 Phenyl, Methyl oder Ethyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R50 Methyl oder Ethyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R51 Methyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R53 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OR51, Halogen oder -CF3 ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 00550001
    wobei V C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-6-alkyl- oder Aryl-C2-6-alkenyl- ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55,
    R54 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2,
    R55 unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR56, -NR56R57, -SR56, -NR56S(O)2R57, -S(O)2NR56R57, -S(O)NR56R57, -S(O)R56, -S(O)2R56, -OS(O)2R56, -C(O)NR56R57, -OC(O)NR56R57, -NR56C(O)R57, -CH2C(O)NR56R57, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR56R57, -CH2OR56, -CH2OC(O)R56, -CH2NR56R57, -OC(O)R56, -OC1-C8-Alkyl-C(O)OR56, -OC1-C6-Alkyl-OR56, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR56, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR56, -NR56-C(=O)-C1-C6- Alkyl-C(=O)OR56, -NR56-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR56, -C(O)OR56 oder -C1-C6-Alkenyl-C(=O)R56,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R58,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R59, R56 und R57 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, -C(=O)-C1-C6-alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R60, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R61; R56 und R57, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R58 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR56 und -NR56R57, R59 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR56, -CH2C(O)OR56, -CH2OR56, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR56, -NR56R57 und C1-C6-Alkyl, R60 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-alkyl, -C(=O)-R62, -COOH und -NH2, R61 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R62 C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Heteroaryl, wahlweise unabhängig substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl, ist, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl- ist, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V Aryl, Het1 oder Aryl-C1-6-alkyl- ist, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und die Aryl- oder Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V Aryl, Het2 oder Aryl-C1-6-alkyl- ist, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und die Aryl- oder Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V Aryl, Het3 oder Aryl-C1-6-alkyl-, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und die Aryl- oder Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V ArG1, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V Phenyl, Naphthyl oder Anthranyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei V Phenyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R55 unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Halogen, C1-C6-Alkyl, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OR56, -NR56R57, -NR56C(O)R57 -SR56, -OC1-C8-Alkyl-C(O)OR56 oder -C(O)OR56,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R58,
    • • Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R59.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R55 unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Halogen, C1-C6-Alkyl, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OR56, -NR56R57, -NR56C(O)R57 -SR56, -OC1-C8-Alkyl-C(O)OR56 oder -C(O)OR56,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R58,
    • • ArG1, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3 oder Het3-C1-C6-alkyl. unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R59.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R55 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -OR56, -NR56R57, -C(O)OR56, -OC1-C8-Alkyl-C(O)OR56, -NR56C(O)R57 oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R55 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -OR56, -NR56R57, -C(O)OR56, -OC1-C8-Alkyl-C(O)OR56, -NR56C(O)R57, Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R56 und R57 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, CF3, C1-C12-Alkyl oder -C(=O)-C1-C6-Alkyl; R56 und R57, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R56 und R57 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl, R56 und R56, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R56 und R57 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, R56 und R57, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel 1 bereit, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 00600001
    wobei AA C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-6-alkyl- oder Aryl-C2-6-alkenyl- ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R63, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64,
    R63 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2,
    R64 unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR65, -NR65R66, -SR65, -NR65S(O)2R66, -S(O)2NR65R66, -S(O)NR65R66, -S(O)R65, -S(O)2R65, -OS(O)2R65, -C(O)NR65R66, -OC(O)NR65R66, -NR65C(O)R66, -CH2C(O)NR65R66, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR65R66, -CH2OR65, -CH2OC(O)R65, -CH2NR65R66, -OC(O)R65, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR65, -OC1-C6-Alkyl-OR65, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR65, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR65, -NR65-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR65, -NR65-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR65, -C(O)OR65 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R65,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R67,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R68, R65 und R66 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, -C(=O)-R69, Aryl oder Heteroaryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R70, und die Aryl- und Heteroarylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71; R65 und R66, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R67 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR65 und -NR65R66, R68 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR65, -CH2C(O)OR65, -CH2OR65, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR65, -NR65R66 und C1-C6-Alkyl, R69 unabhängig ausgewählt ist aus C1-C6-alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl, R70 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, R71 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei AA Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl- ist, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R63, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei AA Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei AA ArG1 oder Het1, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei AA ArG1 oder Het2, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei AA ArG1 oder Het3, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei AA Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Carbazolyl, Thienyl, Pyridyl oder Benzodioxyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei AA Phenyl oder Naphthyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64, ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R64 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OCF3, -OR65, -NR65R66, C1-C6-Alkyl, -OC(O)R65, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR65, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryloxy oder Aryl ist, wobei C1-C6-Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R67, und die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R68.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R64 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CF3, -OCF3, -OR65, -NR65R66, Methyl, Ethyl, Propyl, -OC(O)R65, -OCH2-C(O)OR65, -OCH2-CH2-C(O)OR65, Phenoxy, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R68.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R65 und R66 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, CF3, C1-C12-alkyl, Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, C1-C12-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71, sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, ArG1 oder Het1, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71, sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, ArG1 oder Het2, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71, sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, ArG1 oder Het3, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71, sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Phenyl, Naphthyl, Thiadiazolyl, wahlweise unabhängig substituiert mit einem oder mehreren R71; oder Isoxazolyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71, sind.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R71 Halogen oder C1-C6-Alkyl ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei R71 Halogen oder Methyl ist.
  • In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, umfassend Insulin und einen zinkbindenden Liganden, der sich reversibel an eine HisB10-Zn2+-Stelle eines Insulinhexamers bindet, wobei der Ligand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzotriazolen, 3-Hydroxy-2-napthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazolen, Thiazolidindionen, 5-Mercaptotetrazolen oder 4-Cyano-1,2,3-triazolen oder einem Enantiomeren, Diastereomeren, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomeren, sowie einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer Ausführungsform hiervon ist der zinkbindende Ligand
    Figure 00650001
    wobei
    X =O, =S oder =NH ist,
    Y -S-, -O- oder -NH- ist
    R1, R1A und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl,
    R2 und R2A Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, R1 und R2 wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können, R1A und R2A wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können,
    R3, R3A und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16, C1-C6-Alkyl oder -C(O)NR11R12,
    A, A1 und B unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, -NR11-Aryl, Aryl-C1-C6-alkenyl oder Heteroaryl, wobei das Alkyl oder Alkenyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R6, und das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10,
    A und R3 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können, B und R5 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können,
    R6 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2,
    R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)NR11R12, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -CH2C(O)NR11R12, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR11R12, -CH2OR11, -CH2OC(O)R11, -CH2NR11R12, -OC(O)R11, -OC1-C15-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -NR11-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR11, -NR11-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -C(O)OR11, C(O)R11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11, =O oder -C1-C6-Alkenyl-C(=O)-NR11R12,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl Oder C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl-C2-C6-alkinyl oder C3-C6-Cycloalkyl, wobei jede cyclische Einheit wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14, R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, C1-C20-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16; R11 und R12, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R13 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR11, -C(O)OR11, -NR11R12, und -C(O)NR11R12, R14 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR11, -CH2C(O)OR11, -CH2OR11, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -S(O)2R11, Aryl und C1-C6-Alkyl, R15 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, =O, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH und -NH2, R16 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist X =O oder =S.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist X =O.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist X =S.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist Y -O- oder -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist Y -O-.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist Y -NH-.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist Y -S-.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Aryl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A ausgewählt aus ArG1, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Phenyl oder Naphthyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A
  • Figure 00680001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Heteroaryl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A ausgewählt aus Het1, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A ausgewählt aus Het2, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A ausgewählt aus Het3, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Furyl, Thienyl oder Pyrrolyl, wobei jedes Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Benzofuranyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A
  • Figure 00690001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Carbazolyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A
  • Figure 00690002
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Chinolyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A
    Figure 00700001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A Indolyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist A
  • Figure 00700002
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R1 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R2 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R1 und R2 unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R3 C1-C6-Alkyl, Halogen oder C(O)NR16R17.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R3 C1-C6-Alkyl oder C(O)NR16R17.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R3 Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist B Phenyl, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R4 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R5 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R6 Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R6 Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)NR11R12, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -NR11(CO)R12, -CH2OR11, -CH2OC(O)NR11, -CH2NR11R12, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR11R12, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -C(O)OR11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, wobei jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14,
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11 , -CH2OC(O)R11, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C(O)OR11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14,
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, CH2OC(O)R11, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C(O)OR11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11,
    • • C1-C6-Alkyl oder C1-C6- die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, unter welchen jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11 oder -C(O)OR11,
    • • C1-C6-Alkyl, das jeweils wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, unter welchen jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11 oder -C(O)OR11,
    • • C1-C6-Alkyl, das jeweils wahlweise substituiert sein kann, mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • ArG1, ArG1oxy, ArG1-C1-C6-alkoxy, unter welchen jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11 oder -C(O)OR11,
    • • C1-C6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13,
    • • Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, wobei jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R11 und R12 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-alkyl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16; R11 und R12, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R11 und R12 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-alkyl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R16.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R11 und R12 unabhängig ausgewählt aus Phenyl oder Phenyl-C1-C6-alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind einer oder beide der Reste R11 und R12 Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R13 unabhängig ausgewählt aus Halogen, CF3, OR11 oder NR11R12.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R13 unabhängig ausgewählt aus Halogen oder OR11.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R13 OR11.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R14 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR11, -CN, -CF3, -OR11 , S(O)2R11 und C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R14 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR11 oder -OR11.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R15 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -C(O)OC1-C6-Alkyl und -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R15 unabhängig ausgewählt aus Halogen oder C(O)OC1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R16 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -NO2, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R16 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -NO, oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist der zinkbindende Ligand
    Figure 00750001
    wobei
    R19 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    R20 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist,
    D, D1 und F eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen oder C1-C6-Alkenylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R72, sind,
    R72 unabhängig ausgewählt ist aus Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl,
    E C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R21, R22 und R23,
    G und G1 C1-C6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl sind, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26,
    R17, R18, R21, R22, R23, R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt sind aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, =O, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27S(O)2R28, -S(O)2NR27R28, -S(O)NR27R28, -S(O)R27, -S(O)2R27, -C(O)NR27R28, -OC(O)NR27R28, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -CH2C(O)NR27R28, -OCH2C(O)NR27R28, -CH2OR27, -CH2NR27R28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, or -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30, R27 und R28 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl oder R27 und R28 falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R29 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR27 und -NR27R23, R30 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR27, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 und C1-C6-Alkyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist D eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist D C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist E Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist E Aryl, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist E ausgewählt aus ArG1 und wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist E Phenyl, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R21, R22 und R23.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist der zinkbindende Ligand
    Figure 00780001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28, -SR27, -C(O)NR27R28, -OC(O)NR27R28, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -CH2C(O)NR27R28, -OCH2C(O)NR27R28, -CH2OR27, -CH2NR27R28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27-, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR28,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl,
    unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, MG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3 -C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R19 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R19 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R27 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist F eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist F C1-C6-Alkylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Hydroxy, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist G C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist G C1-C6-Alkyl oder ArG1, wobei das Aryl wahlweise substituiert ist mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist G C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist G Phenyl, wahlweise substituiert mit bis zu drei Substituenten R24, R25 und R26.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28, -SR27, -C(O)NR27R28, -OC(O)NR27R28, -NR27C(O)R23, -NR27C(O)OR28, -CH2C(O)NR27R28, -OCH2C(O)NR27R28, -CH2OR27, -CH2NR27R28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -NR27-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27-, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl oder C1-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkenyl, Aryl-C1-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C1-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl oder C1-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C1-C6-alkenyl, Aryl-C1-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C1-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C1-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R24, R25 und R26 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3 -C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R21, R22 und R23 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -OCF3, -OR27, -NR27R28, -SR27, -NR27C(O)R28, -NR27C(O)OR28, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR27, -C(=O)NR27-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27, -C1-C6-Alkyl-C(=O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R20 Wasserstoff oder Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R20 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R27 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder ArG1.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R17 und R18 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR27, -NR27R28, -SR27, -S(O)R27, -S(O)2R27, -C(O)NR27R28, -CH2OR27, -OC(O)R27, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR27, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR27 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R17 und R18 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R17 und R18 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R17 und R18 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • Methyl, Ethyl, Propyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R19,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C(O)-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R17 und R18 unabhängig ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR27, -NR27R28 oder -C(O)OR27,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R29,
    • • Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R30.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R27 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R27 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R28 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R28 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R72 -OH oder Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist der zinkbindende Ligand
    Figure 00870001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon weist der zinkbindende Ligand die Form H-I-J auf
    wobei H
    Figure 00870002
    ist, wobei die Phenyl-, Naphthalin- oder Benzocarbazolringe wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R31,
    I ausgewählt ist aus
    • • einer Valenzbindung,
    • • -CH2N(R32)- oder -SO2N(R33)-,
      Figure 00880001
      wobei Z1 S(O)2 oder CH2 ist, Z2 -NH- ist, -O- oder -S- ist und n 1 oder 2 ist, J
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R34,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl-, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-, Aryl-C1-C6-alkyl-, Aryl-C2-C6-alkenyl-, Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R37,
    • • Wasserstoff, ist, R31 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR35, -C(O)R35, -NR35R36, -SR35, -NR35S(O)2R36, -S(O)2NR35R36, -S(O)NR35R36, -S(O)R35, -S(O)2R35, -C(O)NR35R36, -OC(O)NR35R36, -NR35C(O)R36, -CH2C(O)NR35R36, -OCH2C(O)NR35R36, -CHOR35, -CH2NR35R36, -OC(O)R35, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR35, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR35 -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR35, -NR35-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR35, -NR35-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR35-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder -C(O)OR35, R32 und R33 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, R34 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR3 und -NR35R36, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl oder R35 und R36, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R37 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR35, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, oder ist ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon weist der zinkbindende Ligand die Form H-I-J auf, wobei H
    Figure 00890001
    ist, wobei die Phenyl-, Naphthalin- oder Benzocarbazolringe wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R31,
    I ausgewählt ist aus
    • • einer Valenzbindung,
    • • -CH2N(R32)- oder -SO2N(R33)-,
      Figure 00890002
      wobei Z1 S(O)2 oder CH2 ist, Z2 N, -O- oder -S- ist und n 1 oder 2 ist, J
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R34,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl-, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy-, Aryl-C1-C6-alkyl-, Aryl-C2-C6-alkenyl-, Aryl-C2-C6-alkinyl-, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl-, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl- oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl-, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R37,
    • • Wasserstoff, R31 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR35, -C(O)R35, -NR35R36, -SR35, -NR35S(O)2R36, -S(O)2NR35R36, -S(O)NR35R36, -S(O)R35, -S(O)2R35, -C(O)NR35R36, -OC(O)NR35R36, -NR35C(O)R36, -CH2C(O)NR35R36, -OCH2C(O)NR35R36, -CH2OR35, -CH2NR35R36, -OC(O)R35, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR35, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR35 -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR35, -NR35-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR35, -NR35-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR35-, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl oder -C(O)OR35, R32 und R33 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, R34 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR35 und -NR35R36, R35 und R36 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl oder R35 und R36, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, zusammen mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, der wahlweise ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R37 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR35, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl, oder ist ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base, mit der Maßgabe, dass nicht beide Reste R31 und J Wasserstoff sein können.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist H
  • Figure 00910001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist H
  • Figure 00910002
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist H
  • Figure 00910003
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist I eine Valenzbindung, -CH2N(R32)- oder -SO2N(R33)-.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist I eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist J
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR35 und -NR35R36,
    • • Aryl oder Heteroaryl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist J
    • • Wasserstoff,
    • • Aryl oder Heteroaryl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist J
    • • Wasserstoff,
    • • ArG1 oder Het3, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist J
    • • Wasserstoff,
    • • Phenyl oder Naphthyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R37.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist J Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R32 und R33 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, -OR35, -C(O)R35, -NR35R36, -SR35, -C(O)NR35R36, -OC(O)NR35R36, -NR35C(O)R36, -OC(O)R35, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR35, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR35 oder -C(O)OR35.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR35, -NR35R36, -SR35, -NR35C(O)R36 oder -C(O)OR35.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R34 Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR35, -NR35R36 oder -NR35C(O)R36.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R34 Wasserstoff, Halogen oder -OR35.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R35 und R36 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R35 und R36 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R37 Halogen, -C(O)OR35, -CN, -CF3, -OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R37 Halogen, -C(O)OR35, -OR35, -NR35R36, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R37 Halogen, -C(O)OR35 oder -OR35.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist der zinkbindende Ligand
    Figure 00930001
    wobei K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-U-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-Alkyl-O-, -C(=O)- oder -C(=O)-NH- ist, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38,
    U eine Valenzbindung, C1-C6-Alkenylen, -C1-C6-Alkyl-O- oder C1-C6-Alkylen ist, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit C1-C6-Alkyl,
    R38 C1-C6-alkyl, Aryl ist, wobei die Alkyl- oder Aryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R39,
    R39 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, Cyano, Nitro, Amino,
    M eine Valenzbindung, Arylen oder Heteroarylen ist, wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40,
    R40 ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -SR41, -NR41S(O)2R42, -S(O)2NR41R42, -S(O)NR41R42, -S(O)R41, -S(O)2R41, -OS(O)2R41, -C(O)NR41R42, -OC(O)NR41R42, -NR41C(O)R42, -CH2C(O)NR41R42, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR41R42, -CH2OR41, -CH2OC(O)R41, -CH2NR41R42, -OC(O)R41, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR41, -OC1-C6-Alkyl-OR41, -S-C1-C6-Alkyl-C(O)OR41, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -NR41-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR41, -NR41-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -C(O)OR41, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R41, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R43,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R44, R41 und R42 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, -OH, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkenyl, Aryl-C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R45, und die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R46; R41 und R42 falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R43 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR41 und -NR41R42, R44 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -C(O)OR41, -CH2C(O)OR41, -CH2OR41, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42 und C1-C6-Alkyl, R45 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -O-C1-C6-Alkyl, -C(O)-O-C1-C6-alkyl, -COOH und -NH2, R46 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, Q eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH-, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)- oder -C1-C6-Alkyl-C(=O)-N(R47)- ist, wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R48, R47 und R48 unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren R49, R49 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen und -COOH, T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C1-C6-Alkyloxy-carbonyl, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aryl-C1-C6-alkyl, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkyny-, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, wobei jegliche Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl- und Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50, ist, R50 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, -C(=O)-NH-C1-C6-Alkylaryl, -C(=O)-NR50A-C1-C6-alkyl, -C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-alkyl-COOH, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkoxy, -C1-C6-alkyl-COOH, -O-C1-C6-alkyl-COOH, -S(O)2R51, -C2-C6-alkenyl-COOH, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, =O, -N(R51R52) ist, wobei m 1, 2, 3 oder 4 ist, und wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren R53, und die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren R50B, R50A und R50B unabhängig ausgewählt sind aus -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -C1-C6-Alkyl-C(O)OC1-C6-Alkyl, -C1-C6-Alkyl-COOH oder C1-C6-Alkyl, R51 und R52 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-C6-Alkyl, R53 unabhängig ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -C1-C6-Alkyl-COOH, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN oder -N(R51R52), oder ist ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-U-, -C1-C6-Alkyl-S-, -C1-C6-Alkyl-O- oder -C(=O)-, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -NH-C(=O)-U-, -C1-C6-Alkyl-S- oder -C1-C6-Alkyl-O, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist K eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen oder -NH-C(=O)-U, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist K eine Valenzbindung oder C1-C6-Alkylen, wobei jegliche C1-C6-Alkyleinheit wahlweise substituiert ist mit R38.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist K eine Valenzbindung oder -NH-C(=O)-U.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist K eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist U eine Valenzbindung oder -C1-C6-Alkyl-O-.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist U eine Valenzbindung.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M Arylen oder Heteroarylen, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M ArG1 oder Het1, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M ArG1 oder Het2, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M ArG1 oder Het3, wobei die Arylen- oder Heteroaryleneinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M Phenylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M Indolylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M
  • Figure 00980001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M Carbazolylen, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R40.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist M
    Figure 00990001
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R40 ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -SR41, -S(O)2R41, -NR41C(O)R42, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR41R42, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -C(O)OR41, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R43,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R44.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R40 ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -SR41, -S(O)2R41, -NR41C(O)R42, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR41R42, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR41, -C(O)OR41, =O, -NH-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl oder -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyl oder C2-C6-Alkenyl, die jeweils wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R43,
    • • ArG1, ArG1-O-, ArG1-C1-C6-alkoxy, ArG1-C1-C6-alkyl, ArG1-C2-C6-alkenyl, Het3, Het3-C1-C6-alkyl oder Het3-C2-C6-alkenyl, wobei die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R44.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R40 ausgewählt aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CF3, -NO2, -OR41, -NR41R42, -C(O)OR41, =O oder -NR41C(O)R42,
    • • C1-C6-Alkyl,
    • • ArG1.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R40 Wasserstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R40 ausgewählt aus
    • • Halogen, -NO2, -OR41, -NR41R42, -C(O)OR41 oder -NR41C(O)R42,
    • • Methyl,
    • • Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R41 und R42 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Aryleinheiten wahlweise substituiert sein können mit Halogen oder -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R41 und R42 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Phenyl, wobei die Phenyleinheiten wahlweise substituiert sein können mit Halogen oder -COOH.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist Q eine Valenzbindung, C1-C6-Alkylen, -C1-C6-Alkyl-O-, -C1-C6-Alkyl-NH-, -NH-C1-C6-Alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-C1-C6-Alkyl, -C(=O)- oder -C1-C6-Alkyl-C(=O)-N(R47)-, wobei die Alkyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R48.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist Q eine Valenzbindung, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-, -CH2-CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- oder -C(=O)-.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R47 und R48 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl und Phenyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • ArG1, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3, wobei die Alkyl-, Aryl- und Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist T
    • • Wasserstoff,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50,
    • • Phenyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, wobei die Alkyl- und Phenyleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R50.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist T Phenyl, substituiert mit R50.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-Alkoxy, -C(=O)-NH-C1-C6-Alkyl-aryl, -C(=O)-NR50A-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-Alkyl-COOH, Heteroaryl, -C1-C6-Alkyl-COOH, -O-C1-C6-Alkyl-COOH, -S(O)2R51, -C2-C6-Alkenyl-COOH, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, -CN, =O, -N(R51R52), wobei die Aryl- oder Heteroaryleinheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, -C(=O)-NR50A-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-Alkyl-COOH, Aryl-C1-C6-alkoxy, -OR51, -NO2, Halogen, -COOH, -CF3, wobei jegliche Aryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50 C1-C6-alkyl, Aryloxy, -C(=O)-NR50A-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-Alkyl-COOH, Aryl-C1-C6-alkoxy, -OR51, Halogen, -COOH, -CF3, wobei jegliche Aryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50 C1-C6-Alkyl, ArG1-O-, -C(=O)-NR50A-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-NH-(CH2CH2O)mC1-C6-Alkyl-COOH, ArG1-C1-C6-alkoxy, -OR51, Halogen, -COOH, -CF3, wobei jegliche Aryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R53.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50 -C(=O)-NR50ACH2, -C(=O)-NH-(CH2CH2O)2CH21-COOH oder -C(=O)-NR50ACH2CH2.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50 Phenyl, Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50 Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist m 1 oder 2.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R51 Methyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R53 C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, -OR51, Halogen oder -CF3.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50A -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3 -COOH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2C(O)OCH3, -CH2CH2C(O)OCH2CH3, -CH2COOH, Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R50B -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3 -COOH, -CH2C(O)OCH3, -CH2C(O)OCH2CH3, -CH2CH2C(O)OCH3, -CH2CH2C(O)OCH2CH3, -CH2COOH, Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist der zinkbindende Ligand
    Figure 01030001
    wobei V C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-6-alkyl- oder Aryl-C2-6-alkenyl- ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55,
    R54 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2,
    R55 unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR56, -NR56R57, -SR56, -NR56S(O)2R57, -S(O)2NR56R57, -S(O)NR56R57, -S(O)R56, -S(O)2R56, -OS(O)2R56 , -C(O)NR56R57, -OC(O)NR56R57, -NR56C(O)R57, -CH2C(O)NR56R57, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR56R57, CH2OR56, -CH2OC(O)R56, -CH2NR56R57, -OC(O)R56, -OC1-C8-Alkyl-C(O)OR56, -OC1-C6-Alkyl-OR56, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR56, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR56, -NR56-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR56, -NR56-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR56, -C(O)OR56 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R56,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, die wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R58,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R59, R56 und R57 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-Alkyl, -C(=O)-C1-C6-Alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R60, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R61; R56 und R57, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R58 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR56 und -NR56R57, R59 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR56, -CH2C(O)OR56, -CH2OR56, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR56, -NR56R57 und C1-C6-Alkyl, R60 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-alkyl, -C(=O)-R62, -COOH und -NH2, R61 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, R62 C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen oder Heteroaryl, wahlweise unabhängig substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl, ist, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl-, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V Aryl, Het1 oder Aryl-C1-6-alkyl-, wobei das Alkyl wahlwelse substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und die Aryl- oder Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V Aryl, Het2 oder Aryl-C1-6-alkyl-, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und die Aryl- oder Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V Aryl, Het3 oder Aryl-C1-6-alkyl-, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R54, und die Aryl- oder Heteroaryleinheit wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V Aryl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V ArG1 wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V Phenyl, Naphthyl oder Anthranyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist V Phenyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R55.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R55 unabhängig ausgewählt aus
    • • Halogen, C1-C6-alkyl, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OR56, -NR56R57, -NR56C(O)R57 -SR56, -OC1-C8-alkyl-C(O)OR56 oder -C(O)OR56,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R58,
    • • Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R59.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R55 unabhängig ausgewählt aus
    • • Halogen, C1-C6-Alkyl, -CN, -OCF3, -CF3, -NO2, -OR56, -NR56R57, -NR56C(O)R57 -SR56, -OC1-C8-alkyl-C(O)OR56 oder -C(O)OR56,
    • • C1-C6-Alkyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R58,
    • • ArG1, ArG1-C1-C6-alkyl, Het3 oder Het3-C1-C6-alkyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R59.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R55 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -OR56, -NR56R57, -C(O)OR56, -OC1-C8-Alkyl-C(O)OR56, -NR56C(O)R57 oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R55 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -OR56, -NR56R57, -C(O)OR56, -OC1-C8-alkyl-C(O)OR56, -NR56C(O)R57, Methyl oder Ethyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R56 und R57 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, CF3, C1-C12-Alkyl oder -C(=O)-C1-C6-Alkyl; können R56 und R57, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R56 und R57 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder C1-C12-Alkyl, können R56 und R57, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R56 und R57 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff oder Methyl, Ethyl, Propyl Butyl, können R56 und R57 falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, mit dem Stickstoffatom einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist der zinkbindende Ligand
    Figure 01080001
    wobei AA C1-C6-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Aryl-C1-6-alkyl- oder Aryl-C2-6-alkenyl- ist, wobei das Alkyl oder Alkenyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R63, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64,
    R63 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2,
    R64 unabhängig ausgewählt ist aus
    • • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR65, -NR65R66, -SR65, -NR65S(O)2R66, -S(O)2NR65R66, -S(O)NR65R66, -S(O)R65, -S(O)2R65, -OS(O)2R65, -C(O)NR65R66, -OC(O)NR65R66, -NR65C(O)R66, -CH2C(O)NR65R66, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR65R66, CH2OR65, -CH2OC(O)R65, -CH2NR65R66, -OC(O)R65, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR65, -OC1-C6-Alkyl-OR65, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR65, -C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR65, -NR65-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR65, -NR65-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR65, -C(O)OR65 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R65,
    • • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R67,
    • • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl-C2-C6-alkinyl, unter welchen die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R68, R65 und R66 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl, -C(=O)-R69, Aryl oder Heteroaryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R70, und die Aryl- und Heteroarylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71; R65 und R66, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R67 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR65 und -NR65R66, R68 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR65, -CH2C(O)OR65, -CH2OR65, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR65, -NR65R66 und C1-C6-Alkyl, R69 unabhängig ausgewählt ist aus C1-C6-Alkyl, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Halogen oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren C1-C6-Alkyl, R70 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, R71 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, oder ein Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist AA Aryl, Heteroaryl oder Aryl-C1-6-alkyl-, wobei das Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren R63, und das Aryl oder Heteroryl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist AA Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist AA ArG1 oder Het1, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist AA ArG1 oder Het2 wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist AA ArG1 oder Het3 wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist AA Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Carbazolyl, Thienyl, Pyridyl oder Benzodioxyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist AA Phenyl oder Naphthyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R64.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R64 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, -CF3, -OCF3, -OR65, -NR65R66, C1-C6-Alkyl, -OC(O)R65, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR65, Aryl-C1-C6-alkenyl, Aryloxy oder Aryl, wobei C1-C6-Alkyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R67, und die cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R68.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R64 unabhängig ausgewählt aus Halogen, -CF3, -OCF3, -OR65, -NR65R66, Methyl, Ethyl, Propyl, -OC(O)R65, -OCH2-C(O)OR65, -OCH2-CH2-C(O)OR65, Phenoxy, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R68.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R65 und R66 unabhängig ausgewählt aus Wasserstoff, CF3, C1-C12-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, C1-C12-alkyl, Aryl oder Heteroaryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, ArG1 oder Het1, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, ArG1 oder Het2, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, ArG1 oder Het3, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon sind R65 und R66 unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Phenyl, Naphthyl, Thiadiazolyl, wahlweise unabhängig substituiert mit einem oder mehreren R71; oder Isoxazolyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R71.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R71 Halogen oder C1-C6-Alkyl.
  • In einer anderen Ausführungsform hiervon ist R71 Halogen oder Methyl.
  • Die folgenden Aspekte sind ebenfalls durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt, wobei es sich bei den Verbindungen der Erfindung um beliebige der vorstehenden Ausführungsformen handeln kann.
  • In einem Aspekt stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulin schnell wirkendes Insulin ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Humaninsulin, einem Analogon davon, eine Derivat davon und Kombinationen von beliebigen davon.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulin ein Humaninsulinanalogen, ausgewählt aus Gruppe, bestehend aus
    • i. einem Analogon, wobei Position B28 Asp, Lys, Leu, Val oder Ala ist und Position B29 Lys oder Pro ist; und
    • ii. des(B23-B30)-, des(B27)- oder des(B30)-Humaninsulin
    ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulin ein Humaninsulinanalogon ist, wobei Position B28 Asp oder Lys ist und Position B29 Lys oder Pro ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulin des(B30) Humaninsulin ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulin ein Humaninsulinanalogon ist, wobei Position B3 Lys ist und Position B29 Glu oder Asp ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulin Humaninsulinderivat mit einem oder mehreren lipophilen Substituenten ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Myristoyl-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-Humaninsulin, B28-Nε-Myristoyl LysB28ProB29-Humaninsulin, B28-Nε-Palmitoyl LysB28ProB29-Humaninsulin, B30-Nε-Myristoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B30-Nε-Palmitoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Palmitoyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Lithocholyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-des(B30)-Humaninsulin und B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-Humaninsulin.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, wobei das Insulinderivat B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin ist.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das 2–6 mol Zink2+-Ionen pro mol Insulin umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das 2–3 mol Zink2+-Ionen pro mol Insulin umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das ferner mindestens 3 Moleküle einer Phenolverbindung pro Insulinhexamer umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das ferner ein Isotoniemittel umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung ein Arzneimittel bereit, das ferner eine Puffersubstanz umfasst.
  • Ein Verfahren zum Stabilisieren einer Insulinzusammensetzung umfasst die Zugabe eines zinkbindenden Liganden zu der Insulinzusammensetzung.
  • Die beanspruchte Zusammensetzung kann in einem Verfahren zum Behandeln von Diabetes Typ 1 oder Typ 2, umfassend das Verabreichen einer pharmazeutisch wirksamen Dosis einer Insulinzusammensetzung einem dies benötigenden Patienten, verwendet werden.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung liegt die Konzentration an zugesetztem Liganden für die Zinkstelle zwischen dem 0,2- und 10-Fachen derjenigen von Zinkion im Präparat. In einer anderen Ausführungsform liegt die Konzentration zwischen dem 0,5- und 5-Fachen derjenigen von Zinkion. In einer anderen Ausführungsform ist die Ligandkonzentration mit derjenigen von Zinkion im Präparat identisch.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können chiral sein, und es ist vorgesehen, dass jegliche Enantiomere, wie abgetrennte, reine oder teilweise gereinigte Enantiomere und racemische Gemische davon im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Weiterhin können Diastereomere gebildet werden, falls eine Doppelbindung oder ein vollständig oder teilweise gesättigtes Ringsystem oder mehr als ein Asymmetriezentrum oder eine Bindung mit eingeschränkter Drehbarkeit im Molekül vorliegt. Es ist vorgesehen, dass jegliche Diastereomere, wie abgetrennte, reine oder teilweise gereinigte Diastereomere und racemische Gemische davon im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind.
  • Weiterhin können einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in unterschiedlichen tautomeren Formen vorliegen, und es ist vorgesehen, dass jegliche tautomere Formen, die die Verbindungen bilden können, im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sind.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst pharmazeutisch verträgliche Salze der vorliegenden Verbindungen. Derartige Salze schließen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträgliche Metallsalze, Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze ein. Säureadditionssalze schließen Salze von anorganischen Säuren, sowie organischen Säuren ein. Repräsentative Beispiele für geeignete anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Phosphor, Schwefel-, Salpetersäure und dergleichen ein. Repräsentative Beispiele für geeignete organische Säuren schließen Ameisen-, Essig-, Trichloressig-, Trifluoressig-, Propion-, Benzoe-, Zimt-, Zitronen-, Fumar-, Glycol-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Pikrin-, Brenztrauben-, Bernstein-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Wein-, Ascorbin-, Pamoa-, Ethandisulfon-, Glucon-, Citracon-, Aspartam-, Stearin-, Palmitin-, Glycol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen ein. Weitere Beispiele für pharmazeutisch verträgliche anorganische oder organische Säureadditionssalze schließen die pharmazeutisch verträglichen Salze ein, die in J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, das hier unter Bezugnahme eingebracht ist, aufgelistet sind. Beispiele für Metallsalze schließen Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesiumsalze und dergleichen ein. Beispiele für Ammonium- und alkylierte Ammoniumsalze schließen Ammonium-, Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Ethyl-, Hydroxyethyl-, Diethyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Tetramethylammoniumsalze und dergleichen ein.
  • Auch vorgesehen als pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind die Hydrate, die die vorliegenden Verbindungen bilden können.
