CZ2004313A3 - Nové ligandy vážící se do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru v R-stavu - Google Patents
Nové ligandy vážící se do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru v R-stavu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004313A3 CZ2004313A3 CZ2004313A CZ2004313A CZ2004313A3 CZ 2004313 A3 CZ2004313 A3 CZ 2004313A3 CZ 2004313 A CZ2004313 A CZ 2004313A CZ 2004313 A CZ2004313 A CZ 2004313A CZ 2004313 A3 CZ2004313 A3 CZ 2004313A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- binding ligand
- zinc binding
- halogen
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 259
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 126
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 126
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 124
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 444
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 399
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 274
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 263
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 212
- 108010088577 zinc-binding protein Proteins 0.000 claims description 203
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 198
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 180
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 175
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 174
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 154
- -1 dithiocarboxylates Chemical class 0.000 claims description 137
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 125
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 110
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 110
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 75
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 66
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 64
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 56
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 44
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 39
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 37
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 21
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O desmosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[N+]1=CC(CC[C@H](N)C(O)=O)=C(CCC[C@H](N)C(O)=O)C(CC[C@H](N)C(O)=O)=C1 VEVRNHHLCPGNDU-MUGJNUQGSA-O 0.000 claims description 19
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001565 benzotriazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005566 carbazolylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 8
- 150000003870 salicylic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 7
- JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-thiolate Chemical class SC1=NN=NN1 JAAIPIWKKXCNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 claims description 6
- UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carbonitrile Chemical class N#CC1=CNN=N1 UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000004707 phenolate Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 11h-benzo[a]carbazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1N2 MYKQKWIPLZEVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004653 anthracenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005567 fluorenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000005560 phenanthrenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 9
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 379
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 121
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 19
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 18
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 11
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Chemical class 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUOVBFFLXKJFEE-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=CC2=NNN=C21 GUOVBFFLXKJFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONZDEFYNHCDVRH-UHFFFAOYSA-N 3-(naphthalen-2-yloxymethyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(COC=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 ONZDEFYNHCDVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QRYSWXFQLFLJTC-UHFFFAOYSA-N 616-82-0 Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 QRYSWXFQLFLJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 5
- PRYNJOJHKYNLIS-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 PRYNJOJHKYNLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-7-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1NC=C2 ORVPXPKEZLTMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(CC)=CC2=C1 BWNBLGQCCSCCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYZIVXOEJNAIBS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(C)NC2=C1 CYZIVXOEJNAIBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CC(C#N)=C1 CVKOOKPNCVYHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLNHAVGAMMHQNC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-1-yl]oxybutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCC(=O)O)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O ZLNHAVGAMMHQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 3
- XZWXQSGFZHRDNB-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XZWXQSGFZHRDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 230000004572 zinc-binding Effects 0.000 description 3
- HTFKYUIYCWNLNL-POHAHGRESA-N (5z)-5-[(3-ethoxy-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(OCC)=CC(\C=C/2C(NC(=O)S\2)=O)=C1 HTFKYUIYCWNLNL-POHAHGRESA-N 0.000 description 2
- IPQWMGNQGDHUJR-TWGQIWQCSA-N (5z)-5-[(3-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(\C=C/2C(NC(=O)S\2)=O)=C1 IPQWMGNQGDHUJR-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBIAGSJDARBSKG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrole Chemical class ON1C=CC=C1 XBIAGSJDARBSKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNWKDMRQWSDYCU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 LNWKDMRQWSDYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VQUBLYCYPFBXNA-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=C(CC)NC2=C1 VQUBLYCYPFBXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1H-indole Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1 BHNHHSOHWZKFOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZJMOYAYPSJTNG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-phenylphenyl)methoxy]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 KZJMOYAYPSJTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(Br)=CC=C3NC2=C1 LTBWKAYPXIIVPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodonaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ZQRJVPHFWVEIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKMXBEZLGNNTIJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-[(4-propan-2-ylanilino)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NCC1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 QKMXBEZLGNNTIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVWOHBWQJGLXIJ-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1I RVWOHBWQJGLXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEKNOVDWGFGZMB-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 FEKNOVDWGFGZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKECISRCTNHSNA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-formylphenoxy)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 GKECISRCTNHSNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHECANWNRIBKEI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyanomethylsulfanyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(SCC#N)C=C1 OHECANWNRIBKEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDIZUZAVKXEJGF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-bromo-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCC(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 PDIZUZAVKXEJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCONLCUTYNWJGK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 OCONLCUTYNWJGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBUFBIFPUAHIDX-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 HBUFBIFPUAHIDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYTMYQRFLUTBEL-UHFFFAOYSA-N 5-(pyridin-2-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=CC=N1 NYTMYQRFLUTBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCNLJTNNQJEBIE-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-bromo-4-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Br)C(OC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 KCNLJTNNQJEBIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDKMUVWAEHLOBD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-1-yl]oxypentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC(=O)O)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O RDKMUVWAEHLOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBWDLADZPDVBOV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(4-nitrophenyl)methoxy]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 HBWDLADZPDVBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IZZIWIAOVZOBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTIUWXJUJKDMPG-UHFFFAOYSA-N 7-formyl-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound O=CC1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 RTIUWXJUJKDMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N DL-isoserine Natural products NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- YBKKLZGZHIBOBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-formylindol-1-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OCC)C=C(C=O)C2=C1 YBKKLZGZHIBOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDSJLHOCUPDPOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-formylindol-1-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)OCC)C=C(C=O)C2=C1 WDSJLHOCUPDPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELMYVTXAHKHBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-formylphenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=C(C=O)C=C1 QELMYVTXAHKHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N indoline-3-carbaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C=O)CNC2=C1 NBKQRVSGHYZUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPXKZFCIIVAYNF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound C=1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1C=C1SC(=O)NC1=O KPXKZFCIIVAYNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJRLLHPUHGWGC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 UMJRLLHPUHGWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPPQFOJGISOBPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCC1=NNN=N1 YPPQFOJGISOBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISLSUSBRICMLQB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(cyanomethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OCC#N)C=C1 ISLSUSBRICMLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005564 oxazolylene group Chemical group 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N (4-acetylphenyl)boronic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(B(O)O)C=C1 OBQRODBYVNIZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWVAPEUZJRGTSH-UHFFFAOYSA-N (4-formylnaphthalen-1-yl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C(C=O)C2=C1 XWVAPEUZJRGTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- LODOBCLAGUEESL-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(2-chlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 LODOBCLAGUEESL-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- LJEQHDQLEYCLSC-RMKNXTFCSA-N (5e)-5-[(2-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 LJEQHDQLEYCLSC-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- CAHCXHIKGCIUCO-XNTDXEJSSA-N (5e)-5-[(2-phenylmethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C/C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CAHCXHIKGCIUCO-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 1
- PAIQMMLSXDZBKP-WEVVVXLNSA-N (5e)-5-[(3-bromo-5-ethoxy-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=C(O)C(OCC)=CC(\C=C\2C(NC(=O)S/2)=O)=C1 PAIQMMLSXDZBKP-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- DTXPSQFSJWKKSG-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(3-chlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(\C=C\2C(NC(=O)S/2)=O)=C1 DTXPSQFSJWKKSG-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- KHGSTORHXXLQBR-WEVVVXLNSA-N (5e)-5-[(3-ethoxy-4-hydroxy-5-nitrophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C(OCC)=CC(\C=C\2C(NC(=O)S/2)=O)=C1 KHGSTORHXXLQBR-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- HWOVMANHBOBQRW-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(3-nitrophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(\C=C\2C(NC(=O)S/2)=O)=C1 HWOVMANHBOBQRW-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- SKRSSNZOVQMETG-GXDHUFHOSA-N (5e)-5-[(3-phenoxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)S\C1=C\C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 SKRSSNZOVQMETG-GXDHUFHOSA-N 0.000 description 1
- WOJYBXTWFNRUTA-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(4-bromophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 WOJYBXTWFNRUTA-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- ARHIHDVVUHVQCP-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 ARHIHDVVUHVQCP-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- DWADLBIRAWMTCN-VMPITWQZSA-N (5e)-5-[(4-nitrophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 DWADLBIRAWMTCN-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- NITHMFXIRVGRJD-XNTDXEJSSA-N (5e)-5-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C/C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NITHMFXIRVGRJD-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 1
- LNPKMUHSBCXBNB-XNTDXEJSSA-N (5e)-5-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)S\C1=C\C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LNPKMUHSBCXBNB-XNTDXEJSSA-N 0.000 description 1
- SGIZECXZFLAGBW-SOFGYWHQSA-N (5e)-5-benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C/C1=CC=CC=C1 SGIZECXZFLAGBW-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- ATGWUPYXIYFRKP-WQLSENKSSA-N (5z)-5-(naphthalen-2-ylmethylidene)-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)S\C1=C/C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ATGWUPYXIYFRKP-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- FKSQUNCVENBSMC-YWEYNIOJSA-N (5z)-5-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 FKSQUNCVENBSMC-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- BLCHWUBPPGEKBS-YVMONPNESA-N (5z)-5-[(2-bromophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 BLCHWUBPPGEKBS-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- IZVVCHFDGJEVTB-YVMONPNESA-N (5z)-5-[(2-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1=CC=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 IZVVCHFDGJEVTB-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- ULWSONREDISANN-YVMONPNESA-N (5z)-5-[(3-bromophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CC=CC(\C=C/2C(NC(=O)S\2)=O)=C1 ULWSONREDISANN-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- KUGWAQWUAGDMPL-UVTDQMKNSA-N (5z)-5-[(3-phenoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 KUGWAQWUAGDMPL-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 1
- OTTGINRZTJUWBT-YVMONPNESA-N (5z)-5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 OTTGINRZTJUWBT-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- HIWUQEXWRIIIKB-YVMONPNESA-N (5z)-5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=S)S\1 HIWUQEXWRIIIKB-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- VESGBWCBYXZTMM-WTKPLQERSA-N (5z)-5-[(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC(O)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 VESGBWCBYXZTMM-WTKPLQERSA-N 0.000 description 1
- KAICHBSRWFIESE-UITAMQMPSA-N (5z)-5-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C/2C(NC(=O)S\2)=O)=C1 KAICHBSRWFIESE-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- VRUKGUBMRBLJJW-TWGQIWQCSA-N (5z)-5-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 VRUKGUBMRBLJJW-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- XLTKBDZXXGQCSC-TWGQIWQCSA-N (5z)-5-[(4-methoxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)N\1 XLTKBDZXXGQCSC-TWGQIWQCSA-N 0.000 description 1
