SE427083B - Antihypertensivt preparat i enhetsdosform, innehallande bl a 2-(1-(2,6-diklorofenoxi)etyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol - Google Patents

Description

7806470-6 10 15 20 25 30 _ 2 _ med hypertension. Dess låga effektivitet och samtidiga bieffekter, såsom stämningsberoende hypotension, hjärtklappning och problem med sexualfunktionen har hindrat dess användning.

Föreningen 2-[1-(2,6-diklorofenoxi)etyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol, nedan betecknad med sitt generiska namn lofexidin är ett verksamt antihypertensivt medel. Bevis pekar på att lofexidin verkar vid de a-adrenergiska receptor-punkterna i hjärnan för att minska blod- trycket. I kontrast till fenoxibensamin verkar lofexidin genom att imitera snarare än att blockera neurotransmitter-norepinefrin vid de a-adrenergiska receptorerna. Lofexidin verkar både som a- adrenergisk receptor i blodkärlen för att höja blodtrycket liksom på de a-adrenergiska receptorerna på vissa neuroner i hjärnan för att sänka blodtrycket . Vid kliniska doser dominerar vanligen den senare typen av verkan, vilket resulterar i minskning av den sympa- tetiska aktiviteten, hjärtutmatning genom blodtrycket.

Det har nu visat sig att den åtföljande administrationen av vissa kombinationer av fenoxibenzamin och lofexidin faktiskt förbättrar den antihypertensiva effekten erhållen med enbart lofexidin, vari- genom en total administration av en minskad mängd lofexidin till patienten möjliggöres. Möjligheten att administrera minskande mängder lofexidín är utomordentligt önskvärd ur terapeutisk synpunkt med hänsyn till att det minskar risken för icke önskvärda bieffek- ter som föreligger med varje läkemedel och reducerar faran för läkemedelstolerans som kan inträffa hos vissa patienter, varigenom hypertensiva patienter kan ha en ökande nytta av detta användbara läkemedel som inte tidigare varit möjligt.

Föreliggande uppfinning avser således nya terapeutiska komposition- er av lofexidin och fenoxibenzamin. Speciellt avser uppfinningen antihypertensiva kompositioner bestående av enhetsdoser administre- rade dagligen och bestående från 0.1 till 1.0 mg lofexidin och från im.,- fág>zwfssw~wu nu» 10 15 20 30 35 7sos47o~6 _ 3 _ 0,5 till 15 mg N-(2-kloroetyl)-N-(1-metyl-2-fenoxietyl)-ben- senmetanamin (fenoxibensamin) eller något av deras farmakolo- giskt acceptabla salter i kombination med en inert farmaceu- tisk bärare.

Uppfinningen möjliggör ett förfarande för sänkning av blodtryc- ket hos hypertensiva däggdjur bestående i daglig administration av från 0.002 till 0,08 mg/kg lofexidin i kombination med 0.01 till 5 mg/kg fenoxibensamin.

Lofexidin är ett centralt verkande antihypertensivt medel. Det verkar vid a-adrenergiska receptorer i hjärnan för att sänka blod- trycket. Administrationen av ett u-adrenergiskt receptorblocke- I rande medel, såsom fenoxibensamin, med ett centralt verkande an- tihypertensivt medel är kontraindicerat enligt teknikens stånd- punkt. Den antihypertensiva verkan av föreningen N-(2,6-dik1oro- fenyl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-amin, generiskt känd som kloni- din är sålunda exempelvis antagoniserat av ett a-adrenergiskt receptorblockerande medel piperoxan [šchmitt och medarbetare, Eur.J.Pharmacol, 14, 98-100 (1971[7 och fenoxibensamin [Éolme och Fuxe, Eur.J.Pharmacol. 13, 168-174 (1971[7. Det faktum att fenoxibensamin antagoniserar eller blockerar den blodtryckssän- kande verkan av ett centralt verkande antihypertensivt medel, såsom klonidin, antyder klart att fenoxibensamin inte skall ad- ministreras samtidigt med lofexidin.