  • Weiterhin umfassend die pharmazeutisch verträglichen Salze basische Aminosäuresalze wie Lysin, Arginin und Ornithin.
  • Die Säureadditionssalze können als die direkten Produkte der Verbindungssynthese erhalten werden. Alternativ dazu kann die freie Base in einem geeigneten Lösungsmittel, das die entsprechende Säure enthält, gelöst und das Salz durch Abdampfen des Lösungsmittels oder sonstiges Trennen das Salzes und des Lösungsmittels isoliert werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können mit standardmäßigen Lösungsmitteln mit niedrigem Molekulargewicht unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Verfahren Solvate bilden. Derartige Solvate werden ebenfalls als im Umfang der vorliegenden Erfindung liegend betrachtet.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung werden stabilisierte Präparate in Verbindung mit Insulinpumpen verwendet. Die Insulinpumpen können vorgefüllt und wegwerfbar sein, oder die Insulinzusammensetzungen können aus einem Behälter zugeführt werden, der entfernbar ist. Insulinpumpen können an der Haut befestigt oder getragen werden, und der Weg der Insulinzusammensetzung von der Vorratsabteilung der Pumpe zum Patienten kann mehr oder weniger gewunden sein. Durch die erhöhte Temperatur und die erhöhte physikalische Beanspruchung wird die Insulinzusammensetzung folglich Herausforderungen in Bezug auf die Stabilität des Bestandteils Insulin ausgesetzt. Nicht-beschränkende Beispiele für Insulinpumpen sind in US 5,957,895 , US 5,858,001 , US 4,468,221 , US 4,468,221 , US 5,957,895 , US 5,858,001 , US 6,074,369 , US 5,858,001 , US 5,527,288 und US 6,074,369 offenbart.
  • In einer anderen Ausführungsform werden die stabilisierten Präparate in Verbindung mit penförmigen Injektionsvorrichtungen verwendet, die vorgefüllt und wegwerfbar sein können, oder die Insulinzusammensetzungen können von einem Behälter zugeführt werden, der entfernbar ist. Nicht-beschränkende Beispiele für penförmige Injektionsvorrichtungen sind FlexPen®, InnoLet®, InDuoTM, Innovo®.
  • In einer weiteren Ausführungsform werden die stabilisierten Präparate in Verbindungen mit Vorrichtungen zur pulmonalen Verabreichung von wässrigen Insulinzusammensetzungen verwendet, wobei ein nicht-beschränkendes Beispiel dafür die AerX®-Vorrichtung ist.
  • In einem Aspekt der Erfindung werden die Liganden dem schnell wirkenden Insulin zugesetzt. Die erhaltenen Präparate weisen eine verbesserte physikalische und chemische Stabilität auf, während immer noch eine hohe Absorptionsrate vom subkutanen Gewebe beibehalten wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes bei einem eine derartige Behandlung benötigenden Patienten, das ein erfindungsgemäßes Insulinhexamer im R-Zustand zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung umfasst die Insulinzusammensetzung 60 bis 3000 nmol/ml Insulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst die Insulinzusammensetzung 240 bis 1200 nmol/ml Insulin.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung umfasst die Insulinzusammensetzung etwa 600 nmol/ml Insulin.
  • Zinkionen können in einer Menge, entsprechend 13 bis 33 μg Zn/100 U Insulin, stärker bevorzugt 15 bis 26 μg Zn/100 U Insulin, vorliegen.
  • Insulinformulierungen der Erfindung werden gewöhnlich aus Mehrfachdosisbehälter verabreicht, wobei eine konservierende Wirkung erwünscht ist. Da Phenolderivate auch das Hexamer im R-Zustand stabilisieren, können die Formulierungen bis zu 50 mM phenolische Moleküle enthalten. Nicht-beschränkende Beispiele für phenolische Moleküle sind Phenol, m-Cresol, Chlorcresol, Thymol, 7-Hydroxyindol oder beliebige Gemische davon.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung können 0,5 bis 4,0 mg/ml Phenolverbindung eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 0,6 bis 4,0 mg/ml of m-Cresol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 0,5 bis 4,0 mg/ml Phenol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 1,4 bis 4,0 mg/ml Phenol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 0,5 bis 4,0 mg/ml eines Gemischs aus m-Cresol oder Phenol eingesetzt werden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung können 1,4 bis 4,0 mg/ml eines Gemischs aus m-Cresol oder Phenol eingesetzt werden.
  • Das Arzneimittel kann ferner eine Puffersubstanz wie einen IRIS-, Phosphat-, Glycin- oder Glycylglycinpuffer (oder einen Puffer aus einer anderen zwitterionischen Substanz), ein Isotoniemittel wie NaCl, Glycerin, Mannit und/oder Lactose umfassen. Chlorid würde mit mäßigen Konzentrationen, in einer Ausführungsform der Erfindung bis zu 50 mM, verwendet werden, um eine Konkurrenz mit den Zinkstellenliganden der vorliegenden Erfindung zu vermeiden. In einer anderen Ausführungsform wäre die Chloridkonzentration 3 bis 20 mM.
  • Die in-vivo-Wirkung von Insulin kann durch die Zugabe von physiologisch verträglichen Mitteln, die die Viskosität des Arzneimittels erhöhen, modifiziert werden. So kann das erfindungsgemäße Arzneimittel weiterhin ein die Viskosität erhöhendes Mittel wie Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Copolymere davon, Dextrane und/oder Polylactide umfassen.
  • In einer Ausführungsform umfasst die Insulinzusammensetzung zwischen 0,0005 Gew.-% und 1 Gew.-% eines nicht-ionischen oder zwitterionischen oberflächenaktiven Mittels, z. B. von Tween 20 oder Polox 188. Ein nicht-ionisches Detergens kann zum Stabilisieren von Insulin gegen Fibrillierung während der Lagerung und Handhabung verwendet werden.
  • Die Insulinzusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann einen pH-Wert im Bereich von 3,0 bis 8,5, z. B. 7,4 bis 7,9 aufweisen.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele und allgemeinen Vorgehensweisen beziehen sich auf Zwischenverbindungen und Endprodukte, die in der Beschreibung und in den Syntheseschemata identifiziert sind. Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung ist detailliert unter Verwendung der folgenden Beispiele beschrieben, die beschriebenen chemischen Reaktionen sind aber in Bezug auf deren allgemeine Anwendbarkeit auf die Herstellung von Verbindungen der Erfindung offenbart. Gelegentlich ist die Reaktion möglicherweise nicht wie beschrieben auf jede im offenbarten Umfang der Erfindung eingeschlossene Verbindung anwendbar. Die Verbindungen, bei welchen dies geschieht, sind dem Fachmann leicht erkenntlich. In diesen Fällen können die Reaktionen durch dem Fachmann bekannte gängige Modifikationen, d. h. durch geeigneten Schutz von störenden Gruppen, durch Wechseln zu anderen gängigen Reagenzien oder durch eine routinemäßige Modifikation von Reaktionsbedingungen erfolgreich durchgeführt werden. Alternativ dazu sind andere hier offenbarte oder sonstig gängige Reaktionen auf die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Erfindung anwendbar. In sämtlichen präparativen Verfahren sind sämtliche Ausgangsmaterialien bekannt oder können leicht aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Sämtliche Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben, und, falls nicht anders angegeben, sind sämtliche Teile und Prozentanteile bezüglich Ausbeuten auf das Gewicht bezogen und sind sämtliche Teile bezüglich Lösungsmittel und Eluenten auf das Volumen bezogen.
  • HPLC-MS (Verfahren A)
  • Die folgende Geräteausstattung wurde verendet:
    • • Behälterpumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G1312A
    • • Säulenabteilung des Typs Hewlett Packard Serie 1100
    • • Diodenarraydetektor des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G13 15A DAD
    • • Hewlett Packard Serie 1100 MSD
  • Das Gerät wurde durch die Software HP Chemstation gesteuert.
  • Die HPLC-Pumpe war mit zwei Eluentbehältern verbunden, die Folgendes enthielten:
    A: 0,01% TFA in Wasser
    B: 0,01% TFA in Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei 40°C durchgerührt, indem ein geeignetes Volumens der Probe (vorzugsweise 1 μl) in die Säule eingespritzt wurde, die mit einem Acetonitrilgradienten eluiert wurde. Die HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule Waters Xterra MS C-18 × 3 mm id
    Gradient 10%–100% Acetonitril, linear innerhalb von 7,5 Min. mit 1,0 ml/Min.
    Detektion UV: 210 nm (analoger Ausgang vom DAD)
    MS Ionisationsmodus: API-ES Scan 100–1000 amu, Schritt 0,1 amu
  • HPLC-MS (Verfahren B)
  • Die folgende Geräteausstattung wurde verwendet:
    • Einzelquadropolmassenspektrometer des Typs Sciex API 100
    • Quard-Pumpe des Typs Perkin Elmer Series 200
    • Autosampler des Typs Perkin Elmer Series 200
    • Detektor des Typs Applied Biosystems 785A UV
    • Verdampfungslichtstreuungsdetektor des Typs Sedex 55
  • Eine Valco-Säulenschaltung mit einer durch zeitlich gesteuerte Vorgänge der Pumpe gesteuerten Valco-Betätigungsvorrichtung.
  • Die an einem Computer des Typs Macintosh PowerPC 7200 betriebene Sciex-Probensteuerungssoftware wurde für die Gerätesteuerung und Datengewinnung verwendet.
  • Die HPLC-Pumpe war mit vier Eluentbehältern verbunden, die Folgendes enthielten:
    A: Acetonitril
    B: Wasser
    C: 0,5% TFA in Wasser
    D: 0,02 M Ammoniumacetat
  • Bei den Anforderungen für die Proben handelt es sich darum, dass sie ungefähr 500 μg/ml der zu analysierenden Verbindung in einem verträglichen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, THF, Wasser und Gemische davon enthalten. (Hohe Konzentrationen von stark eluierenden Lösungsmitteln stören die Chromatographie bei geringen Acetonitrilkonzentrationen.)
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, indem 20 μl der Probenlösung in die Säule eingespritzt wurden, die mit einem Acetonitrilgradienten in entweder 0,05% TFA oder 0,002 M Ammoniumacetat eluiert wurde. Je nach dem Analyseverfahren variierende Elutionsbedingungen wurden verwendet.
  • Das Eluat aus der Säule wurde durch ein flussspaltendes T-Verbindungsstück geleitet, das ungefähr 20 μl/Min. durch eine ungefähr 1 m lange Quarzstaubkapillare mit 75 μ an der API-Schnittstelle des Spektrometers des Typs API 100 leitete.
  • Die übrigen 1,48 ml/Min. wurden durch den UV-Detektor und zum ELS-Detektor geleitet.
  • Während der LC-Analyse wurden die Detektionsdaten gleichzeitig von dem Massenspektrometer, dem UV-Detektor und dem ELS-Detektor gewonnen.
  • Die für die verschiedenen Verfahren verwendeten IC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule YMC ODS-A 120 Å s – 5 μ 3 mm × 50 mm id
    Gradient 5%–90% Acetonitril in 0,05% TFA, linear innerhalb von 7,5 Min. mit 1,5
    ml/Min.
    Detektion UV: 214 nm ELS: 40°C
    MS Versuch: Start: 100 amu, Stop: 800 amu, Schritt: 0,2 amu Verweilen: 0,571 mSek Verfahren: Scan 284-fach = 9,5 Min.
  • HPLC-MS (Verfahren C)
  • Die folgende Geräteausstattung wird verwendet:
    • • Behälterpumpe des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G1312A
    • • Säulenabteilung des Typs Hewlett Packard Serie 1100
    • • Diodenarraydetektor des Typs Hewlett Packard Serie 1100 G1315A DAD
    • • Hewlett Packard Serie 1100 MSD
    • • Verdampfungslichtstreuungsdetektor des Typs Sedere 75
  • Das Gerät wird durch die Software HP Chemstation gesteuert.
  • Die HPLC-Pumpe ist mit zwei Eluentbehältern verbunden, die folgendes enthalten:
    A 0,01% TFA in Wasser
    B 0,01% TFA in Acetonitril
  • Die Analyse wurde bei 40°C durchgeführt, indem ein geeignetes Volumens der Probe (vorzugsweise 1 μl) in die Säule eingespritzt wurde, die mit einem Acetonitrilgradienten eluiert wurde. Die HPLC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule Waters Xterra MS C-18 × 3 mm id 5 μm
    Gradient 5%–100% Acetonitril, linear innerhalb von 7,5 Min. mit 1,5 ml/Min.
    Detektion 210 nm (analoger Ausgang vom DAD) ELS (analoger Ausgang vom ELS)
    MS Ionisationsmodus API-ES Scan 100–1000 amu, Schritt 0,1 amu
  • Nach dem DAD wird der Fluss aufgeteilt, wodurch ungefähr 1 ml/Min. für den ELS und 0,5 ml/Min. für das MS erhalten wurden.
  • HPLC-MS (Verfahren D)
  • Die folgende Geräteausstattung wurde verwendet:
    • • Einzelquadropolmassenspektrometer des Typs Sciex API 150
    • • Behälterpumpe des Typs Hewlett Packard Series 1100 G1312A
    • • Mikroinjektor des Typs Gilson 215
    • • Diodenarraydetektor des Typs Hewlett Packard Series 1100 G1315A DAD
    • • Verdampfungslichtstreuungsdetektor des Typs Sedex 55
    • • Eine Valco-Säulenschaltung mit einer durch zeitlich gesteuerte Vorgänge der Pumpe gesteuerten Valco-Betätigungsvorrichtung.
  • Die an einem Computer des Typs Macintosh PowerPC 7200 betriebene Sciex-Probensteuerungssoftware wurde für die Gerätesteuerung und Datengewinnung verwendet.
  • Die HPLC-Pumpe war mit zwei Eluentbehältern verbunden, die Folgendes enthielten:
    A: Acetonitril, enthaltend 0,05% TFA
    B: Wasser, enthaltend 0,05% TFA
  • Bei den Anforderungen für die Proben handelt es sich darum, dass sie ungefähr 500 μg/ml der zu analysierenden Verbindung in einem verträglichen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Acetonitril, THF, Wasser und Gemische davon enthalten. (Hohe Konzentrationen von stark eluierenden Lösungsmitteln stören die Chromatographie bei geringen Acetonitrilkonzentrationen.)
  • Die Analyse wurde bei Raumtemperatur durchgeführt, indem 20 μl der Probenlösung in die Säule eingespritzt wurden, die mit einem Acetonitrilgradienten in entweder 0,05% TFA oder 0,002 M Ammoniumacetat eluiert wurde. Je nach dem Analyseverfahren variierende Elutionsbedingungen wurden verwendet.
  • Das Eluat aus der Säule wurde durch ein flussspaltendes T-Verbindungsstück geleitet, das ungefähr 20 μl/Min. durch eine ungefähr 1 m lange Quarzstaubkapillare mit 75 μ an der API-Schnittstelle des Spektrometers des Typs API 100 leitete.
  • Die übrigen 1,48 ml/Min. wurden durch den UV-Detektor und zum ELS-Detektor geleitet.
  • Während der LC-Analyse wurden die Detektionsdaten gleichzeitig von dem Massenspektrometer, dem UV-Detektor und dem ELS-Detektor gewonnen.
  • Die für die verschiedenen Verfahren verwendeten LC-Bedingungen, Detektoreinstellungen und Massenspektrometereinstellungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.
    Säule Waters X-terra C18 5 μ 3 mm × 50 mm id
    Gradient 5%–90% Acetonitril in 0,05% TFA, linear innerhalb von 7,5 Min. mit 1,5 ml/Min.
    Detektion UV: 214 nm ELS: 40°C
    MS Versuch: Start: 100 amu, Stop: 800 amu, Schritt: 0,2 amu Verweilen: 0,571 mSek Verfahren: Scan 284-fach = 9,5 Min.
  • BEISPIELE
  • 0102-0000-0273 Beispiel 1 HBOL 1H-Benzotriazol
    Figure 01250001
  • 0102-0000-0274 Beispiel 2 HBOL 5,6-Dimethyl-1H-benzotriazol
    Figure 01250002
  • 0102-0000-0275 Beispiel 3 HBOL 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure
    Figure 01250003
  • 0102-0000-0280 Beispiel 4 HBOL 4-Nitro-1H-benzotriazol
    Figure 01250004
  • 0102-0000-0284 Beispiel 5 HBOL 5-Amino-1H-benzotriazol
    Figure 01260001
  • 0102-0000-0287 Beispiel 6 HBOL 5-Chloro-1H-benzotriazol
    Figure 01260002
  • 0102-0000-0286 Beispiel 7 HBOL 5-Nitro-1H-benzotriazol
    Figure 01260003
  • 0102-0000-3015 Beispiel 8 PEM 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäure
    Figure 01260004
  • 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäuremethylester (5,2 g, 17,6 mmol) wurde in THF (60 ml) gelöst, und Methanol (10 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von 1N Natriumhydroxidlösung (35 ml). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt, und dann wurde 1 N Salzsäure (45 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde Wasser (200 ml) zugesetzt und mit Ethylacetat (2 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingedampft, um 0,44 g 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäure zu erhalten. Durch Filtration der wässrigen Phase wurde ein weiterer Ertrag an 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäure isoliert (0,52 g).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,97 (4H, s), 8,03 (2H, m), 8,66 (1H, bs), 10,7 (1H, s), 12,6 (1H, bs); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 283 (M+1); Rt = 1,85 Min. Allgemeine Vorgehensweise (A) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I1:
    Figure 01270001
    wobei D, E und R19 wie vorstehend definiert sind, und E wahlweise unabhängig substituiert ist mit bis zu drei wie vorstehend definierten Substituenten R21, R22 und R23.
  • Die Carbonsäure von 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure wird aktiviert, d. h. die OH-Funktionalität wird in eine Abgangsgruppe L (ausgewählt z. B. aus Fluor, Chlor, Brom, Iod, 1-Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1-Benzotriazolyloxy, 1-(4-Azabenzotriazolyl)oxy, Pentafluorphenoxy, N-Succinyloxy-3,4-dihydro-4-oxo-3-(1,2,3-benzotriazinyl)oxy, Benzotriazol-5-COO oder einer beliebigen Abgangsgruppe, von welcher bekannt ist, dass sie als Abgangsgruppen in Acylierungsreaktionen fungiert) umgewandelt. Die aktivierte Benzotriazol-5-carbonsäure wird dann mit R2-(CH2)n-B' in Gegenwart einer Base umgesetzt. Die Base kann entweder fehlen (d. h. R2-(CH2)n-B' fungiert als Base) oder Triethylamin, N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, N-Methylmorpholin, 2,6-Lutidin, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder eine beliebige andere Base sein, von welcher bekannt ist, dass sie in Acylierungsreaktionen nützlich ist. Die Reaktion wird in einem Lösungsmittel wie THF, Dioxan, Toluol, Dichlormethan, DMF, NMP oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon durchgeführt. Die Reaktion wird zwischen 0°C und 80°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 40°C durchgeführt. Ist die Acylierung vollständig, wird das Produkt durch Extraktion, Filtration, Chromatographie oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (A) wird im folgenden Beispiel veranschaulicht:
  • 0102-0000-1020 Beispiel 9 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurephenylamid
    Figure 01280001
  • Benzotriazol-5-carbonsäure (856 mg), HOAt (715 mg) und EDAC (1,00 g) wurden in DMF (17,5 ml) gelöst, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Ein aliquoter Teil von 0,5 ml dieses Gemischs wurde Anilin (13,7 μl, 0,15 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden kräftig geschüttelt. 1 N Salzsäure (2 ml) und Ethylacetat (1 ml) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden kräftig geschüttelt. Die organische Phase wurde isoliert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung, zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 239 (M+1); Rt = 3,93 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden auf die gleiche Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Filtration oder durch Chromatographie isoliert werden.
  • 0102-0000-1019 Beispiel 10 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-methoxyphenyl)amid
    Figure 01280002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 269 (M+1) & 291 (M+23); Rt = 2,41 Min.
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 239 (M+1); Rt = 3,93 Min.
  • 0102-0000-1021 Beispiel 11 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
    Figure 01290001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,58 Min.
  • 0102-0000-1022 Beispiel 12 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-acetylaminophenyl)amid
    Figure 01290002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,32 Min.
  • 0102-0000-1023 Beispiel 13 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3-fluorphenyl)amid
    Figure 01290003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 257 (M+1); Rt = 4,33 Min.
  • 0102-0000-1024 Beispiel 14 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(2-chlorphenyl)amid
    Figure 01290004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 273 (M+1); Rt = 4,18 Min.
  • 0102-0000-1025 Beispiel 15 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoesäuremethylester
    Figure 01300001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M+1); Rt: 2,60 Min. HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4,30 Min.
  • 0102-0000-1026 Beispiel 16 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-butylphenyl)amid
    Figure 01300002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 295 (M+1); Rt = 5,80 Min.
  • 0102-0000-1027 Beispiel 17 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(1-phenylethyl)amid
    Figure 01300003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • 0102-0000-1028 Beispiel 18 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurebenzylamid
    Figure 01300004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3,88 Min.
  • 0102-0000-1029 Beispiel 19 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
    Figure 01300005
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,40 Min.
  • 0102-0000-1030 Beispiel 20 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-2-chlorbenzylamid
    Figure 01310001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,25 Min.
  • 0102-0000-1031 Beispiel 21 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-4-methoxybenzylamid
    Figure 01310002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3,93 Min.
  • 0102-0000-1032 Beispiel 22 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-3-methoxybenzylamid
    Figure 01310003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3,97 Min.
  • 0102-0000-1033 Beispiel 23 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(1,2-diphenylethyl)amid
    Figure 01310004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 343 (M+1); Rt = 5,05 Min.
  • 0102-0000-1034 Beispiel 24 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-3-brombenzylamid
    Figure 01320001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 331 (M+1); Rt = 4,45 Min.
  • 0102-0000-1035 Beispiel 25 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 4-{[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]methyl}benzoesäure
    Figure 01320002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3,35 Min.
  • 0102-0000-1036 Beispiel 26 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurephenethylamid
    Figure 01320003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • 0102-0000-1037 Beispiel 27 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(4-chlorphenyl)ethyl]amid
    Figure 01320004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 301 (M+1); Rt = 4,50 Min.
  • 0102-0000-1038 Beispiel 28 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]amid
    Figure 01320005
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4,15 Min.
  • 0102-0000-1039 Beispiel 29 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]amid
    Figure 01330001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4,13 Min.
  • 0102-0000-1040 Beispiel 30 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3-chlorphenyl)ethyl]amid
    Figure 01330002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 301 (M+1); Rt = 4,55 Min.
  • 0102-0000-1041 Beispiel 31 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(2,2-diphenylethyl)amid
    Figure 01330003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 343 (M+1); Rt = 5,00 Min.
  • 0102-0000-1042 Beispiel 32 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3,4-dichlorphenyl)methylamid
    Figure 01330004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 321 (M+1); Rt = 4,67 Min.
  • 0102-0000-1043 Beispiel 33 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäuremethylphenylamid
    Figure 01340001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3,82 Min.
  • 0102-0000-1044 Beispiel 34 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäurebenzylmethylamid
    Figure 01340002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,05 Min.
  • 0102-0000-1045 Beispiel 35 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3-chlor-4-methoxyphenyl)ethyl]methylamid
    Figure 01340003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 345 (M+1); Rt = 4,37 Min.
  • 0102-0000-1046 Beispiel 36 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäuremethylphenethylamid
    Figure 01340004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 281 (M+1); Rt = 4,15 Min.
  • 0102-0000-1047 Beispiel 37 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]methylamid
    Figure 01340005
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 341 (M+1); Rt = 3,78 Min.
  • 0102-0000-1048 Beispiel 38 (Allgemeine Vorgehensweise (A))PEM
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(2-hydroxy-2-phenylethyl)methylamid
    Figure 01350001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3,48 Min.
  • Beispiel 39 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3-bromphenyl)amid
    Figure 01350002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,19 Min.
  • Beispiel 40 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-bromphenyl)amid
    Figure 01350003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,18 Min.
  • Beispiel 41 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoylamino}essigsäure
    Figure 01350004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 340 (M+1); Rt = 1,71 Min.
  • Beispiel 42 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}essigsäure
    Figure 01360001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2,02 Min.
  • Beispiel 43 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 3-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}acrylsäure
    Figure 01360002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 309 (M+1); Rt = 3,19 Min.
  • Beispiel 44 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • {3-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}essigsäure
    Figure 01360003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2,10 Min.
  • Beispiel 45 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 2-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenoxy}-2-methylpropionsäure
    Figure 01360004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 341 (M+1); Rt = 2,42 Min.
  • Beispiel 46 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 3-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]benzoylamino}propionsäure
    Figure 01370001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 354 (M+1); Rt = 1,78 Min.
  • Beispiel 47 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 3-{4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenyl}propionsäure
    Figure 01370002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 311 (M+1); Rt = 2,20 Min.
  • Beispiel 48 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-benzyloxyphenyl)amid
    Figure 01370003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 49 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3-chlor-4-methoxyphenyl)amid
    Figure 01370004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,88 Min.
  • Beispiel 50 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-phenoxphenyl)amid
    Figure 01380001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 331 (M+1); Rt = 3,62 Min.
  • Beispiel 51 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(4-butoxyphenyl)amid
    Figure 01380002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 311 (M+1); Rt = 3,59 Min.
  • Beispiel 52 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3-brom-4-trifluormethoxyphenyl)amid
    Figure 01380003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 402 (M+1); Rt = 3,93 Min.
  • Beispiel 53 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure(3,5-dichlor-4-hydroxyphenyl)amid
    Figure 01380004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 323 (M+1); Rt = 2,57 Min.
  • Beispiel 54 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 4-{[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]methyl}benzoesäure
    Figure 01390001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 297 (M+1); Rt = 1,86 Min.
  • Beispiel 55 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • {4-[(1H-Benzotriazol-5-carbonyl)amino]phenylsulfanyl}essigsäure
    Figure 01390002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 329 (M+1); Rt = 2,34 Min.
  • Beispiel 56
  • N-(1H-Benzotriazol-5-yl)acetamid
    Figure 01390003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 177 (M+1); Rt = 0,84 Min.
  • Beispiel 57 (Allgemeine Vorgehensweise (A))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-4-nitrobenzylamid
    Figure 01390004
  • Die folgende Verbindung wird gemäß der wie nachstehend beschriebenen allgemeinen Vorgehensweise (N) hergestellt:
  • Beispiel 58 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 1H-Benzotriazol-5-carbonsäure-4-chlorbenzylamid
    Figure 01400001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 59 2-[(1H-Benzotriazol-5-ylimino)methyl]-4,6-dichlorphenol
    Figure 01400002
  • Beispiel 60 Diethyl-2-[(1H-benzotriazol-6-ylamino)methyliden]malonat
    Figure 01400003
  • Beispiel 61 N1-(1H-Benzotriazol-5-yl)-3-chlorbenzamid
    Figure 01400004
  • Beispiel 62 N1-(1H-Benzotriazol-5-yl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
    Figure 01410001
  • Beispiel 63 N2-(1H-Benzotriazol-5-yl)-3-chlorbenzo[b]thiophen-2-carboxamid
    Figure 01410002
  • Beispiel 64 6-Bromo-1H-benzotriazol
    Figure 01410003
  • Beispiel 65 2-[(1H-Benzotriazol-5-ylimino)methyl]-4-bromphenol
    Figure 01410004
  • Allgemeine Vorgehensweise (B) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I2:
    Figure 01420001
    • wobei X, Y, A und R3 wie vorstehend definiert sind und A wahlweise substituiert ist mit bis zu vier wie vorstehend definierten Substituenten R7, R8, R9 und R10.
  • Die chemischen Vorgänge sind bekannt (z. B. Lohray et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2569–81) und werden im Allgemeinen durch Umsetzen einer Carbonylverbindung (Aldehyd oder Keton) mit dem heterocyclischen Ring (z. B. Thiazolidin-2,4-dion (X = O; Y = S), Rhodanin (X = Y = S) und Hydantoin (X = O; Y = NH) in Gegenwart einer Base wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Ammoniumacetat, Piperidiniumbenzoat oder eines Amins (z. B. Piperidin, Triethylamin und dergleichen) in einem Lösungsmittel (z. B. Essigsäure, Ethanol, Methanol, DMSO, DMF, NMP, Toluol, Benzol) oder in einem Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, am häufigsten am oder nahe am Siedepunkt des Gemischs durchgeführt. Wahlweise kann eine azeotrope Entfernung des gebildeten Wassers durchgeführt werden.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (B) wird im folgenden Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 66 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Phenorybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01420002
  • Eine Lösung von Thiazolidin-2,4-dion (90%ig, 78 mg, 0,6 mmol) und Ammoniumacetat (92 mg, 1,2 mmol) in Essigsäure (1 ml) wurde zu 3-Phenoxybenzaldehyd (52 μL, 0,6 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei 115°C für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 298 (M+1); Rt = 4,54 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden auf die gleiche Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Filtration und Waschen mit Wasser, Ethanol und/oder Heptan statt Einengung im Vakuum gereinigt werden. Auch können die Verbindungen wahlweise durch Waschen mit Ethanol, Wasser und/oder Heptan oder durch Chromatographie wie präparative HPLC gereinigt werden.
  • Beispiel 67 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01430001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 249 (M+1); Rt = 4,90 Min.
  • Beispiel 68 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Naphthalin-1-ylmethylenethiazolidin-2,4-dion
    Figure 01430002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,16 Min.
  • Beispiel 69 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Benzyliden-thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01430003
    • HP LC-MS (Verfahren A): m/z: 206 (M+1); Rt = 4,87 Min.
  • Beispiel 70 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Diethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01440001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 277 (M+1); Rt = 4,73 Min.
  • Beispiel 71 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01440002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 263 (M+1); Rt = 4,90 Min.
  • Beispiel 72 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Chloro-benzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01440003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 240 (M+1); Rt = 5,53 Min.
  • Beispiel 73 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01440004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 251 (M+1); Rt = 4,87 Min.
  • Beispiel 74 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Hydroxy-3-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01450001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 252 (M+1); Rt = 4,07 Min.
  • Beispiel 75 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Methylsulfanylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01450002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 252 (M+1); Rt = 5,43 Min.
  • Beispiel 76 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Pentyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01450003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 292 (M+1); Rt = 4,75 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0,90 (3H, t), 1,39 (4H, m), 1,77 (2H, p), 4,08 (2H, t), 7,08 (1H, t), 7,14 (1H, d), 7,43 (2H, m), 8,03 (1H, s), 12,6 (1H, bs).
  • Beispiel 77 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Fluor-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01460001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 78 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-tert-Butylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01460002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 262 (M+1); Rt = 6,70 Min.
  • Beispiel 79 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • N-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acetamid
    Figure 01460003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 263 (M+1); Rt = 3,90 Min.
  • Beispiel 80 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Biphenyl-4-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01460004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 282 (M+1); Rt = 4,52 Min.
  • Beispiel 81 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Phenoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01470001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 298 (M+1); Rt = 6,50 Min.
  • Beispiel 82 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01470002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,37 Min.
  • Beispiel 83 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-p-Tolyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01470003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,87 Min.
  • Beispiel 84 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Naphthalin-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01470004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,15 Min.
  • Beispiel 85 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01470005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M+1), Rt = 3,18 Min.
  • Beispiel 86 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Chlorbenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01480001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,51 Min.
  • Beispiel 87 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01480002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 265 (M+1); Rt = 5,66 Min.
  • Beispiel 88 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Nitrobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01480003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 89 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Methylsulfanylbenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01480004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 268 (M+1); Rt = 6,39 Min.
  • Beispiel 90 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Fluor-4-methoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01490001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 270 (M+1); Rt = 5,52 Min.
  • Beispiel 91 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Naphthalin-2-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01490002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,75 Min.
  • Beispiel 92 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Diethylaminobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01490003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 293 (M+1); Rt = 5,99 Min.
  • Beispiel 93 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Biphenyl-4-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01490004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 298 (M+1); Rt = 7,03 Min.
  • Beispiel 94 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Phenoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01500001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 314 (M+1); Rt = 6,89 Min.
  • Beispiel 95 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Benzyloxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01500002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 328 (M+1); Rt = 6,95 Min.
  • Beispiel 96 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Benzyloxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01500003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 328 (M+1); RT = 6,89 Min.
  • Beispiel 97 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Naphthalin-1-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01500004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,43 Min.
  • Beispiel 98 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Methoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01510001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 236 (M+1); Rt = 3,05 Min.
  • Beispiel 99 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäureethylester
    Figure 01510002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 392 (M+23), Rt = 4,32 Min.
  • Beispiel 100 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 01510003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3,35 Min.
  • Beispiel 101 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Brombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01510004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4,01 Min.
  • Beispiel 102 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Brombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01510005
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4,05 Min.
  • Beispiel 103 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Chlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01520001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 240 (M+1); Rt = 3,91 Min.
  • Beispiel 104 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Thiophen-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01520002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 212 (M+1); Rt = 3,09 Min.
  • Beispiel 105 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Bromthiophen-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01520003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 291 (M+1); Rt = 3,85 Min.
  • Beispiel 106 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3,5-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01530001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 274 (M+1); Rt = 4,52 Min.
  • Beispiel 107 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(1-Methyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01530002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3,55 Min.
  • Beispiel 108 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(1H-Indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01530003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 245 (M+1); Rt = 2,73 Min.
  • Beispiel 109 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Fluoren-9-ylidenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01530004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 280 (M+1); Rt = 4,34 Min.
  • Beispiel 110 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(1-Phenylethyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01540001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 220 (M+1); Rt = 3,38 Min.
  • Beispiel 111 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[1-(4-Methoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01540002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3,55 Min.
  • Beispiel 112 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(1-Naphthalin-2-yl-ethyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01540003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 113 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[1-(4-Bromphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01540004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,18 Min.
  • Beispiel 114 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2,2-Diphenylethyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01550001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,49 Min.
  • Beispiel 115 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[1-(3-Methoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01550002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 116 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[1-(6-Methoxynaphthalin-2-yl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01550003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,26 Min.
  • Beispiel 117 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[1-(4-Phenoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01550004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 312 (M+1); Rt = 4,68 Min.
  • Beispiel 118 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01560001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,58 Min.
  • Beispiel 119 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[1-(3-Bromphenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01560002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,13 Min.
  • Beispiel 120 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Anthracen-9-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01560003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 306 (M+1); Rt = 4,64 Min.
  • Beispiel 121 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Methoxynaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01560004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,02 Min.
  • Beispiel 122 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Methoxynaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01570001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,31 Min.