- FRWNAQDBODEVAL-YVMONPNESA-N (5z)-5-[(4-nitrophenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=S)S\1 FRWNAQDBODEVAL-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- FONFGNGCCZIGRM-YFHOEESVSA-N (5z)-5-[[4-(dimethylamino)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 FONFGNGCCZIGRM-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004512 1,2,3-thiadiazol-4-yl group Chemical group S1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004529 1,2,3-triazinyl group Chemical group N1=NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZGZBVRRPMNQEDK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromo-1,4-dimethoxynaphthalen-2-yl)propan-2-ol Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=C(Br)C(CC(C)O)=C(OC)C2=C1 ZGZBVRRPMNQEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylbenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HLQZCRVEEQKNMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=CC(Cl)=C1 DDGRAFHHXYIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- NDUMGRUKHBJNDS-UHFFFAOYSA-N 11-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxyundecanoic acid Chemical compound C1=CC2=CC(OCCCCCCCCCCC(=O)O)=CC=C2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O NDUMGRUKHBJNDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGWYGKAODRREGE-UHFFFAOYSA-N 12-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxydodecanoic acid Chemical compound C1=CC2=CC(OCCCCCCCCCCCC(=O)O)=CC=C2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O BGWYGKAODRREGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQILNGHMXUBVNM-UHFFFAOYSA-N 15-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxypentadecanoic acid Chemical compound C1=CC2=CC(OCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O)=CC=C2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O QQILNGHMXUBVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ol Chemical class OC1=CC=CN1 WLODWTPNUWYZKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000301 2-(3-chlorophenyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUUGBTJTGRTIFK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-formylindol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)O)C=C(C=O)C2=C1 ZUUGBTJTGRTIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRROFCAJRAVIET-UHFFFAOYSA-N 2-[2-bromo-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(Br)C(OCC(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 CRROFCAJRAVIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVXJXIKQJDDGX-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC(=O)O)C=C1C=C1SC(=O)NC1=O RXVXJXIKQJDDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEWKNKANAUKMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 NEWKNKANAUKMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKWHLKJQMUONQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)phenyl]sulfanylacetic acid Chemical compound C1=CC(SCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 FAKWHLKJQMUONQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEFCOCVEDBFXOF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-3-methoxyphenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC(OCC(O)=O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 JEFCOCVEDBFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGEDUIWYKPMUMZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-1-yl]oxyacetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O PGEDUIWYKPMUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXMCOLGPDOYHNK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 WXMCOLGPDOYHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPAERPQRCZMRB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CNC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 WGPAERPQRCZMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWYBCYUPPXYLJF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazol-9-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1C(C=C1)=CC=C1CN1C2=CC=C(C3=NNN=N3)C=C2C2=CC=CC=C21 DWYBCYUPPXYLJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSMOVWSOBKATQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]indol-1-yl]methyl]phenyl]benzonitrile Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)C=C1 VPSMOVWSOBKATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGYCCDAAFQVQRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CNC1=CC=C(C2=NNN=N2)C=C1 NGYCCDAAFQVQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMAIOEPWYAITQH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxyoctanoic acid Chemical compound O=C1SC(C(N1)=O)=CC=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)OC(C(=O)O)CCCCCC VMAIOEPWYAITQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMIIHQKCMAFUPX-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)benzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 PMIIHQKCMAFUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O JYYLQSCZISREGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXQERQFQMSLJU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NN=NN1 GOXQERQFQMSLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ONMDNQFBIVCMAS-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-11h-benzo[a]carbazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC3=C(C=C(C(C(=O)O)=C4)O)C4=CC=C3C2=C1 ONMDNQFBIVCMAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O WWWFHFGUOIQNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCTXHRYRWXABY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[(4-methoxyanilino)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 FMCTXHRYRWXABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZQSRFASBWWWCX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[(4-methoxyphenyl)sulfamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 ZZQSRFASBWWWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1O SWDNKOFGNPGRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC(O)=C1C(O)=O AAUQLHHARJUJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODAXBFZKBKYTGD-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-(2H-tetrazol-5-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=2NN=NN=2)=C1 ODAXBFZKBKYTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UJNKPNVZZLJEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-6-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound C1=C2C(=O)C=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=CC=C1C=1N=NNN=1 UJNKPNVZZLJEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 2h-benzotriazol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NN=NC2=C1 XSFHICWNEBCMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTYRZXNEFUYFCJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1Br UTYRZXNEFUYFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YELLAPKUWRTITI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 YELLAPKUWRTITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWOUSYSNFCKAZ-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 QMWOUSYSNFCKAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYSNMLRQPYQOGT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-trityltetrazol-5-yl)-9h-carbazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C(N1N=C(N=N1)C=1C=C2C3=CC=CC=C3NC2=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FYSNMLRQPYQOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUBCLRQANHTKO-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)-9-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]carbazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1CN1C2=CC=C(C3=NNN=N3)C=C2C2=CC=CC=C21 BJUBCLRQANHTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCSGPMGIWTXPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=C(C2=C3)C=1NC2=CC=C3C=1N=NNN=1 OVCSGPMGIWTXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLLAVCDEXKZMC-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-tetrazol-5-yl)-n-[[3-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]phenyl]methyl]aniline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(OC=2C=C(CNC=3C=C(C=CC=3)C3=NNN=N3)C=CC=2)=C1 MMLLAVCDEXKZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTZOWGOXFQNPPO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-formylindol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)O)C=C(C=O)C2=C1 JTZOWGOXFQNPPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- CCCLIXBSUZNVSN-UHFFFAOYSA-N 3-(phenoxymethyl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(COC=2C=CC=CC=2)=C1 CCCLIXBSUZNVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSEZLKFEHQKJRB-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1h-indole-7-carboxylic acid Chemical compound C=1NC=2C(C(=O)O)=CC=CC=2C=1C=C1SC(=O)NC1=O ZSEZLKFEHQKJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQBQBFUOCTYUDC-UHFFFAOYSA-N 3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 PQBQBFUOCTYUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- KMRHTTIIGJDFJC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]indol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CCC(=O)O)C=C1C=C1SC(=O)NC1=O KMRHTTIIGJDFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAIJMICLQPVQC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 SOAIJMICLQPVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFHHDUNQFAFHC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 DLFHHDUNQFAFHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEFYMLPXLNJOQJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[3-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]methyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1CNC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 SEFYMLPXLNJOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLBOKWATBVWMN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]methyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1CNC1=CC=C(C2=NNN=N2)C=C1 VBLBOKWATBVWMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZDULFDYCJYIT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)benzoyl]amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2=NNN=N2)C=C1 HBZDULFDYCJYIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJCMWMYFJLKGY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)benzoyl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2=NNN=N2)C=C1 YZJCMWMYFJLKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMSEABYVHUZHW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoyl]amino]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1OCC1=NNN=N1 XXMSEABYVHUZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDEJJGZZJSTFJR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[4-(2h-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoyl]amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1SCC1=NNN=N1 IDEJJGZZJSTFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZOJCWSEYPZQGJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-methylindol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC=2C=C(C=CC=2)C#N)C(C)=C1C=C1SC(=O)NC1=O XZOJCWSEYPZQGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKGWFBFHWUEEIN-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)benzoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 RKGWFBFHWUEEIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGPCURSTLLGHAP-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC(=CC=2)C2=NNN=N2)=C1 ZGPCURSTLLGHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJGCOUQBGIPNM-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC(OCC3=NNN=N3)=CC=2)=C1 LGJGCOUQBGIPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDJOFHMRPGZTG-UHFFFAOYSA-N 3-[n-(2-cyanoethyl)-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]anilino]propanenitrile Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N(CCC#N)CCC#N)C=C1 WQDJOFHMRPGZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC(C#N)=C1 NJXPYZHXZZCTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QONZLRFFQVJION-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-(3-methoxyphenyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C=C(C(O)=CC3=CC=2)C(O)=O)=C1 QONZLRFFQVJION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUZKLPWLOQIPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-(3-phenylphenyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 LXUZKLPWLOQIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWGMXIAYOOBGDF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-(4-methoxyphenyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 ZWGMXIAYOOBGDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHCLBIHJBMRQO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-(4-methylphenyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 UPHCLBIHJBMRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFPVYDWCFOSGM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-[(4-methoxyanilino)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NCC1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 AVFPVYDWCFOSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBGWDAPVFBLSQI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-[(naphthalen-1-ylmethylamino)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CNCC=3C=C4C=C(C(=CC4=CC=3)O)C(=O)O)=CC=CC2=C1 BBGWDAPVFBLSQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQVZYBNTDKTGQC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-[(quinolin-6-ylamino)methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound N1=CC=CC2=CC(NCC=3C=C4C=C(C(=CC4=CC=3)O)C(=O)O)=CC=C21 NQVZYBNTDKTGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWPCCADPVMBCT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-[[(2-phenylphenyl)methylamino]methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1CNCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RSWPCCADPVMBCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCOHRZHRDJFSAV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-[[(4-methoxyphenyl)methylamino]methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 FCOHRZHRDJFSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USBWPDASTXHCKZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-[[(4-phenoxyphenyl)methylamino]methyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1CNCC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 USBWPDASTXHCKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNSQHMPMHZAEPG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-7-phenylnaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=CC=C1 NNSQHMPMHZAEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC(C#N)=C1 SGHBRHKBCLLVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 RRRCPCOJPQLWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALZTKYDMKTSFA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2=NNN=N2)C=C1 LALZTKYDMKTSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHPOODBFINJPX-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[[4-(2h-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1SCC1=NNN=N1 MDHPOODBFINJPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNMKUIQCIRAXBN-UHFFFAOYSA-N 4,7-dibromo-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C(Br)=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 WNMKUIQCIRAXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEKBULKUEADYRB-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NNN=N1 GEKBULKUEADYRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJUCOBREGDVEJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=NNN=N1 DJUCOBREGDVEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- PZMAAUVBBMCEPT-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-phenylphenoxy)methyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1COC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 PZMAAUVBBMCEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRKDEAFRQCTBN-VMPITWQZSA-N 4-[(e)-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1\C=C\1C(=O)NC(=O)S/1 LXRKDEAFRQCTBN-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- VIVGEYDRIJNANJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-bromo-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-1-yl]oxybutanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCC(=O)O)=C(Br)C=C1C=C1SC(=O)NC1=O VIVGEYDRIJNANJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOXKSLVVSKUGD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-bromo-4-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCC(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 ZOOXKSLVVSKUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBQPSIZWCCGFW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-chloro-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCC(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 LUBQPSIZWCCGFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDRGDNNFODLFNL-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2,5-dimethylpyrrol-1-yl]benzoic acid Chemical compound CC=1N(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)C(C)=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O XDRGDNNFODLFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUGVIMGREGYMCE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC1=CC=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 YUGVIMGREGYMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CLOGOTCXRCQAQH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]methyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CNC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 CLOGOTCXRCQAQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFRPIGACHIQMMZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]methyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CNC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 QFRPIGACHIQMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSQJPIBQVIKMW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2h-tetrazol-5-yl)benzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C2=NNN=N2)C=C1 XVSQJPIBQVIKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJTMXKRYZBTEGA-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-bromo-6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxymethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1COC1=CC=C(C(Br)=C(C=C2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 FJTMXKRYZBTEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORPDGZOLAPNHP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=C(C=O)C2=C1 LORPDGZOLAPNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UTMDJGPRCLQPBT-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-1,2,3-benzotriazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=NNN=C12 UTMDJGPRCLQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ODVBBZFQPGORMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(S)C=C1 LMJXSOYPAOSIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPKIPGHRNIOPT-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=NNN=C21 MVPKIPGHRNIOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYXPFMKLPOCJL-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-4-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC2=C1OCO2 TWYXPFMKLPOCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRIXENBUDKGCX-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(OCO2)C2=C1 HHRIXENBUDKGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWYUQEXIJUOOOQ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-2-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC2=CC=CC=C2O1 ZWYUQEXIJUOOOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVHDIBLAFERQO-UHFFFAOYSA-N 5-(1-benzofuran-7-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC2=C1OC=C2 KCVHDIBLAFERQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUNWYNVSBRXNJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(1-naphthalen-2-ylethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(C)=C1SC(=O)NC1=O PUNWYNVSBRXNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTRHCGCTZECOC-UHFFFAOYSA-N 5-(1-phenylethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)=C1SC(=O)NC1=O YLTRHCGCTZECOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHRXHVLUIOFBC-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CNC=N1 LYHRXHVLUIOFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPCEGFPKMQCHL-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-indol-3-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CNC2=CC=CC=C12 YRPCEGFPKMQCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIJLDCCGVOWFDA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-diphenylethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJLDCCGVOWFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUGHXPGJQRAAH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-adamantylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=C1C(C2)CC3CC2CC1C3 SNUGHXPGJQRAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVBXKTXLJTDRI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 YHVBXKTXLJTDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZNKMXOSABBQJV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxy-5-methylanilino)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(O)=CC(NC2C(NC(=O)S2)=O)=C1 HZNKMXOSABBQJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWZNHKMUSLKULV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methylphenyl)-2h-tetrazole Chemical compound CC1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 GWZNHKMUSLKULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWWINOIXMBLCEM-UHFFFAOYSA-N 5-(3-phenylmethoxyphenyl)-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 VWWINOIXMBLCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZMDMWMKVPGDP-UHFFFAOYSA-N 5-(4-bromophenyl)-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=NNN=N1 YMZMDMWMKVPGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDOJOGLENHXBDZ-UHFFFAOYSA-N 5-(anthracen-9-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=C(C=CC=C2)C2=CC2=CC=CC=C12 LDOJOGLENHXBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOIFFOJXKXXKG-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-1-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 PZOIFFOJXKXXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSMCZPDNYGAZSO-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-1-ylmethyl)-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC=1N=NNN=1 JSMCZPDNYGAZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHWBBJGNDBRXEW-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-1-ylmethylidene)-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)SC1=CC1=CC=CC2=CC=CC=C12 KHWBBJGNDBRXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZUPCQOPJXOHH-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-2-ylmethyl)-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CC1=NN=NN1 PGZUPCQOPJXOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZXMJWJVDAPREH-UHFFFAOYSA-N 5-(naphthalen-2-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 YZXMJWJVDAPREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIHIGXYXSSARE-UHFFFAOYSA-N 5-(pyridin-2-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=N1 YKIHIGXYXSSARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCYIVMBYMWUAHM-UHFFFAOYSA-N 5-(pyridin-4-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=NC=C1 MCYIVMBYMWUAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLRXYSUEXNFEB-UHFFFAOYSA-N 5-(quinolin-2-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HZLRXYSUEXNFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPMAAVKTGBAHB-UHFFFAOYSA-N 5-(quinolin-3-ylmethyl)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)CC1C(NC(S1)=O)=O ZQPMAAVKTGBAHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROQWDXAYJHDYAF-UHFFFAOYSA-N 5-(quinolin-4-ylmethylidene)-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=NC2=CC=CC=C12 ROQWDXAYJHDYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLQCBMPXZCLSJE-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-benzyl-2-methylindol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC=2C=CC=CC=2)C(C)=C1C=C1SC(=O)NC1=O MLQCBMPXZCLSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHJJYQZCGYBSK-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-benzylindol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=CC=C1 FSHJJYQZCGYBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZKRRYOLYJIBN-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-bromo-6-methoxynaphthalen-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C(Br)=C1C=C1SC(=O)NC1=O GFZKRRYOLYJIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLXBSTFDMSTUAC-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-bromonaphthalen-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(Br)=C1C=C1SC(=O)NC1=O HLXBSTFDMSTUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRUDKHGILUCAMR-UHFFFAOYSA-N 5-[(1-methylindol-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1C=C1SC(=O)NC1=O GRUDKHGILUCAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGAKPZUHZYZWKU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3,6-trichlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1Cl IGAKPZUHZYZWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXFJSGIVYLSHAV-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3-dichlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1Cl WXFJSGIVYLSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSKKFPKPUZANM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4,6-tribromo-3-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1=C(Br)C=C(Br)C(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1Br ULSKKFPKPUZANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOQCVWNOILUEM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FWOQCVWNOILUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUOVOGTZQNQWFV-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 XUOVOGTZQNQWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXJTXWHZJSCSP-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FVXJTXWHZJSCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAYUQYNMDLCRIE-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]furan-2-sulfonic acid Chemical compound O1C(S(=O)(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 KAYUQYNMDLCRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWSZSXZXCZFCFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 PWSZSXZXCZFCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUQQPMAKGYQEG-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-difluorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 KSUQQPMAKGYQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEYLNTUDICNOGO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 SEYLNTUDICNOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATAAKQUGUXDRFW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dimethylphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 ATAAKQUGUXDRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFQVAONSHOTOCW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chloro-1-methylindol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(Cl)=C1C=C1SC(=O)NC1=O DFQVAONSHOTOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFXCKEUGBNKYRW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethyl-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC=1NC2=CC=CC=C2C=1C=C1SC(=O)NC1=O HFXCKEUGBNKYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXQGOYQECJOKR-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methoxynaphthalen-1-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C=C1SC(=O)NC1=O DEXQGOYQECJOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZXKINXAOGGVKL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methyl-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC2=CC=CC=C2C=1C=C1SC(=O)NC1=O PZXKINXAOGGVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURWTIDHCXOUKY-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-oxo-1h-quinolin-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC2=CC=CC=C2NC1=O QURWTIDHCXOUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIFYPFNKKSDEAI-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenyl-1h-imidazol-5-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CIFYPFNKKSDEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXZCJWCUYLGJK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenyl-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=C(C=2C=CC=CC=2)NC2=CC=CC=C12 VTXZCJWCUYLGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMHNKQBFCQZBM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenylphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1SC(C(N1)=O)CC1=C(C=CC=C1)C1=CC=CC=C1 OJMHNKQBFCQZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHPCXXPPAJOXRS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-phenyltriazol-4-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=NN(C=2C=CC=CC=2)N=C1 DHPCXXPPAJOXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRVPYDXCADQQL-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dibromophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Br)C(Br)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 ZYRVPYDXCADQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQOFENGCCDZOW-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 MYQOFENGCCDZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFIRMNDQUFKHHE-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dibromo-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 MFIRMNDQUFKHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLVPHWLHRTVQAG-UHFFFAOYSA-N 5-[(3,5-dichlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 FLVPHWLHRTVQAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQFKVGACKJIAV-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-carboxy-4-hydroxyphenyl)methyl]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(CC=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 JWQFKVGACKJIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMJOIJMZYURIJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 OVMJOIJMZYURIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVOSQTFRHINPKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 KVOSQTFRHINPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXBMDHXBFMPBB-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxy-2-phenylmethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC=1C(OC)=CC=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O FXXBMDHXBFMPBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKJGTGDTWYQNY-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(CC2C(NC(=O)S2)=O)=C1 FLKJGTGDTWYQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFUGCKNXNBJNF-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-methoxyphenyl)methylidene]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(C=C2C(NC(=O)N2)=O)=C1 NQFUGCKNXNBJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSAMFBBKHJZYDX-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 OSAMFBBKHJZYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPLDJHALZBPVNS-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-phenylmethoxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)SC1=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 CPLDJHALZBPVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIKRDDYYBUKFS-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromo-2,6-dichlorophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 YKIKRDDYYBUKFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJBJEPWVJXXJLY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-bromothiophen-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound BrC1=CSC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 IJBJEPWVJXXJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXCNLPOQHINCO-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-butoxyphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 KKXCNLPOQHINCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHUZWYSHNLSTHB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)sulfanylmethyl]-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1SCC1=NNN=N1 CHUZWYSHNLSTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSFKLPLQZUZDJZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-2,6-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 PSFKLPLQZUZDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYSLBWITWCUKY-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-2,6-dimethylphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 SNYSLBWITWCUKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHBFHCAGSBARE-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 ZCHBFHCAGSBARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKPHVGNWQVVMBC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-iodo-5-methoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound IC1=C(O)C(OC)=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 HKPHVGNWQVVMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXUCDXDINMYLH-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-iodophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(I)C(O)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 ZBXUCDXDINMYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKUFIYNEFXNIP-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxy-3-methoxy-5-nitrophenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(O)C(OC)=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 NUKUFIYNEFXNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBITXJRZWAVMNK-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxynaphthalen-1-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(O)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O JBITXJRZWAVMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPRHTXTWOFOCF-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-imidazol-1-ylphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(N2C=NC=C2)C=C1 FFPRHTXTWOFOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVYVYNQVHQWKGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxy-2,3-dimethylphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(C)C(OC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 PVYVYNQVHQWKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSZBNQJXYIMDT-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methoxynaphthalen-1-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OC)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O FTSZBNQJXYIMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVHJBBGQIUAVRA-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylnaphthalen-1-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O UVHJBBGQIUAVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVDCRGZIPLYTEX-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylsulfanylphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 CVDCRGZIPLYTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEIFTQHMDCKSIB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-methylsulfanylphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 SEIFTQHMDCKSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXISBWCZMKNOBJ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-nitro-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2NC=C1C=C1SC(=O)NC1=O AXISBWCZMKNOBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMLRGYVPHSVSL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-phenoxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YDMLRGYVPHSVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCOSPKGBINVQZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CNC2=CC=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=C12 SKCOSPKGBINVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRLYVRWKISPMD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-phenylphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 RHRLYVRWKISPMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNCZWQQVCTSAL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-phenylphenyl)methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)SC1=CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 VRNCZWQQVCTSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJFAVLILWJYGBI-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-pyridin-2-ylphenyl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1 NJFAVLILWJYGBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJMRNKDBXYBSQT-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-bromo-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2NC=C1C=C1SC(=O)NC1=O ZJMRNKDBXYBSQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUEUAPNBXOBUBV-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-bromo-2-methyl-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC2=CC=C(Br)C=C2C=1C=C1SC(=O)NC1=O ZUEUAPNBXOBUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAPKIGLRWAGXDP-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-nitro-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC=C1C=C1SC(=O)NC1=O NAPKIGLRWAGXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMMJCJQTBSGHGX-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-phenylmethoxy-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 MMMJCJQTBSGHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGZNJWREYIKIJU-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-phenylmethoxy-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C1=C2)=CNC1=CN=C2OCC1=CC=CC=C1 NGZNJWREYIKIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWANMIOBSBFNNI-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-bromo-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1NC2=CC(Br)=CC=C2C=1C=C1SC(=O)NC1=O QWANMIOBSBFNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWSRLOOOXGXSRO-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-hydroxynaphthalen-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC2=CC(O)=CC=C2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O MWSRLOOOXGXSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSMHDBMXABSVEN-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methoxy-2-oxo-1h-quinolin-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2NC(=O)C=1C=C1SC(=O)NC1=O XSMHDBMXABSVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLKLAHOUMDITOY-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methoxynaphthalen-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O DLKLAHOUMDITOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFQGLKXHCVMTB-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methyl-2-oxo-1h-quinolin-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2NC(=O)C=1C=C1SC(=O)NC1=O SQFQGLKXHCVMTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBTKXTLCVWQWFQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-methylpyridin-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=N1 ZBTKXTLCVWQWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRFZDVYZUBDJI-UHFFFAOYSA-N 5-[(7-bromo-2-methyl-1h-indol-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC=1NC2=C(Br)C=CC=C2C=1C=C1SC(=O)NC1=O SJRFZDVYZUBDJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBWKLDXHZOGJQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(8-hydroxyquinolin-2-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N1=C2C(O)=CC=CC2=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O RKBWKLDXHZOGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEFPAJIPYFGVLR-UHFFFAOYSA-N 5-[(8-methyl-2-oxo-1h-quinolin-3-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC=2C(C)=CC=CC=2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O IEFPAJIPYFGVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNLSIPCUTVXKTI-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3-bromophenyl)ethylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC(Br)=CC=1C(C)=C1SC(=O)NC1=O DNLSIPCUTVXKTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKDSKLCRVOJGP-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(C)=C1C(=O)NC(=O)S1 OBKDSKLCRVOJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXPCWGQPDVELID-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(3-methoxyphenyl)ethylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 MXPCWGQPDVELID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZFZYGTIUYBSL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-bromophenyl)ethylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C)=C1SC(=O)NC1=O PGZFZYGTIUYBSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDTOPEPLZHZUDK-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-methoxyphenyl)ethylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)=C1C(=O)NC(=O)S1 UDTOPEPLZHZUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNPVBNBSHSRXRV-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-phenoxyphenyl)ethylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C)=C1SC(=O)NC1=O LNPVBNBSHSRXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFPJVSVNOUYKRI-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(6-methoxynaphthalen-2-yl)ethylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(C)=C1SC(=O)NC1=O FFPJVSVNOUYKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- ZJRGSRRXAGZTJJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-bromo-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-1-yl]oxypentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCCC(=O)O)=C(Br)C=C1C=C1SC(=O)NC1=O ZJRGSRRXAGZTJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTERRDCCXVAZFJ-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(naphthalen-2-yloxymethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OCC(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 RTERRDCCXVAZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJLPSZZRBUXMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[(4-phenylphenoxy)methyl]phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC(C=2NN=NN=2)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DJLPSZZRBUXMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPZLOPWRMJRCQB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[(4-phenylphenyl)methoxy]phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1COC(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 QPZLOPWRMJRCQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNHUAOJPCUOXJO-UHFFFAOYSA-N 5-[3-methoxy-4-[(4-phenylphenyl)methoxy]phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound COC1=CC(C=2NN=NN=2)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNHUAOJPCUOXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBGHDSKWPUGBPT-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(4-phenylphenoxy)methyl]phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=C(C=2NN=NN=2)C=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NBGHDSKWPUGBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUHRJVBVBUISMD-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(N2C(=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=C2C)C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 DUHRJVBVBUISMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHRILAREUMRZJO-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-(3,5-dichlorophenyl)-2-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)pyrrol-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)N(C=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)C(C)=C1C=C1SC(=O)NC1=O UHRILAREUMRZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QROIXVLJKYORQN-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-(benzenesulfonyl)indol-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CN(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C2=CC=CC=C12 QROIXVLJKYORQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFJSUFQSWBILOD-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-4-nitroindol-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(C=C2C(NC(=O)S2)=O)C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2N1CC1=CC=CC=C1F VFJSUFQSWBILOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRNORLLTLVVFP-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-[(9,10-dioxoanthracen-2-yl)methyl]indol-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C1=CC=CC=C11)=CN1CC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC=CC=2)C2=O)C2=C1 VZRNORLLTLVVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFNXICOASLFHQF-UHFFFAOYSA-N 5-[[2,6-dichloro-4-(dibenzylamino)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)=CC(Cl)=C1C=C1SC(=O)NC1=O YFNXICOASLFHQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXHJYXHMBJIKI-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(4-bromophenyl)sulfanyl-1-methylindol-3-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1SC1=CC=C(Br)C=C1 GMXHJYXHMBJIKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARHWIEKPLLKXHJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(4-pentylbenzoyl)-1-benzofuran-5-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(CCCCC)=CC=C1C(=O)C1=CC2=CC(C=C3C(NC(=O)S3)=O)=CC=C2O1 ARHWIEKPLLKXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNRASMWRCLDLSZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FNRASMWRCLDLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSNPQXITIAHDV-UHFFFAOYSA-N 5-[[2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]naphthalen-1-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 XCSNPQXITIAHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWTUPBOIUAJJMU-UHFFFAOYSA-N 5-[[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC(C=C1OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JWTUPBOIUAJJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBVQAFLUMULSY-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-(4-methylphenoxy)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC1=CC=CC(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 LMBVQAFLUMULSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGRZJVAIGUMVLJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-phenylphenoxy)methyl]phenyl]methyl]-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC(CC=2NN=NN=2)=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AGRZJVAIGUMVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAIJXDWIEXOOAB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(2-methylpropyl)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 NAIJXDWIEXOOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQLQYNQWCTDQF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(diethylazaniumyl)phenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazol-4-olate Chemical compound C1=CC(N(CC)CC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 CWQLQYNQWCTDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERWXTMWLFGSCK-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N(C)C)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O VERWXTMWLFGSCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONFGNGCCZIGRM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(dimethylamino)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FONFGNGCCZIGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJRVRELEASDUMY-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(dimethylamino)phenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 JJRVRELEASDUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJATQLDSPAWAZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(thiadiazol-4-yl)phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=C(C=2N=NSC=2)C=C1 KVJATQLDSPAWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEDBNAWDMKCSIU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(2-fluoro-6-nitrophenyl)methoxy]-2,6-dimethoxyphenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C(OC)=C(C=C2C(NC(=O)S2)=O)C(OC)=CC=1OCC1=C(F)C=CC=C1[N+]([O-])=O FEDBNAWDMKCSIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKXPGAWCZJDQMZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=S)S1 IKXPGAWCZJDQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVCKXRXIWIOCV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[3-(4-bromophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C=CC(C=C1)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 ZFVCKXRXIWIOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDRWGJJZGJSGZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC=1N=NNN=1 HHDRWGJJZGJSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=NNN=C21 PZBQVZFITSVHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O NKBASRXWGAGQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJXHSFSHNKFRLN-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1O SJXHSFSHNKFRLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAXPSIPBZAUIDS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexylidene-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1=C1CCCCC1 OAXPSIPBZAUIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTCFOFWMEPQCSR-UHFFFAOYSA-N 5-formylsalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1O UTCFOFWMEPQCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2h-tetrazole Chemical compound CC=1N=NNN=1 XZGLNCKSNVGDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWQPGBPTSZZQQV-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-2h-tetrazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C=1N=NNN=1 BWQPGBPTSZZQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEKHHZHWADUZJK-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-yl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C=C1C1=NN=NN1 CEKHHZHWADUZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOCDQWRMYHJTMY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2h-benzotriazole Chemical compound C1=C([N+](=O)[O-])C=CC2=NNN=C21 AOCDQWRMYHJTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 5-nitrosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O PPDRLQLKHRZIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2h-tetrazole Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 MARUHZGHZWCEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-naphthol Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(O)=CC=C21 YLDFTMJPQJXGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUDIPHFBLCTFN-UHFFFAOYSA-N 6-formylnaphthalene-2-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=CC2=CC(C=O)=CC=C21 WKUDIPHFBLCTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYSTTYNEEVNMQB-UHFFFAOYSA-N 7-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2C=C3C=C(C(=CC3=CC=2)O)C(=O)O)=C1 ZYSTTYNEEVNMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPAVRZXWYYLJOJ-UHFFFAOYSA-N 7-(1-benzofuran-2-yl)-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C=3C=C4C=C(C(=CC4=CC=3)O)C(=O)O)=CC2=C1 YPAVRZXWYYLJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSVZILJWJLJZRS-UHFFFAOYSA-N 7-(3-ethoxyphenyl)-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC(C=2C=C3C=C(C(O)=CC3=CC=2)C(O)=O)=C1 SSVZILJWJLJZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVYIIGPRSJCSZ-UHFFFAOYSA-N 7-(4-acetylphenyl)-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 LRVYIIGPRSJCSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMMRUUMCMIXOCL-UHFFFAOYSA-N 7-(4-carboxyphenyl)-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 SMMRUUMCMIXOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGALRKNOVXCHMH-UHFFFAOYSA-N 7-(4-formylphenyl)-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1C1=CC=C(C=O)C=C1 QGALRKNOVXCHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQQLOCJGKYHNEU-UHFFFAOYSA-N 7-[(1,3-benzothiazol-6-ylamino)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N=CSC2=CC(NCC=2C=C3C=C(C(=CC3=CC=2)O)C(=O)O)=C1 KQQLOCJGKYHNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRZHISGMUWRJIN-UHFFFAOYSA-N 7-[(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethylamino)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C2OCCC2=CC(CNCC=2C=C3C=C(C(=CC3=CC=2)O)C(=O)O)=C1 PRZHISGMUWRJIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYHYERZKSWGCIH-UHFFFAOYSA-N 7-[(3,5-dichloroanilino)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1CNC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 YYHYERZKSWGCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPFREGKSJNIZOZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-bromoanilino)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1CNC1=CC=C(Br)C=C1 KPFREGKSJNIZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEHBZDJFZYMAOJ-UHFFFAOYSA-N 7-[(n-acetyl-4-bromoanilino)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(O)=O)=CC2=CC=1CN(C(=O)C)C1=CC=C(Br)C=C1 XEHBZDJFZYMAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXVMVZSKDNMTR-UHFFFAOYSA-N 7-[(n-acetyl-4-propan-2-ylanilino)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1N(C(C)=O)CC1=CC=C(C=C(O)C(=C2)C(O)=O)C2=C1 NZXVMVZSKDNMTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSAJHGEFHWNSA-UHFFFAOYSA-N 7-[[(4-chlorophenyl)methylamino]methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=CC=1CNCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXSAJHGEFHWNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBVJRGVARLQGCY-UHFFFAOYSA-N 7-[[acetyl(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C(C(O)=O)=CC2=CC(CN(CC=3C=C4CCOC4=CC=3)C(=O)C)=CC=C21 NBVJRGVARLQGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKWHHRNWTIKBSO-UHFFFAOYSA-N 7-[[acetyl-[(4-chlorophenyl)methyl]amino]methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2C=C(O)C(C(O)=O)=CC2=CC=1CN(C(=O)C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 DKWHHRNWTIKBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJGYINCZYLRRX-UHFFFAOYSA-N 8-(6-formylnaphthalen-2-yl)oxyoctanoic acid Chemical compound C1=C(C=O)C=CC2=CC(OCCCCCCCC(=O)O)=CC=C21 OLJGYINCZYLRRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTEOLMYVQJNEME-UHFFFAOYSA-N 8-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C=12C(C(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=1C=C1SC(=O)NC1=O NTEOLMYVQJNEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 8-bromooctanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCBr BKJFDZSBZWHRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMQODOTISBVOG-UHFFFAOYSA-N 9-(naphthalen-2-ylmethyl)-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1CN(C1=CC=2)C3=CC=CC=C3C1=CC=2C=1N=NNN=1 MWMQODOTISBVOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBJBVLUJKEEGA-UHFFFAOYSA-N 9-[(2-phenylphenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC(C3=NNN=N3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZOBJBVLUJKEEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZLWSQMXIILIA-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-chlorophenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound ClC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C=C3C3=CC=CC=C32)C2=NNN=N2)=C1 SHZLWSQMXIILIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCXUSUNJCMUJI-UHFFFAOYSA-N 9-[(3-methylphenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound CC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C=C3C3=CC=CC=C32)C2=NNN=N2)=C1 BUCXUSUNJCMUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQXYTXIDHZZXAQ-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-bromophenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1CN1C2=CC=C(C3=NNN=N3)C=C2C2=CC=CC=C21 AQXYTXIDHZZXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAYSVQWFMKUBJD-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-iodophenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1CN1C2=CC=C(C3=NNN=N3)C=C2C2=CC=CC=C21 CAYSVQWFMKUBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNYRXBBADZUKDP-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1CN(C1=CC=2)C3=CC=CC=C3C1=CC=2C=1N=NNN=1 PNYRXBBADZUKDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDAZGDYFQZAXPI-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-phenylphenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC(C3=NNN=N3)=CC=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RDAZGDYFQZAXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQKNWLSNVCFXDC-UHFFFAOYSA-N 9-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CN2C3=CC=C(C=C3C3=CC=CC=C32)C2=NNN=N2)=C1 XQKNWLSNVCFXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQGPHHFRLCNVKD-UHFFFAOYSA-N 9-benzyl-3-(2h-tetrazol-5-yl)carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC(C=3NN=NN=3)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 HQGPHHFRLCNVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDXRPPDCHGHWMY-UHFFFAOYSA-N 9-pyridin-2-ylfluoren-9-ol Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=CC=N1 YDXRPPDCHGHWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C#N)=CC=C3NC2=C1 APYLNYCULQUSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAQOXFTSDVYCJ-UHFFFAOYSA-N CNC(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl.OC(C(C=C1)=CC2=C1NN=N2)=O Chemical compound CNC(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl.OC(C(C=C1)=CC2=C1NN=N2)=O SOAQOXFTSDVYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWUIVAHVJZMRB-UHFFFAOYSA-N CNCCC(C=C1)=CC(Cl)=C1OC.OC(C(C=C1)=CC2=C1NN=N2)=O Chemical compound CNCCC(C=C1)=CC(Cl)=C1OC.OC(C(C=C1)=CC2=C1NN=N2)=O SSWUIVAHVJZMRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIWBLLDCJSNWKI-UHFFFAOYSA-N CNCCC(C=C1)=CC(OC)=C1OC.OC(C(C=C1)=CC2=C1NN=N2)=O Chemical compound CNCCC(C=C1)=CC(OC)=C1OC.OC(C(C=C1)=CC2=C1NN=N2)=O ZIWBLLDCJSNWKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELATUVLKHGSMP-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dichloro-4-hydroxyphenyl)-2H-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 JELATUVLKHGSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-5-aminosalicylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GEFDRROBUCULOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- GRYVZBSQHWFTOL-UHFFFAOYSA-N N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)CC1C(NC(S1)=O)=O Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC(=C12)CC1C(NC(S1)=O)=O GRYVZBSQHWFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002820 allylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FYDDCVVWRYVCFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C(S1)=NC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 FYDDCVVWRYVCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYAOQMLMIHIETK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-nitro-4-(2h-tetrazol-5-yl)anilino]-2-oxoacetate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C(=O)OCC)=CC=C1C1=NNN=N1 HYAOQMLMIHIETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKKBCXXFCWGDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]indole-1-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C(=O)OCC)C=C1C=C1SC(=O)NC1=O VAKKBCXXFCWGDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAAZISQVJWDFPZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-chloro-4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenoxy]butanoate Chemical compound C1=C(Cl)C(OCCCC(=O)OCC)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 HAAZISQVJWDFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMPKYXMONPUSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxybutanoate Chemical compound C1=CC2=CC(OCCCC(=O)OCC)=CC=C2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O NUMPKYXMONPUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXXWANVAKDIRKQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-[6-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-2-yl]oxyhexanoate Chemical compound C1=CC2=CC(OCCCCCC(=O)OCC)=CC=C2C=C1C=C1SC(=O)NC1=O TXXWANVAKDIRKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 NLWBJPPMPLPZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUPRIIUPYMGIK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-2-methylindol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1C BDUPRIIUPYMGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGNCSGVWUOAKX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]indol-1-yl]methyl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C(C=C2C(NC(=O)S2)=O)=C1 VCGNCSGVWUOAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGSUELJOTQHWLL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-6-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound O=C1C=C(Cl)C(C(=O)OC)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HGSUELJOTQHWLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- GEZKSSBZDHMUHN-UHFFFAOYSA-N n-(2h-benzotriazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C2NN=NC2=C1 GEZKSSBZDHMUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUNGXBPUJASACW-UHFFFAOYSA-N n-(3-aminopropyl)-4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-1-yl]oxybutanamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCC(=O)NCCCN)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O JUNGXBPUJASACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDYSTILGJVYLMS-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C3N=NNC3=CC=2)=C1 JDYSTILGJVYLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NETOUGNNGHJWSK-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyanophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 NETOUGNNGHJWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZMKJIWVORMHR-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluorophenyl)-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)C=2C=C3N=NNC3=CC=2)=C1 MIZMKJIWVORMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTPYZVWIAWQTO-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 CSTPYZVWIAWQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBSHRNOTJWPJDJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-butoxyphenyl)-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 JBSHRNOTJWPJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POIBDCTYFRBZRL-UHFFFAOYSA-N n-(4-butylphenyl)-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 POIBDCTYFRBZRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJSKIJZOAOQNAK-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 ZJSKIJZOAOQNAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZHYRHAOAARPS-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MGZHYRHAOAARPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIUKZWHGTUJOAH-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(OCC2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JIUKZWHGTUJOAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQOKRYQNSLTPHF-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-(2h-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(SCC2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XQOKRYQNSLTPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKFNUDSPZUBOER-UHFFFAOYSA-N n-(9h-fluoren-2-yl)-4-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2C2)C2=CC=1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 FKFNUDSPZUBOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTCBSMZRHOOLD-UHFFFAOYSA-N n-(9h-fluoren-2-yl)-4-(2h-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2C2)C2=CC=1NC(=O)C(C=C1)=CC=C1SCC=1N=NNN=1 JMTCBSMZRHOOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTNKTRFJACPKH-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CNC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 OZTNKTRFJACPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANXNZUIVCCUVFE-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromophenyl)methyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC(CNC(=O)C=2C=C3N=NNC3=CC=2)=C1 ANXNZUIVCCUVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJPPANNKUANGNG-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CNC(=O)C=2C=C3N=NNC3=CC=2)=C1 WJPPANNKUANGNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQHNDFXNSJIPY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC(C=1)=CC=CC=1C=1N=NNN=1 MNQHNDFXNSJIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPUFRROJAGVJNE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-phenoxyphenyl)methyl]-4-(2h-tetrazol-5-yl)aniline Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC(C=C1)=CC=C1C=1N=NNN=1 OPUFRROJAGVJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZHHWZVNDBJNNS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CCNC(=O)C=2C=C3N=NNC3=CC=2)=C1 ZZHHWZVNDBJNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIQSHIVCGVZFAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 BIQSHIVCGVZFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKYJSIMGTYVEH-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C1=NN=NN1 NHKYJSIMGTYVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHBHWOJADWVHKL-UHFFFAOYSA-N n-[3-bromo-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(Br)C(OC(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 GHBHWOJADWVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDVDGMUCUQUBHY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C=C1C(=O)NC(=O)S1 MDVDGMUCUQUBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- SQRBIUDDAOHHAJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenyl-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NN=NC2=CC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SQRBIUDDAOHHAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJUFKXPWDTDEX-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C2NN=NC2=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 QGJUFKXPWDTDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCHKXLVOGMGBEV-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4-(2h-tetrazol-5-yl)benzamide Chemical compound C=1C=C(C2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZCHKXLVOGMGBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXWDOKGBPSYLF-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamide Chemical compound C=1C=C(OCC2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 DYXWDOKGBPSYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNFKJZOFTOJIGM-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4-(2h-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamide Chemical compound C=1C=C(SCC2=NNN=N2)C=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HNFKJZOFTOJIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-M naphthalen-1-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N nmp n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O.CN1CCCC1=O VWBWQOUWDOULQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N para-isopropylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 LRTFPLFDLJYEKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKBQTFDMPVHKDL-UHFFFAOYSA-N pentyl 3-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]-1h-indole-6-carboxylate Chemical compound C=1NC2=CC(C(=O)OCCCCC)=CC=C2C=1C=C1SC(=O)NC1=O MKBQTFDMPVHKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;benzoate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N propylcarbamic acid Chemical class CCCNC(O)=O KBJXDTIYSSQJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical compound O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 description 1
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M silver;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C(F)(F)F KZJPVUDYAMEDRM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KECRYSLLDABRQB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[4-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)methyl]naphthalen-1-yl]oxybutanoylamino]propyl]carbamate Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCC(=O)NCCCNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C=C1SC(=O)NC1=O KECRYSLLDABRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROTPJBLSNEGO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2h-benzotriazole-5-carbonylamino)phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(NN=N2)C2=C1 YYROTPJBLSNEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 125000005559 triazolylene group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D249/18—Benzotriazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Nové ligandy vážící se do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru v R-stavu
Oblast techniky
Předkládaný vynález popisuje nové ligandy vážící se do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru v R-stavu, inzulínové hexamery v R-stavu, které tyto ligandy obsahují a vodné inzulínové preparáty, které tyto inzulínové hexamery v R-stavu obsahují. Nové preparáty uvolňují po podkožní injekci inzulín zpomaleně.