Det har emellertid överraskande visat sig att de antihyperten- siva effekterna hos lofexidin kan faktiskt förbättras eller potentieras snarare än antagoniseras eller blockeras av en åt- följande administration av mängder fenoxibensamin mindre än de som krävs för att blockera de centrala u-adrenergiska recep- torerna. Sålunda när lofexidin och fenoxibensamin administre- ras i kombination med varandra till människor, kommer den an- tihypertensiva effekten av lofexidin uppenbarligen inte att antagoniseras, vilket man hade anledning att räkna med enligt vad som tidigare var känt. ..-__ _ _. __..__.___.._..__. _. _...._.,.. _ 78Û6h70'6 10 15 20 25 30 _4_ Beroende på många medverkande faktorer resulterande i essentiell hypertension hos människor, såsom stress, mental och emotionella faktorer och beroende på stora variationer i.blodtryck som erhål- les även hos samma patient kan hypertensiva råttor bäst utnyttjas fär att demonstrera förbättringen i antihypertensiv effektivitet hos fenoxibenzamin och lofexidin. Sålunda belyses i Exempel 5 att administrationen av fenoxibenzamin och lofexidin till spontant hypertensiva råttor resulterar i en signifikant förbättring eller potentiering av den antihypertensiva effekten av lofexidin i större utsträckning än vad som kan erhållas med antingen lofexidin I eller fenoxíbenzamin ensamt. Fastän verkan för denna speciella kombination av läkemedel inte är i detalj klar anses det bland annat att de mängder fenoxibenzamin som utnyttjas här kan tjäna att selektivt inhibera den kända pressoreffekten hos lofexidin beroende på dess verkan på de perifera a-adrenergiska receptor- punkterna , vilket möjliggör att lafexidin kan utöva en mera dra- matisk antihypertensiv verkan på grund av dess ohämmade verkan på hjärnan.

Följaktligen avser föreliggande uppfinning anti-hypertensíva kompo- sitioner i enhetsdosform innehållande lofexídin i kombination med fenoxibenzamin. Lofexidin beskrives och kan framställas i enlighet med vad som anges i amerikanska patentskriften 3 966 757. Fenoxi- benzamin kan erhållas och framställas i enlighet med vad som anges i amerikanska patentskriften 2 599 000.

Uttrycket "farmaceutiskt acceptabla salter" innefattar syraadditions- salter av antingen lofexidin och/eller fenoxibenzamin och innefat- tar både icke-toxiska aorganiska och organiska syraadditionssal- ter med de basiska föreningarna. Exempel på oorganiska syror, vil- ka bildar lämpliga salter innefattar saltsyra, bromvätesyra, svavel- syra, och fosforsyra och sura metallsalter , såsom natrium-mono- 10 15 20 25 30 7806470-6 _5_ väte-ortofosfat och kaliumvätesulfat. Exempel på organiska syror vilka bildar lämpliga salter innefattar mono, di och trikarboxyl- syror, exempelvis ättiksyra, fumarsyra, äppelsyra, vínsyra, citron- syra, askorbinsyra, maleinsyra, hydroxi-maleinsyra, benzoesyra, p-hydroxibensoesyra, fenylättiksyra, kanelsyra, salicylsyra, 2-' fenoxibensoesyra och sulfonsyror , såsom metansulfonsyra och 2- hydroxietansulfonsyra. Företrädesvis utnyttjas hydrokloridsaltet av lofexidin och Fenoxibenzamin beroende på deras Farmaceutiska stabilitet och farmakologiska blandbarhet.

De nya kompositionerna innehållande lofexidin och fenoxibenzamin kan administreras på olika sätt och i olika , skilda enhetsdos- former, t.ex. orala kompositioner som tabletter, kapslar, pastil- ler, elixir och emulsioner, klara läsningar och suspensíoner och parenterala kompositioner såsom intramuskulära, intravenösa och intradermala preparat. Mängden aktiva ingridienser i varje enhets- dosform kommer naturligtvis att variera stort beroende på den spe- ciella enhetsdosform som användes, behandlingsperioden, ålder och kön hos den behandlade.patienten och naturen hos den speciella typ av hypertension som behandlas. Sålunda kan en speciell enhets- dos innehålla från så litet som 1 mg till något över 16 mg av de kombinerade aktiva ingredienserna förutom de farmaceutiska utspädningsmedel, vilka kan ingå. Företrädesvis är den totala mängden aktiv ingrediens från omkring 1 till omkring 15 mg per enhetsdos.