  • Beispiel 123 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Dimethylaminonaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01570002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 299 (M+1); Rt = 4,22 Min.
  • Beispiel 124 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Methylnaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01570003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 125 (Allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-Pyridin-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01570004
  • Beispiel 126
  • 5-Pyridin-2-ylmethylthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01580001
  • 5-Pyridin-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion (5 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde 10% Pd/C (1 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von 16 Stunden hydriert. Mehr 10% Pd/C (5 g) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 50 psi für eine Dauer von 16 Stunden hydriert. Nach Filtration und Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:1), gereinigt. Dadurch wurde die Titelverbindung, (0,8 g, 16%) als Feststoff erhalten.
    DSC: Rf = 0,30 (SiO2; EtOAc: Heptan 1:1)
  • Beispiel 127 (Allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(1H-Imidazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01580002
  • Beispiel 128 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01580003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 6,43 Min.; 99% (2A)
  • Beispiel 129 (Allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-[4-(4-Fluorbenzyloxy)benzyliden]-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01590001
  • Beispiel 130 (Allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(4-Butoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
    Figure 01590002
  • Beispiel 131 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01590003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 236 (M+1); Rt = 4,97 Min
  • Beispiel 132 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(3-Methoxybenzyliden)imidazolidin-2,4-dion
    Figure 01590004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2,43 Min.
  • Beispiel 133 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Methoxybenzyliden)imidazolidin-2,4-dion
    Figure 01600001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2,38 Min.
  • Beispiel 134 (Allgemeine Vorgehensweise (B)) 5-(2,3-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01600002
  • Beispiel 135 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Benzofuran-7-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01600003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 136 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Benzo[1,3]dioxol-4-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01600004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,00 Min.
  • Beispiel 137 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Methoxy-2,3-dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01600005
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 264 (M+1); Rt = 5,05 Min.
  • Beispiel 138 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Benzyloxy-3-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 342 (M+1); Rt = 5,14 Min.
  • Beispiel 139 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 222 (M+1); Rt = 3,67 Min.
  • Beispiel 140 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2,4-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,60 (2H, "s"), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, s).
  • Beispiel 141 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Chlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01610004
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,40 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,74 (1H, s).
  • Beispiel 142 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Brombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 7,33 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, d).
  • Beispiel 143 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2,4-Dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 266 (M+1) Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 144 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 236 (M+1); Rt = 4,17 Min.
  • Beispiel 145 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2,6-Difluorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01620004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 242 (M+1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 146 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2,4-Dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 234 (M+1); Rt = 5,00 Min.
  • Beispiel 147 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2,4,6-Trimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,27 Min.
  • Beispiel 148 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Hydroxy-2-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,64 Min.
  • Beispiel 149 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Hydroxynaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01630004
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 7,04 (1H, d), 7,57 (2H, m), 7,67 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,39 (1H, s) 11,1 (1H, s), 12,5 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 272 (M+1); Rt = 3,44 Min.
  • Beispiel 150 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Trifluormethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 290 (M+1); Rt = 4,94 Min.
  • Beispiel 151 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Biphenyl-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 282 (M+1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 152 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 312 (M+1); Rt = 5,40 Min.
  • Beispiel 153 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Adamantan-2-ylidenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01640004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 154 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[3-(4-Nitrophenyl)allyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 277 (M+1); Rt = 3,63 Min.
  • Beispiel 155 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[3-(2-Methoxyphenyl)allyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 262 (M+1); Rt = 3,81 Min.
  • Beispiel 156 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[3-(4-Methoxyphenyl)allyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 262 (M+1); Rt = 3,67 Min.
  • Beispiel 157 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01650004
  • Beispiel 158 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)pyrimidin-2,4,6-trion
    Figure 01660001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 260 (M+1) Rt = 2,16 Min.
  • Beispiel 159 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(9-Ethyl-9H-carbazol-2-ylmethylen)pyrimidin-2,4,6-trion
    Figure 01660002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 334 (M+1); Rt = 3,55 Min.
  • Beispiel 160 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Hexyloxynaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01660003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 356 (M+1); Rt = 5,75 Min.
  • Beispiel 161 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(4-Decyloxynaphthalin-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01670001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 412 (M+1); Rt = 6,44 Min.
  • Beispiel 162 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[4-(2-Aminoethoxy)naphthalin-1-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01670002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 315 (M+1); Rt = 3,24 Min.
  • Beispiel 163 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-(2,4-Dimethyl-9H-carbazol-3-ylmethylen)pyrimidin-2,4,6-trion
    Figure 01670003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 334 (M+1); Rt = 3,14 Min.
  • Beispiel 164 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 4-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidin)hydantoin
    Figure 01670004
  • Beispiel 165 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-Benzylidenhydantoin
    Figure 01680001
  • Allgemeine Vorgehensweise (C) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I2:
    Figure 01680002
    • wobei X, Y, A und R3 wie vorstehend definiert sind und A wahlweise substituiert ist mit bis zu vier wie vorstehend definierten Substituenten R7, R8, R9 und R10.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (C) gleicht ziemlich der allgemeinen Vorgehensweise (B) und wird im folgenden Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 166 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(3,4-Dibrombenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01680003
  • Ein Gemisch aus Thiazolidin-2,4-dion (90%, 65 mg, 0,5 mmol), 3,4-Dibrombenzaldehyd (132 mg, 0,5 mmol) und Piperidin (247 μL, 2,5 mmol) wurde in Essigsäure (2 ml) bei 110°C für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Wasser geschüttelt, zentrifugiert und der Überstand verworfen. Anschließend wurde der Rückstand weiter zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (Aceton-d6): δH 7,99 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, 1H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 364 (M+1); Rt = 4,31 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden auf die gleiche Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Filtration und Waschen mit Wasser statt Einengen im Vakuum weiter gereinigt werden. Auch können die Verbindungen wahlweise durch Waschen mit Wasser, Ethanol und/oder Heptan oder durch präparative HPLC gereinigt werden.
  • Beispiel 167 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Hydroxy-3-iod-5-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01690001
    • Schmp. = 256°C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ = 12,5 (s, breit, 1H), 10,5 (s, breit, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,19 (d, 1H) 3,88 (s, 3H), 13C-NMR (DMSO-d6) δC = 168,0, 167,7, 149,0, 147,4, 133,0, 131,2, 126,7, 121,2, 113,5, 85,5, 56,5; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 378 (M+1); Rt = 3,21 Min.
  • Beispiel 168 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Hydroxy-2,6-dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01690002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 250 (M+1); Rt = 2,45 Min.
  • Beispiel 169 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 4-[5-Brom-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxymethyl]benzoesäure
    Figure 01700001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 506 (M+23); Rt = 4,27 Min.
  • Beispiel 170 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Brom-2,6-dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01700002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,36 Min.
  • Beispiel 171 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(6-Hydroxy-2-naphthylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01700003
    • Schmp. 310–314°C, 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,5 (s, breit, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,20 7,12 (m, 2H). 13C-NMR (DMSO-d6): δC = 166,2, 165,8, 155,4, 133,3, 130,1, 129,1, 128,6, 125,4, 125,3, 125,1, 124,3, 120,0, 117,8, 106,8; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M+1); Rt = 3,12 Min.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials 6-Hydroxy-2-naphtalincarbaldehyd:
  • 6-Cyano-2-naphthalincarbaldehyd (1,0 g, 5,9 mmol) wurde in trockenem Hexan (15 ml) unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde auf –60°C abgekühlt, und eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAH) (15 ml, 1 M in Hexan) zugetropft. Nach der Zugabe wurde die Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 20 Min. gerührt, anschließend wurde wässrige H2SO4 (10%ige Lösung, 15 ml) zugesetzt, gefolgt von Wasser, bis das gesamte salz gelöst war. Die erhaltene Lösung wurde mit Ethylacetat (3×) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet, zur Trockenen eingedampft, um 0,89 g 6-Hydroxy-2-naphthalincarbaldehyd zu erhalten.
    Schmp..: 153,5–156,5°C; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 173 (M+1); Rt = 2,67 Min; 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 10,32 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 10,02 (s, 1H), 8,42 (s, breit, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82–7,78 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 2H).
  • Alternative Herstellung von 6-Hydroxy-2-naphthalincarbaldehyd:
  • Einem gekühlten Gemisch aus 6-Brom-2-hydroxynaphthalin (25,3 g, 0,113 mol) in THF (600 ml) bei –78°C wurde n-BuLi (2,5 M, 100 ml, 0,250 mol) zugetropft. Das Gemisch wurde gelb, und die Temperatur stieg auf –64°C an. Nach ca. 5 Min. entstand eine Suspension. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei –78°C gehalten. Nach 20 Minuten wurde eine Lösung von DMF (28,9 ml, 0,373 mol) in THF (100 ml) über eine Dauer von 20 Minuten zugesetzt. Nach der Zugabe ließ man das Gemisch langsam auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 1 Stunde wurde das Gemisch in Eis/Wasser (200 ml) gegossen. Dem Gemisch wurde Zitronensäure auf einen pH-Wert von 5 zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 0,5 Stunden gerührt. Ethylacetat (200 ml) wurde zugesetzt, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Dem Rückstand wurde Heptan mit 20% Ethylacetat (ca. 50 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff mit Ethylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 16 g der Titelverbindung zu erhalten.
  • Beispiel 172 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(3-Iod-4-methoxybenzyliden)thiazolidien-2,4-dion
    Figure 01720001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH 12,55 (s, breit, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,61 (d, 1H) 7,18 (d, 1H), 3,88 (s, 3H); 13C-NMR (DMSO-d6): δC 168,1, 167,7, 159,8, 141,5, 132,0, 130,8, 128,0, 122,1, 112,5, 87,5, 57,3, HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 362 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • Herstellung des Ausgangsmaterials 3-Iod-4-methoxybenzaldehyd:
  • 4-Methoxybenzaldehyd (0,5 g, 3,67 mmol) und Silbertrifluoracetat (0,92 g, 4,19 mmol) wurden in Dichlormethan (25 ml) gelöst. Iod (1,19 g, 4,7 mmol) wurde in kleinen Portionen zugesetzt, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wurde anschließend filtriert und der Rückstand mit DCM gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung (1 M) behandelt, bis die Farbe verschwand. Durch anschließende Extraktion mit Dichlormethan (3 × 20 ml), gefolgt von Trocknen mit MgSO4 und Eindampfen im Vakuum wurden 0,94 g 3-Iod-4-methoxybenzaldehyd erhalten.
    Schmp. 104–107°C; HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 263 (M+1); Rt = 3,56 Min.; 1H-NMR (CDCl3): δH = 8,80 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H) 6,92 (d, 1H), 3,99 (s, 3H).
  • Beispiel 173 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1-Bromnaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01720002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: = 336 (M+1); Rt = 4,46 Min.
  • Beispiel 174 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 1-[5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)thiazo[-2-yl]piperidin-4-carbonsäureethylester
    Figure 01730001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,0-3,8 (m, 2H), 3,40-3,18 (m, 2H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,04-1,88 (m, 2H), 1,73-1,49 (m, 2H), 1,08 (t, 3H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 368 (M+1); Rt = 3,41 Min.
  • Beispiel 175 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Phenyl-[1,2,3]triazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01730002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,6 (s, breit, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (dd, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,70-7,45 (m, 3H). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 273 (M+1); Rt = 3,76 Min.
  • Beispiel 176 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(Chinolin-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01730003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 257 (M+1); Rt = 2,40 Min.
  • Beispiel 177 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(6-Methylpyridin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01740001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,35 (s, breit, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 2,52 (s, 3H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 221 (M+1); Rt = 3,03 Min.
  • Beispiel 178 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)furan-2-ylmethylacetat
    Figure 01740002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,46 (s, breit, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 2,10 (s, 3H). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 208 (M-CH3COO); Rt = 2,67 Min.
  • Beispiel 179 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)furan-2-sulfonsäure
    Figure 01740003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 276 (M+1); Rt = 0,98 Min.
  • Beispiel 180 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01740004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 352 (M+1); Rt = 3,01 Min.
  • Beispiel 181 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(Chinolin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01750001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 257 (M+1); Rt = 3,40 Min.
  • Beispiel 182 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)thiophen-2-carbonsäure
    Figure 01750002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 256 (M+1); Rt = 1,96 Min.
  • Beispiel 183 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Phenyl-1H-imidazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01750003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M+1); Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 184 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Imidazol-1-yl-benzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01750004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 272 (M+1); Rt = 1,38 Min.
  • Beispiel 185 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(9-Ethyl-9H-carbazol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01760001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4,52 Min.
  • Beispiel 186 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1,4-Dimethyl-9H-carbazol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01760002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4,35 Min.
  • Beispiel 187 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Methyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01760003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3,24 Min.
  • Beispiel 188 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Ethylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01760004
  • 2-Methylindol (1,0 g, 7,6 mmol), gelöst in Diethylether (100 ml) unter Stickstoff, wurde mit n-Butyllithium (2 M in Pentan, 22,8 mmol) und Kalium-tert-butoxid (15,2 mmol) unter Rühren bei RT für eine Dauer von 30 Min. behandelt. Die Temperatur wurde auf –70°C gesenkt, und Methyliodid (15,2 mmol) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei –70 für eine Dauer von 2 Std. gerührt. Dann wurden 5 Tropfen Wasser zugesetzt, und man ließ das Gemisch auf RT aufwärmen. Anschließend wurde das Gemisch in Wasser (300 ml) gegossen, der pH-Wert wurde mithilfe von 1 N Salzsäure auf 6 eingestellt, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel unter Verwendung von Heptan/Ether (4/1) als Eluent gereinigt. Dadurch wurden 720 mg (69%) 2-Ethylindol erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 10,85 (1H, s); 7,39 (1H, d); 7,25 (1H, d); 6,93 (1H, t); 6,90 (1H, t); 6,10 (1H, s); 2,71 (2H, q); 1,28 (3H, t).
  • 2-Ethylindol (0,5 g, 3,4 mmol), gelöst in DMF (2 ml), wurde einem kalten (0°C) vorgemischten (30 Minuten) Gemisch aus DMF (1,15 ml) und Phosphoroxychlorid (0,64 g, 4,16 mmol) zugesetzt. Nach der Zugabe von 2-Ethylindol wurde das Gemisch auf 40°C für eine Dauer von 1 Std. erwärmt, Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, und der pH-Wert wurde mithilfe von 1 N Natriumhydroxid auf 5 eingestellt. Das Gemisch wurde anschließend mit Diethylether extrahiert, die organische Phase wurde isoliert, mit MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 2-Ethylindol-3-carbaldehyd (300 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 174 (M+1); Rt. = 2,47 Min.
  • 2-Ethylindol-3-carbaldehyd (170 mg) wurde mit Thiazolidin-2,4-dion unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (C) behandelt, um die Titelverbindung (50 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 273 (M+1); Rt = 3,26 Min.
  • Beispiel 189 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[2-(4-Bromphenylsulfanyl)-1-methyl-1H-indol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01780001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 447 (M+1); Rt = 5,25 Min.
  • Beispiel 190 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[2-(2,4-Dichlorbenzyloxy)-naphthalin-1-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01780002
    • HPLC-MS (Verfahren A): (ein beliebiges 1) m/z: 430 (M+1); Rt = 5,47 Min.
  • Beispiel 191 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-{4-[3-(4-Bromphenyl)-3-oxopropenyl]benzyliden}thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01780003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 416 (M+1); Rt = 5,02 Min.
  • Beispiel 192 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Pyridin-2-ylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01780004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 283 (M+1), Rt = 2,97 Min.
  • Beispiel 193 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(3,4-Bisbenzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01790001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 418 (M+1); Rt = 5,13 Min.
  • Beispiel 194 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[4-(4-Nitrobenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01790002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4,45 Min.
  • Beispiel 195 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Phenyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01790003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 321 (M+1); Rt = 3,93 Min.
  • Beispiel 196 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(5-Benzyloxy-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01800001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 351 (M+1); Rt = 4,18 Min.
  • Beispiel 197 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01800002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 222 (M+1); Rt = 2,42 Min.
  • Beispiel 198 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1-Methyl-1H-indol-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01800003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,60 (s, breit, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,38 (dt, 1H), 7,11 (dt, 1H) 6,84 (s, 1H), 3,88 (s, 3H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 259 (M+1); Rt = 4,00 Min.
  • Beispiel 199 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(5-Nitro-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01800004
    • Schmp. 330–333°C, 1H-NMR (DMSO-d6): δH = 12,62 (s, breit, 1H), 8,95 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,98 (s, breit, 1H), 7,68 (d, 1H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,18 Min.
  • Beispiel 200 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(6-Methoxynaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01810001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,27 Min.
  • Beispiel 201 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(3-Brom-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01810002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 314 (M+1), Rt = 3,96 Min.
  • Beispiel 202 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 3-{(2-Cyanoethyl)-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]amino}propionitril
    Figure 01810003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 327 (M+1); Rt = 2,90 Min.
  • Beispiel 203 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-carbonsäuremethylester
    Figure 01820001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 303 (M+1); Rt = 3,22-3-90 Min.
  • Beispiel 204
  • 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-carbonsäurepentylester.
    Figure 01820002
  • 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-carbonsäuremethylester (Beispiel 203, 59 mg; 0,195 mmol) wurde in Pentanol (20 ml) bei 145°C für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockene eingedampft, um die Titelverbindung, (69 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 359 (M+1); Rt = 4,25 Min.
  • Beispiel 205 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-7-carbonsäure
    Figure 01820003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 289 (M+1); Rt = 2,67 Min.
  • Beispiel 206 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1-Benzylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01820004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 335 (M+1); Rt = 4,55 Min.
  • Beispiel 207 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1-Benzenesulfonylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01830001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: = 385 (M+1); Rt = 4,59 Min.
  • Beispiel 208 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-[1,2,3]Thiadiazol-4-ylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01830002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,45 Min.
  • Beispiel 209 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[4-(4-Nitrobenzyloxy)benzyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01830003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4,42 Min.
  • Beispiel 210 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-carbonsäureethylester
    Figure 01840001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M+1); Rt = 4,35 Min.
  • Beispiel 211 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[2-(4-Pentylbenzoyl)benzofuran-5-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01840002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 420 (M+1); Rt = 5,92 Min.
  • Beispiel 212 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[1-(2-Fluorbenzyl)-4-nitroindol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01840003
    • HPLC-MS (Verfahren A): (ein beliebiges 1) m/z: 398 (M+1); Rt = 4,42 Min.
  • Beispiel 213 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Benzyloxyindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01840004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,95 Min.
  • Beispiel 214 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Isobutylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01850001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 262 (M+1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 215 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • Trifluormethansulfonsäure-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-ylester
    Figure 01850002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,96 Min.
  • Herstellung von Ausgangsmaterial:
  • 4-Hydroxy-1-naphthaldehyde (10 g, 58 mmol) wurde in Pyridin (50 ml) gelöst, und das Gemisch wurde auf 0–5°C abgekühlt. Unter Rühren wurde Trifluormethansulfonsäureanhydrid (11,7 ml, 70 mmol) zugetropft. Nach Vollendung der Zugabe ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen, und Diethylether (200 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (2 × 250 ml), Salzsäure (3 N, 200 ml) und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung (100 ml) gewaschen. Nach Trocknen (MgSO4), Filtration und Einengung im Vakuum wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:4) gereinigt. Dadurch wurden 8,35 g (47%) Trifluormethansulfonsäure-4-formylnaphthalin-1-ylester erhalten, Schmp. 44–46,6°C.
  • Beispiel 216 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Nitroindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01860001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,14 Min.
  • Beispiel 217 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(3,5-Dibrom-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01860002
    • 1H-NMR (DMSO-d6 ): δH = 12,65 (breit, 1H), 10,85 (breit, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,70 (s, 1H); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 380 (M+1); Rt = 3,56 Min.
  • Beispiel 218 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
    Figure 01860003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 385 (M+1); Rt = 5,08 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise für die Herstellung von Ausgangsmaterialien der Beispiele 218–221:
  • Indol-3-carbaldehyd (3,8 g, 26 mmol) wurde mit Kaliumhydroxid (1,7 g) in Aceton (200 ml) bei RT gerührt, bis eine Lösung erhalten wurde, was auf die vollständige Umwandlung des Indolkaliumsalzes hinwies. Anschließend wurde die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, um eine Lösung, enthaltend 2,6 mmol/20 ml zu erhalten.
  • Portionen von 20 ml dieser Lösung wurden mit äquimolaren Mengen an Arylmethylbromiden in Acetone (10 ml) gemischt. Die Gemische wurden bei RT für eine Dauer von 4 Tagen gerührt und anschließend zur Trockene eingedampft und durch HPLC-MS überprüft. Die Rohprodukte, 1-benzylierte Indol-3-carbaldehyde, wurden für die Umsetzung mit Thiazolidin-2,4-dion unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweise (C) verwendet.
  • Beispiel 219 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester
    Figure 01870001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 393 (M+1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 220 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[1-(9,10-Dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-ylmethyl)-1H-indol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01870002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 465 (M+1); Rt = 5,02 Min.
  • Beispiel 221 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 4'-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-ylmethyl]biphenyl-2-carbonitril
    Figure 01870003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 458 (M+23); Rt = 4,81 Min.
  • Beispiel 222 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 3-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2-methylindol-1-ylmethyl]benzonitril
    Figure 01880001
  • 2-Methylindol-3-carbaldehyd (200 mg, 1,26 mmol) wurde einer Aufschlämmung von 3-Brommethylbenzolcarbonitril (1,26 mmol), gefolgt von Natriumhydrid, 60%ig, (1,26 mmol) in DMF (2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt, zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Ethanol gewaschen. Der Rückstand wurde mit Thiazolidin-2,4-dion nach der allgemeinen Vorgehensweise (C) behandelt, um die Titelverbindung (100 mg) zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 374 (M+1); Rt = 3,95 Min.
  • Beispiel 223 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1-Benzyl-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01880002
  • Diese Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 222 beschriebenen Verbindung aus Benzylbromid und 2-Methylindol-3-carbaldehyd, gefolgt von der Umsetzung mit Thiazolidin-2,4-dion hergestellt, indem 50 mg of die Titelverbindung, erhalten wurden.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 349 (M+1); Rt = 4,19 Min.
  • Beispiel 224
  • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2-methylindol-1-ylmethyl]benzoesäuremethylester
    Figure 01890001
  • Diese Verbindung wurde analog zu der in Beispiel 222 beschriebenen Verbindung aus 4-(Brommethyl)benzoesäuremethylester und 2-Methylindol-3-carbaldehyd, gefolgt von der Umsetzung mit Thiazolidin-2,4-dion, hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 407 (M+1); Rt = 4,19 Min.
  • Beispiel 225 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Chlor-1-methyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01890002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 293 (M+1); Rt = 4,10 Min.
  • Beispiel 226 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Hydroxy-3,5-diiodbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01890003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 474 (M+1); Rt = 6,61 Min.
  • Beispiel 227 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Hydroxy-3-iodbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01900001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 348 (M+1); Rt = 3,13 Min
    • 1H-NMR: (DMSO-d6 ): 11,5 (1H, breit); 7,95 (1H, d); 7,65 (1H, s); 7,45 (1H, dd); 7,01 (1H, dd); 3,4 (1H, breit).
  • Beispiel 228 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,3,6-Trichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01900002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 309 (M+1); Rt = 4,07 Min
  • Beispiel 229 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,6-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01900003
    • Schmp.. 152–154°C.
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 274 (M+1), Rt = 3,70 Min
    • 1H-NMR: (DMSO-d6): 12,8 (1H, breit); 7,72 (1H, s); 7,60 (2H, d); 7,50 (1H, t).
  • Beispiel 230 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[1-(2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl)-2,5-dimethyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01910001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M+1); Rt. 4,81 Min
  • Beispiel 231 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[1-(3,5-Dichlorphenyl)-5-(4-methansulfonylphenyl)-2-methyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01910002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 508 (M+1); Rt = 4,31 Min
  • Beispiel 232 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[1-(2,5-Dimethoxyphenyl)-5-(4-methansulfonylphenyl)-2-methyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01910003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 499 (M+1); Rt = 3,70 Min
  • Beispiel 233 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2,5-dimethylpyrrol-1-yl]benzoesäure
    Figure 01920001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 342 (M+1); Rt = 3,19 Min
  • Beispiel 234 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01920002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 282 (M+1); Rt = 2,56, mp = 331–333°C
  • Beispiel 235 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,6-Dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01920003
    • Schmp: 104–105°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 234 (M+1); Rt = 3,58 Min,
  • Beispiel 236 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,6-Dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01920004
    • Schmp: 241–242°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 266 (M+1); Rt = 3,25 Min;
  • Beispiel 237 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[4-(2-Fluor-6-nitrobenzyloxy)-2,6-dimethoxybenzyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01930001
    • Schmp.: 255–256°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 435 (M+1), Rt 4,13 Min,
  • Beispiel 238 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-Benzofuran-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01930002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 246 (M+1); Rt = 3,65 Min, Schmp = 265–266°C.
  • Beispiel 239 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[3-(4-Dimethylaminophenyl)allyliden]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01930003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z:276 (M+1); Rt = 3,63, Schmp = 259–263°C
    • 1H-NMR: (DMSO-d6) δ = 12,3 (1H, breit); 7,46 (2H, d); 7,39 (1H, d); 7,11 (1H, d); 6,69 (2H, d); 6,59 (1H, dd); 2,98 (3H, s).
  • Beispiel 240 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Methyl-3-phenylallyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01940001
    • Schmp.: 203–210°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 246 (M+1); Rt = 3,79 Min.
  • Beispiel 241 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Chlor-3-phenylallyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01940002
    • Schmp.: 251–254°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 266 (M+1; Rt = 3,90 Min.
  • Beispiel 242 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01940003
    • Schmp.: 338–347°C
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 273 (M+1); Rt = 2,59 Min.
  • Beispiel 243 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2,4,6-Tribrom-3-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01940004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 459 (M+1); Rt = 3,65 Min.
  • Beispiel 244 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(5-Brom-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01950001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 339 (M+1); Rt = 3,37 min.
  • Beispiel 245 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(7-Brom-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01950002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 319 (M+1); Rt = 3,48 min.
  • Beispiel 246 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(6-Bromindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01950003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 325 (M+1); Rt = 3,54 Min.
  • Beispiel 247 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(8-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01950004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 287 (M+1); Rt = 2,86 Min.
  • Beispiel 248 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(6-Methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01960001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,65 Min.
  • Beispiel 249 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-Chinolin-3-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01960002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 257 (M+1); Rt = 2,77 Min.
  • Beispiel 250 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(8-Hydroxychinolin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01960003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 273 (M+1); Rt = 3,44 Min.
  • Beispiel 251 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-Chinolin-8-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 01960004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 257 (M+1); Rt = 3,15 Min.
  • Beispiel 252 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1-Brom-6-methoxynaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01970001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 366 (M+1); Rt = 4,44 Min.
  • Beispiel 253 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01970002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 287 (M+1); Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 254 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 5-(2,6-Dichlor-4-dibenzylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion.
    Figure 01970003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 469 (M+1); Rt = 5,35 Min.
  • Beispiel 255 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 7-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-4-methoxybenzofuran-2-carbonsäure
    Figure 01970004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 320 (M+1); Rt = 2,71 Min.
  • Hg der Zwischenverbindung 7-Formyl-4-methoxybenzofuran-2-carbonsäure:
  • Ein Gemisch aus 2-Hydroxy-6-methoxybenzaldehyd (6,4 g, 42 mmol), Ethylbromacetat (14,2 ml, 128 mmol) und Kaliumcarbonat (26 g, 185 mmol) wurde auf 130°C erwärmt. Nach 3 Std. wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Aceton (100 ml) wurde zugesetzt, das Gemisch wurde anschließend filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:4), gereinigt. Dadurch wurden 7,5 g (55%) Ethyl-4-methoxybenzofuran-2-carboxylat erhalten.
  • Eine Lösung von Ethyl-4-methoxybenzofuran-2-carboxylat (6,9 g, 31,3 mmol) in Dichlormethan (70 ml) wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Lösung von Titantetrachlorid (13,08 g, 69 mmol) wurde zugetropft. Nach 10 Minuten wurde Dichlormethoxymethan (3,958 g, 34 mmol) über eine Dauer von 10 Minuten zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch für eine Dauer von 18 Stunden auf Raumtemperatur aufgewärmt und das Gemisch in Salzsäure (2 N, 100 ml) gegossen. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 0,5 Stunden gerührt und dann mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Toluol (1:1) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:4), gereinigt. Dadurch wurden 5,8 g (80%) Ethyl-7-formyl-4-methoxybenzofuran-2-carboxylat erhalten.
  • 7-Formyl-4-methoxybenzofuran-2-carboxylat (5,0 g, 21,5 mmol) und Natriumcarbonat (43 mmol) in Wasser (100 ml) wurden unter Rückfluss gekocht, bis eine klare Lösung entstand (etwa 0,5 Stunden). Die Lösung wurde filtriert und mit Salzsäure (2 N) auf pH = 1 angesäuert, das erhaltene Produkt wurde abfiltriert und mit Ethylacetat und Ethanol gewaschen und getrocknet, um 3,5 g (74%) 7-Formyl-4-methoxybenzofuran-2-carbonsäure als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 10,20 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 4,08 (s, 3H).
  • Beispiel 256 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Methoxybenzofuran-7-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01990001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,30 Min.
  • Herstellung der Zwischenverbindung 4-Methoxybenzofuran-7-carbaldehyd:
  • Ein Gemisch aus 7-Formyl-4-methoxybenzofuran-2-carbonsäure (3,0 g, 13,6 mmol) und Cu (0,6 g, 9,44 mmol) in Chinolin (6 ml) wurde unter Rückfluss gekocht. Nach 0,5 Std. wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (100 ml) und Salzsäure (10 N, 20 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Toluol (1:1) extrahiert, durch Celite filtriert, und die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 1,5 g Rohprodukt zu erhalten. Durch Säulenchromatographie, SiO2, EtOAc/Heptane = 1/4 wurden 1,1 g (46%) 4-Methoxybenzofuran-7-carbaldehyd als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ: 10,30 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 6,98 (d, 1H); 6,87 (d, 1H); 4,10 (s, 3H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 177 (M+1); Rt = 7,65 Min.
  • Beispiel 257 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Hydroxybenzofuran-7-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 01990002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: = 262 (M+1); Rt 2,45 Min.
  • Herstellung der Zwischenverbindung 4-Hydroxybenzofuran-7-carbaldehyd
  • Ein Gemisch aus 4-Methoxybenzofuran-7-carbaldehyd (1,6 g, 9,1 mmol) und Pyridinhydrochlorid (4,8 g, 41,7 mmol) in Chinolin (8 ml) wurde unter Rückfluss gekocht. Nach 8 Std. wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser (100 ml) gegossen, und Salzsäure (2 N) wurde auf pH = 2 zugesetzt. Das Gemisch wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Toluol (1:1) extrahiert, mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 0,8 g Rohprodukt zu erhalten. Dies wurde durch Säulenchromatographie, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:3) gereinigt. Dadurch wurden 250 mg 4-Hydroxybenzofuran-7-carbaldehyd als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 11,35 (s, breit, 1H); 10,15 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 6,83 (d, 1H). HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 163 (M+1); Rt = 6,36 Min.
  • Beispiel 258 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02000001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 328 (M+1); Rt = 3,66 Min.
  • Herstellung der Zwischenverbindung 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbaldehyd:
  • Einem gekühlten (15°C) gerührten Gemisch aus Dihydrobenzofuran (50,9 g, 0,424 mol) in Essigsäure (500 ml) wurde eine Lösung von Brom (65,5 ml, 1,27 mol) in Essigsäure (200 ml) über eine Dauer von 1 Stunde zugetropft. Nach Rühren für eine Dauer von 18 Stunden wurde ein Gemisch aus Na2S2O5 (150 g) in Wasser (250 ml) vorsichtig zugesetzt, und das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt.. Wasser (200 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat, enthaltend 10% Heptan extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um rohes 5,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran zu erhalten, das als solches für die folgenden Reaktionsschritte verwendet wurde. Einer gekühlten Lösung (–78°C) von rohem 5,7-Dibrom-2,3-dihydrobenzofuran (50,7 g, 0,182 mol) in THF (375 ml) wurde eine Lösung von n-BuLi (2,5 M, 80 ml, 0,200 mol) in Hexan zugesetzt. nach der Zugabe wurde das Gemisch für eine Dauer von 20 Min. gerührt. DMF (16 ml) wurde dann bei –78°C zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch bei Raumtemperatur für eine Dauer von 3 Std. gerührt, und dann wurde das Gemisch in ein Gemisch aus Eiswasser (500 ml) und Salzsäure (10 N, 40 ml) gegossen und mit Toluol extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:4) wurden 23 g 5-Brom-2,3-dihydrobenzofuran-7-carbaldehyd als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ: 10,18 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 4,80 (t, 2H); 3,28 (t, 2H).
  • Beispiel 259 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Cyclohexylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02010001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 288 (M+1); Rt = 5,03 Min.
  • Herstellung der Zwischenverbindung 4-Cyclohexylbenzaldehyd:
  • Diese Verbindung wurde nach einer modifizierten Literaturvorgehensweise (J. Org. Chem., 37, No. 24, (1972), 3972–3973) synthetisiert.
  • Cyclohexylbenzol (112,5 g, 0,702 mol) und Hexamethylentetramin (99,3 g, 0,708 mol) wurden in TFA (375 ml) gemischt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 90°C für eine Dauer von 3 Tagen gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das rotbraune Gemisch in Eiswasser (3600 ml) gegossen und für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde mit Na2CO3 (2 M Lösung in Wasser) neutralisiert und mit Dichlormethan (2,5 1) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das übrige rotbraune Öl wurde durch fraktionelle Destillation gereinigt, um die Titelverbindung (51 g, 39%) zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δ 9,96 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,35 (d, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,94-1,70 (m, 5H), 1,51-1,17 (m, 5H).
  • Andere Liganden der Erfindung schließen ein:
  • 3',5'-Dichlor-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)biphenyl-4-carbonsäure:
    Figure 02020001
  • Beispiel 260 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1-Brom-6-hydroxynaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02020002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 350 (M+1); Rt = 3,45 Min.
  • Beispiel 261 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[4-(2-Bromethoxy)naphthalin-1-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02020003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 380 (M+1); Rt = 3,52 Min.
  • Beispiel 262 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Methyl-5-nitro-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02030001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 304 (M+1); Rt = 2,95 Min.
  • Beispiel 263 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(4-Naphthalin-2-yl-thiazol-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02030002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 339 (M+1); Rt = 4,498 Min.