Dosavadní stav techniky
Alosterie inzulínu. Inzulínový hexamer je alosterický protein, který vykazuje jak pozitivní, tak negativní kooperativitu a při vazbě ligandu také reaktivitu pouze poloviny aktivních míst. Při tomto alosterickém chování se uplatňují jednak dvě vnitřně související alosterické tranzice, popsané jako LA0 a L% mezi třemi vnitřně konvertujícími alosterickými stavy (Obr. 1), i A , B
L 0 L 0
Τθ θ T3R3 <-» Re (Obr. 1) popsanými jako T6, T3R3 a R6, a také dvě třídy alosterických vazebných míst pro ligandy, popsané jako fenolické kapsy a His810 aniontová místa.
Struktury inzulínového hexameru a vazba ligandů. Tranzice od T- do R-stavu hexameru zahrnuje přeměnu prvních devíti zbytků B řetězce z prodloužené konformace v T-stavu na α-helikální konformaci v R-stavu. Tato tranzice ze svinutého stavu na ahelikální konformaci způsobí, že N-koncový zbytek Fe81 změní pozici o ~ 30A. Tato konformační změna umožní vznik hydrofobních kapes (fenolických kapes) na rozhraní podjednotek (tří u T3R3 a šesti u R6) a nové spirály B-řetězce vytvoří 3-helixové balíčky (jeden v T3R3 a dva v R6) s osou souměrnosti, která je podélná k trojnásobné ose souměrnosti hexameru. HisB10Zn2+ v každé R3 jednotce je nucen změnit koordinační geometrii z oktahedrální na tetrahedrální (jednozubé, monodentátové ligandy) nebo na pentahedrální (bidentátové ligandy). Vytvořením helixových balíčků vznikne v každé R3 jednotce hydrofobní tunel, který se táhne od povrchu ~ 12Á až k His810 kovovému iontu. Tento tunel a HisB10Zn2+ tvoří aniontové vazebné místo.
• · · · · · • · · · · • · · · • · · · ·
Vazba ligandu hexameru a stabilita inzulínových preparátů. Role T- a R-tranzice není in vivo známa. Přidávání alosterických ligandů (např. fenolu a chloridových iontů) k inzulínovým preparátům je ovšem běžně rozšířené. Hexamerizace je řízena spoluprací Zn2+ z His610 míst a vzniká tak T6. Následující ligandem řízená tranzice T6 na T3R3 a na R6 výrazně zvyšuje fyzikální a chemickou stabilitu výsledných preparátů.
Vazba ligandu a inzulínové preparáty s dlouhotrvajícím účinkem. Přestože konverze T6 na T3R3 a R3 zlepšuje stabilitu preparátu, rychlost absorpce rozpustného hexamerického preparátu po podání podkožní injekcí není nijak ovlivněna přidáním fenolu ani chloridu.
Možné účinky hexamerického preparátu po injekci. Nejprve se z proteinu oddělí malé molekuly ligandů. Afinita ligandů k inzulínu většinou tento proces zpomaluje. Na druhé straně afinita Zn2+ pro např. albumin a velký prostor pro difúzi lipofilního fenolu má tendenci toto oddělování spíše urychlovat. Asi 10 až 15 minut po injekci se rozložení jednotlivých druhů inzulínu v podkožní tkáni nijak zvlášť neliší od preparátu bez zinku o stejné koncentraci. Pozorovanou rychlost absorpce proto v tomto bodu bude určovat rovnovážný bod v rozložení jednotlivých druhů inzulínu. Za tohoto režimu se rychlost absorpce pohybuje mezi 1 hodinou (platí pro rychle účinkující inzulínové analogy jako je např. Asp628 lidský inzulín) a 4 hodinami (Co3+ hexamer).
Současné přístupy ke zpomaleně účinkujícím inzulínům. Významné prodloužení absorpčního poločasu - na asi 4 hodiny u rozpustného lidského inzulínového hexameru - bylo nutno ještě dále různými modifikacemi vylepšit, aby bylo zajištěno požadované prodloužení. Většinou se toho dosahuje tak, že se použijí preparáty, kde je hlavní inzulínová složka ve formě krystalické a/nebo amorfní sraženiny. U tohoto typu preparátu se rozpouštěním sraženiny v podkožních zásobách zpomaluje rychlost absorpce. Do této kategorie preparátů patří NF a Ultralente, kde se krystalizace/precipitace zvyšuje přidáním protaminu a nadbytku zinečnatých iontů.
Jiný přístup využívá použití inzulínových derivátů, kde se zvyšuje celkový náboj a tím i izoelektrický bod. Tím pádem se také zvyšuje minimální pH, při kterém se deriváty rozpouští, z 5,5 na fyziologickou úroveň. Takové preparáty se podávají injekcí jako průhledné roztoky s lehce kyselým pH. Následující úprava pH na neutrální hodnotu indukuje krystalizaci/precipitaci v podkožní zásobárně a rozpouštění se opět stane proměnnou, která je pro absorpci limitující. Do této kategorie inzulínových analogů patří GlyA21ArgB31ArgB32 lidský inzulín.
• · · · • · k
• · • · · ·
Nedávno byly připraveny série rozpustných inzulínových derivátů s hydrofobní skupinou, která je kovalentně navázaná na boční řetězec Lys629. Tyto deriváty by mohly vykázat prodloužený profil působení díky různým mechanismům, např. vazbě albuminu (např. B29-N£-myristoyl-des(B30) lidský inzulín), prodloužené době, kdy je protein sám mezi sebou pospojován, a/nebo díky lepivosti (např. B29-NE-(N-lithocholyl-y-glutamyl)-des(B30) lidský inzulín), kdy jsou tyto mechanismy indukovány připojenou hydrofobní skupinou.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález popisuje nové ligandy vážící se do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru v R-stavu. Ligandy stabilizují hexamery a mění rozpustnost tak, že se pohybuje v neutrálním rozmezí. Výsledné preparáty po podání injekcí do podkoží uvolňují inzulín pozvolna. Ve srovnání s dříve používanými pomalu účinkujícími preparáty slouží ligandy k modifikaci načasování jak lidského inzulínu, tak inzulínových mutantů/analogů. Ligandy samotné nebo v kombinaci s novými ligandy, které vytváří fenolovou kapsu, také přispívají ke zvýšené fyzikální a chemické stabilitě výsledných preparátů. Navíc preparáty uvolňují aktivní inzulín častěji než např. NF preparáty.
Definice
Následující oddíl obsahuje detailní definice, kterými je vynález popisován. „Halogen“ označuje atom vybraný ze skupiny zahrnující F, Cl, Br a I.