Kombinationen av lofexidin och fenoxibenzamin administreras lämp- ligen som en farmaceutisk komposition i förening med eller bland- ning med yttorligare organiska och oorganiska farmaceutiskc ut- spädningsmedel. Lämpliga fasta utspådningsmedel innefattar inerta utspädningsmedel, exempelvis kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos, kalciumfosfat eller natriumfosfat, gronulerings- och des- integreringsmedel, exempelvis majsstärkelse eller algininsyra; 78064704 10 15 20 25 30 _6- bindemedel som exempelvis olika stärkelser, gelatin, laktos och akaciaslem och smörjmedel, såsom magnesiumstearat, stearinsyra eller talk. Lämpliga flytande utspädningsmedel innefattar vatten och alkoholer, såsom etanol, benzylalkohol och polyetylenalkoho- ler, antingen med eller utan tillsats av ett ytaktivt medel. All- mänt innefattar de föredragna flytande utspödningsmedlen, spe- ciellt för injioerbara preparat, vatten, koksaltlösning, dextros och glykollösningar, såsom vattenhaltig propylenglykol eller vat- tenhaltiga lösningar av polyetylenglykol. Flytande preparat för användning som sterila injicerbara lösningar innehåller normalt från omkring 0.1 till omkring 25 viktprocent och företrädesvis från omkring 0.1 till 10 viktprocent aktiva ingredienser i lös- ningen.

Ett föredraget förfarande för administration av den här beskrivna kompositionen är en oral administration , antingen i en fast dos- form, såsom tabletter eller kapslar eller i en flytande dosform såsom ett elixir, en suspension eller emulsion eller sirap. Van- ligen utgör de aktiva ingredienserna från omkring 0.5 till omkring 10 viktprocent i en oral komposition. I sådana lompositioner är den farmaceutiska bäraren vanligen av vattenhaltig typ, exempel- vis aromatiskt vatten, sockerbaserad sirap eller ett farmaceutiskt slem. Suspensionsmedel tillsättes liksom medel för reglering av viskositet, exempelvis magnesiumaluminiumsilikat eller karboxi- metylcellulosa. Buffertar , konserveringsmedel, emulgeringsmedel och andra utspödningsmedel kan också tillsättas.

Beredning för oral användning kan framställas som hårda eller mjuka gelatinkapslar innehållande endast den aktiva ingrediensen eller den aktiva ingrediensen i blandning med ett fast utspädningsmedel, exempelvis laktos, sorbitol, kalciumkarbonat, kaloiumfosfat eller kaolin. Tabletter innehållande lofexidin och fenoxibenzamin kan 10 15 20 25 30 vsoeuvo-6 _7.. framställas på konventionellt sött genom granuleringsmetoder, vilka består i att fukta det torra pulvret med eller utan tillsats av ett bindande ämne, till dess det hela omvandlas till en smulíg mas- sa. Välkända fuktande medel, såsom vatten och andra lösningsmedel kan utnyttjas. Allmänt är det vanligt att tillsätta ett ämne, såsom gelatin, stärkelse eller akaciagummi för att underlätta granuler- ing av dessa material. Granulerna framställda på detta sött kan smörjas genom pudríng eller torrblandning med ett smörjmedel, så- som talk eller zinkstearat och pressas på vanligt sött.

Alternativt kan en torr granuleringsprocess utnyttjas bestående av en förpressning av den aktiva ingrediensen och/eller utspädnings- medlen som ett torrt pulver till stor-tabletter eller förstycken.

Dessa stortabletter eller förstycken sönderbrytes i granuler, sik- tas, smörjes och slås till tabletter på en tablettmaskín för bild- ning av tabletter med önskad storlek och form. Sådana tabletter kan förbli obelagda eller kan beläggas med något känt förfarande för att fördröja sönderdelningen i gastro-intestinalområdet, var- vid erhålles en fördröjd verkan under en längre tidsperiod.

Tabletter kan framställas där lofexidin separat beredes till en form för fördröjd frigöring och därefter blandas med fenoxibenza- min i tabletten. Sålunda kan lofexídin beredas som en belagd pellet och blandas med obelagd fenoxibenzaminpellets som en kapsel eller beredningen för fördröjd frigöring kan införas i en tablett som en separat kärna eller ett skikt. Sådana enhetsdoser med fördröjd frigöring kan lätt beredas för administration enbart en gång om dag- en , varvid man minskar besväret för patienterna.