  • Beispiel 264 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[4-(4-Methotynaphthalin-1-yl)thiazol-2-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02030003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 369 (M+1); Rt = 4,456 Min.
  • Beispiel 265 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Pyridin-4-yl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02040001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 322 (M+1); Rt = 2,307 Min.
  • Beispiel 266 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[5-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02040002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 306 (M+1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 267 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[5-(2,5-Dimethylphenyl)-1H-pyrazol-4-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02040003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 300 (M+1); Rt = 3,063 Min.
  • Beispiel 268 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Phenylbenzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02050001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 378 (M+1); Rt = 3,90 Min.
  • Beispiel 269 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • N-{4-[2-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]phenyl}acetamid
    Figure 02050002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 355 (M+1); Rt 3,33 Min.
  • Beispiel 270 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02050003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 322 (M+1); Rt = 2,78 Min.
  • Beispiel 271 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(2-Naphthalin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02060001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 372 (M+1); Rt = 2,78 Min.
  • Beispiel 272 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[6-Brom-2-(3-methoxyphenyl)imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02060002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 431 (M+1); Rt = 3,30 Min.
  • Beispiel 273 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(1,2,3,4-Tetrahydrophenanthren-9-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02060003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 310 (M+1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 274 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02070001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 330 (M+1); Rt = 5,33 Min.
  • Beispiel 275 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-[6-(2,4-Dichlorphenyl)imidazo[2,1-b]thiazol-5-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02070002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 396 (M+1); Rt = 3,82 Min.
  • Beispiel 276 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 5-(5-Brombenzofuran-7-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02070003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 324 (M+1); Rt = 3,82 Min.
  • Beispiel 277 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-1,4-dimethylcarbazol-9-ylmethyl]benzoesäure
    Figure 02080001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 457 (M+1); Rt = 4,23 Min.
  • Herstellung des Zwischenaldehyds:
  • 1,4 Dimethylcarbazol-3-carbaldehyd (0,68 g, 3,08 mmol) wurde in trockenem DMF (15 ml) gelöst, NaH (mit Diethylether gewaschen) (0,162 g, 6,7 mol) wurde langsam unter Stickstoff zugesetzt, um das Gemisch wurde für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 4-Brommethylbenzoesäure (0,73 g, 3,4 mmol) wurde langsam zugesetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde für eine Dauer von 16 Stunden auf 40°C erwärmt. Wasser (5 ml) und Salzsäure (6 N, 3 ml) wurden zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 20 Min. bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit Aceton gewaschen, um nach Trocknen 0,38 g (34%) 4-(3-Formyl-1,4-dimethylcarbazol-9-ylmethyl)benzoesäure zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 358 (M+1), RT. = 4,15 Min.
  • Beispiel 278 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 4-[7-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzofuran-5-yl]benzoesäure
    Figure 02090001
    • Ausgangsaldehyd, im Handel erhältlich (Syncom BV, NL)
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 366 (M+1); Rt = 3,37 Min.
  • Beispiel 279 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2-nitrophenoxy]benzoesäuremethylester
    Figure 02090002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 401 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 280 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
  • 3',5'-Dichlor-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)biphenyl-4-carbonsäure
    Figure 02090003
    • Ausgangsaldehyd, im Handel erhältlich (Syncom BV, NL)
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 394 (M+1); Rt = 3,71 Min.
  • Beispiel 281 (Allgemeine Vorgehensweise (C))
    Figure 02100001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 232 (M+1); Rt = 3,6 Min.
  • Beispiel 282
  • 5-(2-Methyl-1H-indol-3-ylmethyl)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02100002
  • 5-(2-Methyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion (hergestellt wie in Beispiel 187 beschrieben, 1,5 g, 5,8 mmol) wurde in Pyridin (20 ml) und THF (50 ml) gelöst, LiBH4 (2 M in THF, 23,2 mmol) wurde langsam mit einer Spritze unter Kühlen auf Eis zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Tagen auf 85°C erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Schicht wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert, mit MgSO4 getrocknet, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt., um 1,3 g (88%) der Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 261 (M+1); Rt = 3,00 Min.
  • Beispiel 283
  • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure
    Figure 02110001
  • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure (4,98 g, 13,9 mmol, hergestellt wie in Beispiel 469 beschrieben) wurde in trockenem THF (50 ml) gelöst, und trockenes Pyridin (50 ml) und portionsweise Lithiumborhydrid (2,0 M, in THF, 14 ml) wurden zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde unter Stickstoff für eine Dauer von 16 Stunden unter Rückfluss gekocht, (nach Abkühlen) wurde mehr Lithiumborhydrid (2,0 M, in THF, 7 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff für eine Dauer von 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde abgekühlt und mehr Lithiumborhydrid (2,0 M, in THF, 5 ml) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff für eine Dauer von 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf 5°C wurde das Gemisch was zu Wasser (300 ml) und Salzsäure (150 ml) zugesetzt. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser (3 × 500 ml) gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus Acetonitril (500 ml) wurden 2,5 g der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, ausgewählte Peaks): δ = 3,42 (1H, dd), 3,90 (1H, dd), 4,16 (2H, „t"), 4,95 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,62 (1H, t), 8,02 (1H, d), 8,23 (1H, d), 12,1 (1H, bs), 12,2 (1H, bs).
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 382 (M+23); Rt = 3,23 Min.
  • Beispiel 284
  • 5-Naphthalin-1-ylmethylthiazolidin-2,4-dion
    Figure 02110002
  • 5-Naphthalin-1-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion (1,08 g, 4,2 mmol, hergestellt wie in Beispiel 68 beschrieben) wurde in trockenem THF (15 ml) gelöst, und trockenes Pyridin (15 ml) und portionsweise Lithiumborhydrid (2,0 M, in THF, 4,6 ml) wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Stickstoff für eine Dauer von 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf 5°C wurde dem Gemisch Wasser (100 ml) und portionsweise konzentrierte Salzsäure (40 ml) zugesetzt. Mehr Wasser (100 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst, Aktivkohle wurde zugesetzt, dies wurde filtriert und im Vakuum eingeengt und getrocknet, um 0,82 g (75%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3,54 (1H, dd), 3,98 (1H, dd), 5,00 (1H, dd), 7,4–7,6 (4H, m), 7,87 (1H, d), 7,96 (1H, d), 8,11 (1H, d), 12,2 (1H, bs).
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 258 (M+1); Rt = 3,638 Min.
  • Die folgenden bevorzugten Verbindungen der Erfindung können gemäß ähnlichen Vorgehensweisen wie diejenigen, die in den drei vorstehenden Beispielen beschrieben sind, hergestellt werden:
  • Figure 02120001
  • Figure 02130001
  • Figure 02140001
  • Figure 02150001
  • Figure 02160001
  • Figure 02170001
  • Figure 02180001
  • Figure 02190001
  • Figure 02200001
  • Figure 02210001
  • Figure 02220001
  • Figure 02230001
  • Figure 02240001
  • Figure 02250001
  • Die folgenden Verbindungen sind im Handel erhältlich und können unter Verwendung der allgemeinen Vorgehensweisen (B) und/oder (C) hergestellt werden.
  • Beispiel 380 5-(5-Brom-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02260001
  • Beispiel 381 5-Pyridin-4-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
    Figure 02260002
  • Beispiel 382 5-(3-Brom-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02260003
  • Beispiel 383 5-(3-Nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02260004
  • Beispiel 384 5-Cyclohexyliden-1,3-thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02260005
  • Beispiel 385 5-(3,4-Dihydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02270001
  • Beispiel 386 5-(3-Ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02270002
  • Beispiel 387 5-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02270003
  • Beispiel 388 5-(3-Ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02270004
  • Beispiel 389 5-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02280001
  • Beispiel 390 5-(3-Brom-5-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02280002
  • Beispiel 391 5-(3-Ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02280003
  • Beispiel 392
    Figure 02280004
  • Beispiel 393
    Figure 02280005
  • Beispiel 394
    Figure 02290001
  • Beispiel 395
    Figure 02290002
  • Beispiel 396
    Figure 02290003
  • Beispiel 397
    Figure 02290004
  • Beispiel 398
    Figure 02300001
  • Beispiel 399
    Figure 02300002
  • Beispiel 400
    Figure 02300003
  • Beispiel 401
    Figure 02300004
  • Beispiel 402
    Figure 02300005
  • Beispiel 403
    Figure 02310001
  • Beispiel 404
    Figure 02310002
  • Beispiel 405 5-(3-Hydroxy-5-methylphenylamino)thiazolidin-2,4-dion
    Figure 02310003
  • Beispiel 406
    Figure 02310004
  • Beispiel 407
    Figure 02320001
  • Beispiel 408
    Figure 02320002
  • Beispiel 409
    Figure 02320003
  • Beispiel 410
    Figure 02320004
  • Beispiel 411
    Figure 02330001
  • Beispiel 412
    Figure 02330002
  • Beispiel 413
    Figure 02330003
  • Beispiel 414
    Figure 02330004
  • Beispiel 415
    Figure 02330005
  • Beispiel 416
    Figure 02340001
  • Beispiel 417
    Figure 02340002
  • Beispiel 418
    Figure 02340003
  • Beispiel 419
    Figure 02340004
  • Beispiel 420
    Figure 02350001
  • Beispiel 421
    Figure 02350002
  • Beispiel 422
    Figure 02350003
  • Beispiel 423
    Figure 02350004
  • Beispiel 424
    Figure 02360001
  • Beispiel 425
    Figure 02360002
  • Beispiel 426
    Figure 02360003
  • Beispiel 427
    Figure 02360004
  • Beispiel 428
    Figure 02360005
  • Beispiel 429
    Figure 02370001
  • Beispiel 430
    Figure 02370002
  • Beispiel 431 5-(4-Diethylamino-2-methoxybenzyliden)imidazolidin-2,4-dion
    Figure 02370003
  • Beispiel 432
    Figure 02370004
  • Beispiel 433
    Figure 02380001
  • Beispiel 434
    Figure 02380002
  • Beispiel 435
    Figure 02380003
  • Beispiel 436
    Figure 02380004
  • Beispiel 437
    Figure 02390001
  • Beispiel 438
    Figure 02390002
  • Beispiel 439
    Figure 02390003
  • Beispiel 440
    Figure 02390004
  • Beispiel 441
    Figure 02400001
  • Beispiel 442
    Figure 02400002
  • Beispiel 443
    Figure 02400003
  • Beispiel 444
    Figure 02400004
  • Beispiel 445
    Figure 02410001
  • Beispiel 446
    Figure 02410002
  • Beispiel 447
    Figure 02410003
  • Beispiel 448
    Figure 02410004
  • Beispiel 449
    Figure 02410005
  • Beispiel 450
    Figure 02420001
  • Beispiel 451
    Figure 02420002
  • Beispiel 452
    Figure 02420003
  • Beispiel 453
    Figure 02420004
  • Beispiel 454 5-(4-Diethylaminobenzyliden)-2-iminothiazolidin-4-on
    Figure 02430001
  • Beispiel 455
    Figure 02430002
  • Beispiel 456
    Figure 02430003
  • Beispiel 457
    Figure 02430004
  • Beispiel 458
    Figure 02440001
  • Beispiel 459
    Figure 02440002
  • Allgemeine Vorgehensweise (D) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I3:
    Figure 02440003
    • wobei X, Y und R3 wie vorstehend definiert sind, n 1 oder 3–20 ist, E Arylen oder Heteroarylen (einschließend bis zu vier wie vorstehend definierte optionale Substituenten R13, R14, R15 und R15A) ist, R' eine standardmäßige Carbonsäureschutzgruppe wie C1-C6-Alkyl oder Benzyl ist und Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder dergleichen ist.
    • Schritt 1 ist eine Alkylierung einer Phenoleinheit. Die Reaktion wird durch Umsetzen von R10-C(=O)-E-OH mit einem ω-Bromalkancarbonsäureester (oder einem Syntheseäquivalent) in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Natrium- oder Kaliumalkoxid in einem Lösungsmittel wie DMF, NMP, DMSO, Aceton, Acetonitril, Ethylacetat oder Isopropylacetat durchgeführt. Die Reaktion wird bei 20–160°C, gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, weist jedoch die Phenoleinheit einen oder mehrere Substituenten auf, kann ein Erwärmen auf 50°C oder mehr vorteilhaft sein, insbesondere, wenn die Substituenten in Bezug auf das Phenol in ortho-Position vorliegen. Dies ist für den Fachmann leicht erkennbar.
    • Schritt 2 ist eine Hydrolyse des Produkts von Schritt 1,
    • Schritt 3 gleicht der allgemeinen Vorgehensweise (B) und (C).
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (D) wird im folgenden Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 460 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxyjbuttersäure
    Figure 02450001
  • Schritt 1:
  • Ein Gemisch aus 4-Hydroxybenzaldehyd (9,21 g, 75 mmol), Kaliumcarbonat (56 g, 410 mmol) und 4-Brombuttersäureethylester (12,9 ml, 90 mmol) in N,N-Dimethylformamid (250 ml) wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingeengt, um 19,6 g (100%) 4-(4-Formylphenoxy)buttersäureethylester als Öl zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,21 (3H, t), 2,05 (2H, p), 2,49 (2H, t), 4,12 (4H, m), 7,13 (2H, d), 7,87 (2H, d), 9,90 (1H, s). HPLC-MS (Verfahren A): m/z = 237 (M+1); Rt = 3,46 Min.
  • Schritt 2:
  • 4-(4-Formylphenoxy)buttersäureethylester (19,6 g, 75 mmol) wurde in Methanol (250 ml) gelöst, und 1 N Natriumhydroxidlösung (100 ml) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft (40°C, 120 mbar) und der Rückstand mit 1 N Salzsäure (110 ml) angesäuert. Das Gemisch wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet. um 14,3 g (91%) 4-(4-Formylphenoxy)buttersäure als Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,13 (2H, t), 7,14 (2H, d), 7,88 (2H, d), 9,90 (1H, s), 12,2 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z = 209 (M+1); Rt = 2,19 Min.
  • Schritt 3:
  • Thiazolidin-2,4-dion (3,55 g, 27,6 mmol), 4-(4-Formylphenoxy)buttersäure (5,74 g, 27,6 mmol), wasserfreies Natriumacetat (11,3 g, 138 mmol) und Essigsäure (100 ml) wurden für eine Dauer von 16 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde Gemisch filtriert und mit Essigsäure und Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum wurden 2,74 g (32%) 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,97 (2H, p), 2,40 (2H, t), 4,07 (2H, t), 7,08 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,77 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,5 (1H, bs); HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 308 (M+1); Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 461 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure
    Figure 02460001
  • Schritt 3:
  • Thiazolidin-2,4-dion (3,9 g, 33 mmol), 3-Formylphenoxyessigsäure (6,0 g, 33 mmol), wasserfreies Natriumacetat (13,6 g, 165 mmol) und Essigsäure (100 ml) wurden für eine Dauer von 16 Std. unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde Gemisch filtriert und mit Essigsäure und Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum wurden 5,13 g (56%) of [3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,69 (2H, s), 6,95 (1H, dd), 7,09 (1H, t), 7,15 (1H, d), 7,39 (1H, 0,7,53 (1H, s); HPLC-MS (Verfahren A): m/z = 280 (M+1) (schlechte Ionisation); Rt = 2,49 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden auf die gleiche Weise hergestellt.
  • Beispiel 462 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acrylsäure
    Figure 02470001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 6,63 (1H, d), 7,59-7,64 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,83 (2H, m).
  • Beispiel 463 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure
    Figure 02470002
    • Triethylaminsalz: 1H-NMR (DMSO-d6): 54,27 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,26 (1H, s), 7,40 (2H, d).
  • Beispiel 464 (Allgemeine Vorgehensweise (D)) 4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoesäure
    Figure 02480001
  • Beispiel 465 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoesäure
    Figure 02480002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,57 (1H, s) 7,60 (1H, t), 7,79 (1H, dt), 7,92 (1H, dt), 8,14 (1H, t).
  • Beispiel 466 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[2-Chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 02480003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,31 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,74 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 364 (M+23); Rt = 3,19 Min.
  • Beispiel 467 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 02480004
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,46 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3,35 Min.
  • Beispiel 468 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 02490001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,60 (1H, s), 7,86 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 13,8 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3,84 Min.
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3,84 Min
  • Beispiel 469 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure
    Figure 02490002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,12 (2H, p), 2,5 (unter DMSO), 4,28 (2H, t), 7,12 (1H, d), 7,6-7,7 (3H, m), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,39 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 380 (M+23); Rt = 3,76 Min.
  • Beispiel 470 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentansäure
    Figure 02490003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 394 (M+23); Rt = 3,62 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,78 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,38 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,16 (1H, d), 7,6-7,75 (3H, m), 8,13 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,39 (1H, s), 12,1 (1H, bs), 12,6 (1H, bs).
  • Beispiel 471
  • 5-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentansäure.
    Figure 02500001
  • 5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentansäure (Beispiel 470, 185 mg, 0,5 mmol) wurde mit einer äquimolaren Menge an Brom in Essigsäure (10 ml) behandelt. Durch Rühren bei RT für eine Dauer von 14 Tagen, gefolgt von Eindampfen zur Trockene wurde ein Gemisch aus der bromierten Verbindung und unverändertem Ausgangsmaterial erhalten. Durch Reinigung durch präparative HPLC an einer C18-Säule unter Verwendung von Acetonitril und Wasser als Eluent wurden 8 mg der Titelverbindung, erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 473 (M+23), Rt = 3,77 Min
  • Beispiel 472
  • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure.
    Figure 02500002
  • Ausgehend von 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure (Beispiel 469, 0,5 mmol) unter Verwendung desselben Verfahrens wie in Beispiel 471 wurden 66 mg der Titelverbindung erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 459 (M+23); Rt = 3,59 Min.
  • Beispiel 473 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • [2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure
    Figure 02510001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,90 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,65 (1H, s) 7,84 (1H, d). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: nicht beobachtet; Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 474 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]buttersäure
    Figure 02510002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,98 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,04 (2H, t), 7,05 (1H, dd), 7,15 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,77 (1H, s), 12,1 (1H, bs), 12,6 (1H, bs). HP LC-MS (Verfahren A): m/z: 330 (M+23); Rt = 3,05 Min.
  • Beispiel 475 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-3-methoxyphenoxy]essigsäure
    Figure 02510003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 310 (M+1); Rt = 3,43 Min.
  • Beispiel 476 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]essigsäure
    Figure 02520001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 330 (M+1); Rt = 3,25 Min.
  • Beispiel 477 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 8-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-carbonsäure
    Figure 02520002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 299 (M+1); Rt = 2,49 Min.
  • Beispiel 478 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-yl]essigsäure
    Figure 02520003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,90 Min.
  • Herstellung von Ausgangsmaterial:
  • 3-Formylindol (10 g, 69 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst, und unter Stickstoffatmosphäre und externem Kühlen, indem die Temperatur unter 15°C gehalten wurde, wurde Natriumhydride (60%ig in Mineralöl, 3,0 g, 76 mmol) portionsweise zugesetzt. Dann wurde eine Lösung von Ethylbromacetat (8,4 ml, 76 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 ml) über eine Dauer von 30 Minuten zugetropft, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser (300 ml) und Ethylacetat (2 × 150 ml) aufgeteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 15,9 g (quant.) (3-Formylindol-1-yl)essigsäureethylester als Öl zu erhalten.
    1H-NMR (CDCl3): δH = 1,30 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,3 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,32 (1H, d), 10,0 (1H, s).
  • (3-Formylindol-1-yl)essigsäureethylester (15,9 g, 69 mmol) wurde in 1,4-Dioxan (100 ml) gelöst, und 1 N Natriumhydroxid (10 ml) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 4 Tagen gerührt. Wasser (500 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Diethylether (150 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 5 N Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat (250 + 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt, um 10,3 g (73%) (3-Formylindol-1-yl)essigsäure als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δH = 5,20 (2H, s), 7,3 (2H, m), 7,55 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,95 (1H, s), 13,3 (1H, bs).
  • Beispiel 479 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 3-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-yl]propionsäure
    Figure 02530001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,08 Min.
  • Herstellung von Ausgangsmaterial:
  • Ein Gemisch aus 3-Formylindol (10 g, 69 mmol), Ethyl-3-brompropionat (10,5 ml, 83 mmol) und Kaliumcarbonat (28,5 g, 207 mmol) und Acetonitril (100 ml) wurde unter Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2 Tagen kräftig gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um 17,5 g (quant.) 3-(3-Formylindol-1-yl)propionsäureethylester als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δH = 1,10 (3H, t), 2,94 (2H, t), 4,02 (2H, q), 4,55 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,67 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
  • 3-(3-Formylindol-1-yl)propionsäureethylester (17,5 g 69 mmol) wurde wie vorstehend beschrieben hydrolysiert, um 12,5 g (83%) 3-(3-Formylindol-1-yl)propionsäure als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δH = 2,87 (2H, t), 4,50 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H, bs).
  • Beispiel 480 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • {5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-tioxothiazolidin-3-yl}essigsäure
    Figure 02540001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 429 (M+23); Rt = 3,89 Min.
  • Beispiel 481 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxyoctansäure
    Figure 02540002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M+23); Rt = 4,36 Min
  • Der Zwischenaldehyd für diese Verbindung wurde in einer leicht modifizierten Vorgehensweise hergestellt:
    6-Hydroxynaphthalin-2-carbaldehyd (1,0 g, 5,8 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst, und Natriumhydrid, 60%ig (278 mg) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 15 Min. gerührt. 8-Bromoctansäure (0,37 g, 1,7 mmol) wurde in das Natriumsalz durch Zugabe von Natriumhydrid, 60%ig, umgewandelt und einem aliquoten Teil (2,5 ml) der vorstehenden Naphtholatlösung zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Wässrige Essigsäure (10%) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3-mal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit MgSO4 getrocknet und zur Trockene eingedampft, um 300 mg of 8-(6-Formylnaphthalin-2-yloxy)octansäure zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z 315 (M+1); Rt = 4,24 Min.
  • Beispiel 482 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 12-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]dodecansäure.
    Figure 02550001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 492 (M+23); Rt = 5,3 Min.
  • Der Zwischenaldehyd wurde gleichermaßen wie in Beispiel 481 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 483 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 11-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]undecansäure.
    Figure 02550002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 478 (M+23); Rt = 5,17 Min.
  • Der Zwischenaldehyd wurde gleichermaßen wie in Beispiel 481 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 484 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]pentadecansäure.
    Figure 02560001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 534 (M+23); Rt = 6,07 Min.
  • Der Zwischenaldehyd wurde gleichermaßen wie in Beispiel 481 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 485 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexansäure.
    Figure 02560002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 408 (M+23); Rt = 3,71 Min.
  • Beispiel 486 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]buttersäure.
    Figure 02560003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 380 (M+23); Rt = 3,23 Min.
  • Beispiel 487 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]hexansäureethylester.
    Figure 02570001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M+23); Rt = 4,64 Min.
  • Beispiel 488 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-2-yloxy]buttersäureethylester.
    Figure 02570002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 408 (M+23); Rt = 4,28 Min.
  • Beispiel 489 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentyl}malonsäure
    Figure 02570003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 444 (M+1); Rt = 3,84 Min.
  • Beispiel 490 (Allgemeine Vorgehensweise (D)
  • 2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentyl}malonsäurediethylester
    Figure 02580001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 500 (M+1); Rt = 5,18 Min.
  • Beispiel 491 (Allgemeine Vorgehensweise (D))
  • 4-[4-(2,4,6-Trioxotetrahydropyrimidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure
    Figure 02580002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 369 (M+1); Rt = 2,68 Min.
  • Beispiel 492
  • N-(3-Aminopropyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyramid
    Figure 02580003
  • Einem Gemisch aus 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]buttersäure (Beispiel 469, 5,9 g, 16,5 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (3,35 g, 24,8 mmol) in DMF (60 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (4,75 g, 24,8 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden gerührt. N-(3-Aminopropylcarbaminsäure-tert-butylester (3,45 g, 19,8 mmol) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und Ethylacetat und Dichlormethan wurden dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt, um 4,98 g (59%) (3-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyrylamino}propyl)carbaminsäure-tert-butylester zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3,79 Min.
  • (3-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyrylamino}propyl)-carbaminsäure-tert-butylester (4,9 g, 9,5 mmol) wurden Dichlormethan (50 ml) und Trifluoressigsäure (50 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und zusammen mit Toluol eingedampft. Dem Rückstand wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung als das Trifluoressigsäuresalz zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 414 (M+1); Rt = 2,27 Min.
  • Verbindungen der Erfindung schließen ein:
  • Figure 02600001
  • Figure 02610001
  • Beispiel 504 (hergestellt analog zur allgemeinen Vorgehensweise (D))
  • 2-{5-[4-(2,4-Thiazolidindion-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]pentyl}malonsäure
    Figure 02620001
  • Eine Lösung von 4-Hydroxy-1-naphtaldehyd (1,0 g, 5,81 mmol), 2-(5-Brompentyl)malonsäurediethylester (2,07 g, 6,68 mmol) und Kaliumcarbonat (4,01 g, 29 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei 100°C für eine Dauer von 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde abgekühlt und das Salz abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde dann unter reduziertem Druck entfernt, um 2,9 g rohen 2-[5-(4-Formylnaphtalin-1-yloxy)pentyl]malonsäurediethylester zu erhalten, der für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 401 (M+1); Rt = 5,16 Min. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,18 (t, 6H), 1,39 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,87 (m, 4H), 3,48 (t, 1H), 4,13 (m, 4H), 4,27 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,24 (d, 1H), 10,19 (s, 1H).
  • 1,4 g (3,5 mmol) roher 2-[5-(4-Formylnaphtalen-1-yloxy)pentyl]malonsäurediethylester wurde mit wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N, 8,75 ml, 8,75 mmol) und Methanol (50 ml) behandelt. Die Lösung wurde bei 70°C für eine Dauer von 5 Stunden gerührt, und das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Salzsäure (6 N) wurde auf 1 pH < 2 zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde bis zur Verfestigung gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet, um 1,1 g (92%) 2-[5-(4-Formylnaphtalen-1-yloxy)pentyl]malonsäure zu erhalten. Das Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,52 Min. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,40 5 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 3,24 (t, 1H), 4,29 (t, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 9,23 (d, 1H), 10,18 (s, 1H), 12,69 (s, 2H).
  • Einer Lösung von 2-[5-(4-Formylnaphtalen-1-yloxy)pentyl]malonsäure (0,36 g, 1,05 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurden 2,4-Thiazolidindion (0,16 g, 1,36 mmol) und Piperidin (0,52 ml, 5,25 mmol) zugesetzt. Die Lösung wurde für eine Dauer von 24 Stunden auf 105°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation aus Acetonitril wurden 200 mg (43%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 422 (M-CO2+Na); Rt = 4,08 Min. 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 1,41 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 2,23 (t, 1H), 4,24 (t, 2H), 7,61-7,74 (m, 3H), 8,12 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 12,00 (s, 1H), 12,59 (s, 2H).
  • Die folgenden Verbindungen sind im Handel erhältlich und können gemäß der allgemeinen Vorgehensweise (D) hergestellt werden:
  • Beispiel 505
    Figure 02630001
  • Beispiel 506
    Figure 02630002
  • Beispiel 507
    Figure 02640001
  • Beispiel 508
    Figure 02640002
  • Beispiel 509
    Figure 02640003
  • Beispiel 510
    Figure 02640004
  • Beispiel 511
    Figure 02650001
  • Die folgenden Salicylsäurederivate binden sich sämtlich an die HisB10-Zn2+-Stelle des Insulinhexamers:
  • Beispiel 512 Salicylsäure
    Figure 02650002
  • Beispiel 513 Thiosalicylsäure (oder: 2-Mercaptobenzoesäure)
    Figure 02650003
  • Beispiel 514 2-Hydroxy-5-nitrobenzoesäure
    Figure 02650004
  • Beispiel 515 3-Nitrosalicylsäure
    Figure 02660001
  • Beispiel 516 5,5'-Methylendisalicylsäure
    Figure 02660002
  • Beispiel 517 2-Amino-5-trifluormethylbenzoesyre
    Figure 02660003
  • Beispiel 518 2-Amino-4-chlorbenzoesäure
    Figure 02660004
  • Beispiel 519 2-Amino-5-methoxybenzoesyre
    Figure 02660005
  • Beispiel 520
    Figure 02670001
  • Beispiel 521
    Figure 02670002
  • Beispiel 522
    Figure 02670003
  • Beispiel 523
    Figure 02670004
  • Beispiel 524
    Figure 02670005
  • Beispiel 525
    Figure 02680001
  • Beispiel 526 5-Iodsalicylsäure
    Figure 02680002
  • Beispiel 527 5-Chlorsalicylsäure
    Figure 02680003
  • Beispiel 528 1-Hydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 02680004
  • Beispiel 529 3,5-Dihydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 02680005
  • Beispiel 530 3-Hydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 02690001
  • Beispiel 531 3,7-Dihydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 02690002
  • Beispiel 532 2-Hydroxybenzo[a]carbazol-3-carbonsäure
    Figure 02690003
  • Beispiel 533
  • 7-Brom-3-hydroxy-2-naphthoesäure
    Figure 02690004
  • Diese Verbindung wurde gemäß Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171–8 hergestellt. HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 267 (M+1); Rt: = 3,78 Min.
  • Beispiel 534
  • 1,6-Dibrom-2-hydroxynaphthalin-3-carbousäure
    Figure 02700001
  • Diese Verbindung wurde gemäß Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171–8 hergestellt. HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 346 (M+1); Rt: = 4,19 Min.
  • Beispiel 535
  • 7-Formyl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02700002
  • Eine Lösung von 7-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (15,0 g, 56,2 mmol) (Beispiel 533) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde einer Lösung von Lithiumhydrid (893 mg, 112 mmol) in Tetrahydrofuran (350 ml) zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Lösung für eine Dauer von 2 Minuten auf 50°C erwärmt, und man ließ sie dann über eine Dauer von 30 Minuten auf Umgebungstemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde auf –78°C abgekühlt, und Butyllithium (1,6 M in Hexanen, 53 ml, 85 mmol) wurde über eine Dauer von 15 Minuten zugesetzt. N,N-Dimethylformamid (8,7 ml, 8,2 g, 112 mmol) wurde nach zusätzlichem 90-minütigem Rühren zugesetzt. Das Abkühlen wurde abgebrochen, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 17 Stunden gerührt, bevor es in 1 N Salzsäure (wäss.) (750 ml) gegossen wurde. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum abgedampft, und der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 100 ml) gespült, um das Rohprodukt (16,2 g) zu erhalten. Durch Reinigung über Silicagel (Dichlormethan/Methanol/Essigsäure = 90:9:1) wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,95 (1H, bs), 10,02 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,54 (1H, s), 7,80 (2H, bs), 7,24 (1H, s); HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 217 (M+1); Rt = 2,49 Min.
  • Beispiel 536 3-Hydroxy-7-methoxy-2-naphthoesäure
    Figure 02710001
  • Beispiel 537 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure
    Figure 02710002
  • Beispiel 538 5-Acetylamino-2-hydroxybenzoesäure
    Figure 02710003
  • Beispiel 539 2-Hydroxy-5-methoxybenzoesäure
    Figure 02710004
  • Die folgenden Verbindungen wurden wie nachstehend beschrieben hergestellt:
  • Beispiel 540
  • 4-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02720001
  • 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (3,0 g, 15,9 mmol) wurde in Essigsäure (40 ml) suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurde eine Lösung von Brom (817 μl, 15,9 mmol) in Essigsäure (10 ml) innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum wurden 3,74 g (88%) 4-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,49 (1H, t), 7,75 (1H, t), 8,07 (2H, „t"), 8,64 (1H, s). Das Substitutionsmuster wurde durch einen COSY-Versuch bestätigt, wobei Konnektivitäten zwischen den 3 (4 Wasserstoff) "Tripletts" gezeigt wurden. HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,73 Min.
  • Beispiel 541
  • 3-Hydroxy-4-iodnaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02720002
  • 3-Hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (0,5 g, 2,7 mmol) wurde in Essigsäure (5 ml) suspendiert, und unter kräftigem Rühren wurde Iodmonochlorid (135 μl, 2,7 mol) zugesetzt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen wurden 0,72 g (85%) 4-Iod-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,47 (1H, t), 7,73 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,66 (1H, s). HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 315 (M+1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 542
  • 2-Hydroxy-5-[(4-methoxyphenylamino)methyl]benzoesäure
    Figure 02730001
  • p-Anisidin (1,3 g, 10,6 mmol) wurde in Methanol (20 ml) gelöst, und 5-Formylsalicylsäure (1,75 g, 10,6 mmol) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. der gebildete Feststoff wurde durch Filtration isoliert, in N-Methylpyrrolidon (20 ml) und Methanol (2 ml) wieder gelöst. Dem Gemisch wurde Natriumcyanoborhydrid (1,2 g) zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Stunden auf 70°C erwärmt. Dem abgekühlten Gemisch wurde Ethylacetat (100 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Wasser (100 ml) und gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (100 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden im Vakuum eingeengt, und ein aliquoter Teil von 2 g wurde durch SepPac-Chromatographie, eluierend mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, enthaltend 0,1% Trifluoressigsäure, gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 274 (M+1); Rt = 1,77 Min.
    1H-NMR (Methanol-d4): δ 3,82 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,45 (1H, dd), 7,92 (1H, d).
  • Beispiel 543
  • 2-Hydroxy-5-(4-methoxyphenylsulfamoyl)benzoesäure
    Figure 02730002
  • Eine Lösung von 5-Chlorsulfonylsalicylsäure (0,96 g, 4,1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Triethylamin (1,69 ml, 12,2 mmol) wurde p-Anisidin (0,49 g, 4,1 mmol) zugesetzt, und das erhaltende Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde Dichlormethan (50 ml) zugesetzt und mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) der organischen Phase und Einengen im Vakuum wurden 0,57 g Rohprodukt erhalten. Durch Säulenchromatographie über Silicagel, eluierend zuerst mit Ethylacetat:Heptan (1:1), dann mit Methanol, wurden 0,1 g der Titelverbindung erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 346 (M+23); Rt = 2,89 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,67 (3H, s), 6,62 (1H, d), 6,77 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,40 (1H, dd), 8,05 (1H, d), 9,6 (1H, bs). Allgemeine Vorgehensweise (E) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I4:
    Figure 02740001
    wobei Lea eine Abgangsgruppe wie Cl, Br, I oder OSO2CF3 ist, R Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist, die beiden R-Gruppen wahlweise miteinander einen 5- bis 8-gliedrigen Ring, einen cyclischen Boronsäurester, bilden können und J wie vorstehend definiert ist.