Termín - C6 alkyl“ zde označuje nasycený, rozvětvený nebo přímý uhlovodík, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Příkladem je např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, řerf-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, ře/Ť-pentyl, n-hexyl, isohexyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány. Termín „Ci - C6 alkylen“ zde označuje nasycený, rozvětvený nebo přímý uhlovodík s dvojnou vazbou, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Příkladem je např. methylen, 1,2-ethylen, 1,3-propylen, 1,2-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, 1,6-hexylen apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „C2 - C6 alkenyl“ zde označuje nasycený, rozvětvený nebo přímý uhlovodík, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a nejméně jednu dvojnou vazbu. Příkladem je např. vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-nexadienyl, 5-hexenyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
•· i*·· • · ·· ···· · · • · · · • ···· · ···· · • · ··· · ··· ····· ····· ··
Termín „C2 - C6 alkynyl“ zde označuje nasycený, rozvětvený nebo přímý uhlovodík, který obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku a nejméně jednu trojnou vazbu. Příkladem je např. ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 2,4hexadiynyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány. Termín „C1 - C6 alkoxy“ zde označuje radikálový -O-Ci-C6-alkyl, kde CpCe-alkyl odpovídá termínu popsaném výše. Příkladem je např. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, ře/Ť-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy skupina apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány. Termín „Ci - C6 cykloalkyl“ zde označuje nasycený cyklický uhlovodík, který obsahuje 3 až 8 atomů uhlíku a jednu nebo dvě dvojné vazby. Příkladem je např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „C4-8 cykloalkenyl“ zde označuje nearomatický cyklický uhlovodík, který obsahuje 4 až 8 atomů uhlíku a jednu nebo dvě dvojné vazby. Příkladem je např. 1cyklopentenyl, 2-cyklopentenyl, 3-cyklopentenyl, 1-cyklohexenyl, 2-cyklohexenyl, 3cyklohexenyl, 2-cykloheptenyl, 3-cykloheptenyl, 2-cyklooktenyl, 1,4-cyklooktadienyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „Heterocyklyl“ zde označuje nearomatický cyklický řetězec, který má 3 až 10 členů a obsahuje jeden nebo více heterologních atomů vybraných ze skupiny: dusík, kyslík, síra a v některých případech může obsahovat jednu nebo dvě dvojné vazby. Příkladem je např. pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, aziridinyl, tetrahydrofuranyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „Aryl“ zde označuje aromatické cyklické uhlíkaté řetězce jako jsou monocyklické řetězce se šesti členy a 9 až 14-ti členné bi- a tricyklické uhlíkaté aromatické řetězce. Příkladem je např. fenyl, bifenylyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány. Pod termínem „Aryl“ se také rozumí částečně nasycené deriváty výše uvedených cyklických aromatických řetězců. Příkladem těchto částečně nasycených derivátů je 1,2,3,4tetrahydronaftyl, 1,4-dihydronaftyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „Arylen“ zde označuje aromatické cyklické uhlíkaté řetězce jako jsou monocyklické řetězce se šesti členy a 9 až 14-ti členné bi- a tricyklické uhlíkaté aromatické řetězce. Příkladem je např. fenyl, bifenylyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány. Pod termínem „Aryl“ se také rozumí částečně nasycené deriváty výše uvedených cyklických aromatických řetězců. Příkladem těchto částečně nasycených derivátů je 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 1,4-dihydronaftyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „Aryloxy“ zde označuje skupinu -O-aryl, kde aryl odpovídá popisu uvedeném výše.
Termín „Aroyl“ zde označuje skupinu -C(O)-aryl, kde aryl odpovídá popisu uvedeném výše.
Termín „Heteroaryl“ zde označuje aromatické heterocyklické uhlíkaté řetězce, které obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru jako jsou 5 až 7mi členné monocyklické a 8 až 14ti členné bi- a tricyklické aromatické heterocyklické řetězce obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Příkladem je např. furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, 3-oxopyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothioazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl,
1.2.4- triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl,
1.3.4- oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, isoindolyl, benzofuryl, benzothienyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, purinyl, chinazolinyl, chinolizinyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl, akridinyl, thiazolidinyl, 2-thiooxothíazolídinyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány. Pod termínem „Heteroaryl“ se také rozumí částečně nasycené deriváty výše uvedených cyklických řetězců. Příkladem těchto částečně nasycených derivátů je 2,3dihydrobenzofuranyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „Heteroarylen“ zde označuje bivalentní aromatické heterocyklické řetězce, které obsahují jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru jako jsou 5 až 7mi členné monocyklické a 8 až 14ti členné bi- a tricyklické aromatické heterocyklické řetězce obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny obsahující dusík, kyslík a síru. Příkladem je např. furylen, thienylen, pyrrolylen, oxazolylen, thiazolylen, imidazolylen, isoxazolylen, isothioazolylen, 1,2,3• · ···· ·· · » · · · · · » ···· · ···
B · ··· ····· triazolylen, 1,2,4-triazolylen, pyranylen, pyridylen, pyridazinylen, pyrimidinylen, pyrazinylen, 1,2,3-triazinylen, 1,2,4-tríazinylen, 1,3,5-triazinylen, 1,2,3-oxadiazolylen,
1.2.4- oxadiazolylen, 1,2,5-oxadiazolylen, 1,3,4-oxadiazolylen, 1,2,3-thiadiazolylen,
1.2.4- thiadiazolylen, 1,2,5-thiadiazolylen, 1,3,4-thiadiazolylen, tetrazolylen, thiadiazinylen, indolylen, isoindolylen, benzofurylen, benzothienylen, indazolylen, benzimidazolylen, benzthiazolylen, benzisothiazolylen, benzoxazolylen, benzisoxazolylen, purinylen, chinazolinylen, chinolizinylen, chinolinylen, isochinolinylen, chinoxalinylen, naftyridinylen, pteridinylen, karbazolylen, azepinylen, diazepinylen, akridinylen apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány. Pod termínem „Heteroarylen“ se také rozumí částečně nasycené deriváty výše uvedených cyklických řetězců. Příkladem těchto částečně nasycených derivátů je 2,3dihydrobenzofuranylen, pyrrolinylen, pyrazolinylen, indolinylen, oxazolidinylen, oxazolinylen, oxazepinylen apod., samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
„Aryl - C1 - C6 alkyl“, „heteroaryl - C1 - C6 alkyl“, „aryl - C2 - C6 alkenyl“ atd. zde označují C-i - C6 alkyl nebo C2 - C6 alkenyl, které byly definované výše, substituované arylem nebo heteroarylem, které byly již také popsány výše. Jedná se např. o:
Termín „je substituován“ zde označuje skupiny, které jsou buď nesubstituované nebo substituované jedním nebo více substituenty. Pokud jsou skupiny substituované jedním nebo více substituenty, pak mohou být tyto substituenty totožné nebo rozdílné.
Dále pokud jsou polycyklické struktury substituovány jedním nebo více substituenty, pak je tato substituce možná na jakémkoli vhodném místě kruhů, které jsou součástmi polycyklické struktury.
Samozřejmě, že výše uvedené termíny se mohou ve strukturních vzorcích objevit několikrát a v tom případě pak je nutno popisovat každý termín nezávisle na ostatních.
Termín „léčba“ zde označuje vedení a péči o pacienta z důvodu boje proti nemoci, poruše nebo určitému stavu. Termín označuje zpoždění postupu choroby, poruchy nebo určitého stavu, zmírnění nebo úplné vymizení symptomů a komplikací • · • · · ·
a/nebo vyléčení nebo eliminaci choroby, poruchy nebo určitého stavu. Léčeným pacientem je savec, konkrétně člověk.
Termín „fragment“ zde označuje bivalentní chemickou skupinu.
Termín „neutrální aminokyselina“ zde označuje jakoukoli v přírodě běžnou (kódovanou) aminokyselinu i aminokyselinu v přírodě se nevyskytující, včetně a- nebo β-aminokarboxylových kyselin, D-izomerů těchto kyselin (pokud je jich možné použít), které nemají při běžném fyziologickém pH na bočním řetězci žádný náboj, je to např. glycin, alanin, β-alanin, valin, leucin, isolucin, fenylalanin, tyrozin, asparagin, glutamin, cystein, methionin, 3-aminobenzoová kyselina, 4-aminobenzoová kyselina apod.
Termín „kladně nabitá skupina“ zde označuje jakoukoli farmaceuticky přijatelnou skupinu, která má při běžném fyziologickém pH kladný náboj, jako např. aminoskupiny (primární, sekundární a terciární), ammonium skupiny a guanidino skupiny.
Termín „a- aminokyselina“ zde označuje jakoukoli v přírodě běžnou (kódovanou) aminokyselinu i a- aminokarboxylovou kyselinu, která se v přírodě nevyskytuje, a její Dderiváty.
Termín ,,β- aminokyselina“ zde označuje β - aminokarboxylovou kyselinu jako je β - alanin, isoserin apod.
Pokud se v nárocích zmíní skupiny nebo sloučeniny jako jsou karboxyláty, dithiokarboxyláty, fenoláty, alkylthioláty, sulfonamidy, imidazoly, triazoly, 4-kyano-1,2,3triazoly, benzimidazoly, benzotriazoly, puriny, thiazolidindiony, tetrazoly, 5merkaptotetrazoly, rhodaniny, N-hydroxyazoly, hydantoiny, thiohydantoiny, naftoové kyseliny a salicylové kyseliny, pak tyto skupiny nebo sloučeniny zahrnují i deriváty sloučenin, podle kterých jsou pojmenovány skupiny.
Termín „lidský inzulín“ zde označuje přirozeně vzniklý inzulín nebo rekombinantně připravený inzulín. Rekombinantní inzulín je produkován jakýmikoli vhodnými hostitelskými buňkami, např. to mohou být bakteriální, hmyzí, živočišné, rostlinné buňky nebo buňky hub včetně kvasinek.
Výraz „inzulínový derivát“ (a podobné výrazy) zde označuje lidský inzulín, u kterého došlo u jedné nebo více aminokyselin k deleci a/nebo náhradě jinými aminokyselinami, i nekódovanými, nebo zde označuje lidský inzulín obsahující navíc aminokyseliny (tj. je jich více než 51) tak, že výsledný analog vykazuje inzulínovou aktivitu.
Termín „fenolická sloučenina“ nebo podobné výrazy zde označuje chemickou sloučeninu, u které je hydroxylová skupina navázaná přímo na benzen nebo • · · · • · ♦ ·· · • · • · · toto··· • · · · substituované benzenové jádro. Příkladem těchto sloučenin je fenol, o-kresol, m-kresol a p-kresol, samozřejmě tento výčet není úplný a příklady jím nejsou limitovány.
Termín „fyziologické pH“ zde označuje pH v rozmezí 7,1 až 7,9.
Při výpočtu poměru mezi vysráženým a rozpuštěným inzulínem u inzulínových sloučenin, které mají dvojí účinek, tj. u sloučenin obsahujících jak rychle účinkující inzulín, tak inzulín s prodlouženou dobou účinkování.
Termín „vysrážený inzulín“ zde označuje inzulínový monomer, který je součástí hexameru, na který je navázán při běžném fyziologickém pH ligand tohoto vynálezu. Podobně termín „rozpuštěný inzulín“ zde označuje inzulín, který není vysrážený ve smyslu výše uvedené definice.