För parenteral administration, som intramuskulär, intravenös el- ler subkutan administration varierar mängden aktivt material från omkring 0.05 till omkring 20 viktprocent, företrädesvis från om- 7806470-6 10 15 20 25 30 _ 3 _ kring 0.1 till omkring 10 viktprocent av den flytande komposition- en.För att minska eller eliminera irritation vid injektionsstället kan sådana.kompositioner innehålla ett icke joniskt ytaktivt medel med en hydrofil-lipofil balans (HLB) på från omkring 12 till om- kring 17. Mängden ytaktivt medel i sådana beredningar varierar från omkring 1 till omkring 15 viktprocent. Det ytaktiva medlet kan vara en enda komponent med ovan angivet HLB eller en blandning av två eller flera komponenter med önskat HLB-värde. Exempel på ytaktiva medel för parenteral beredning är den typ av polyoxietylensorbi- tan fettsyraestrar liksom exempelvis sorbitan-monooleat och högmo- lekylära addukter av etylenoxid med en hydrofob bas, bildad genom kondensation av propylenoxid med propylenglykol. Koncentration av aktiv ingrediens i dessa olika parenterala enhetsdosformer varierar över ett stort område och består under alla omständigheter från omkring 0.05 till omkring 20 viktprocent av den totala beredningen, varvid de återstående komponenterna är flytande farmakologiska ut- spädningsmedel av tidigare nämnd typ.

Det är med föreliggande uppfinning möjligt att sänka blodtrycket vid hypertension hos däggdjur, bestående av åtföljande administration av en effektiv mängd av lofexidin med fenoxibenzamin, företrädesvis som en av kompositionerna i ovan beskrivna enhetsdosformer. Uttrycket "däggdjur" betecknar förutom människa , möss, råttor, marsvin, kanin- er, vesslor, hundar, katter, kor, hästar och primater. Användning- en av uttrycket "åtföljande administrering" innefattar att den ak- tiva ingrediensen antingen administreras samtidigt , på samma eller annan administrationsväg eller att de administreras med lämpliga tidsintervall så att patienten åtnjuter maximal fördel med den kam- binerade terapin.

De farmaceutiska kompositionerna administreras till djur med en 10 15 20 25 30 7806470-6 -9.. daglig dos från omkring 0.002 till 0.08 mg/kg lofexídin och från omkring 0.01 toll 5 mg/kg fenoxibenzamin per kg kroppsvikt.

Företrödesvis administreras en dos av från omkring 0.002 till omkring 0.02 mg/kg lofexidin och från omkring 0.01 till omkring 1.0 mg/kg av fenoxibenzamin, varvid en antíhypertensiv effekt hos människor med allvarlig hypertension erhålles. Svaga eller mo- derata typer av hypertension kan behandlas med mindre doser eller med större intervaller. Människor är mycket mera känsliga för den a-adrenergiska blockerande verkan av fenoxibenzamin. Så- lunda kan en adekvat blockering av a-adrenergiska receptorer hos människa erhållas med en daglig dos fenoxibenzamin på från omkring 0.01 till 1.0 mg/kg.

Företrödesvis administrera de aktiva ingredienserna oralt som tabletter eller kapslar en till fyra gånger dagligen. Ännu mera föredraget är att de aktiva ingredienserna proportionellt ökas i dessa enhetsdosformer så att de kan administreras två eller tre gånger eller endast en gång per dag.

Uppfínningen belyses av följande exempel.

EXEMPEL 1 Framstüllnigg_av en tablettberednigg_ 1000 tabletter lämpliga för oral användning framställes i enlighet med följande beredning. Gram (a) 2-[1-(2,6-díklorofenoxi)etyl]-4,5-dihydro-1H-imídazol 0.4 hydrokloríd ................................................ (b) N~(2-kloroetyl)-N-(1-metyl-2-fenoxietyl)bensenmetanamin- hydrokloríd .............................................. 5.0 (c) Dikalciumfosfat . . . . . ..................................... 150.0 (d) Netylcellulosø, U.S.P- '(15 eps) 6.6 (e) Talk ...................................................... 20.0 2.5 (f) Kalcíumstearat ............................................ '7806470-6 10 15 20 25 30 -10- 2-[1-(2,6-diklorofenoxi)ety1]-4,5-díhydro~1H-imidazol-hydroklorid, N-(2-kloroetyl)-N-(1-metyl-2-fenoxietyl)benzenmetonamin-hydrokloríd och dikolciumfosfat blandas väl som ett torrt pulver. Det resulteran- de pulvret kan granuleros under användning av en 7.5%-ig vottenlös- ning av metylcellulosa, fick passera en sikt nr 8 och torkades för- siktigt. De torkade granulerna framställda på detta sätt fick passe- ra en sikt nr 12, smordes med återstående talk och kalcíumstearat och slogs till tabletter. Varje tablett innehöll 0.4 mg lofexidin och 5 mg fenoxibenzamin och var lämplig för administration av två, till fyra gånger dagligen.