  • Eine analoge chemische Umformung wurde früher in der Literatur beschrieben (Bumagin et al., Tetrahedron, 1997, 53, 14437–14450). Die Reaktion ist allgemein als die Suzuki-Kupplung bekannt und wird im Allgemeinen durch Umsetzen eines Arylhalogenids oder -triflats mit einer Arylboronsäure oder einer Heteroarylboronsäure in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer Base wie Natriumacetat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid durchgeführt. Bei dem Lösungsmittel kann es sich um Wasser, Aceton, DMF, NMP, HMPA, Methanol, Ethanol, Toluol oder ein Gemisch aus zwei oder mehr dieser Lösungsmittel handeln. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (E) wird im folgenden Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 544 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 7-(4-Acetylphenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02750001
  • Zu 7-Brom-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (100 mg, 0,37 mmol) (Beispiel 533) wurde eine Lösung von 4-Acetylphenylboronsäure (92 mg, 0,56 mmol) in Acetone (2,2 ml), gefolgt von einer Lösung von Natriumcarbonat (198 mg, 1,87 mmol) in Wasser (3,3 ml) zugesetzt. Eine Suspension von Palladium(II)acetat (4 mg, 0,02 mmol) in Aceton (0,5 ml) wurde filtriert und der vorstehenden Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde mit N2 gespült und für eine Dauer von 24 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 N Salzsäure (wäss.) (60 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 40 ml) gespült. Das Rohprodukt wurde in Aceton (25 ml) gelöst und mit Magnesiumsulfat (1 h) getrocknet. Durch Filtration, gefolgt von Einengen wurde die Titelverbindung als Feststoff erhalten (92 mg).
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,60 (1H, bs), 8,64 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,08 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,92 (2H, m), 7,33 (1H, s), 2,63 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren (A): m/z: 307 (M+1); Rt = 3,84 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in gleicher Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Umkristallisation z. B. aus Ethanol oder durch Chromatographie weiter gereinigt werden.
  • Beispiel 545 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 3-Hydroxy-7-(3-methoxyphenyl)naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02760001
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 295 (M+1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 546 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 3-Hydroxy-7-phenylnaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02760002
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 265 (M+1); Rt = 4,6 Min.
  • Beispiel 547 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 3-Hydroxy-7-p-tolylnaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02760003
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 279 (M+1); Rt = 4,95 Min.
  • Beispiel 548 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 7-(4-Formylphenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02760004
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 293 (M+1); Rt = 4,4 Min.
  • Beispiel 549 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 6-Hydroxy-[1,2]binaphthalinyl-7-carbonsäure
    Figure 02770001
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 315 (M+1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 550 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 7-(4-Carboxyphenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02770002
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 309 (M+1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 551 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 7-Benzofuran-2-yl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02770003
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 305 (M+1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 552 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 3-Hydroxy-7-(4-methoxyphenyl)naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02770004
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 295 (M+1); Rt = 4,68 Min.
  • Beispiel 553 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 7-(3-Ethoxyphenyl)-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02780001
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 309 (M+1); Rt = 4,89 Min.
  • Beispiel 554 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 7-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02780002
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 309 (M+1); Rt = 5,61 Min.
  • Beispiel 555 (Allgemeine Vorgehensweise (E))
  • 7-Biphenyl-3-yl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02780003
    • HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 341 (M+1); Rt = 5,45 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (F) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I5:
    Figure 02780004
    • wobei R30 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ist und T wie vorstehend definiert ist.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (F) wird im folgenden Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 556 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 3-Hydroxy-7-[(4-(2-propyl)phenylamino)methyl]naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02790001
  • 7-Formyl-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure (40 mg, 0,19 mmol) (Beispiel 535) wurde in Methanol (300 μl) suspendiert. Essigsäure (16 μl, 17 mg, 0,28 mmol) und 4-(2-Propyl)anilin (40 μl, 40 mg, 0,30 mmol) wurden nacheinander zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden kräftig gerührt. Natriumcyanoborhydrid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 300 μl, 0,3 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde für eine Dauer von weiteren 17 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 6 N Salzsäure (wäss.) (6 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde anfiltriert und mit Wasser (3 × 2 ml) gespült, um die Titelverbindung (40 mg) als ihr Hydrochloridsalz zu erhalten. Keine weitere Reinigung war nötig.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,95 (1H, bs), 8,45 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,13 (2H, bd), 6,98 (2H, bd), 4,48 (2H, s), 2,79 (1H, sept), 1,14 (6H, d); HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,92 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden unter Verwendung dieser allgemeinen Vorgehensweise (F) hergestellt.
  • Beispiel 557 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 7-{[(4-Bromphenyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02790002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 372 (M+1); Rt = 4,31 min.
  • Beispiel 558 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 7-{[(3,5-Dichlorphenyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02800001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 362 (M+1); Rt = 4,75 Min.
  • Beispiel 559 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 7-{[(Benzothiazol-6-yl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02800002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,43 Min.
  • Beispiel 560 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 3-Hydroxy-7-{[(chinolin-6-yl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02800003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 345 (M+1); Rt = 2,26 Min.
  • Beispiel 561 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 3-Hydroxy-7-{[(4-methoxyphenyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02800004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 324 (M+1); Rt = 2,57 Min.
  • Beispiel 562 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 7-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02810001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 350 (M+1); Rt = 2,22 Min.
  • Beispiel 563 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 7-{[(4-Chlorbenzyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02810002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 342 (M+1); Rt = 2,45 Min.
  • Beispiel 564 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 3-Hydroxy-7-{[(naphthalin-1-ylmethyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02810003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 357 (M+1); Rt = 2,63 Min.
  • Beispiel 565 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 7-{[(Biphenyl-2-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02810004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 384 (M+1); Rt = 2,90 Min.
  • Beispiel 566 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 3-Hydroxy-7-{[(4-phenoxybenzyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02820001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 400 (M+1); Rt = 3,15 Min.
  • Beispiel 567 (Allgemeine Vorgehensweise (F))
  • 3-Hydroxy-7-{[(4-methoxybenzyl)amino]methyl}naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02820002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 333 (M+1); Rt = 2,32 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (G) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I6:
    Figure 02820003
    • wobei J wie vorstehend definiert ist und die Einheit (C1-C6-Alkanoyl)2O ein Anhydrid ist.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (G) wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht:
  • Beispiel 568 (Allgemeine Vorgehensweise (G))
  • N-Acetyl-3-hydroxy-7-[(4-(2-propyl)phenylamino)methyl]naphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02820004
  • 3-Hydroxy-7-[(4-(2-propyl)phenylamino)methyl]naphthalin-2-carbonsäure (25 mg, 0,07 mmol) (Beispiel 556) wurde in Tetrahydrofuran (200 μl) suspendiert. Eine Lösung von Natriumhydrogencarbonat (23 mg, 0,27 mmol) in Wasser (200 μl) wurde zugesetzt, gefolgt von Essigsäureanhydrid (14 μl, 15 mg, 0,15 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 65 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt, bevor 6 N Salzsäure (4 ml) zugesetzt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 1 ml) gespült, um die Titelverbindung (21 mg) zu erhalten. Keine weitere Reinigung war nötig.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,96 (1H, bs), 8,48 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,18 (2H, d), 4,96 (2H, s), 2,85 (1H, sept), 1,86 (3H, s), 1,15 (6H, d); HPLC-MS (Verfahren (A)): m/z: 378 (M+1); Rt = 3,90 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in gleicher Weise hergestellt.
  • Beispiel 569 (Allgemeine Vorgehensweise (G))
  • N-Acetyl-7-{[(4-Bromphenyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02830001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 414 (M+1); Rt = 3,76 Min.
  • Beispiel 570 (Allgemeine Vorgehensweise (G))
  • N-Acetyl-7-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02830002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 392 (M+1); Rt = 3,26 Min.
  • Beispiel 571 (Allgemeine Vorgehensweise (G))
  • N-Acetyl-7-{[(4-chlorbenzyl)amino]methyl}-3-hydroxynaphthalin-2-carbonsäure
    Figure 02840001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,67 Min.
  • Verbindungen der Erfindung können auch Tetrazole einschließen:
  • Beispiel 572
  • 5-(3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)-phenyl)-1H-tetrazol
    Figure 02840002
  • Einem Gemisch aus 2-Naphthol (10 g, 0,07 mol) und Kaliumcarbonat (10 g, 0,073 mol) in Aceton (150 ml), wurde alpha-Brom-m-tolunitril (13,6 g, 0,07 mol) portionsweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2,5 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, um einen öligen Rückstand (19 g) zu erhalten, der in Diethylether (150 ml) gelöst und mit einem Gemisch aus Aktivkohle und MgSO4 für eine Dauer von 16 Stunden gerührt wurde. Das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, um rohe 18,0 g (100%) 3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
  • 12 g des vorstehenden Benzonitrils wurden aus Ethanol (150 ml) umkristallisiert, um 8,3 g (69%) 3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
    Schmp. 60–61°C.
    Berechnet für C18H13NO:
    C, 83,37%; H, 5,05%; N, 5,40%; Gefunden
    C, 83,51%; H, 5,03%; N, 5,38%.
  • Einem Gemisch aus Natriumazid (1,46 g, 22,5 mmol) und Ammoniumchlorid (1,28 g, 24,0 mmol) in trockenem Dimethylformamid (20 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-(Naphthalin-2-yloxymethyl)benzonitril (3,9 g, 15 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 4 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser (300 ml) gegossen und auf pH = 1 mit 1 N Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bei 100°C für eine Dauer von 4 Stunden getrocknet, um 4,2 g (93%) der Titelverbindung zu erhalten.
    Schmp. 200–202°C.
    Berechnet für C18H14N4O:
    C, 71,51%; H, 4,67%; N, 18,54%; Gefunden
    C, 72,11%; H, 4,65%; N, 17,43%.
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δH 5,36 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (m, 3H), 8,02 (d, 1H), 8,22 (s, 1H).
  • Beispiel 573
  • N-(3-(Tetrazol-5-yl)phenyl)-2-naphtoesäureamid
    Figure 02850001
  • 2-Naphthoesäure (10 g, 58 mmol) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst, und N,N-Dimethylformamid (0,2 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Thionylchlorid (5,1 ml, 70 mmol). Das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch einem Gemisch aus 3-Aminobenzonitril (6,90 g, 58 mmol) und Triethylamin (10 ml) in Dichlormethan (75 ml) zugetropft. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugesetzt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Wasser, gefolgt von Heptan (2 × 25 ml) gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 16 Stunden wurden 15,0 g (95%) N-(3-Cyanophenyl)-2-naphthoesäureamid erhalten.
    Schmp. 138–140°C
  • Das vorstehende Naphthoesäureamid (10 g, 37 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (200 ml) gelöst, und Natriumazid (2,63 g, 40 mmol) und Ammoniumchlorid (2,16 g, 40 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 6 Stunden erwärmt. Natriumazid (1,2 g) und Ammoniumchlorid (0,98 g) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (1,5 l) gegossen und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 3 Tagen getrocknet, um 9,69 g (84%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten, die dann durch Behandlung mit Ethanol bei Rückflusstemperatur weiter gereinigt werden konnte.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δH 7,58-7,70 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,04-8,13 (m, 5H), 8,65 (d, 1H), 10,7 (s, 1H).
    Berechnet für C18H13N5O, 0,75 H2O:
    C, 65,74%; H, 4,44%; N, 21,30%. Gefunden:
    C, 65,58%; H, 4,50%; N, 21,05%.
  • Beispiel 574
  • 5-[3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02860001
  • Einer Lösung von 4-Phenylphenol (10,0 g, 59 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (45 ml), gehalten unter Stickstoffatmosphäre, wurde Natriumhydrid (2,82 g, 71 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) portionsweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Eine Lösung von m-Cyanobenzylbromid (13 g, 65 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (45 ml) wurde zugetropft, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser (150 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 50%igem Ethanol (3 × 50 ml), Ethanol (2 × 50 ml), Diethylether (80 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um rohe 17,39 g 3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δH 5,14 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,30-7,78 (m, 11H).
  • Einem Gemisch aus Natriumazid (2,96 g, 45,6 mmol) und Ammoniumchlorid (2,44 g, 45,6 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzonitril (10,0 g, 35,0 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus 1 N Salzsäure (60 ml) und Eiswasser (500 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 100 ml), 50%igem Ethanol (3 × 100 ml), Ethanol (50 ml), Diethylether (50 ml), Ethanol (80 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um 8,02 g (70%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δH 5,31 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,69 (m, 6H), 8,05 (dt, 1H), 8,24 (s, 1H).
  • Beispiel 575
  • 5-(3-Phenoxymethyl)phenyl)tetrazol
    Figure 02870001
  • 3-Brommethylbenzonitril (5,00 g, 25,5 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, Phenol (2,40 g, 25,5 mmol) und Kaliumcarbonat (10,6 g, 77 mmol) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in Wasser (400 ml) gegossen und mit Ethylacetat (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingedampft, um 5,19 g (97%) 3-(Phenoxymethyl)benzonitril als Öl zu erhalten.
    DSC: Rf =0,38 (Ethylacetat/Heptan = 1:4)
  • Das vorstehende Benzonitril (5,19 g, 24,8 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (100 ml) gelöst, und Natriumazid (1,93 g, 30 mmol) und Ammoniumchlorid (1,59 g, 30 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde bei 140°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch in Wasser (800 ml) gegossen. Das wässrige Gemisch wurde mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. The pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit 5 N Salzsäure auf 1 eingestellt und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Durch Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuum bei 50°C wurden 2,06 g (33%) der Titelverbindung als Feststoff erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, CDCl3 + DMSO-d6) δH 5,05 (s, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,96 (dt, 1H), 8,14 (s, 1H).
  • Beispiel 576
  • 5-[3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02880001
  • Einer Lösung von 3-Cyanophenol (5,0 g, 40,72 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml), gehalten unter Stickstoffatmosphäre, wurde Natriumhydrid (2 g, 48,86 mmol, 60%ige Dispersion in Öl) portionsweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis die Gasentwicklung aufhörte. p-Phenylbenzylchlorid (9,26 g, 44,79 mmol) und Kaliumiodid (0,2 g, 1,21 mmol) wurden zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 60 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch aus gesättigter Natriumcarbonatlösung (100 ml) und Eiswasser (300 ml) gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 100 ml), n-Hexan (2 × 80 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um 11,34 g (98%) 3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)benzonitril als Feststoff zu erhalten.
  • Einem Gemisch aus Natriumazid (2,37 g, 36,45 mmol) und Ammoniumchlorid (1,95 g, 36,45 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre wurde 3-(Biphenyl-4-ylmethoxy)benzonitril (8,0 g, 28,04 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde bei 125°C für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurde Wasser (100 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 0,75 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde anfiltriert und mit Wasser, 96%igem Ethanol (2 × 50 ml) gewaschen und im Vakuum ein 50°C für eine Dauer von 18 Stunden getrocknet, um 5,13 g (56%) der Titelverbindung zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δH 5,29 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,37-7,77 (m, 12H).
  • Beispiel 577
  • 5-[4-(Biphenyl-4-ylmethoxy)-3-methoxyphenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02890001
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 576 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 578
    Figure 02890002
  • Beispiel 579 5-(2-Naphtylmethyl)-1H-tetrazol
    Figure 02900001
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 572, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 580 5-(1-Naphtylmethyl)-1H-tetrazol
    Figure 02900002
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 572, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 581
  • 5-[4-(Biphenyl-4-yloxymethyl)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02900003
  • Eine Lösung von alpha-Brom-p-tolunitril (5,00 g, 25,5 mmol), 4-Phenylphenol (4,56 g, 26,8 mmol) und Kaliumcarbonat (10,6 g, 76,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (75 ml) wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Wasser (75 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde anfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen über Nacht im Vakuum bei 50°C wurden 7,09 g (97%) 4-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzonitril als Feststoff erhalten.
  • Das vorstehende Benzonitril (3,00 g, 10,5 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gelöst, und Natriumazid (1,03 g, 15,8 mmol) und Ammoniumchlorid (0,84 g, 15,8 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 125°C gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (50 ml) wurde zugesetzt.
  • Die Suspension wurde über Nacht gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50°C für eine Dauer von 3 Tagen getrocknet, um rohe 3,07 g (89%) der Titelverbindung zu erhalten. Aus der Mutterlauge wurden Kristalle aufgefangen und mit Wasser gewaschen, durch Absaugen getrocknet, um 0,18 g (5%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δH 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,56-7,63 (m, 6H), 8,03 (d, 2H).
    Berechnet für C20H16N4O, 2H2O:
    C, 65,92%; H, 5,53%; N, 15,37%. Gefunden:
    C, 65,65%; H, 5,01%; N, 14,92%.
  • Beispiel 582
    Figure 02910001
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 576 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 583
    Figure 02910002
  • Beispiel 584
    Figure 02920001
  • Beispiel 585
    Figure 02920002
  • Beispiel 586 5-(3-(Biphenyl-4-yloxymethyl)benzyl)-1H-tetrazol
    Figure 02920003
  • Beispiel 587 5-(1-Naphthyl)-1H-tetrazol
    Figure 02920004
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 572, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 588
  • 5-[3-Methoxy-4-(4-methylsulfonylbenzyloxy)phenyl]-1H-tetrazol
    Figure 02930001
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 576 beschrieben hergestellt
  • Beispiel 589
  • 5-(2-Naphthyl)-1H-tetrazol
    Figure 02930002
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 572, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 590 2-Amino-N-(1H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 02930003
  • Beispiel 591 5-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl)-1H-tetrazol
    Figure 02930004
  • Diese Verbindung wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 572, Schritt 2, beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 592 4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoesäure
    Figure 02940001
  • Einem Gemisch aus Methyl-4-hydroxybenzoat (30,0 g, 0,20 mol), Natriumiodid (30,0 g, 0,20 mol) und Kaliumcarbonat (27,6 g, 0,20 mol) in Aceton (2000 ml) wurde Chloracetonitril (14,9 g, 0,20 mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 3 Tagen gerührt. Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst, und Chloracetonitril (6,04 g, 0,08 mol), Natriumiodid (12,0 g, 0,08 mol) und Kaliumcarbonat (11,1 g, 0,08 mol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei RT und bei 60°C gerührt. Mehr Chloracetonitril wurde zugesetzt, bis die Umwandlung 97% betrug. Wasser wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert, und das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um Methyl-4-cyanomethyloxybenzoat in quantitativer Ausbeute zu erhalten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet.
  • Ein Gemisch aus Methyl-4-cyanomethyloxybenzoat (53,5 g, 0,20 mol), Natriumazid (16,9 g, 0,26 mol) und Ammoniumchlorid (13,9 g, 0,26 mol) in DMF (1000 ml) wurde über Nacht unter N2 unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wurde das Gemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser suspendiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um Methyl-4-(2N-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoat zu erhalten. Diese Verbindung wurde als solche im folgenden Schritt verwendet.
  • Methyl-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoat wurde in 3 N Natriumhydroxidlösung unter Rückfluss gekocht. Die Reaktion wurde durch DSC (DCM:MeOH = 9:1) verfolgt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, angesäuert, und das Produkt wurde abfiltriert. Das unreine Produkt wurde mit DCM gewaschen, in MeOH gelöst, filtriert und durch Säulenchromatographie über Silicagel (DCM:MeOH = 9:1) gereinigt. Das erhaltene Produkt wurde aus DCM:MeOH = 95:5 umkristallisiert. Dies wurde wiederholt, bis das Produkt rein war. Dadurch wurden 13,82 g (30%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 4,70 (2H, s), 7,48 (2H, d), 7,73 (2H, d), 13 (1H, bs).
  • Beispiel 593
  • 4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoesäure
    Figure 02950001
  • Einer Lösung von Natriumhydroxid (10,4 g, 0,26 mol) in entgastem Wasser (600 ml) wurde 4-Mercaptobenzoesäure (20,0 g, 0,13 mol) zugesetzt. Diese Lösung wurde für eine Dauer von 30 Minuten gerührt. Einer Lösung von Kaliumcarbonat (9,0 g, 65 mmol) in entgastem Wasser (400 ml) wurde Chloracetonitril (9,8 g, (0,13 mol) portionsweise zugesetzt. Diese beiden Lösungen wurden gemischt und für eine Dauer von 48 Stunden bei RT unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und mit Heptan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 3 N Salzsäure angesäuert, und das Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4-Cyanomethylsulfanylbenzoesäure (27,2 g, 88%) zu erhalten. Diese Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
  • Ein Gemisch aus 4-Cyanomethylsulfanylbenzoesäure (27,2 g, 0,14 mol), Natriumazid (11,8 g, 0,18 mol) und Ammoniumchlorid (9,7 g, 0,18 mol) in DMF (1000 ml) wurde über Nacht unter N2 unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in kaltem Wasser suspendiert und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Wasser wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde im Vakuum eingeengt, Wasser wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die vereinigten unreinen Produkte wurden durch Säulenchromatographie unter Verwendung von DCM:MeOH = 9:1 als Eluent gereinigt, um die Titelverbindung (5,2 g, 16%) zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 5,58 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,93 (2H, d), 12,7 (1H, bs).
  • Beispiel 594
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 02960001
  • 3-Brom-9H-carbazol wurde wie von Smith et al. in Tetrahedron 1992, 48, 7479–7488, beschrieben hergestellt.
  • Eine Lösung von 3-Brom-9H-carbazol (23,08 g, 0,094 mol) und Kuupfer(I)cyanid (9,33 g, 0,103 mol) in N-Methylpyrrolidon (300 ml) wurde bei 200°C für eine Dauer von 5 Std. erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (600 ml) gegossen, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (3 × 50 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 × 250 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (150 ml), Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Heptanen kristallisiert und aus Acetonitril (70 ml) umkristallisiert, um 7,16 g (40%) 3-Cyano-9H-carbazol als Feststoff zu erhalten. Schmp. 180–181°C.
  • 3-Cyano-9H-carbazol (5,77 g, 30 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst, und Natriumazid (9,85 g, 152 mmol), Ammoniumchlorid (8,04 g, 150 mmol) und Lithiumchlorid (1,93 g, 46 mmol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 20 Std. bei 125°C gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde eine zusätzliche Portion Natriumazid (9,85 g, 152 mmol) und Ammoniumchlorid (8,04 g, 150 mmol) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von zusätzlichen 24 Std. at 125°C gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde auf Wasser (500 ml) gegossen. Die Suspension wurde für eine Dauer von 0,5 Std. gerührt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Das getrocknete Rohprodukt wurde in Diethylether (500 ml) suspendiert und für eine Dauer von 2 Std. gerührt, abfiltriert und mit Diethylether (2 × 200 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet, um 5,79 g (82%) der Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,78 (1H, bs), 8,93 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,28 (1H, t); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 236 (M+1); Rt = 2,77 Min.
  • Die folgenden im Handelt erhältlichen Tetrazole binden sich sämtlich an die HisB10-Zn2+-Stelle des Insulinhexamers:
  • Beispiel 595 5-(3-Tolyl)-1H-tetrazol
    Figure 02970001
  • Beispiel 596 5-(2-Bromphenyl)tetrazol
    Figure 02970002
  • Beispiel 597 5-(4-Ethoxalylamino-3-nitrophenyl)tetrazol
    Figure 02980001
  • Beispiel 598
    Figure 02980002
  • Beispiel 599
    Figure 02980003
  • Beispiel 600
    Figure 02980004
  • Beispiel 601
    Figure 02990001
  • Beispiel 602 Tetrazol
    Figure 02990002
  • Beispiel 603 5-Methyltetrazol
    Figure 02990003
  • Beispiel 604 5-Benzyl-2H-tetrazol
    Figure 02990004
  • Beispiel 605 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure
    Figure 02990005
  • Beispiel 606 5-Phenyl-2H-tetrazol
    Figure 03000001
  • Beispiel 607 5-(4-Chlorphenylsulfanylmethyl)-2H-tetrazol
    Figure 03000002
  • Beispiel 608 5-(3-Benzyloxyphenyl)-2H-tetrazol
    Figure 03000003
  • Beispiel 609 2-Phenyl-6-(1H-tetrazol-5-yl)-chromen-4-on
    Figure 03000004
  • Beispiel 610
    Figure 03000005
  • Beispiel 611
    Figure 03010001
  • Beispiel 612
    Figure 03010002
  • Beispiel 613
    Figure 03010003
  • Beispiel 614
    Figure 03010004
  • Beispiel 615 5-(4-Bromphenyl)-1H-tetrazol
    Figure 03020001
  • Beispiel 616
    Figure 03020002
  • Beispiel 617
    Figure 03020003
  • Beispiel 618
    Figure 03020004
  • Beispiel 619
    Figure 03020005
  • Beispiel 620
    Figure 03030001
  • Beispiel 621
    Figure 03030002
  • Beispiel 622
    Figure 03030003
  • Beispiel 623
    Figure 03030004
  • Beispiel 624
    Figure 03040001
  • Beispiel 625
    Figure 03040002
  • Beispiel 626
    Figure 03040003
  • Beispiel 627
    Figure 03040004
  • Beispiel 628
    Figure 03040005
  • Beispiel 629
    Figure 03050001
  • Beispiel 630
    Figure 03050002
  • Beispiel 631
    Figure 03050003
  • Beispiel 632
    Figure 03050004
  • Beispiel 633
    Figure 03060001
  • Beispiel 634
    Figure 03060002
  • Beispiel 635
    Figure 03060003
  • Beispiel 636
    Figure 03060004
  • Beispiel 637
    Figure 03070001
  • Beispiel 638
    Figure 03070002
  • Beispiel 639
    Figure 03070003
  • Beispiel 640
    Figure 03070004
  • Beispiel 641
    Figure 03080001
  • Beispiel 642
    Figure 03080002
  • Beispiel 643
    Figure 03080003
  • Beispiel 644
    Figure 03090001
  • Beispiel 645
    Figure 03090002
  • Beispiel 646 5-(2,6-Dichlorbenzyl)-2H-tetrazol
    Figure 03090003
  • Allgemeine Vorgehensweise (H) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I7:
    Figure 03090004
    • wobei K, M und T wie vorstehend definiert sind.
  • Die Reaktion ist allgemein als reduktive Alkylierungsreaktion bekannt und wird im Allgemeinen durch Rühren eines Aldehyds mit einem Amin bei niedrigem pH-Wert (durch Zugabe einer Säure wie Essigsäure oder Ameisensäure) in einem Lösungsmittel wie THF, DMF, NMP, Methanol, Ethanol, DMSO, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trimethylorthoformiat, Triethylorthoformiat oder einem Gemisch aus zwei oder mehr davon durchgeführt. Als Reduktionsmittel kann Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid verwendet werden. Die Reaktion wird zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Nach Beendigung der reduktiven Alkylierung wird das Produkt durch Extraktion, Filtration, Chromatographie oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (H) ist weiter im folgenden Beispiel 647 veranschaulicht:
  • Beispiel 647 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Biphenyl-4-ylmethyl-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03100001
  • Eine Lösung von 5-(3-Aminophenyl)-2H-tetrazol (Beispiel 874, 48 mg, 0,3 mmol) in DMF (250 μl) wurde mit einer Lösung von 4-Biphenylylcarbaldehyd (54 mg, 0,3 mmol) in DMF (250 μl) gemischt, und Eisessig (250 μl) wurde dem Gemisch zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Natriumcyanoborhydrid (15 mg, 0,24 mmol) in Methanol (250 μl). Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 2 Stunden geschüttelt. Wasser (2 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden geschüttelt.. Das Gemisch wurde zentrifugiert (6000 UpM, 10 Minuten), und der Überstand wurde durch eine Pipette entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (3 ml) gewaschen, zentrifugiert (6000 UpM, 10 Minuten), und der Überstand wurde durch eine Pipette entfernt. Der Rückstand wurde im Vakuum bei 40°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, um die Titelverbindung, als Feststoff zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 328 (M+1), 350 (M+23); Rt = 4,09 Min.
  • Beispiel 648 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Benzyl-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03110001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,74 Min.
  • Beispiel 649 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Methoxybenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03110002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 282,2 (M+1); Rt = 3,57 min.
  • Beispiel 650 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • 4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenol
    Figure 03110003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 268,4 (M+1); Rt = 2,64 Min.
  • Beispiel 651 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Nitrobenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03110004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 297,4 (M+1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 652 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Chlorbenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03120001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 287,2 (M+1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 653 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (2-Chlorbenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03120002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 654 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Brombenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03120003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 332 (M+1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 655 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (3-Benzyloxybenzyl)[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03120004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,94 Min.
  • Beispiel 656 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Naphthalin-1-ylmethyl[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03130001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 657 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Naphthalin-2-ylmethyl[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03130002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 658 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • 4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}benzoesäure
    Figure 03130003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,24 Min.
  • Beispiel 659 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • [3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]-[3-(3-trifluormethylphenoxy)benzyl]amin
    Figure 03130004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 Min.
  • Beispiel 660 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (3-Phenoxybenzyl)[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03130005
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,04 Min.
  • Beispiel 661 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Phenoxybenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03140001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,00 Min.
  • Beispiel 662 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 03140002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 663 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Benzyloxybenzyl)[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03140003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 664 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • 3-(4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenyl)acrylsäure
    Figure 03150001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 665 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Dimethyl-(4-{[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}naphthalin-1-yl)amin
    Figure 03150002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,07 Min.
  • Beispiel 666 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4'-Methoxybiphenyl-4-ylmethyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03150003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 667 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (2'-Chlorbiphenyl-4-ylmethyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03150004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,27 Min.
  • Beispiel 668 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Benzyl-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03160001
  • Zur Herstellung von Ausgangsmaterial siehe Beispiel 875.
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,97 Min.
  • Beispiel 669 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Methoxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03160002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 282 (M+1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 670 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • 4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenol
    Figure 03160003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,14 Min.
  • Beispiel 671 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Nitrobenzyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03160004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: (M+1); Rt = 3,94 Min.
  • Beispiel 672 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Chlorbenzyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03170001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: (M+1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 673 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (2-Chlorbenzyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03170002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,37 Min.
  • Beispiel 674 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Brombenzyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03170003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 331 (M+1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 675 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (3-Benzyloxybenzyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03170004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,07 Min.
  • Beispiel 676 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Naphthalin-1-ylmethyl[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03180001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 677 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Naphthalin-2-ylmethyl[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03180002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 678 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Biphenyl-4-ylmethyl[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03180003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 328 (M+1); Rt = 5,07 Min.
  • Beispiel 679 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • 4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}benzoesäure
    Figure 03180004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,34 Min.
  • Beispiel 680 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • [4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl][3-(3-trifluormethylphenoxy)benzyl]amin
    Figure 03190001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 Min.
  • Beispiel 681 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (3-Phenoxybenzyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03190002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,07 Min.
  • Beispiel 682 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Phenoxybenzyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03190003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,03 Min.
  • Beispiel 683 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • 3-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}benzoesäure
    Figure 03190004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 286 (M+1); Rt = 3,47 Min.
  • Beispiel 684 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenoxy)essigsäure
    Figure 03200001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,40 Min.
  • Beispiel 685 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4-Benzyloxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03200002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,14 Min.
  • Beispiel 686 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • 3-(4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}phenyl)acrylsäure
    Figure 03200003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,66 Min.
  • Beispiel 687 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • Dimethyl(4-{[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenylamino]methyl}naphthalin-1-yl)amin
    Figure 03200004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 688 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (4'-Methoxybiphenyl-4-ylmethyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03210001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,04 Min.
  • Beispiel 689 (Allgemeine Vorgehensweise (H))
  • (2'-Chlorbiphenyl-4-ylmethyl)[4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl]amin
    Figure 03210002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,30 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (I) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I3:
    Figure 03210003
    • wobei K, M und T wie vorstehend definiert sind.
  • Diese Vorgehensweise gleicht der allgemeinen Vorgehensweise (A) sehr, wobei es sich bei dem einzigen Unterschied darum handelt, dass die Carbonsäure eine Tetrazoleinheit enthält. Nach Beendigung der Acylierung wird das Produkt durch Extraktion, Filtration, Chromatographie oder andere dem Fachmann bekannte Verfahren isoliert.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (I) ist weiter im folgenden Beispiel 690 veranschaulicht:
  • Beispiel 690 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 4-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03210004
  • Einer Lösung von 4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure (Beispiel 605, 4 mmol) und HOAt (4,2 mmol) in DMF (6 ml) wurde 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (4,2 mmol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Ein aliquoter Teil dieser HOAt-Esterlösung (0,45 ml) wurde mit 0,25 ml einer Lösung von 4-Aminobenzoesäure (1,2 mmol in 1 ml DMF) gemischt. (Aniline können ebenfalls als Hydrochloride verwendet werden, ein leichter Überschuss an Triethylamin wurde der Hydrochloridsuspension in DMF vor dem Mischen mit dem HOAt-Ester zugesetzt.) Das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Tagen bei Raumtemperatur geschüttelt. 1 N Salzsäure (2 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Der Feststoff wurde durch Zentrifugation (alternativ dazu durch Filtration oder Extraktion) isoliert und mit Wasser (3 ml) gewaschen. Durch Trocknen im Vakuum bei 40°C für eine Dauer von 2 Tagen wurde die Titelverbindung erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2,83 Min.
  • Beispiel 691 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03220001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2,89 Min.
  • Beispiel 692 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]phenyl}acrylsäure
    Figure 03230001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 693 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]phenyl}propionsäure
    Figure 03230002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 338 (M+1); Rt = 2,97 Min.
  • Beispiel 694 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-Methoxy-4-[4-(2H-tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03230003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 340 (M+1); Rt = 3,03 Min.
  • Beispiel 695 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(4-Benzyloxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03230004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 372 (M+1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 696 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(4-Phenoxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03240001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 697 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03240002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 698 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(9-Ethyl-9H-carbazol-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03240003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 383 (M+1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 699 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-Phenyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
    Figure 03240004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 266 (M+1); Rt = 3,23 Min.
  • Beispiel 700 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03250001
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 592 beschrieben hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2,83 Min.
  • Beispiel 701 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03250002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2,90 Min.
  • Beispiel 702 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]phenyl}acrylsäure
    Figure 03250003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 366 (M+1); Rt = 3,07 Min.
  • Beispiel 703 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]phenyl}propionsäure
    Figure 03250004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 368 (M+1); Rt = 2,97 Min.
  • Beispiel 704 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-Methoxy-4-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03260001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,07 Min.
  • Beispiel 705 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(4-Benzyloxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 03260002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 402 (M+1); Rt = 4,43 Min.