EXEMPEL 2 Framställnigg av en kapselberedgigg 1000 hårda kapslar i två stycken lämpliga för oral användning fram- ställdes ur följande ingredienser. - Gram (a) 2-[1-(2,6-diklorofenoxi)etyl]-4,5-dihydro-1H-imidazol- hydroklorid ......................................... 0.4 (b) N-(2-kloroetyl)-N-(1-metyl-2-fenoxietyl)bensenmetan- amín-hydrokloríd ................................... 5.0 (c) Laktos, U.S.P. ..................................... 100.0 (d) Stärkelse, U.S.P.................................... 10.0 (e) Talk, U.S.P. ....................................... 5.0 1.0 (f) Kalciumstearat .....................................

Alla de finpulvriserade materialen torrblandades tills de var jämnt fördelade och fylldes sedan på hårda gelatinkapslar av lämplig stor- lek.

På liknande sätt kunde mjuka gelatinkapslar i ett stycke framstäl- las med ovanstående beredning som granulerades och slogs eller pres- sades direkt på ett rotationsmunstycke eller en planform, varvid kapslar bildades. Alternativt kunde ovanstående utspädningsmedel uteslutas och de aktiva ingredienserna införas som ett pulver direkt 10 15 20 25 78061470-6 _ 11 _ i kapslarnd.

Varje kapsel innehöll 0.1 mg lofexidin och 5 mg fenoxibenzamin och var lömpliga för oral administration två-till fYra~9åfl9fiI Öa91i9efi- EXEMPEL 3 Framstöllnigg_av en parenteral lösning En steril lösning framställdes på följande sött. (o) 2-[1-(216-diklorofenoxi)etyl]-4,5-dihydro-1H- unna;aonaoaoooonooolououaooon 046 (b) N-(2-kloroetyl)-N-(1-metyl-2-fenoxietyl)benSen- metanamin-hydroklorid ........................{{.. 8.0 (0) Natriumkloríd .................................... 0.9 (d) Metylparaben ..................................... 0.18 .............. 0.02 (e) Propylparaben ....

(F) Vatten för injektion till 1000 ml non n ø a n ø »enas-nosen Ovanstående ingredienser löstes i vatten ooh steriliserades genom filtrering. Varje ml lösning innehöll 0.6 mg lofexidin och 8 mg fenoxibenzamin och var lömpliga för intravenös injektion två 9ån9eP dagligen.

EXEMPEL 4 Framstöllning av en tablett med skikt för långsam frigöring. 1000 skiktade tabletter innehållande ett skikt för långsam frigör- ing av lofexidin och ett skikt för snabb frigöríng av fenoxibenz- amin framställdes på följande sött. 10 15 20 25 30 78061170-'6 _12..

Skiktet för långsam frigöring -Q (a) 2-[1-(2,6-diklorofenoxi)etyl]-4,5-dihydro- 1H-ímidazol-hydroklorid .................. 0.8 (b) Hydroxípropylmetylcellulosa (4000 eps) .............................. 100.0 (c) Mannitol ... . . . . ......................... 200.0 (d) Majsstärkelse ........................... 6.0 (e) Zinkstearat .................}........... 3.6 Skíktet för snabb frig§rin§_ (f) N-(2-kloroetyl)-N-(1-metyl-2-fenoxíetyl)- benSenmetanamin-hydroklorid ............. 10.0 (g) Mikrokrístallin cellulosa ................ 150.0 (h) Stärkelse ................................ 150.0 Med användning av lämplig blandare blandades 2-[1-(2,6-dikloro- fenoxi)-etyl]-4,5-díhydro-1H-imidazol-hydroklorid, mannitol och hydroxipropylpmetylcellulosa noggrant genom geometrisk utspäd- ning,-Blandningen blandades i en Fitàmill utrustad med en sikt nr 000 och granulerades med användning av 5% stärkelsepasta framställt genom tillsats av majsstärkelse till ca 115 ml vat- ten. Ytterligare vatten tillsattes efter behov för framställning av ett lämpligt granulat. Det resulterande granulatet våtsiktades under användning av sikt nr 2 och torkades vid 40 - 50°C under 8 till 12 timmar. Det torkade granulatet maldes och fördes genom en sikt nr 10. Zinkstearat, vilket hade förts genom en sikt nr 20 till- sattes granulatet och blandades väl och det resulterande granulatet förvarades efter långsam frígöring för tablettslagning.