  • Beispiel 706 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(4-Phenoxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 03260003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 388 (M+1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 707 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 03260004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 384 (M+1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 708 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(9-Ethyl-9H-carbazol-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 03270001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 413 (M+1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 709 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-Phenyl-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
    Figure 03270002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,23 Min.
  • Beispiel 710 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03270003
  • Das Ausgangsmaterial wurde wie in Beispiel 593 beschrieben hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 356 (M+1); Rt = 2,93 Min.
  • Beispiel 711 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03270004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 356 (M+1); Rt = 3,00 Min.
  • Beispiel 712 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]phenyl}acrylsäure
    Figure 03280001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 382 (M+1); Rt = 3,26 Min.
  • Beispiel 713 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]phenyl}propionsäure
    Figure 03280002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 714 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • 3-Methoxy-4-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoesäure
    Figure 03280003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 386 (M+1); Rt = 3,20 Min.
  • Beispiel 715 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(4-Benzyloxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 03280004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 418 (M+1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 716 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(4-Phenoxyphenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 03290001
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 717 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 03290002
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 400 (M+1); Rt = 4,67 Min.
  • Beispiel 718 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-(9-Ethyl-9H-carbazol-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 03290003
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 429 (M+1); Rt = 4,67 Min.
  • Beispiel 719 (Allgemeine Vorgehensweise (I))
  • N-Phenyl-4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
    Figure 03290004
    • HPLC-MS (Verfahren D): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,40 Min.
  • Allgemeine Vorgehensweise (J) für eine Lösungsphasenherstellung von Amiden der allgemeinen Formel I9:
    Figure 03300001
    • wobei T wie vorstehend definiert ist.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (J) wird im folgenden Beispiel veranschaulicht.
  • Beispiel 720 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Chlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03300002
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9H-carbazol (Beispiel 594, 17 g, 72,26 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (150 ml) gelöst. Triphenylmethylchlorid (21,153 g, 75,88 mmol) und Triethylamin (20,14 ml, 14,62 g, 144,50 mmol) wurden nacheinander zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (1,5 l) gegossen und für eine Dauer von einer weiteren Stunde gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und in Dichlormethan (500 ml) gelöst. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 250 ml) gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet (1 Std.). Durch Filtration, gefolgt von Einengen wurde ein Feststoff erhalten, der in Heptanen (200 ml) verrieben wurde,. Durch Filtration wurde 3-[2-(Triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-9H-carbazol (31,5 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    1H-NMR (CDCl3): δ 8,87 (1H, d), 8,28 (1H, bs), 8,22 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,47-7,19 (18H, m); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 243 (Triphenylmethyl); Rt = 5,72 Min.
  • 3-[2-(Triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-9H-carbazol (200 mg, 0,42 mmol) wurde in Methylsulfoxid (1,5 ml) gelöst. Natriumhydrid (34 mg, 60%ig, 0,85 mmol) wurde zugesetzt, und die erhaltene Suspension wurde für eine Dauer von 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. 3-Chlorbenzylchlorid (85 μl, 108 mg, 0,67 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde bei 40°C für eine Dauer von 18 Stunden weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgeburigstemperatur abgekühlt und in 0,1 N Salzsäure (wäss.) (15 ml) gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, um 9-(3-Chlorbenzyl)-3-[2-(triphenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-9H-carbazol zu erhalten, das in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 6 N Salzsäure (wäss.) (9:1) (10 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 18 Stunden gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (3 × 10 ml) und Dichlormethan (3 × 10 ml) gespült, um die Titelverbindung (127 mg) zu erhalten. Keine weitere Reinigung war nötig.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,36-7,27 (4H, m), 7,08 (1H, bt), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 360 (M+1); Rt = 5,07 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in gleicher Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Umkristallisation, z. B. aus wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) oder durch Chromatographie weiter gereinigt werden.
  • Beispiel 721 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Chlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03310001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 360 (M+1); Rt = 4,31 Min.
  • Beispiel 722 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03320001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4,26 Min.
  • Beispiel 723 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(4-trifluormethylbenzyl)-9H-carbazol
    Figure 03320002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 724 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Benzyloxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03320003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 432 (M+1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 725 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03330001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4,25 Min.
  • Beispiel 726 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-Benzyl-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03330002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,91 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,36-7,20 (6H, m), 5,77 (2H, s).
  • Beispiel 727 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Phenylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03330003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,94 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,61-7,27 (11H, m), 5,82 (2H, s).
  • Beispiel 728 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03340001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 356 (M+1); Rt = 3,99 Min.
  • Beispiel 729 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(Naphthalin-2-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03340002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4,48 Min.
  • Beispiel 730 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03340003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,33 Min.
  • Beispiel 731 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(Biphenyl-2-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03350001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 402 (M+1); Rt = 4,80 Min.
  • Beispiel 732 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl]-9H-carbazol
    Figure 03350002
  • Beispiel 733 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03350003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,91 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,75 (1H, dt), 7,60-7,47 (5H, m), 7,38-7,28 (3H, m), 5,86 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 427 (M+1); Rt = 4,38 Min.
  • Beispiel 734 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Iodbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03360001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4,37 Min.
  • Beispiel 735 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03360002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4,70 Min.
  • Beispiel 736 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03360003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,49 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,14 (2H, d), 5,74 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,40 Min.
  • Beispiel 737 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(Anthracen-9-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03370001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 426 (M+1); Rt = 4,78 Min.
  • Beispiel 738 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Carboxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03370002
  • Ein 3,6-facher Überschuss von Natriumhydrid wurde verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,89 (1H, bs), 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,86 (2H, d), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,37 Min.
  • Beispiel 739 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2-Chlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03370003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 360 (M+1); Rt = 5,30 Min.
  • Beispiel 740 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-Carbazol
    Figure 03380001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,31-7,08 (4H, m), 5,74 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,10 Min.
  • Beispiel 741 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-y-9H-carbazol
    Figure 03380002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,37-7,27 (2H, m), 7,12-7,02 (2H, m), 6,97 (1H, d), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,10 Min.
  • Beispiel 742 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2-Iodbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03380003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4,58 Min.
  • Beispiel 743 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Carboxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03390001
  • Ein 3,6-facher Überschuss von Natriumhydrid wurde verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,97 (1H, bs), 8,90 (1H, bs), 8,30 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,89 (1H, d), 7,82 (1H, m), 7,77 (1H, bs), 7,71 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,46-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, t), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,35 Min.
  • Beispiel 744 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-[4-(2-Propyl)benzyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03390002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 58,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,69 (2H, s), 2,80 (1H, sept), 1,12 (6H, d); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4,73 Min.
  • Beispiel 745 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3,5-Dimethoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03400001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 386 (M+1); Rt = 4,03 Min.
  • Beispiel 746 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(2,4,5-trifluorbenzyl)-9H-carbazol
    Figure 03400002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 380 (M+1); Rt = 5,00 Min.
  • Beispiel 747 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-Methyl-N-phenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03400003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 383 (M+1); Rt = 4,30 Min.
  • Beispiel 748 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03410001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,86 (1H, d), 8,26 (N, d), 8,10 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,18 (2H, d), 6,84 (2H, d), 5,66 (2H, s), 3,67 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4,73 Min.
  • Beispiel 749 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03410002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,23 (1H, bt), 7,07 (1H, bd), 6,74 (1H, bt), 6,61 (1H, bd), 5,65 (2H, s), 3,88 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4,97 Min.
  • Beispiel 750 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Cyanobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03410003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,74 Min.
  • Beispiel 751 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Cyanobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03420001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,73 Min.
  • Beispiel 752 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03420002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,27 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,63 (2H, s), 3,88 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 390 (M+1); Rt = 4,37 Min.
  • Beispiel 753 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-Phenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03420003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,54 (1H, s), 8,87 (1H, bs), 8,27 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,83 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,53 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,32 (2H, t), 7,07 (1H, t), 5,36 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 369 (M+1); Rt = 3,44 Min.
  • Beispiel 754 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-Butyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03430001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,85 (1H, d), 8,31 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,30 (1H, t), 5,09 (2H, s), 3,11 (2H, q), 1,42 (2H, quint), 1,30 (2H, sext), 0,87 (3H, t); HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 349 (M+1); Rt = 3,20 Min.
  • Beispiel 755 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2,4-Dichlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03430002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,33 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 6,42 (1H, d), 5,80 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,87 Min.
  • Beispiel 756 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2-Methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03430003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,92 (1H, t), 6,17 (1H, d), 5,73 (2H, s), 2,46 (3H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 340 (M+1); Rt = 5,30 Min.
  • Beispiel 757 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Nitrobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03440001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 371 (M+1); Rt = 3,78 Min.
  • Beispiel 758 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03440002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,62 Min.
  • Beispiel 759 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2,4-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03440003
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,36-7,24 (2H, m), 7,06-6,91 (2H, m), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 760 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3,5-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03450001
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, bd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,34 (1H, t), 7,14 (1H, t), 6,87 (2H, bd), 5,80 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 761 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3,4-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03450002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, bs), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,92 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,42-7,25 (3H, m), 6,97 (1H, bm), 5,75 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,17 Min.
  • Beispiel 762 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(3-Iodbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03460001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 452 (M+1); Rt = 5,50 Min.
  • Beispiel 763 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-[3-(trifluormethyl)benzyl]-9H-carbazol
    Figure 03460002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,67 (1H, bs), 7,62 (1H, bd), 7,53 (1H, t), 7,50 (1H, bt), 7,33 (1H, bd), 7,32 (1H, t), 5,87 (2H, s); HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,40 Min.
  • Beispiel 764 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-(4-Carboxyphenyl)-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03460003
  • Ein 3,6-facher Überschuss von Natriumhydrid wurde verwendet.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 413 (M+1); Rt = 3,92 Min.
  • Beispiel 765 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-(2-Propyl)-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03470001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 335 (M+1); Rt = 3,70 Min.
  • Beispiel 766 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-Benzyl-N-phenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03470002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 459 (M+1); Rt = 5,37 Min.
  • Beispiel 767 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-[4-(2-Methyl-2-propyl)phenyl]-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03470003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 425 (M+1); Rt = 5,35 Min.
  • Beispiel 763 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • N-Phenethyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]acetamid
    Figure 03480001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 397 (M+1); Rt = 3,43 Min.
  • Beispiel 769 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-[2-(trifluormethyl)benzyl]-9H-carbazol
    Figure 03480002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4,44 Min.
  • Beispiel 770 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-[2-Fluor-6-(trifluormethyl)benzyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03480003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 412 (M+1); Rt = 4,21 Min.
  • Beispiel 771 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-[2,4-Bis(trifluormethyl)benzyl)]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03490001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4,82 Min.
  • Beispiel 772 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(2,4,6-trimethylbenzyl)-9H-carbazol
    Figure 03490002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4,59 Min.
  • Beispiel 773 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2,3,5,6-Tetramethylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03490003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 382 (M+1); Rt = 4,47 Min.
  • Beispiel 774 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-[(Naphthalin-1-yl)methyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03500001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4,43 Min.
  • Beispiel 775 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-[Bis(4-fluorphenyl)methyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03500002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 438 (M+1); Rt = 4,60 Min.
  • Beispiel 776 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03500003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,50 Min.
  • Beispiel 777 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2-Fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03510001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,09 Min.
  • Beispiel 778 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Carboxy-2-methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03510002
  • Bei dieser Herstellung wurde ein 3,6-facher Überschuss von Natriumhydrid verwendet.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,56 Min.
  • Beispiel 779 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(2-Phenylethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03510003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 780 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-[2-Fluor-5-(trifluormethyl)benzyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03520001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 412 (M+1); Rt = 4,34 Min.
  • Beispiel 781 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 9-(4-Carboxy-2-fluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03520002
  • 3-Fluor-4-methylbenzoesäure (3,0 g, 19,5 mmol) und Benzoylperoxid (0,18 g, 0,74 mmol) wurden in Benzol suspendiert. Das Gemisch wurde mit N2 gespült und unter Rückfluss erwärmt. N-Bromsuccinimid (3,47 g, 19,5 mmol) wurde portionsweise zugesetzt, und es wurde für eine Dauer von 18 Stunden weiter unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) bei 70°C für eine Dauer von 1 Stunde gewaschen. Das Rohprodukt wurde durch Filtration isoliert und mit zusätzlichem Wasser (2 × 10 ml) gewaschen. Das trockene Produkt wurde aus Heptanen umkristallisiert. Durch Filtration wurde 4-Brommethyl-3-fluorbenzoesäure (1,92 g) erhalten, die im folgenden Schritt gemäß der allgemeinen Vorgehensweise (J) verendet wurde.
  • Bei dieser Herstellung wurde ein 3,6-facher Überschuss an Natriumhydrid verwendet.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 388 (M+1); Rt = 3,49 Min.
  • Beispiel 782 (Allgemeine Vorgehensweise (J)).
  • 5-{4-[[(3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl)methyl]naphthalin-1-yl]oxy}pentansäure
    Figure 03530001
  • Die in Beispiel 470 erhaltene Zwischenverbindung 5-[(4-Formylnaphthalin-1-yl)oxy]pentansäure (3,0 g, 11,0 mmol) wurde in einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran (9:1) (100 ml) gelöst, und Natriumborhydrid (1,67 g, 44,1 mmol) wurde portionsweise bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf 50 ml eingeengt und zu Salzsäure (0,1 N, 500 ml) zugesetzt. Zusätzliche Salzsäure (1 N, 40 ml) wurde zugesetzt, und 5-[(4-Hydroxymethylnaphthalin-1-yl)oxy]pentansäure (2,90 g) wurde durch Filtration aufgefangen. Diesem Rohprodukt wurde konzentrierte Salzsäure (100 ml) zugesetzt, und die Suspension wurde für eine Dauer von 48 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Rohprodukt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert im Wesentlichen neutral war. Das Material wurde mit Heptanen gewaschen, um 5-[(4-Chlormethylnaphthalin-1-yl)oxy]pentansäure (3,0 g) zu erhalten, die im folgenden Schritt gemäß der allgemeinen Vorgehensweise (J) verwendet wurde.
  • Bei dieser Herstellung wurde ein 3,6-facher Überschuss an Natriumhydrid verwendet.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 492 (M+1); Rt = 4,27 Min.
  • Beispiel 783 (Allgemeine Vorgehensweise (J))
  • 9-(2,3-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03530002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 362 (M+1); Rt = 4,13 Min.
  • Beispiel 784 (Allgemeine Vorgehensweise (J))
  • 9-(2,5-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03540001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 362 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 785 (Allgemeine Vorgehensweise (J))
  • 9-Pentafluorphenylmethyl-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03540002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 416 (M+1); Rt = 4,32 Min.
  • Beispiel 786 (Allgemeine Vorgehensweise (J))
  • 9-(2,6-Difluorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol
    Figure 03540003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 362 (M+1); Rt = 3,77 Min.
  • Weitere Verbindungen der Erfindung, die gemäß der allgemeinen Vorgehensweise (J) hergestellt werden können, schließen ein:
    Figure 03550001
  • Die folgenden Verbindungen der Erfindung können z. B. aus 9-(4-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol (Beispiel 736) oder aus 9-(3-Brombenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-carbazol (Beispiel 730) und Arylboronsäuren über die Suzuki-Kupplungsreaktion, z. B. wie in Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020–8 (oder darin zitierten Literaturangaben) beschrieben oder unter Verwendung der in der allgemeinen Vorgehensweise (E) beschriebenen Methodik, wahlweise durch ersetzen des Palladiumkatalysators mit Bis(tri-tert-butylphosphin)palladium (0), hergestellt werden.
    Figure 03560001
    Allgemeine Vorgehensweise (K) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I10:
    Figure 03560002
    wobei T wie vorstehend definiert ist.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (K) wird durch das folgende Beispiel weiter veranschaulicht:
  • Beispiel 306 (Allgemeine Vorgehensweise (K)).
  • 1-Benzyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03570001
  • 5-Cyanoindol (1,0 g, 7,0 mmol) wurde in N,N-Dimethylformamid (14 ml) gelöst und in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Natriumhydrid (0,31 g, 60%, 7,8 mmol) wurde zugesetzt, und die erhaltene Suspension wurde für eine Dauer von 30 Min gerührt. Benzylchlorid (0,85 ml, 0,94 g, 7,4 mmol) wurde zugesetzt, und es wurde weiter gerührt. Das Rühren wurde für eine Dauer von 65 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Wasser (150 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet (1 Stunde). Durch Filtration und Einengen wurde das Rohmaterial erhalten. Durch Reinigung durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Heptanen = 1:3 wurden 1,60 g 1-Benzyl-1H-indol-5-carbonitril erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4,17 Min.
  • 1-Benzyl-1H-indol-5-carbonitril wurde durch das in der allgemeinen Vorgehensweise (J) und in Beispiel 594 beschriebene Verfahren zu 1-Benzyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol überführt. Die Reinigung wurde durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Dichlormethan/Methanol = 9:1 durchgeführt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3,35 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden durch dasselbe Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 807 (Allgemeine Vorgehensweise (K)).
  • 1-(4-Brombenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03580001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 354 (M+1); Rt = 3,80 Min.
  • Beispiel 808 (Allgemeine Vorgehensweise (K)).
  • 1-(4-Phenylbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03580002
    • 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 5,52 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,3-7,45 (6H, m), 7,6 (4H, m), 7,7-7,8 (2H, m), 7,85 (1H, dd), 8,35 (1H, d).
    • Berechnet für C22H17N5, H2O:
    • 73,32% C; 5,03% H; 19,43% N. Gefunden:
    • 73,81% C; 4,90% H; 19,31% N.
  • Beispiel 809
  • 4'-[5-(2H-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]biphenyl-4-carbonsäure
    Figure 03580003
  • 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1H-indol (Syncom BV, Groningen, NL) (1,66 g, 8,9 mmol) wurde mit Tritylchlorid (2,5 g, 8,9 mmol) und Triethylamin (2,5 ml, 17,9 mmol) in DMF (25 ml) durch Rühren bei RT über Nacht behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser behandelt.
  • Das Gel wurde isoliert, in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dadurch wurden 3,6 g (94%) rohes 5-(2-Trityl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 450 (M+23); Rt = 5,32 Min.
  • 4-Methylphenylbenzoesäure (5 g, 23,5 mmol) wurde mit CCl4 (100 ml) gemischt, und unter Stickstoffatmosphäre wurde die Aufschlämmung zu N-Bromsuccinimid (4,19 g, 23,55 mmol) und Dibenzoylperoxid (0,228 g, 0,94 mmol) zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend für eine Dauer von 0,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen wurden DCM und Wasser (jeweils 30 ml) zugesetzt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser und einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Der Feststoff wurde im Vakuum getrocknet, um 5,27 g (77%) 4'-Brommethylbiphenyl-4-carbonsäure zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 291 (M+1); Rt = 3,96 Min.
  • 5-(2-Trityl-2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol (3,6 g, 8,4 mmol) wurde in DMF (100 ml) gelöst. Unter Stickstoff wurde NaH (60%ige Suspension in Mineralöl, 34 mmol) langsam zugesetzt. 4'-Brommethylbiphenyl-4-carbonsäure (2,7 g, 9,2 mmol) wurde über eine Dauer von 5 Minuten zugesetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde bei 40°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde in Wasser (100 ml) gegossen, und der Niederschlag werde durch Filtration isoliert und mit THF/6N HCl (9/1) (70 ml) bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden behandelt. Das Gemisch wurde anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser behandelt, und der Feststoff wurde durch Filtration isoliert und gründlich 3-mal mit DCM gewaschen. Der Feststoff wurde in heißem THF (400 ml) gelöst und mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft. Dadurch wurden 1,6 g (50%) der Titelverbindung, erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 396 (M+1); Rt = 3,51 Min.
  • Beispiel 810 (Allgemeine Vorgehensweise (K)).
  • 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03600001
  • 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1H-indol wurde aus 5-Cyanoindol gemäß dem in Beispiel 594 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 186 (M+1); Rt = 1,68 Min.
  • Beispiel 811 (Allgemeine Vorgeherisweise (K)).
  • 1-Benzyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03600002
  • 1-Benzyl-1H-indol-4-carbonitril wurde aus 4-Cyanoindol in Beispiel 806 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4,24 Min.
  • 1-Benzyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol wurde aus 1-Benzyl-1H-indol-4-carbonitril gemäß dem in Beispiel 594 beschriebenen Verfahren hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3,44 Min. Allgemeine Vorgehensweise (L) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I11:
    Figure 03610001
    wobei T wie vorstehend definiert ist und
    Pol- ein Polystyrolharz, beladen mit einer 2-Chlortritylverbindungsgruppe, grafisch nachstehend dargestellt, ist:
    Figure 03610002
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (L) wird durch das folgende Beispiel weiter veranschaulicht:
  • Beispiel 812 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1-[3-(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol
    Figure 03610003
  • 2-Chlortritylchloridharz (100 mg, 0,114 mmol aktives Chlorid) wurde in Dichlormethan (2 ml) für eine Dauer von 30 Min. gequellt. Das Lösungsmittel wurde abgelassen, und eine Lösung von 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1H-indol (Beispiel 810) (63 mg, 0,34 mmol) in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid, Dichlormethan und N,N-Di(2-propyl)ethylamin (DIPEA) (5:5:2) (1,1 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 20 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Harz wurde nacheinander mit N,N Dimethylformamid (2 × 4 ml), Dichlormethan (6 × 4 ml) und Methylsulfoxid (2 × 4 ml) gewaschen. Methylsulfoxid (1 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (1,0 M, 0,57 ml, 0,57 mmol). Das Gemisch wurde für eine Dauer von 30 Min. bei Raumtemperatur beschüttelt, bevor 3-(Trifluormethyl)benzylbromid (273 mg, 1,14 mmol) als Lösung in Methylsulfoxid (0,2 ml) zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 20 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das abgelassene Harz wurde nacheinander mit Methylsulfoxid (2 × 4 ml), Dichlormethan (2 × 4 ml), Methanol (2 × 4 ml), Dichlormethan (2 × 4 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) gewaschen. Das Harz wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran, Ethylether und Ethanol = 8:1:1 (0,1 M, 3 ml) für eine Dauer von 6 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Das Harz wurde abgelassen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde erneut in Dichlormethan (1,5 ml) suspendiert und dreimal eingeengt, um die Titelverbindung (35 mg) zu erhalten. Keine weitere Reinigung war nötig.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,35 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,29 (1H, s), 7,80 (1H, dd), 7,72 (2H, m), 7,64 (2H, bs), 7,56 (1H, t), 7,48 (1H, d), 6,70 (1H, d), 5,62 (2H, s).
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in gleicher Weise hergestellt. Wahlweise können die Verbindungen durch Umkristallisation oder durch Chromatographie weiter gereinigt werden.
  • Beispiel 813 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(4-Chlorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03630001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 310 (M+1); Rt = 4,11 Min.
  • Beispiel 814 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(2-Chlorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03630002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 310 (M+1); Rt = 4,05 Min.
  • Beispiel 815 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(4-Methoxybenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03630003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 306 (M+1); Rt = 3,68 Min.
  • Beispiel 816 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(4-Methylbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03630004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,98 Min.
  • Beispiel 817 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-indol
    Figure 03640001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,18 Min.
  • Beispiel 818 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3-Chlorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03640002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 310 (M+1); Rt = 4,01 Min.
  • Beispiel 819 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3-Methylbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03640003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,98 Min.
  • Beispiel 820 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(2,4-Dichlorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03650001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,41 Min.
  • Beispiel 821 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3-Methoxybenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03650002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 306 (M+1); Rt = 3,64 Min.
  • Beispiel 822 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(4-Fluorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03650003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 294 (M+1); Rt = 3,71 Min.
  • Beispiel 823 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3-Fluorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03660001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 294 (M+1); Rt = 3,68 Min.
  • Beispiel 824 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(2-Iodbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03660002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 402 (M+1); Rt = 4,11 Min.
  • Beispiel 825 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-[(Naphthalin-2-yl)methyl]-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03660003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 326 (M+1); Rt = 4,18 Min.
  • Beispiel 826 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3-Brombenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03670001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 827 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(4-Carboxybenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03670002
  • Bei dieser Herstellung wurde ein größerer Überschuss an Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (1,0 M, 1,7 ml, 1,7 mmol) verwendet. HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 320 (M+1); Rt = 2,84 Min.
  • Beispiel 828 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3-Carboxybenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03670003
  • Bei dieser Herstellung wurde ein größerer Überschuss an Lithiumbis(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (1,0 M, 1,7 ml, 1,7 mmol) verwendet.
    HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 320 (M+1); Rt = 2,91 Min.
  • Beispiel 829 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(2,4-Difluorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03680001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,78 Min.
  • Beispiel 830 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3,5-Difluorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03680002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,78 Min.
  • Beispiel 831 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3,4-Difluorbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03680003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,81 Min.
  • Beispiel 832 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-[4-(2-Propyl)benzyl]-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03690001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 318 (M+1); Rt = 4,61 Min.
  • Beispiel 833 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(3,5-Dimethoxybenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03690002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,68 Min.
  • Beispiel 834 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(2'-Cyanobiphenyl-4-ylmethyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03690003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 377 (M+1); Rt = 4,11 Min.
  • Beispiel 835 (Allgemeine Vorgehensweise (L)).
  • 1-(2-Methylbenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03700001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,98 Min.
  • Weitere Verbindungen der Erfindung, die gemäß der allgemeinen Vorgehensweise (K) und/oder (L) hergestellt werden können, schließen ein:
    Figure 03710001
    Figure 03720001
  • Die folgenden Verbindungen der Erfindung können z. B. aus 1-(4-Brombenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol (Beispiel 807) oder aus dem Analogon 1-(3-Brombenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol und Arylboronsäuren über die Suzuki-Kupplungsreaktion z. B. wie in Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020–8 (oder darin zitierten Literaturangaben) beschrieben oder unter Verwendung der in der allgemeinen Vorgehensweise (E) beschriebenen Methodik, indem wahlweise der Palladiumkatalysator mit Bis(tri-tert-butylphosphin)palladium (0) ersetzt wird, hergestellt werden.
    Figure 03720002
    Allgemeine Vorgehensweise (M) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I12:
    Figure 03730001
    wobei T wie vorstehend definiert ist.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (M) wird im folgenden Beispiel weiter veranschaulicht:
  • Beispiel 865 (Allgemeine Vorgehensweise (M)).
  • 1-Benzoyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03730002
  • Einer Lösung von 5-Cyanoindol (1,0 g, 7,0 mmol) in Dichlormethan (8 ml) wurden 4-(Dimethylamino)pyridin (0,171 g, 1,4 mmol), Triethylamin (1,96 ml, 1,42 g, 14 mmol) und Benzoylchlorid (0,89 ml, 1,08 g, 7,7 mmol) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (80 ml) verdünnt und nacheinander mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet (1 Stunde). Durch Filtration und Einengen wurde das Rohmaterial erhalten, das durch Flashchromatographie über Silicagel, eluierend mit Ethylacetat/Heptanen = 2:3, gereinigt wurde. 1-Benzoyl-1H-indol-5-carbonitril wurde als Feststoff erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,07 Min.
  • 1-Benzoyl-1H-indol-5-carbonitril durch das in Beispiel 594 beschriebene Verfahren zu 1-Benzoyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol umgeformt.
    HPLC (Verfahren C): Rt = 1,68 Min.
  • Die Verbindung im folgenden Beispiel wurde durch dasselbe Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 866 (Allgemeine Vorgehensweise (M)).
  • 1-Benzoyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03740001
  • 1-Benzoyl-1H-indol-4-carbonitril wurde gemäß dem in Beispiel 865 beschriebenen Verfahren aus 4-Cyanoindol hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,24 Min.
  • 1-Benzoyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol wurde gemäß dem in Beispiel 594 beschriebenen Verfahren aus 1-Benzoyl-1H-indol-4-carbonitril hergestellt.
    HPLC (Verfahren C): Rt = 1,56 Min.
  • Beispiel 867 (Allgemeine Vorgehensweise (M))
  • (2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)(5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 03750001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 376 (M+1); Rt = 4,32 Min.
  • Beispiel 868 (Allgemeine Vorgehensweise (M))
  • (4-Methoxyphenyl)-[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 03750002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 320 (M+1); Rt = 3,70 Min.
  • Beispiel 869 (Allgemeine Vorgehensweise (M))
  • (3-Nitrophenyl)-[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 03750003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,72 Min.
  • Beispiel 870 (Allgemeine Vorgehensweise (M))
  • (4-Nitrophenyl)-[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 03750004
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,71 Min.
  • Beispiel 871 (Allgemeine Vorgehensweise (M))
  • Naphthalin-2-yl-[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 03760001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 340 (M+1); Rt = 4,25 Min.
  • Beispiel 872 (Allgemeine Vorgehensweise (M))
  • (2,3-Difluorphenyl)-[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 03760002
    • HPLC-MS (Verfahren B: m/z = 326 (M+1); Rt = 3,85 Min.
  • Die folgenden bekannten und im Handel erhältlichen Verbindungen binden sich sämtlich an die HisB10-Zn2+-Stelle des Insulinhexamers:
  • Beispiel 873 1-(4-Fluorphenyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1H-indol
    Figure 03760003
  • Beispiel 874 1-Amino-3-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 03770001
  • Beispiel 875 1-Amino-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 03770002
  • Ein Gemisch aus 4-Aminobenzonitril (10 g, 84,6 mmol), Natriumazid (16,5 g, 254 mmol) und Ammoniumchlorid (13,6 g, 254 mmol) in DMF wurde bei 125°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zu Wasser (200 ml) und Diethylether (200 ml) zugesetzt, was zu einer Kristallisation führt. Das Gemisch wurde filtriert und der Feststoff wurde im Vakuum bei 40°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, um 5-(4-Aminophenyl)-2H-tetrazol zu erhalten.
    1H-NMR DMSO-d6): δ = 5,7 (3H, bs), 6,69 (2H, d), 7,69 (2H, d).
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 162 (M+1); Rt = 0,55 Min.
  • Beispiel 876 1-Nitro-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 03770003
  • Beispiel 877 1-Brom-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzol
    Figure 03780001
  • Allgemeine Vorgehensweise (N) für die Lösungsphasenherstellung von Amiden der allgemeinen Formel I13:
    Figure 03780002
    • wobei Frag ein beliebiges eine Carbonsäuregruppe tragendes Fragment ist, R Wasserstoff, wahlweise substituiertes Aryl oder C1-3-Alkyl ist und R' Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist.
  • Frag-CO2H kann z. B. durch die allgemeine Vorgehensweise (D) oder durch andere ähnliche hier beschriebene Vorgehensweisen hergestellt oder im Handel erworben werden.
  • Die Vorgehensweise ist im folgenden Beispiel 878 weiter veranschaulicht:
  • Beispiel 878 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-1H-indol-1-yl]acetamid
    Figure 03780003
  • [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-yl]essigsäure (Beispiel 478, 90,7 mg, 0,3 mmol) wurde in NMP (1 ml) gelöst und einem Gemisch aus 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-Hydrochlorid (86,4 mg, 0,45 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (68,8 mg, 0,45 mmol) in NMP (1 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 2 Std. geschüttelt. 4-Chlorbenzylamin (51 mg, 0,36 mmol) und DIPEA (46,4 mg, 0,36 mmol) in NMP (1 ml) wurden dem Gemisch zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei RT für eine Dauer von 2 Tagen geschüttelt. Anschließend wurde Ethylacetat (10 ml) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde mit 2 × 10 ml Wasser, gefolgt von gesättigter Ammoniumchloridlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde zur Trockene eingedampft, um 75 mg (57%) der Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 426 (M+1); Rt = 3,79 Min.
  • Beispiel 879 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-[2-chlor-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyramid
    Figure 03790001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 465 (M+1); Rt = 4,35 Min.
  • Beispiel 880 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyramid
    Figure 03790002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3,68 Min.
  • Beispiel 881 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]-N-(4-chlorbenzyl)acetamid
    Figure 03790003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 483 (M+1); Rt = 4,06 Min.
  • Beispiel 882 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-2-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]acetamid
    Figure 03800001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 403 (M+1); Rt = 4,03 Min.
  • Beispiel 883 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-3-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acrylamid
    Figure 03800002
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 399 (M+1); Rt = 3,82.
  • Beispiel 884 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]butyramid
    Figure 03800003
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3,84 Min.
  • Beispiel 885 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 4-[2-Brom-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]-N-(4-chlorbenzyl)butyramid
    Figure 03800004
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 511 (M+1); Rt = 4,05 Min.
  • Beispiel 886 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 4-[2-Brom-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]-N-(4-chlorbenzyl)butyramid
    Figure 03810001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 527 (M+1); Rt = 4,77 Min.
  • Beispiel 887 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]acetamid
    Figure 03810002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 431 (M+1); Rt = 4,03 Min.
  • Beispiel 888 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-1H-indol-1-yl]propionamid
    Figure 03810003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 440 (M+1); Rt = 3,57 Min.
  • Beispiel 889 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyramid
    Figure 03810004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 481 (M+1); Rt = 4,08 Min.
  • Beispiel 890 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]-N-hexylbutyramid
    Figure 03820001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 441 (M+1); Rt = 4,31 Min.
  • Beispiel 891 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 4-({[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-7-carbonyl]amino}methyl)benzoesäuremethylester
    Figure 03820002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 436 (M+1); Rt = 3,55 Min.
  • Beispiel 892 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzamid
    Figure 03820003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 493 (M+1); Rt = 4,19 Min.
  • Beispiel 893 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-3-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzamid
    Figure 03830001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 493 (M+1); Rt = 4,20 Min.
  • Beispiel 894 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • N-(4-Chlorbenzyl)-3-methyl-4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzamid
    Figure 03830002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 507 (M+1); Rt = 4,37 min.
  • Beispiel 895 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 5-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naphthalin-1-yloxy]acetylamino}isophthalsäuredimethylester
    Figure 03830003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 521 (M+1); Rt = 4,57 Min.
  • Beispiel 896 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 5-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]acetylamino}isophthalsäure
    Figure 03840001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 515 (M+23); Rt = 3,09 Min.
  • Beispiel 897 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 5-(3-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]ethyl}ureido)isophthalsäuremonomethylester
    Figure 03840002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 536 (M+1); Rt = 3,58 Min.
  • Beispiel 898 (Allgemeine Vorgehensweise (N)).