N-(2-kloroetvl)-N-(1-metyl-2-fenoxíetyl)-bensenmetamin-hydroklorid maldes, om så var nödvändigt för erhållande av ett pulver, där huvud- delen av partiklarna hade en storlek omkring 10-150/um. Det malda 10 15 20 25 30 7806470-5 _13... pulvret, mikrokristallin cellulosa och stärkelse blandas väl i en Fitzmill utrustad med sikt nr 000 och den resulterande blandningen för snabb frigöring förvaras för tablettslagning.

Med användning av en lämplig skiktpress, såsom en Manesty Layer- press tillsattes granulatet för långsam frigöring till den justera- de munstyckskaviteten för erhållande av ett skikt med en vikt av 310 mg. Granulatet pressades lätt genom att utsättas för färtrycks- slag och därefter tillsattes skiktet snabb frigöring, varvid erhölls ett skikt vägande 310 mg. Det slutliga presstrycket justerades för erhållande av lämpliga tabletter med en total vikt på 620 g. Varje tablett innehöll 0.8 mg lofexidin och 10 mg fenoxibenzamin och kan administreras en gång om dagen för maximal bekvämlighet för patienten.

EXEMPEL 5 Följande exempel belyser den förbättrade antihypertensiva effekten erhållen med lofexídin i kombination med en otillräcklig mängd fenoxibenzamin för att verka som ett centralt a-adrenergerande me- del.

Två distinkta grupper hanråttor med spontan hypertension ( 7 måna- ders ålder, 12 råttor per grupp) placerades i plexiglassburar ut- rustade med tryckmanschett och fotocellomvandlare ansluten till en Sphygmomancmeter via en fotopulsförstärkare lämpad för mätning av blodtrycket. Hanråttor föredrogs beroende på sin större storlek, vilket underlättade blodtrycksmätníngarna och gjorde dessa mera tillförlitliga.

En grupp djur administrerades med propylenglykol vid en das av 1 ml/kg, varefter de återstående två grupperna av djuren admini- strerades med fenoxibenzaminhydroklorid vid en dos av 2.5 mg/kg.

Två timmar senare erhöll hälften av djuren propylenglykol och hälf- 78Ü6ë70-6 10 15 20 _ 14 _ ten av djuren fenoxibenzamin och administrerades med lofexidin- hydroklorid(introperitonealt) med en dos på 0.06 mg/kg. Somti-1 digt fick den återstående gruppen av de fenoxibenzamin-förbehand- lode djuren en ekvivolent volym saltlösning. Alla administrationer genomfördes genom intraperitoneal administration. Följande blodtrycks- värden upptecknades en timme senare. Blodtrycken uttrycktes i mm Hg.

Konmlldjur 155 I” 2 Fenoxibenzamin (2.5 mg/kg 138 1 3 Lofexidin (0.06 mg/kg) 1s4'i 7 Fenoxibenzamin (2.5 mg/kg) i kombination med hfexicun (cos mg/kg) no ï 1o Ovanstående data visar klart att medan den möngd fenoxibenzamin som administreras i sig själv ör otillräcklig för att ge en mar-_ kerod ontihypertensiv effekt , ger samma mängd fenoxibenzamin i kombination med lofexidin en ytterligare 20%-ig sänkning av . blodtrycket över vilken som erhölls med fenoxibenzamin ensamt, och en ytterligare 30%-ig sänkning av blodtrycket i jämförelse med vad som erhölls med lofexidin ensamt.

Claims (2)

10 7806470-6 15 Patentkrav

1. Antihypertensivt preparat 1 enhetsdosform med förbättrad antihypertensiveffekt, k ä n n e t e c k n a t av att det består av från 0,1 till 1,0 mg 2-[fi-(2,6-diklorofenoxi)etylß- -4,5-dihydro-1H-imidazol och från 0,5 till 15 mg N-(2-kloro- etyl)-N-(1~metyl-2-fenoxietyl)-bensenmetanamin eller farmaceu- tiskt acceptabla salter av var och en samt en farmaceutisk bä- rare.

2. Preparat enligt krav 1, ek ä n n e t e c k n a t av att nämnda enhetsdosform är en tablett. 7806470-6 S A M M A N D R A G Terapeutisk antihypertensiv komposition innehållande 2-¿'fl-(2,6-diklorofenoxi)ety§7-4,5-dihydro-1H-imidazol .och N-(2-kloroetyl)-N-(1-metyl-2-fenoxietyl)bensen- -metanamin eller deras icke-toxiska,farmaceutiskt acceptabla salter. .___ nu... _ _-, _... . ._ . .