  • 2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}bernsteinsäuredimethylester
    Figure 03840003
  • 4-[3-(1H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoesäure (2,00 g, 5,41 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (1,46 g, 10,8 mmol) und N,N-Di(2-propyl)ethylamin (4,72 ml, 3,50 g, 27,1 mmol) wurden in trockenem N,N-Dimethylformamid (60 ml) gelöst. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt, und 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,45 g, 7,56 mmol) und (S)-Aminobernsteinsäuredimethylester-Hydrochlorid (1,28 g, 6,48 mmol) wurden zugesetzt. Es wurde nicht mehr weiter gekühlt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 18 Stunden gerührt, bevor es in Salzsäure (0,1 N, 600 ml) gegossen wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit Wasser (2 × 25 ml) gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 513 (M+1); Rt = 3,65 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (1H, d), 8,86 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,75 (2H, d), 7,69 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,28 (2H, d), 5,82 (2H, s), 4,79 (1H, m), 3,61 (3H, s), 3,58 (3H, s), 2,92 (1H, dd), 2,78 (1H, dd).
  • Beispiel 899 (Allgemeine Vorgehensweise (N)).
  • 2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}bernsteinsäure
    Figure 03850001
  • 2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}bernsteinsäuredimethylester (1,20 g, 2,34 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst. Wässrige Natriumhydroxidlösung (1 N, 14 ml) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Salzsäure (0,1 N, 500 ml) gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgefangen und mit Wasser (2 × 25 ml) und Diethylether (2 × 25 ml) gewaschen, um die Titelverbindung zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 485 (M+1); Rt = 2,94 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,44 (2H, s (br)), 8,90 (1H, d), 8,68 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,75 (2H, d), 7,68 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,82 (2H, s), 4,70 (1H, m), 2,81 (1H, dd), 2,65 (1H, dd).
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in gleicher Weise hergestellt.
  • Beispiel 900 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}bernsteinsäuredimethylester
    Figure 03860001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 513 (M+1); Rt = 3,65 min.
  • Beispiel 901 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäuredimethylester
    Figure 03860002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,57 min.
  • Beispiel 902 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • (Methoxycarbonylmethyl{4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl}amino)essigsäuremethylester
    Figure 03870001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 513 (M+1); Rt = 3,55 min.
  • Beispiel 903 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäure
    Figure 03870002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 499 (M+1); Rt = 2,87 Min.
  • Beispiel 904 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • (Ethoxycarbonylmethyl{4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)-carbazol-9-ylmethyl]benzoyl}amino)essigsäureethylester
    Figure 03870003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 541 (M+1); Rt = 3,91 min.
  • Beispiel 905 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 3-(3-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyrylamino}propylamino)hexandionsäuredimethylester
    Figure 03880001
    • HPLC-MS (Verfahren C: m/z = 585 (M+1); Rt = 2,81 Min.
  • Beispiel 906 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 3-(3-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyrylamino}propylamino)hexandionsäure
    Figure 03880002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 554 (M-3); Rt = 3,19 Min.
  • Beispiel 907 (Allgemeine Vorgehensweise (N)) (Carboxymethyl{4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl}amino)essigsäure
    Figure 03880003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 485 (M+1); Rt = 3,04 Min.
  • Beispiel 908 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 4-(3-{4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naphthalin-1-yloxy]butyrylamino}propylamino)cyclohexan-1,3-dicarbonsäuredimethylester
    Figure 03890001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 612 (M+1); Rt = 3,24 Min.
  • Beispiel 909 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäuredimethylester
    Figure 03890002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,65 Min.
  • Beispiel 910 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäuredimethylester
    Figure 03890003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,65 min.
  • Beispiel 911 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäuredimethylester
    Figure 03890004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 527 (M+1); Rt = 3,65 min.
  • Beispiel 912 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäure
    Figure 03900001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 499 (M+1); Rt = 3,00 Min.
  • Beispiel 913 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • (Methoxycarbonylmethyl-{3-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl}amino)essigsäuremethylester
    Figure 03900002
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,88 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,85 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,39 (1H, t), 7,30 (2H, m), 7,17 (2H, m), 5,79 (2H, s), 4,17 (2H, s), 4,02 (2H, s), 3,62 (3H, s), 3,49 (3H, s).
  • Beispiel 914 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}bernsteinsäuredimethylester
    Figure 03900003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 513 (M+1); Rt = 3,70 Min.
  • Beispiel 915 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{3-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}bernsteinsäure
    Figure 03910001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 485 (M+1); Rt = 2,96 Min.
  • Beispiel 916 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • (Carboxymethyl-{3-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoyl}amino)essigsäure
    Figure 03910002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 485 (M+1); Rt = 2,87 Min.
  • Beispiel 917 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 4-(4-(3-Carboxypropylcarbamoyl)-4-{4-[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}butyrylamino)buttersäure
    Figure 03920001
  • Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von (S)-2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäurebis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)ester (hergestellt aus (S)-2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäure durch im Wesentlichen dieselbe Vorgehensweise wie für die Synthese von 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoesäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester beschrieben) mit 4-Aminobuttersäure gemäß der für die Herstellung von 4-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}buttersäure beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 669 (M+1); Rt = 2,84 Min.
  • Beispiel 918 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • [2-(2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)-carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}ethoxy)ethoxy]essigsäure
    Figure 03920002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3,10 Min.
  • Beispiel 919 (Allgemeine Vorgehensweise (N))
  • 2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)-carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}pentandionsäure-di-tertbutylester
    Figure 03930001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 611 (M+1); Rt = 4,64 Min.
  • Beispiel 920 (Allgemeine Vorgehensweise (N)).
  • 4-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}buttersäure
    Figure 03930002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 455 (M+1); Rt = 3,13 Min.
  • Beispiel 921 (Allgemeine Vorgehensweise (N)).
  • [2-(2-{4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoylamino}ethoxy)ethoxy]essigsäure
    Figure 03930003
  • Die Titelverbindung wurde durch Kuppeln von 4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)carbazol-9-ylmethyl]benzoesäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester mit [2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]essigsäure (hergestellt aus [2-[2-(Fmocamino)ethoxy]ethoxy]essigsäure durch Behandlung mit PS-Trisamin-Harz in DMF) hergestellt.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3,10 Min.
  • Die im Handel erhältlichen Verbindungen in den folgenden Beispielen binden sich sämtlich an die HisB10-Zn2+-Stelle:
  • Beispiel 922 1-(4-Brom-3-methylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 03940001
  • Beispiel 923 1-(4-Iodphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 03940002
  • Beispiel 924 1-(2,4,5-Trichlorphenyl)-1H-tetrazol-5-thiol
    Figure 03940003
  • Beispiel 925 1-(2,6-Dimethylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 03940004
  • Beispiel 926 1-(2,4,6-Trimethylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 03950001
  • Beispiel 927 1-(4-Dimethylaminophenyl)-1H-tetrazol-5-thiol
    Figure 03950002
  • Beispiel 928 1-(3,4-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 03950003
  • Beispiel 929 1-(4-Propylphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 03950004
  • Beispiel 930 1-(3-Chlorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 03960001
  • Beispiel 931 1-(2-Fluorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 03960002
  • Beispiel 932 1-(2,4-Dichlorphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 03960003
  • Beispiel 933 1-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
    Figure 03960004
  • Beispiel 934 N-[4-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)-phenyl]acetamid
    Figure 03960005
  • Beispiel 935 1-(4-Chlorphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 03970001
  • Beispiel 936 1-(4-Methoxyphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 03970002
  • Beispiel 937 1-(3-Fluor-4-pyrrolidin-1-ylphenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
    Figure 03970003
  • Beispiel 938 N-[3-(5-Mercaptotetrazol-1-yl)phenyl]acetamid
    Figure 03970004
  • Beispiel 939 1-(4-Hydroxyphenyl)-5-mercaptotetrazol
    Figure 03980001
  • Beispiel 940
    Figure 03980002
  • Die Herstellung von 1-Aryl-1,4-dihydrotetrazol-5-thionen (oder der tautomeren 1-Aryltetrazol-5-thiole) ist in der Literatur e (z. B. von Kauer & Sheppard, J. Org. Chem., 32, 3580-92 (1967)) beschrieben und wird z. B. durch Umsetzung von Arylisothiocyanaten mit Natriumazid, gefolgt von Ansäuerung, durchgeführt
    1-Aryl-1,4-dihydrotetrazol-5-thione mit einer an die Arylgruppe angebundenen Carbonsäure kann wie im folgenden Schema dargestellt hergestellt werden:
    Figure 03980003
    • Schritt 1 ist eine Phenolalkylierung und gleicht sehr den Schritten 1 und 2 der allgemeinen Vorgehensweise (D) und kann auch in gleicher Weise wie in Beispiel 481 beschrieben hergestellt werden.
    • Schritt 2 ist eine Reduktion der Nitrogruppe. SnCl2, H2 über Pd/C und viele andere dem Fachmann bekannte Vorgehensweisen können eingesetzt werden.
    • Schritt 3 ist die Bildung eines Arylisothiocyanats aus dem entsprechenden Anilin. Als Reagenzien können CS2, CSCl2 oder andere dem Fachmann bekannte Reagenzien eingesetzt werden.
    • Schritt 4 ist eine wie vorstehend beschriebene Umwandlung zu Mercaptotetrazol.
  • Verbindungen der Erfindung schließen ein:
    Figure 04000001
  • Beispiel 943
  • 4-(4-Hydroxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04000002
  • Phenylsulfonylacetonitril (2,0 g, 11,04 mmol) wurde mit 4-Hydroxybenzaldehyd (1,35 g, 11,04 mmol) in DMF (10 ml) und Toluol (20 ml) gemischt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Toluol behandelt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, um 2,08 g (66%) 2-Benzolsulfonyl-3-(4-hydroxyphenyl)acrylonitril zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 286 (M+1); Rt = 3,56 Min.
  • Ein Gemisch aus 2-Benzolsulfonyl-3-(4-hydroxyphenyl)acrylonitril (2,08 g, 7,3 mmol) und Natriumazid (0,47 g, 7,3 mmol) in DMF (50 ml) wurde bei Rückflusstemperatur für eine Dauer von 2 Stunden erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch auf Eis gegossen. Das Gemisch wurde im Vakuum nahezu zur Trockene eingedampft, und Toluol wurde zugesetzt. Nach Filtration wurde die organische Phase im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie, eluierend mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Heptan (1:2) gereinigt. Dadurch wurden 1,2 g (76%) der Titelverbindung erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6): 10,2 (breit, 1H); 7,74 (d, 2H); 6,99 (d, 2H); 3,6-3,2 (breit, 1H).
    HPLC-MS (Verfahren C) m/z: = 187 (M+1); Rt = 1,93 Min Allgemeine Vorgehensweise (O) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I14:
    Figure 04010001
    wobei
    AA wie vorstehend definiert ist,
  • Die Schritte 1 und 2 sind in der Literatur beschrieben (z. B. Beck & Günther, Chem. Ber., 106, 2758-66 (1973))
  • Schritt 1 ist eine Knoevenagel-Kondensation des Aldehyds AA-CHO mit Phenylsulfonylacetonitril, und Schritt 2 ist eine Umsetzung der in Schritt 1 erhaltenen Vinylsulfonylverbindung mit Natriumazid. Diese Umsetzung wird gewöhnlich in DMF bei 90–110°C durchgeführt
  • Diese allgemeine Vorgehensweise ist im folgenden Beispiel 949 weiter veranschaulicht
  • Beispiel 949 (Allgemeine Vorgehensweise(O))
  • [4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy]essigsäure
    Figure 04020001
  • Phenylsulfonylacetonitril (0,1 g, 0,55 mmol) wurde mit 4-Formylphenoxyessigsäure (0,099 g, 0,55 mmol) in DMF (3 ml) gemischt und für eine Dauer von 3 Std. auf 110°C erwärmt und anschließend auf RT abgekühlt. Natriumazid (0,036 g, 0,55 mmol) wurde zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde für eine Dauer von 3 Std. auf 110°C erwärmt und auf RT abgekühlt. Das Gemisch wurde in Wasser (20 ml) gegossen und zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, Ethanol (5 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut zentrifugiert. Nach Verwerfen des Überstands wurde der Rückstand im Vakuum getrocknet, um 50 mg (37%) [4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy]essigsäure zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 245 (M+1) Rt. 2,19 Min.
  • Beispiel 950 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(Naphthalin-1-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04030001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 221 (M+1); Rt. 3,43 Min.
  • Beispiel 951 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(Naphthalin-2-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04030002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 221 (M+1); Rt = 3,66 Min.
  • Beispiel 952 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 4-[3-(5-Cyano[1,2,3]triazol-4-yl)-1,4-dimethylcarbazol-9-ylmethyl]benzoesäure
    Figure 04030003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 422 (M+1); Rt = 3,85 Min.
  • Herstellung des Zwischenaldehyds:
  • 1,4-Dimethylcarbazol-3-carbaldehyd (0,68 g, 3,08 mmol) wurde in trockenem DMF (15 ml) gelöst, NaH (mit Diethylether gewaschen) (0,162 g, 6,7 mol) wurde langsam unter Stickstoff zugesetzt, und das Gemisch wurde für eine Dauer von 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 4-Brommethylbenzoesäure (0,73 g, 3,4 mmol) wurde langsam zugesetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 40°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Wasser (5 ml) und Salzsäure (6 N, 3 ml) wurden zugesetzt. Nach Rühren für eine Dauer von 20 Min. bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und zweimal mit Aceton gewaschen, um nach Trocknen 0,38 g (34%) 4-(3-Formyl-1,4-dimethylcarbazol-9-ylmethyl)benzoesäure zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 358 (M+1), RT. = 4,15 Min.
  • Beispiel 953 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(Anthracen-9-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04040001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 271 (M+1); Rt = 3,87 Min.
  • Beispiel 954 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(4-Methoxynaphthalin-1-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04040002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 251 (M+1); Rt = 3,57 Min.
  • Beispiel 955 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(1,4-Dimethyl-9H-carbazol-3-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04050001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 288 (M+1); Rt = 3,67 Min.
  • Beispiel 956 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04050002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 277 (M+1); Rt = 3,60 Min.
  • Beispiel 957 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(4-Styrylphenyl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04050003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 273 (M+1); Rt = 4,12 Min.
  • Beispiel 958 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(2,6-Dichlor-4-dibenzylaminophenyl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04060001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 434 (M+1); Rt = 4,64 Min.
  • Beispiel 959 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(1-Bromnaphthalin-2-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04060002
    • HPLC-MS (Verfahren C: m/z = 300 (M+1); Rt = 3,79 Min.
  • Beispiel 960 4-(4-Bromphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04060003
  • Diese Verbindung ist im Handel erhältlich (MENAI).
  • Beispiel 961 N-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]acetamid
    Figure 04070001
  • Diese Verbindung ist im Handel erhältlich (MENAI).
  • Beispiel 962 (Allgemeine Vorgehensweise (O))
  • 5-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-3H-[1,2,3]triazol-4-carbonitril
    Figure 04070002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 281 (M+1); Rt = 4,22 Min.
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen sind im Handel erhältlich und können unter Verwendung einer ähnlichen Methodik hergestellt werden:
  • Beispiel 963 4-(4-Trifluormethoxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04070003
  • Beispiel 964 4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04080001
  • Beispiel 965 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04080002
  • Beispiel 966 4-Pyridin-3-yl-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04080003
  • Beispiel 967 4-(2,6-Dichlorphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04090001
  • Beispiel 968 4-Thiophen-2-yl-1H-[1‚2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04090002
  • Beispiel 969 3,5-Dimethylisoxazol-4-carbonsäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 04090003
  • Beispiel 970 3,3-Dimethylbuttersäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 04090004
  • Beispiel 971 4-Methyl-[1,2,3]thiadiazol-5-carbonsäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 04100001
  • Beispiel 972 4-Chlorbenzoesäure 4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenylester
    Figure 04100002
  • Beispiel 973 4-(3-Phenoxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04100003
  • Beispiel 974 4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04110001
  • Beispiel 975 4-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Figure 04110002
  • Die folgenden Cyanotriazole sind ebenfalls Verbindungen der Erfindung:
    4-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    Terephthalsäuremono[4-(5-cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]ester
    N-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenyl]terephthalaminsäure
    4-(4-Octyloxyphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4-Styrylphenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4'-Methoxybiphenyl-4-yl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(1-Naphthyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(9-Anthranyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4-Methoxy-1-naphthyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(4-Aminophenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril
    4-(2-Naphthyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-carbonitril. Allgemeine Vorgehensweise (P) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I15:
    Figure 04120001
    wobei
    n 1 oder 3–20 ist,
    AA wie vorstehend definiert ist,
    R'' eine standardmäßige Carbonsäureschutzgruppe wie C1-C6-Alkyl oder Benzyl ist und Lea eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, Methansulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy oder dergleichen ist.
  • Diese Vorgehensweise gleicht sehr der allgemeinen Vorgehensweise (D), die Schritte 1 und 2 sind identisch.
  • Die Schritte 3 und 4 sind in der Literatur beschrieben (z. B. Beck & Günther, Chem. Ber., 106, 2758-66 (1973))
  • Schritt 3 ist eine Knoevenagel-Kondensation des in Schritt 2 erhaltenen Aldehyds mit Phenylsulfonylacetonitril, und Schritt 4 ist eine Umsetzung der in Schritt 3 erhaltenen Vinylsulfonylverbindung mit Natriumazid. Diese Umsetzung wird gewöhnlich bei 90–110°C durchgeführt.
  • Diese allgemeine Vorgehensweise (P) wird in den beiden folgenden Beispielen weiter veranschaulicht:
  • Beispiel 976 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 5-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]pentansäureethylester
    Figure 04130001
  • 6-Hydroxynaphthalin-2-carbaldehyd (Syncom BV. NL, 15,5 g, 90 mmol) und K2CO3 (62,2 g, 450 mmol) wurden in DMF (300 ml) gemischt und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1 Stunde gerührt. Ethyl-5-bromvalerat (21,65 g, 103,5 mmol) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 16 Stunden gerührt. Aktivkohle wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, um 28,4 g rohen 5-(6-Formylnaphthalin-2-yloxy)pentansäureethylester zu erhalten, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    HPLC-MS (Verfahren C ): m/z = 301 (M+1); Rt = 4,39 Min.
  • 5-(6-Formylnaphthalin-2-yloxy)pentansäureethylester (28,4 g, 94,5 mmol), Phenylsulfonylacetonitril (20,6 g, 113,5 mmol) und Piperidin (0,94 ml) wurden in DMF (200 ml) gelöst, und das Gemisch wurde bei 50°C für eine Dauer von 16 Stunden erwärmt. Das erhaltene Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde für eine Dauer von 16 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet. Der Feststoff wurde aus 2-Propanol (800 ml) umkristallisiert und erneut wie vorstehend beschrieben getrocknet. Dadurch wurden 35 g (80%) 5-[6-(2-Benzolsulfonyl-2-cyanovinyl)naphthalin-2-yloxy]pentansäureethylester erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 486 (M+23); Rt = 5,09 Min.
  • 5-[6-(2-Benzolsulfonyl-2-cyanovinyl)naphthalin-2-yloxy]pentansäureethylester (35 g, 74,6 mmol) und Natriumazid (4,9 g, 75,6 mmol) wurden in DMF (100 ml) gelöst und für eine Dauer von 16 Stunden bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft, erneut in THF/Ethanol gelöst, und eine kleine Menge Niederschlag wurde abfiltriert. Das erhaltene Filtrat wurde in Wasser (2,5 l) gegossen. Durch Filtration wurden nach Trocknen 24,5 g (88%) 5-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]pentansäureethylester (24,5 g, 88%) erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 365 (M+1); Rt = 4,36 Min.
  • Beispiel 977 (Allgemeine Vorgehensweise (B))
  • 5-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]pentansäure
    Figure 04140001
  • 5-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]pentansäureethylester (24,5 g, 67,4 mmol) wurde in THF (150 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (8,1 g, 202 mmol), gelöst in Wasser (50 ml), gemischt. Das Gemisch wurde für eine Dauer von 2 Tagen gerührt, und die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum abgedampft. Die erhaltene wässrige Lösung wurde in ein Gemisch aus Wasser (1 l) und Salzsäure (IN, 250 ml) gegossen. Der Feststoff wurde durch Filtration isoliert, in Natriumhydroxidlösung (1 N, 200 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit DCM und dann Ethylacetat gewaschen, die wässrige Schicht wurde mit Salzsäure (12 N) angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, in THF/Diethylether gelöst, die Lösung wurde mit MgSO4 und Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum nahezu zur Trockene eingedampft, gefolgt von Ausfällung durch Zugabe von Pentan (1 l). dadurch wurden nach Trocknen im Vakuum 17,2 g (76%) der Titelverbindung. erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 337 (M+1); Rt = 3,49 Min.
  • Beispiel 978 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 6-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]hexansäure
    Figure 04150001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 351 (M+1); Rt = 3,68 Min.
  • Beispiel 979 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 11-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]undecansäure
    Figure 04150002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 443 (M+23); Rt = 4,92 Min.
  • Beispiel 980 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 2-{3-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]propyl}malonsäurediethylester
    Figure 04150003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 465 (M+1); Rt = 4,95 Min.
  • Beispiel 981 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 2-{5-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]pentyl}malonsäurediethylester
    Figure 04160001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 465 (M+1); Rt = 4,95 Min.
  • Beispiel 982 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 2-{3-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2yloxy]propyl}malonsäure
    Figure 04160002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 331 (M+1); Rt = 3,12 Min.
  • Beispiel 983 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 2-{5-[6-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)naphthalin-2-yloxy]pentyl}malonsäure
    Figure 04160003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z 0 409 (M+1); Rt = 3,51 Min.
  • Beispiel 984 (Allgemeine Vorgehensweise (P))
  • 4-[4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy]buttersäure
    Figure 04170001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 273 (M+1); Rt = 2,44 Min.
  • Die folgenden Verbindungen können gemäß dieser allgemeinen Vorgehensweise (P) hergestellt wurden: 4-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)buttersäure:
    Figure 04170002
    2-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)essigsäure:
    Figure 04170003
    4-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)buttersäureethylester
    5-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)pentansäure
    8-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)octansäure
    10-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)decansäure
    12-(4-(5-Cyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)phenoxy)dodecansäure. Allgemeine Vorgehensweise (R) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I12:
    Figure 04180001
    wobei T wie vorstehend definiert ist und R2 und R3 Wasserstoff, Aryl oder Niederalkyl, beide wahlweise substituiert, sind.
  • Die allgemeine Vorgehensweise (R) wird durch das folgende Beispiel weiter veranschaulicht:
  • Beispiel 935 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Phenyl[3-(2H-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]methanon
    Figure 04180002
  • 2-Chlortritylchlorid-Harz (100 mg, 0,114 mmol aktives Chlorid) wurde in Dichlormethan (4 ml) für eine Dauer von 30 Minuten gequellt. Das Lösungsmittel wurde abgelassen, und eine Lösung von 3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9H-carbazol (80 mg, 0,34 mmol) in einem Gemisch aus N,N-Dimethylformamid/Dichlormethan/N,N-Di(2-propyl)ethylamin (5:5:1) (3 ml) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 20 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Harz wurde gründlich mit N,N-Dimethylformamid (2 × 4 ml) und Dichlormethan (6 × 4 ml) gewaschen. Eine Lösung von 4-(Dimethylamino)pyridin (14 mg, 0,11 mmol) und N,N-Di(2-propyl)ethylamin (0,23 ml, 171 mg, 1,32 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) wurde zugesetzt, gefolgt von Benzoylchlorid (0,13 ml, 157 mg, 1,12 mmol). Das Gemisch wurde für eine Dauer von 48 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das abgelassene Harz wurde nacheinander mit Dichlormethan (2 × 4 ml), Methanol (2 × 4 ml) und Tetrahydrofuran (4 ml) gewaschen. Das Harz wurde für eine Dauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von trockenem Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran/Ethylether/Ethanol = 8:1:1 (0,1 M, 3 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde abgelassen und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Dichlormethan (1,5 ml) dreimal abgezogen, um die Titelverbindung, zu erhalten.
    HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 340 (M+1); Rt = 3,68 Min.
    1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,91 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,05 (1H, d), 7,78 (3H, m), 7,63 (3H, m), 7,46 (2H, m), 7,33 (1H, dd).
  • Die Verbindungen in den folgenden Beispielen wurden in gleicher Weise hergestellt.
  • Beispiel 986 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Phenyl-[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 04190001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,04 Min.
    • 1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,46 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,82 (2H, d), 7,74 (1H, t), 7,64 (2H, t), 7,55 (1H, d), 6,93 (1H, d).
  • Beispiel 987 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • (2,3-Difluorphenyl)-[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 04200001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 326 (M+1); Rt = 3,85 Min.
  • Beispiel 988 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • (2-Fluor-3-trifluormethylphenyl)[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 04200002
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 376 (M+1); Rt = 4,32 Min.
  • Beispiel 989 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • (3-Nitrophenyl)[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 04200003
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,72 Min.
  • Beispiel 990 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • (4-Nitrophenyl)[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 04210001
    • HPLC-MS (Verfahren B): m/z = 335 (M+1); Rt = 3,71 Min.
  • Beispiel 991 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Naphthalin-2-yl[5-(2H-tetrazol-5-yl)indol-1-yl]methanon
    Figure 04210002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z = 340 (M+1); Rt = 4,25 Min.
  • Beispiel 992 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04210003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 354 (M+1); Rt = 3,91 Min.
  • Beispiel 993 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04210004
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 418 (M+1); Rt = 4,39 Min.
  • Beispiel 994 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04220001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 370 (M+1); Rt = 4,01 Min.
  • Beispiel 995 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04220002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 374 (M+1); Rt = 4,28 Min.
  • Beispiel 996 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04220003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 416 (M+1); Rt = 4,55 Min.
  • Beispiel 997 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04230001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,22 Min.
  • Beispiel 993 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04230002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 353 (M+1); Rt = 3,91 Min.
  • Beispiel 999 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04230003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 390 (M+1); Rt = 4,38 Min.
  • Beispiel 1000 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04240001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 418 (M+1); Rt = 4,36 Min.
  • Beispiel 1001 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04240002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 304 (M+1); Rt = 3,32 Min.
  • Beispiel 1002 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04240003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 368 (M+1); Rt = 3,84 Min.
  • Beispiel 1003 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04250001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 320 (M+1); Rt = 3,44 Min.
  • Beispiel 1004 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04250002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 324 (M+1); Rt = 3,73 Min.
  • Beispiel 1005 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04250003
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 304 (M+1); Rt = 3,64 Min.
  • Beispiel 1006 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04260001
    • HPLC-MS (Verfahren A): m/z: 308 (M+1); Rt = 3,61 Min.
  • Beispiel 1007 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04260002
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 368 (M+1); Rt = 3,77 Min.
  • Beispiel 1003 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04260003
    • HPLC-MS (Verfahren A): (sciex) m/z: 326 (M+1); Rt = 3,73 Min.
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,37 Min.
  • Beispiel 1009 (Allgemeine Vorgehensweise (R))
  • Figure 04270001
    • HPLC-MS (Verfahren C): m/z: 374 (M+1); Rt = 4,03 Min.
  • Beispiel 1010
  • Charakterisierung von Ligandwirkungen auf die physikalische Stabilität von Formulierungen durch den Thioflavin-T-Fluoreszenz-Assay.
  • Eine geringe physikalische Stabilität von Insulinformulierungen kann zu einer Amyloidfibrillbildung führen, was als gut geordnete, fadenartige makromolekulare Strukturen in der Probe beobachtet wird, was letztendlich zur Gelbildung führt. Dies ist traditionell durch visuelle Betrachtung der Probe gemessen worden. Allerdings ist die Anwendung einer kleinen Molekülindikatorsonde viel stärker bevorzugt. Thioflavin T ist eine derartige Sonde und weist eine ausgeprägte Fluoreszenzsingnatur beim Binden an Fibrille (oder eher β-Lagen-reiche Proteins) auf [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244–249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274–284]. Ihre Anwendung auf die Insulinfibrillierung wurde jüngst bestätigt [Nielsen et al. (2001) Biochemistry 40, 6036–6046].
  • Der Zeitverlauf für die Fibrillbildung kann durch eine Sigmakurve mit dem folgenden Ausdruck beschrieben werden:
    Figure 04270002
  • Hier ist F die ThT-Fluoreszenz zum Zeitpunkt t. Die Konstante t0 ist die Zeit, die zum Erreichen von 50% der Maximalfluoreszenz benötigt wird. Die Minimal- und Maximalfluoreszenz werden als fi bzw. ff bezeichnet, und die Ausdrücke mit und mft beschreiben die lineare Entwicklung der unteren und der oberen Grundlinien. Die beiden wichtigen Parameter, die die Fibrillbildung beschreiben, sind die Zeitverzögerung, berechnet durch t0 – 2τ und die scheinbare Geschwindigkeitskonstante kapp = 1/τ.
  • Figure 04280001
  • Die Bildung einer teilweise gefalteten Zwischenverbindung des Proteins ist als ein allgemeiner Initiierungsmechanismus für die Fibrillierung nahe gelegt. Wenige dieser Zwischenverbindungen keimen unter Bildung eines Templats, auf welchem sich weitere Zwischenverbindungen ansammeln und die Fibrillierung initiiert wird. Die Zeitverzögerung entspricht dem Intervall, in welchem die kritische Masse von Kernen aufgebaut wird, und die scheinbare Geschwindigkeitskonstante ist die Geschwindigkeit, mit welcher das Fibrill selbst gebildet wird.
  • Gemäß diesem Mechanismus muss Insulin zu seiner monomeren Form zerfallen, bevor eine teilweise gefaltete Zwischenverbindung gebildet werden kann. Indem die multimere Form von Insulin bewahrt wird kann daraus eine erhöhte physikalische Stabilität erhalten werden. Liganden, die sich an die Insulinhexamer-Zinkstelle binden, sollten die hexamere Form stabilisieren und das Äquilibrium von der monomeren Form noch weiter weg ziehen. Damit könnte eine erhöhte physikalische Stabilität erzielt werden.
  • Probenherstellung
  • Insulinformulierungen wurden vor jedem Assay aus geeigneten Stammlösungen frisch hergestellt. Typische Endkonzentrationen waren 0,6 mM Humaninsulin oder Insulinaspartanalogon, 0,2 mM ZnAc, 30 mM Phenol, 10 mM Tris pH 8. ThT wurde aus einer 1 mM Stammlösung in Wasser auf eine Endkonzentration von 1 μM zugesetzt. Die Formulierungen wurden typischerweise in einer zweifachen Konzentration hergestellt und mit einem gleichen Volumen an Testverbindung in geeigneter Konzentration in 4% DMSO, 10 mM Tris pH 8 gemischt.
  • Alternativ dazu wurden Insulinaspartformulierungen (100 U/ml) aus der Herstellungsanlage direkt verwendet. ThT wurde auf 1 μM zugesetzt, und DMSO, enthaltend die Testverbindung in einer geeigneten Konzentration, wurde auf 2% zugesetzt.
  • Aliquote Teile der Probe von 200 μl wurden in eine 96-Mulden-Mikrotiterplatte (Packard OptiPlatTM-96, weißes Polystyrol) gegeben. Gewöhnlich wurden 8 Kopien von jeder Probe (entsprechend einer Testverbindungskonzentration) in eine Spalte der Mulden gegeben. Die Platte wurde mit Scotch Pad (Qiagen) versiegelt.
  • Kontrollversuche für ein mögliches Quenchen der Testverbindung der ThT-Emission wurden unter Verwendung von Humaninsulin ohne Zn2+ und Phenol, d. h. einer nicht-hexameren Konfiguration durchgeführt. Daher sollten der Fibrillierungsprozess, sowie die ThT-Emission durch die Gegenwart der Testverbindung unbeeinflusst bleiben, wenn sie nicht das ThT-Signal quencht.
  • Inkubation und Fluoreszenzmessung
  • Temperaturinkubation, Schütteln und Messung der ThT-Fluoreszenz wurden in einem Fluoreszenz-Plattenlesegerät des Typs Fluorskan Ascent FL (Thermo Labsystems) durchgehrt. Eine Temperatureinstellung ist bis zu 45°C möglich, wurde jedoch gewöhnlich bei 30°C eingestellt. Das Erwärmen wurde bei der ersten Messung initiiert. Das Orbitalschütteln ist bis zu 1200 UpM auswählbar, wurde jedoch in sämtlichen der bereitgestellten Daten mit einer Amplitude von 1 mm auf 960 UpM eingestellt.
  • Die Fluoreszenzmessung wurde unter Verwendung einer Anregung durch einen Filter mit 444 nm und die Messung der Emission durch einen Filter mit 485 nm durchgeführt. Jeder Durchgang wurde durch eine Messung initiiert, und Intervalle zwischen den Messungen betrugen gewöhnlich 20 Min. Die Platte wurde geschüttelt und wie eingestellt zwischen jeder Messung erwärmt. Die Assay-Zeit wurde durch die Anzahl der Messungen und den Intervall dazwischen reguliert. gewöhnlich wurde die Platte 46-mal mit 20 Min. dazwischen, d. h. über eine Dauer von 15 Stunden gemessen.
  • Datenhandhabung
  • Die Messpunkte wurden im Microsoft-Exel-Format zur weiteren Verarbeitung gesichert, und das Kurvenzeichnen und der Kurvenabgleich wurden unter Verwendung von GraphPad Prism durchgeführt. Die Hintergrundemission von ThT in Abwesenheit von Fibrillen war vernachlässigbar. Einige Testverbindungen wiesen eine Hintergrundfluoreszenz unter den angewandten Versuchsbedingungen auf. Diese wurde durch Subtrahieren des Mittelwerts der ersten Messung von dem Datensatz für diese Testverbindung beseitigt. Die Datenpunkte sind mit Standardabweichung dargestellt.
  • Der Datensatz kann mit Gl.(2) abgeglichen werden. Da allerdings die stabilisierende Wirkung der Testsverbindungen/Liganden so signifikant war, dass keine vollständige Sigmakurve während der üblichen Messzeit erhalten wurde wäre der Kurvenabgleich auf einen derartigen datensatz ungenau und daher bedeutungslos.
  • Nur Daten, die im selben Versuch (d. h. Proben auf derselben Platte) erhalten wurden, sind im selben Diagramm dargestellt.
  • Beispiele & Ergebnisse
  • Die verschiedenen Liganden sind nachstehend mit der Struktur und der Affinität für die Zinkstelle, wie gemessen durch den in „Analyseverfahren" beschriebenen TZD-Assay, dargestellt.
  • Figure 04310001
  • Die ThT-Assays für verschiedene Kombinationen von Insulinformulierungen und Liganden sind in 1–8 dargestellt.
  • Die Zugabe von Liganden verbessert die physikalische Stabilität von Insulinformulierungen (siehe 1) sowie Insulinaspartformulierungen (Rest des Datensatzes).
  • Die verbesserte Stabilität kann unter Verwendung von verschiedenen Verbindungsklassen als Zinkstellenanker, z. B. Benzothriazole (G, 1), Naphthosalicylsäuren (A, 2), Thiazolidindione (E, 4, 7; C, 2; H, 6, 8) und Tetrazol (D, 3; F, 8; I, 5) erhalten werden.
  • Eine erhöhte Affinität des Liganden führt zu einer höheren Stabilität der Formulierung. Man vergleiche die Wirkung des am schwächsten bindenden Liganden in 2 mM (G, 1) mit der Wirkung auf eine Insulinaspartformulierung von 0,5 mM E (4). Man vergleiche auch die Wirkungen auf ähnliche Konzentrationen von A und C (2); und von D (3) und E (4) auf Insulinaspartformulierungen.
  • Eine Erhöhung der Ligandkonzentration verbessert tendenziell die Stabilisierung (siehe 1, 3, 4, 5, 6). In manchen Fällen sind ausgeprägtere Wirkungen mit dem Ligand in leichtem molarem Überschuss gegenüber der Zinkstelle ersichtlich, siehe 4, 6, wohingegen es scheint, dass um die stöchiometrische Konzentration in anderen Fällen ein Plateau gebildet wird (3, 5).
  • Unter den bereitgestellten Liganden wurden A, C, D, E, F in einem Verschwindensassay für die Wirkung auf die Freisetzung von Insulinaspart von einer subkutanen Injektionsstelle getestet. Überraschen hatten die Liganden auf das Insulinaspart-Verschwinden keine Wirkung. In einer sehr eingeschränkten Weise kann dies im ThT-Assay durch Erhöhen der Assay-Temperatur auf 37°C (siehe 7, 8) nachgeahmt werden. Die stabilisierende Wirkung ist etwas abgeschwächt, man vergleiche z. B. E bei 30°C (4) und 37°C (7) und H (6 und 8). Der Ligand mit der höchsten Affinität (F) weist die am meisten stabilisierende Wirkung bei 37°C auf (8).
  • Beispiel 1011
  • Retention der schnelle Absorptionseigenschaften der Formulierungen, die durch die Zugabe von HisB10-Zn2+-Stellen-Liganden stabilisiert sind.
  • Formulierungen der vorliegenden Erfindung wurden durch die Verschwindensgeschwindigkeit vom subkutanen Depot nach einer Injektion in Schweine charakterisiert. Formulierungen von B28-Asp-Humaninsulin, enthaltend A14Tyr(125I)-B28-Asp-Humaninsulin wurden mit einem externen γ-Zähler verfolgt (Ribel et al., The pig as a model for subcutaneous absorption in man. In: Serrano-Ritos & Lefebre (Eds.): Diabetes (1985) proceedings ot the 12th congress of the international diabetes federation, Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam (1986) 891–896). Formulierungen von Insulinaspart (0,6 mM, U100), enthaltend 0,3 mM Zn2+, 30 mM Phenol, 2 mM Phosphatpuffer und 1,6% Glycerin, pH 7,4, wurden mit den entsprechenden Formulierungen, enthaltend 0,3 mM der nachstehend dargestellten Liganden verglichen: wobei T50% die Zeit ist, als 50% des A14Tyr(125I)-B28-Asp-Insulins von der Injektionsstelle verschwand und Kd die Affinität des Liganden wie gemessen durch den nachstehend in „Analyseverfahren" beschriebenen TZD-Assay ist. Es ist ersichtlich, dass die stabilisierenden Liganden die schnellen Absorptionseigenschaften der Formulierungen nicht beeinträchtigen
    Figure 04340001
    Figure 04350001
  • Beispiel 1012
  • Bezugsversuch
  • Die chemische Stabilität von Insulinformulierungen der Erfindung wurde durch HPLC (RPC, Umkerhphasenchromatographie und SEC, Größenausschlusschromatographie) charakterisiert. Als Bezug wurde auch ohne Liganden der Erfindung, aber mit einer 0,3%igen-DMSO-Lösung formuliertes Insulin untersucht und ist nachstehend dargestellt:
  • 10. Umkehrphasenchromatographie von formuliertem Humaninsulin mit 3 Zn2+ pro Hexamer, 30 mM Phenol, 150 mM Mannit, 3 mM Phosphorsäure, Natriumhydroxid auf pH 7,4 und 0,3% DMSO, entsprechend 3 Liganden pro Hexamer zu Beginn (obere Tafel) und nach Lagerung für eine Dauer von 2 Wochen bei 37°C (untere Tafel): Konservierungsmittel vor 20 Min., „hydrophile Derivative" (Desamidoinsuline) 20 Min. zum Haupttopinsulin, „hydrophobe Derivative 1" Haupttop bei 64 Min., und „hydrophobe Derivative 2" (Insulindimere) nach 64 Min.
  • Eine Lagerung in HPLC-Fläschchen mit 1 ml bei 45°C (5 t), 37°C (2 w), 30°C (6 w), 25°C (10 w), 15°C (30 w) ergab etwa dieselbe Zunahme von Umformungsprodukten, was einer Zunahme an Reaktionskonstanten um einen Faktor von 3–4 pro 10 Grad entspricht.
  • RPC (Umkehrphasenchromatographie) an einer Säule des Typs Waters SymmetryShield RP8, 150 × 4,6 mm und 3,5 μm, eluiert durch A: 0,2 M Natriumsulfat + 0,04 M Natriumphosphat pH 7,2 + 10% Acetonitril und isokratisch (i) oder einem Gradient (g) von B: 70% Acetonitril [Minuten/%B(i/g): 0/19, 21/24(i)(plötzliche Änderung), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] mit einem Fluss von 0,9 ml/Min. und 30°C.
  • SEC (Größenausschlusschromatographie) an einer Säule des Typs Waters insulin HMWP, 300 × 7,8 mm, eluiert durch 15:20:65 Essigsäure:Acetonitril:Arginin 1 g/l mit einem Fluss von 1 ml/Min. und bei Umgebungstemperatur.
    % gebildet/Jahr RPC SEC
    hphil hphob1 hphob2 dimer
    45°C 153,3 47,5 23,4 21,9
    37°C 57,2 15,6 5,20 6,24
    30°C 24,5 4,16 1,30 2,08
    25°C 14,2 2,13 0,68 1,09
    15°C 4,12 0,43 0,22 0,31
    5° vorhergesagt (1,001) (0,066) (0,027) (0,052)
  • Figure 04380001
  • Die chemische Stabilität von Insulinformulierungen der Erfindung wurde in gleichem durch HP LC (RPC, Umkerhphasenchromatographie und SEC, Größenausschlusschromatographie) charakterisiert. Verglichen mit dem Bezug zeigten sich die Formulierungen der Erfindung chemisch stabiler.
  • Beispiel 1013
  • Chemische Stabilität von Insulin, das mit der Verbindung von Beispiel 533, 7-Brom-3-hydroxy-2-naphthoesäure formuliert wurde:
  • 11. Umkehrphasenchromatographie von formuliertem Humaninsulin wie für das Bezugsbeispiel beschrieben mit zugesetzten 3 Liganden von Beispiel 533 und 3 Zn2+ pro Hexamer zu Beginn (obere Tafel) und nach Lagerung für eine Dauer von 2 Wochen bei 37°C (untere Tafel): Konservierungsmittel vor 20 Min., „hydrophile Derivative" (Desamidoinsuline) 20 Min. zum Haupftopinsulin, „hydrophobe Derivative 1" Haupttop bei 64 Min., und „hydrophobe Derivative 2" (Insulindimere) nach 64 Min.
  • Eine Lagerung in HPLC-Fläschchen mit 1 ml bei 45°C (5 t), 37°C (2 w), 30°C (6 w), 25°C (10 w), 15°C (30 w) ergab etwa dieselbe Zunahme von Umformungsprodukten, was einer Zunahme an Reaktionskonstanten um einen Faktor von 3–4 pro 10 Grad entspricht.
  • RPC (Umkehrphasenchromatographie) an einer Säule des Typs Waters SymmetryShield RP8, 150 × 4,6 mm und 3,5 μm, eluiert durch A: 0,2 M Natriumsulfat + 0,04 M Natriumphosphat pH 7,2 + 10% Acetonitril und isokratisch (i) oder einem Gradient (g) von B: 70% Acetonitril [Minuten/%B(i/g): 0/19, 21/24(i)(plötzliche Änderung), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] mit einem Fluss von 0,9 ml/Min. und 30°C.
  • SEC (Größenausschlusschromatographie) an einer Säule des Typs Waters insulin HMWP, 300 × 7,8 mm, eluiert durch 15:20:65 Essigsäure:Acetonitril:Arginin 1 g/l mit einem Fluss von 1 ml/Min. und bei Umgebungstemperatur.
    % gebildet/Jahr RPC SEC
    hphil hphob1 hphob2 dimer
    45°C 30,7 62,1 23,4 26,3
    37°C 12,5 22,4 7,02 7,02
    30°C 6,76 6,42 2,25 2,86
    25°C 4,06 5,67 1,46 1,61
    15°C 1,80 0,85 0,42 0,45
    5° vorhergesagt (0,55) (0,19) (0,079) (0,087)
  • Figure 04410001
  • Beispiel 1014
  • Chemische Stabilität von Insulin, das mit der Verbindung von Beispiel 462, 3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenyl]acrylsäure formuliert wurde:
  • 12. Umkehrphasenchromatographie von formuliertem Humaninsulin wie für das Bezugsbeispiel beschrieben mit zugesetzten 3 Liganden von Beispiel 462 und 3 Zn2+ pro Hexamer zu Beginn (obere Tafel) und nach Lagerung für eine Dauer von 2 Wochen bei 37°C (untere Tafel): Konservierungsmittel vor 20 Min., „hydrophile Derivative" (Desamidoinsuline) 20 Min. zum Haupftopinsulin, „hydrophobe Derivative 1" Haupttop bei 64 Min., und „hydrophobe Derivative 2" (Insulindimere) nach 64 Min.
  • Eine Lagerung in HPLC-Fläschchen mit 1 ml bei 45°C (5 t), 37°C (2 w), 30°C (6 w), 25°C (10 w), 15°C (30 w) ergab etwa dieselbe Zunahme von Umformungsprodukten, was einer Zunahme an Reaktionskonstanten um einen Faktor von 3–4 pro 10 Grad entspricht.
  • RPC (Umkehrphasenchromatographie) an einer Säule des Typs Waters SymmetryShield RP8, 150 × 4,6 mm und 3,5 μm, eluiert durch A: 0,2 M Natriumsulfat + 0,04 M Natriumphosphat pH 7,2 + 10% Acetonitril und isokratisch (i) oder einem Gradient (g) von B: 70% Acetonitril [Minuten/%B(i/g): 0/19, 21/24(i)(plötzliche Änderung), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] mit einem Fluss von 0,9 ml/Min. und 30°C.
  • SEC (Größenausschlusschromatographie) an einer Säule des Typs Waters insulin HMWP, 300 × 7,8 mm, eluiert durch 15:20:65 Essigsäure:Acetonitril:Arginin 1 g/l mit einem Fluss von 1 ml/Min. und bei Umgebungstemperatur.
    % gebildet/Jahr RPC SEC
    hphil hphob1 hphob2 Dimer
    45°C 20,4 43,8 17,5 21,2
    37°C 9,88 19,5 4,68 6,24
    30°C 4,07 4,42 1,65 2,17
    25°C 2,60 6,14 0,78 1,09
    15°C 1,02 1,28 0,38 0,28
    5° vorhergesagt (0,293) (0,336) (0,062) (0,048)
  • Figure 04440001
  • Beispiel 1015
  • Chemische Stabilität von Insulin, das mit der Verbindung von Beispiel 461, [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)phenoxy]essigsäure formuliert wurde:
  • 13. Umkehrphasenchromatographie von formuliertem Humaninsulin mit zugesetzten 3 Liganden (#) und 3 Zn2+ pro Hexamer zu Beginn und nach Lagerung für eine Dauer von 2 Wochen, 37°C: Konservierungsmittel vor 20 Min., „hydrophile Derivative" (Desamidoinsuline) 20 Min. zum Haupftopinsulin, „hydrophobe Derivative 1" Haupttop bei 64 Min., und „hydrophobe Derivative 2" (Insulindimere) nach 64 Min.
  • Eine Lagerung in HPLC-Fläschchen mit 1 ml bei 45°C (5 t), 37°C (2 w), 30°C (6 w), 25°C (10 w), 15°C (30 w) ergab etwa dieselbe Zunahme von 0,7% hfil, 0,6% hfob1, 0,3% hfob2 und 0,3% Dimerlösung, was einem Q10 von 3 unter 30°C und 4 bei höherer Temperatur für den Bezug entspricht.
  • RPC (Umkehrphasenchromatographie) an einer Säule des Typs Waters SymmetryShield RP8, 150 × 4,6 mm und 3,5 μm, eluiert durch A: 0,2 M Natriumsulfat + 0,04 M Natriumphosphat pH 7,2 + 10% Acetonitril und isokratisch (i) oder einem Gradient (g) von B: 70% Acetonitril [Minuten/%B(i/g): 0/19, 21/24(i) (plötzliche Änderung), 51/24(1), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] mit einem Fluss von 0,9 ml/Min. und 30°C.
  • SEC (Größenausschlusschromatographie) an einer Säule des Typs Waters insulin HMWP, 300 × 7,8 mm, eluiert durch 15:20:65 Essigsäure:Acetonitril:Arginin 1 g/l mit einem Fluss von 1 ml/Min. und bei Umgebungstemperatur.
    % gebildet/Jahr RPC SEC
    hphil hphob1 hphob2 dimer
    45°C 29,9 52,6 23,4 23,4
    37°C 11,2 20,0 7,02 6,50
    30°C 5,12 7,11 1,99 2,34
    25°C 2,86 4,78 0,99 1,20
    15°C 1,14 0,67 0,29 0,33
    5° vorhergesagt (0,287) (0,153) (0,044) (0,057)
  • Figure 04460001
  • Beispiel 1016
  • Chemische Stabilität von Insulin, das mit der Verbindung von Beispiel 70, 5-(4-Diethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion formuliert wurde:
  • 14. Umkehrphasenchromatographie von formuliertem Humaninsulin mit zugesetzten 3 Liganden (#) und 3 Zn2+ pro Hexamer zu Beginn und nach Lagerung für eine Dauer von 2 Wochen, 37°C: Konservierungsmittel vor 20 Min., „hydrophile Derivative" (Desamidoinsuline) 20 Min. zum Haupftopinsulin, „hydrophobe Derivative 1" Haupttop bei 64 Min., und „hydrophobe Derivative 2" (Insulindimere) nach 64 Min.
  • Eine Lagerung in HPLC-Fläschchen mit 1 ml bei 45°C (5 t), 37°C (2 w), 30°C (6 w), 25°C (10 w), 15°C (30 w) ergab etwa dieselbe Zunahme von 0,7% hfil, 0,6% hfob1, 0,3% hfob2 und 0,3% Dimerlösung, was einem Q10 von 3 unter 30°C und 4 bei höherer Temperatur für den Bezug entspricht.
  • RPC (Umkehrphasenchromatographie) an einer Säule des Typs Waters SymmetryShield RP8, 150 × 4,6 mm und 3,5 μm, eluiert durch A: 0,2 M Natriumsulfat + 0,04 M Natriumphosphat pH 7,2 + 10% Acetonitril und isokratisch (i) oder einem Gradient (g) von B: 70% Acetonitril [Minuten/%B(i/g): 0/19, 21/24(i) (plötzliche Änderung), 51/24(i), 81/39(g), 81,1/0(i), 82,3/19(i)] mit einem Fluss von 0,9 ml/Min. und 30°C.
  • SEC (Größenausschlusschromatographie) an einer Säule des Typs Waters insulin HMWP, 300 × 7,8 mm, eluiert durch 15:20:65 Essigsäure:Acetonitril:Arginin 1 g/l mit einem Fluss von 1 ml/Min. und bei Umgebungstemperatur.
    % gebildet/Jahr RPC SEC
    hphil hphob1 hphob2 dimer
    45°C 56,2 78,8 27,0 29,2
    37°C 23,7 14,8 6,50 8,84
    30°C 12,1 6,94 3,03 3,55
    25°C 6,08 4,99 0,94 2,24
    15°C 1,95 1,09 0,42 0,69
    5° vorhergesagt (0,54) (0,22) (0,064) (0,15)
  • Figure 04490001
  • ANALYSE VERFAHREN
  • Assays zum Quantifizieren der Bindungsaffinität von Liganden an die Metallstelle der Insulin-R6-Hexamere:
  • 4H3N-Assay:
  • Die Bindungsaffinität von Liganden an die Metallstelle von Insulin-R6-Hexameren wird in einem Verlagerungstests auf UV/Vis-Basis gemessen. Das UV/Vis-Spektrum von 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure (4H3N), bei welcher es sich um einen bekannten Liganden für die Metallstellte von Insulin-R6 handelt, zeigt eine Verschiebung im Absorptionsmaximum durch Verlagerung von der Metallstelle zu der Lösung (Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878–9888). Eine Titration eines Liganden zu einer Lösung von Insulin-R6-Hexameren mit an der Metallstelle angebrachter 4H3N ermöglicht die Bestimmung der Bindungsaffinität nach der Absorptionsreduktion bei 444 nm.
  • Eine Stammlösung mit der folgenden Zusammensetzung 0,2 mM Humaninsulin, 0,067 mM Zn-Acetat, 40 mM Phenol, 0,101 mM 4H3N wird in einem Quantum von 10 ml wie nachstehend beschrieben hergestellt. Der Puffer ist immer 50 mM Tris-Puffer, eingestellt auf pH = 8,0 mit NaOH/ClO4 –.
    1000 μl 2,0 mM Humaninsulin in Puffer
    66,7 μl 10 mM Zn-Acetat in Puffer
    800 μl 500 mM Phenol in H2O
    201 μl 4H3N in H2O
    7,93 ml Puffer
  • Der Ligand wird in DMSO auf einer Konzentration von 20 mM gelöst.
  • Die Ligandlösung wird in eine 2 ml Stammlösung enthaltende Küvette titriert, und nach jeder Zugabe wird das UV/Vis-Spektrum gemessen. Die Titrationspunkte sind in nachstehender Tabelle 3 aufgelistet. Tabelle 3
    Ligandzugabe (μl) Ligandkonz. (mM) Verdünnungsfaktor
    1 0,010 1,0005
    1 0,020 1,0010
    1 0,030 1,0015
    2 0,050 1,0025
    5 0,100 1,0050
    10 0,198 1,0100
    20 0,392 1,0200
    20 0,583 1,0300
    20 0,769 1,0400
    20 0,952 1,0500
  • Das UV/Vis-Spektrum, das aus der Titration der Verbindung 3-Hydroxy-2-naphthoesäure resultiert, ist in 5 dargestellt. Eingefügt in der oberen rechten Ecke ist die Absorption bei 444 nm gg. die Ligandkonzentration.
  • Die folgende Gleichung wird mit diesen Datenpunkten abgeglichen, um die beiden Parameter KD(beob), die beobachtete Dissoziationskonstante, und absmax, die Absorption bei maximaler Ligandkonzentration, zu bestimmen. abs([ligand]frei) = (absmax·[ligand]frei)/(KD(beob) + [ligand]frei)
  • Die beobachtete Dissoziationskonstante wird umgerechnet, um die scheinbare Dissoziationskonstante zu erhalten. KD(scheinb) = KD(beob)/(1 + [4H3N]/K4H3N)
  • Der Wert von K4H3N = 50 μM ist aus Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9378–9888 entnommen.
  • TZD-Assay:
  • Die Bindungsaffinität von Liganden an der Metallstelle von Insulin-R6-Hexameren wurde in einem Verlagerungsassay auf Fluoreszenz-Basis gemessen. Die Fluoreszenz von 5-(4-Dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion (TZD), bei welchem es sich um einen Liganden für die Metallstellen von Insulin-R6 handelt, wird durch Verlagerung von der Metallstelle zu der Lösung gequencht. Eine Titration eines Liganden in eine Stammlösung von Insulin-R6-Hexameren mit dieser in der Metallstelle angebrachten Verbindung ermöglicht die Bestimmung der Bindungsaffinität, indem die Fluoreszenz bei 455 nm durch Anregung bei 410 nm gemessen wird
  • Herstellung
  • Stammlösung: 0,02 mM Humaninsulin, 0,007 mM Zn-Acetat, 40 mM Phenol, 0,01 mM TZD in 50 mM Tris-Puffer, eingestellt auf pH = 8,0 mit NaOH/ClO4 –.
  • Der Ligand wird in DMSO auf eine Konzentration von 5 mM gelöst und aliquoten Teilen der Stammlösung auf eine Endkonzentration von 0–250 μM zugesetzt.
  • Messungen
  • Fluoreszenzmessungen wurden an einem Spektrofluorometer des Typs Perkin Elmer LS50B durchgeführt. Die Hauptabsorptionsbande wurde bei 410 nm angeregt, und die Emission wurde bei 455 nm detektiert. Die Auflösung betrug 10 nm und 2,5 nm für die Anregung bzw. die Emission.
  • Datenanalyse
  • Diese Gleichung ist mit den Datenpunkten abgeglichen ΔF(455 nm)) = ΔFmax·[ligand]frei/(KD(scheinb)·(1 + [TZD]/KTZD) + [ligand]frei))KD(scheinb) ist die scheinbare Dissoziationskonstante, und Fmax ist die Fluoreszenz bei maximaler Ligandkonzentration. Der Wert von KTZD wird separat auf 230 mM gemessen.
  • Zwei unterschiedliche Abgleichvorgehensweisen können verwendet werden. Eine, in welcher beide Parameter KD(scheinb) und Fmax zum besten Abgleich mit den Daten eingestellt werden, und eine zweite, in welcher der Wert von Fmax festgelegt (Fmax = 1) und nur KD(scheinb) eingestellt wird. Die Daten werden aus der zweiten Abgleichvorgehensweise erhalten. Das Solver-Modul von Microsoft Excel kann zum Erzeugen der Abgleiche von diesen Datenpunkten verwendet werden.

Claims (72)

  1. Arzneimittel, umfassend Insulin und einen zinkbindenden Liganden, der reversibel an eine HisB10-Zn2 +-Stelle eines Insulinhexamers bindet, wobei der Ligand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzotriazolen, 3-Hydroxy-2-naphthoesäuren, Salicylsäuren, Tetrazolen, Thiazolidindionen, 5-Mercaptotetrazolen oder 4-Cyano-1,2,3-triazolen, oder einem Enantiomeren, Diastereomeren, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomeren, sowie einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base.
  2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei der zinkbindende Ligand
    Figure 04540001
    wobei X =O, =S oder =NH ist, -S-, -O- oder -NH- ist, R1, R1A und R4 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl, R2 und R2A Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl oder Aryl sind, R1 und R2 wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können, R1A und R2A wahlweise unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert werden können, R3, R3A und R5 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Aryl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R16, C1-C6-Alkyl oder -C(O)NR11R12, A, A1 und B unabhängig ausgewählt sind aus C1-C6-Alkyl, Aryl, Aryl-C1-C6-alkyl, -NR11-aryl, Aryl-C2-C6-alkenyl oder Heteroaryl, wobei das Alkyl oder Alkenyl wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R6 und das Aryl oder Heteroaryl wahlweise substituiert ist mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, A und R3 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können, B und R5 durch eine oder zwei Valenzbindungen verbunden sein können, R6 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, Aryl, -COOH und -NH2, R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)NR11R12, S(O)R11, S(O)2R11, OS(O)2R11, C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, -NR11C(O)R12, -CH2C(O)NR11R12, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR11R12, -CH2OR11, -CH2OC(O)R11, -CH2NR11R12, -OC(O)R11, -OC-C1-C15-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -NR11-C(=O)-C1-C6-Alkyl-C(=O)OR11, -NR11-C(=O)-C1-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -C(O)OR11, C(O)R11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11, =O oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)-NR11R12, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13, • Aryl, Aryloxy, Aryloxycarbonyl, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl-C2-C6-alkenyl, Heteroaryl-C2-C6-alkinyl oder C3-C6-Cycloalkyl, wobei jede cyclische Einheit davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14, R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, C1-C20-Alkyl, Aryl-C1-C6-alkyl oder Aryl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R16; R11 und R12, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind einen 2- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält, R13 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR11, -C(O)OR11, -NR11R12 und -C(O)NR11R12, R14 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR11, -CH2C(O)OR11, -CH2OR11, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R11, -S(O)2R11 Aryl und C1-C6-Alkyl, R15 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, =O, -OCF3, -OC1-C6-Alkyl, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH und -NH2, R16 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl, oder ein beliebiges Enantiomer, Diastereomer, einschließlich eines racemischen Gemischs, Tautomer, sowie ein Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder Base ist.
  3. Arzneimittel nach Anspruch 2, wobei X =O oder =S ist.
  4. Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei X =O ist.
  5. Arzneimittel nach Anspruch 3, wobei X =S ist.
  6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 5, wobei Y -O- oder -S- ist.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 6, wobei Y -O- ist.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 6, wobei Y -NH- ist.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 6, wobei Y -S- ist.
  10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei A Aryl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  11. Arzneimittel nach Anspruch 10, wobei A ausgewählt ist aus ArG1, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  12. Arzneimittel nach Anspruch 11, wobei A Phenyl oder Naphthyl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  13. Arzneimittel nach Anspruch 12, wobei A
    Figure 04580001
  14. Arzneimittel nach Anspruch 12, wobei A Phenyl ist
  15. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei A Heteroaryl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  16. Arzneimittel nach Anspruch 15, wobei A ausgewählt ist aus Het1, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  17. Arzneimittel nach Anspruch 16, wobei A ausgewählt ist aus Het2, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  18. Arzneimittel nach Anspruch 17, wobei A ausgewählt ist aus Het3, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  19. Arzneimittel nach Anspruch 18, wobei A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Indolyl, Benzofuranyl, Chinolyl, Furyl, Thienyl oder Pyrrolyl, wobei jedes Heteroaryl wahlweise substituiert sein kann mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  20. Arzneimittel nach Anspruch 18, wobei A Benzofuranyl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  21. Arzneimittel nach Anspruch 20, wobei A
    Figure 04590001
  22. Arzneimittel nach Anspruch 18, wobei A Carbazolyl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  23. Arzneimittel nach Anspruch 22, wobei A
    Figure 04590002
  24. Arzneimittel nach Anspruch 18, wobei A Chinolyl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  25. Arzneimittel nach Anspruch 24, wobei A
    Figure 04600001
  26. Arzneimittel nach Anspruch 18, wobei A Indolyl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  27. Arzneimittel nach Anspruch 26, wobei A
    Figure 04600002
  28. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 27, wobei R1 Wasserstoff ist.
  29. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 28, wobei R2 Wasserstoff ist.
  30. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 27, wobei R1 und R2 unter Bildung einer Doppelbindung kombiniert sind.
  31. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 30, wobei R3 C1-C6-Alkyl, Halogen oder C(O)NR16R17 ist.
  32. Arzneimittel nach Anspruch 31, wobei R3 C1-C6-alkyl oder C(O)NR16R17 ist.
  33. Arzneimittel nach Anspruch 32, wobei R3 Methyl ist.
  34. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 9, wobei B Phenyl ist, wahlweise substituiert mit bis zu vier Substituenten R7, R8, R9, und R10, die gleich oder verschieden sein können.
  35. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 9 oder 34, wobei R4 Wasserstoff ist.
  36. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 9 oder 34 bis 35, wobei R5 Wasserstoff ist.
  37. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 36, wobei R6 Aryl ist.
  38. Arzneimittel nach Anspruch 37, wobei R6 Phenyl ist.
  39. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 38, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff Halogen, NO2, -OR11, -NR11R12, SR11, -NR11S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -S(O)NR11R12, -S(O)R11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -NR11C(O)R12, -CH2OR11, -CH2OC(O)R11, -CH2NR11R12, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)NR11R12, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C2-C6-Alkenyl-C(=O)OR11, -C(O)OR11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11, • C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Arylsulfanyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Aryl-C2-C6-alkenyl, Aroyl-C2-C6-alkenyl, Aryl-C2-C6-alkinyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-C6-alkyl, wobei jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14,
  40. Arzneimittel nach Anspruch 39, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -CH2OC(O)R11, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C(O)OR11 oder -C2-C6-Alkenyl-C(=O)R11, • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Alkenyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, wobei jede der cyclischen Einheiten davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  41. Arzneimittel nach Anspruch 40, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -NO2, -OR11, -NR11R12, -SR11, -S(O)2R11, -OS(O)2R11, -CH2OC(O)R11, -OC(O)R11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -OC1-C6-Alkyl-OR11, -SC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, -C(O)OR11 oder -C1-C6-Alkenyl-C(=O)R11, • C1-C6-Alkyl oder C1-C6-, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13, • Aryl, Aryloxy, Aroyl, Aryl-C1-C6-Alkoxy, Aryl-C1-C6-alkyl, Heteroaryl, wobei jede der cyclischen Einheiten davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  42. Arzneimittel nach Anspruch 41, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11 oder -C(O)OR11, • C1-C6-Alkyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13, • Aryl, Aryloxy, Aryl-C1-C6-alkoxy, wobei jede der cyclischen Einheiten davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  43. Arzneimittel nach Anspruch 42, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11, oder -C(O)OR11, • C1-C6-Alkyl, wobei jedes davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R13, • ArG1, ArG1oxy, ArG1-C1-C6-alkoxy, wobei jede der cyclischen Einheiten davon wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  44. Arzneimittel nach Anspruch 43, wobei R7, R8, R9 und R10 unabhängig ausgewählt sind aus • Wasserstoff, Halogen, -OR11, -OC1-C6-Alkyl-C(O)OR11 oder -C(O)OR11, • C1-C6-Alkyl, das wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R13, • Phenyl, Phenyloxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, wobei jede der cyclischen Einheiten wahlweise substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus R14.
  45. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 44, wobei R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-alkyl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R16; R11 und R12, falls sie am selben Stickstoffatom angelagert sind, einen 3- bis 8-gliedrigen, heterocyclischen Ring mit dem Stickstoffatom bilden können, wobei der heterocyclische Ring wahlweise ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, und wahlweise eine oder zwei Doppelbindungen enthält.
  46. Arzneimittel nach Anspruch 45, wobei R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C20-Alkyl, Aryl oder Aryl-C1-C6-alkyl, wobei die Alkylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R15, und die Arylgruppen wahlweise substituiert sein können mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R16.
  47. Arzneimittel nach Anspruch 46, wobei R11 und R12 unabhängig ausgewählt sind aus Phenyl oder Phenyl-C1-C6-Alkyl.
  48. Arzneimittel nach Anspruch 46, wobei einer oder beide der Reste R11 und R12 Methyl sind.
  49. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 48, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, CF3, OR11 oder NR11R12.
  50. Arzneimittel nach Anspruch 49, wobei R13 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen oder OR11.
  51. Arzneimittel nach Anspruch 50, wobei R13 OR11 ist.
  52. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 51, wobei R14 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR11, -CN, -CF3, -OR11, S(O)2R11 und C1-C6-Alkyl.
  53. Arzneimittel nach Anspruch 52 wobei R14 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OR11 oder -OR11.
  54. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 53, wobei R15 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -CN, -CF3, -C(O)OC1-C6-alkyl und -COOH.
  55. Arzneimittel nach Anspruch 54, wobei R15 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen oder -C(O)OC1-C6-alkyl.
  56. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 2 bis 55, wobei R16 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -NO2, -OC1-C6-Alkyl, -NH2, C(=O) oder C1-C6-Alkyl.
  57. Arzneimittel nach Anspruch 56, wobei R16 unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, -C(O)OC1-C6-Alkyl, -COOH, -NO2, oder C1-C6-Alkyl.
  58. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 57, wobei das Insulin ein schnell wirkendes Insulin ist.
  59. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 58, wobei das Insulin ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Humaninsulin, einem Analogon davon, einem Derivat davon und Kombinationen von beliebigen derselben.
  60. Arzneimittel nach Anspruch 59, wobei das Insulin ein Analogon von Humaninsulin ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus i. einem Analogon, wobei Position B28 Asp, Lys, Leu, Val oder Ala ist und Position B29 Lys oder Pro ist; und ii. des(B28-B30)-, des(B27)- oder des(B30)-Humaninsulin.
  61. Arzneimittel nach Anspruch 60, wobei das Insulin ein Analogon von Humaninsulin ist, wobei Position B28 Asp oder Lys ist und Position B29 Lys oder Pro ist.
  62. Arzneimittel nach Anspruch 60, wobei das Insulin des(B30)-Humaninsulin ist.
  63. Arzneimittel nach Anspruch 60, wobei das Insulin ein Analogon von Humaninsulin ist, wobei Position B3 Lys ist und Position B29 Glu oder Asp ist.
  64. Arzneimittel nach Anspruch 59, wobei das Insulin ein Derivat von Humaninsulin mit einem oder mehreren lipophilen Substituenten ist.
  65. Arzneimittel nach Anspruch 64, wobei das Insulinderivat ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-Myristoyl-Humaninsulin, B29-Nε-Palmitoyl-Humaninsulin, B28-Nε-Myristoyl-LysB28-ProB29-Humaninsulin, B28-Nε-Palmitoyl-LysB28 ProB29-Humaninsulin, B30-Nε-Myristoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B30-Nε-Palmitoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Palmitoyl-γ-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin, B29-Nε-(N-Lithocholyl-γ-glutamyl)-des(B30l)-Humaninsulin, B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-des(B30)-Humaninsulin und B29-Nε-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-Humaninsulin.
  66. Arzneimittel nach Anspruch 65, wobei das Insulinderivat B29-Nε-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin ist.
  67. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 66, umfassend 2–6 mol Zink2+-Ionen pro mol Insulin.
  68. Arzneimittel nach Anspruch 67, umfassend 2–3 mol Zink2+-Ionen pro Mol Insulin.
  69. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 68, ferner umfassend mindestens 3 Moleküle einer Phenolverbindung pro Insulinhexamer.
  70. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 69, ferner umfassend ein Isotoniemittel.
  71. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 70, ferner umfassend eine Puffersubstanz.
  72. Verfahren zum Stabilisieren einer Insulinzusammensetzung, umfassend das Zusetzen eines zinkbindenden Liganden nach einem der Ansprüche 1 bis 57 zu der Insulinzusammensetzung.
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