Zkratky
4H3N 4-hydroxy-3-nitrobenzoová kyselina
Abz Aminobenzoová kyselina
AcOH Octová kyselina
BT Benzotriazol-5-oyl
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
DIC Diisopropylkarbodiimid
EDAC 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid
Fmoc 9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl
G, Gly Glycin
HOAt 1-hydroxy-7-azabenzotriazol
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
L, Lys Lysin
NMP N-methyl-2-pyrrolidon
Pbf 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl
Pmc 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-sulfonyl
R, Arg Arginin
TFA Trifluoroctová kyselina
Zkratky aminokyselinových zbytků, které se v přírodě běžně nevyskytují:
Krátký popis výkresů
Obr. 1: Účink BTG2R5-NH2 na profil pH-rozpustnosti inzulínového preparátu.
Obr. 2: Účink BTG2R4-NH2 na profil pH-rozpustnosti inzulínového preparátu.
Obr. 3: Vymizení inzulínových preparátů z podkožních zásob (na modelu prasete) v přítomnosti BT-AbzG2R5-NH2 s fenolem a 7-hydroxyindolu (a-b); a BT-G2R5-NH2 a BT-G2R4 s fenolem (c-d). Spodní panely (e-f) ukazují profily pomalého a dvojího uvolňování, které byly získány u Asp628 lidského inzulínu smíchaného s různými koncentracemi TZD-Abz-G2Rs.
Obr. 4: 4H3N-pokus. Spektra UV záření/viditelného světla, které jsou výsledkem titrace hexamerického inzulínu 3-hydroxy-2-naftoovou kyselinou v přítomnosti 4-hydroxy-3nitrobenzoové kyseliny (4H3N). V pravém horním rohu je vložen graf s hodnotami absorbance při 444 nm versus koncentrace ligandu.
Obr. 5: TZD-pokus. Fluorescenční spektra, které jsou výsledkem titrace hexamerického inzulínu 5-(3-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionem v přítomnosti 5(4-dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu (TZD). V pravém horním rohu je vložen graf s hodnotami fluorescence při 460 nm versus koncentrace ligandu.
Popis vynálezu
Předkládaný vynález je založen na nově objevené skutečnosti, že se k získání inzulínového preparátu s prodlouženou dobou působení dají použít dvě vazebná ligandová místa inzulínového hexameru v R-stavu. Prodloužená doba působení je navržena tak, aby se preparát, který se skládá z inzulínových molekul různého typu (např. lidského inzulínu nebo AspB28 lidského inzulínu), mohl podávat injekčně flexibilně v různých režimech, včetně podání pouze jedné dávky denně.
Základní koncept, který je předmětem předkládaného vynálezu, se týká reverzibilního připojení ligandu do HisBWZn2+ místa hexameru v R-stavu. Vhodný ligand se váže k místu s kovovým iontem svým jedním koncem, zatímco ostatní části molekuly •v ··*· • « ·· ···· » c
9 9 · « * · • · 9 9 • ···»* *
hexameru jsou kovalentně navázány na druhý konec ligandu. Na základě toho je možné pak docílit prodlouženého působení díky změně rozpustnosti preparátu několika různými způsoby. Ve všech případech ovšem musí proběhnout krok, kdy dojde k připojení ligandu na protein a doručení lidského inzulínu (nebo analogů nebo jejich derivátů) jako aktivní složky.
Anionty, které se v současné době používají jako alosterické ligandy pro hexamery v R-stavu (hlavně chloridový aniont), se vážou jen velmi slabě na His610 vazebné místo. Předkládaný vynález, který je založený na objevu vhodnějších ligandů s vyšší afinitou pro tato aniontová vazebná místa, poskytuje ligandy, které jsou nastavené tak, že mění načasování rozpustnosti hexameru tak, jak bylo popsáno výše.
Vazebná místa proteinu, kde se vážou ligandy, jsou u většiny proteinů velmi asymetrická. Protože se His610 Zn2+ místa nachází na trojnásobné ose souměrnosti, jsou tato místa symetrická, což je nezvyklé nicméně ne naprosto ojedinělé. I několik dalších proteinů má vysoce symetrická ligandová vazebná místa.
Vazebné místo His010 Zn2+ se skládá z tunelu nebo dutiny, které mají trojúhelníkový průřez o délce ~ 12 A od povrchu hexameru k His610 Zn2+ iontu. Hodnota průměru tunelu je přibližně stejná jako jeho délka a v závislosti na vlastnostech ligandu, který je v místě navázán, se otvory tunelu uzavřou pomocí Asn83 a FeB1 postranními řetězci. Stěny tunelu jsou vytvořeny z postranních řetězců aminokyselinových zbytků, které se nachází vpředu tří α-helixů. Postranní řetězce každého z helixů, které vytváří kostru tunelu, jsou FeB1, Asn83 a Leu86. Proto kromě zinečnatého iontu, který je propojen se třemi His810 zbytky a je umístěn na dně tunelu, je vazebné místo z principu hydrofobní. V závislosti na struktuře ligandu je možné u ligandových substituentů vytvořit vodíkové můstky mezi Asn83 a peptidickou vazbou Cys87.
Předkládaný vynález vznikl na základě hledání sloučenin s vhodnými vazebnými vlastnostmi pomocí kompetičních experimentů s UV zářením, viditelným zářením a fluorescencí. Tyto experimenty jsou založeny na principu výměny chromoforických ligandů navázaných v His810 -Zn2+ místě v R-stavu zkoumaným ligandem. Tyto sloučeniny se popisují jako „spouštěcí sloučeniny“. Experimenty bylo možné provádět ve velkém, takže se posléze vytvořily knihovny zkonstruované díky úspěšným pokusům prvotního hledání v databázích sloučenin.
Tyto spouštěcí sloučeniny jsou počátečním bodem konstrukce chemického nástroje, který umožňuje připojení kladně nabitých fragmentů D (viz níže).
• · ···· ·· · ··· ·· · ··· · · · ··· • ···· · ···· · · · · • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· ·
Z vazebných zkoušek byly získány informace o vztahu mezi strukturou a aktivitou (SAR). Z těchto informací je pro odborníky z daného oboru zřejmé, že je možné modifikovat zkoumané ligandy tak, že se do nich vloží chemická skupina, která umožní párování s peptidem obsahující např. jeden nebo více zbytků argininu nebo lyzinu. Mezi tyto chemické skupiny patří karboxylové kyselina (vytváří s peptidem amidovou vazbu), karbaldehyd (reduktivní alkylace peptidu), sulfonylchlorid (s peptidem vyváří sulfonamid) apod.
O tom, kam a jak vložit tuto chemickou skupinu, je možné rozhodnout různými způsoby. Například: U SAR nebo sérií blízce příbuzných spouštěcích sloučenin se vytipuje vhodné místo ve spouštěcí sloučenině a k tomuto místu se chemická skupina naváže většinou pomocí postupů známých odborníkům z daného oboru, které využívají mezerníkové (spacer) skupiny.
Popřípadě se tato chemická skupina naváže (s výhodou pomocí postupů známých odborníkům zdaného oboru, které využívají mezerníkové (spacer) skupiny) na místo ve spouštěcí sloučenině, které je vzdálené od místa se Zn2+-vazebnou funkcí.
Ligandy předkládaného vynálezu vážící se na zinek mají obecný vzorec I. A-B-C-D-X (I) kde:
A je doména schopná reverzibilně tvořit koordinační vazbu s HisB10Zn2+ místem inzulínového hexameru;
B je kovalentní vazba nebo zbytek aminokyseliny, která se v přírodě běžně nevyskytuje a která obsahuje aromatické jádro;
C je kovalentní vazba nebo fragment skládající se z 1 až 5 neutrálních a- nebo βaminokyselin;
D je fragment skládající se z 1 až 20 kladně nabitých skupin nezávisle vybraných z amino nebo guanidino skupin, s výhodou je to fragment skládající se z 1 až 20 zásaditých aminokyselin nezávisle vybraných ze skupiny obsahující Lys a Arg a jejich D-izomery; a X je OH, NH2 nebo diamino skupina.
Délka ligandu vážícího se na zinek by měla odpovídat délce od HisB10Zn2+ místa až za povrch hexameru.
A je s výhodou chemická skupina vybraná ze skupiny, která se skládá z karboxylátů, dithiokarboxylátů, fenolátů, thiofenolátů, alkyltiolátů, sulfonamidů, imidazolů, triazolů, benzimidazolů, benzotriazolů, purinů, thiazolidindionů, naftoových kyselin a salicylových kyselin.
Výhodněji obsahuje A benzotriazol, 3-hydroxy-2-naftoovou kyselinu, kyselinu salováylovou, tetrazol nebo thiazolidindionovou skupinu.
A je s výhodou vybraná ze sloučenin následujících vzorců:
kde
R1 je vodík, fluor, chlor, brom nebo jod, m je 0 nebo 1.
B je s výhodou kovalentní vazba nebo jeden z následujících aminokyselinových zbytků:
o
ZI
C je s výhodou kovalentní vazba nebo fragment skládající se z 1 až 5 aminokyselin, nezávisle vybraných ze skupiny obsahující neutrální aminokyseliny, s výhodou je to skupina aminokyselin Gly, Ala, Thr a Ser.
U nejvhodnějšího provedení vynálezu obsahuje C 1 až 5 Gly nebo 1-5 Ala zbytků. D s výhodou obsahuje 1 až 10 Arg zbytků.
X je s výhodou OH, NH2 nebo
Nevhodnějšími specifickými zink-vážícími ligandy předkládaného vynálezu jsou:
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg- Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg- Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg- Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-Gly-Arg-Arg-Arg- Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg- Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg- Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg- Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
Bezotriazol-5-ylkarbonyl-4-Apac-Arg-Arg-Arg-NH2 [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-ArgArg-Arg-NH2 [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-ArgArg-NH2
4-(2/-/-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
Další provedení vynálezu představuje zinek-vazebný ligand následujícího obecného vzorce II.
A-B-C-D-X (II) kde:
A je chemická skupina, která se reverzibilně váže do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru;
·· ··· ·· ···
B je linker, vybraný ze skupiny:
. kovalentní vazba • chemická skupina GB obecného vzorce -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2-, -B1- B2CH2- nebo -B1-B2-NH-;, kde B1 je kovalentní vazba, -0-, -S-, nebo -NR6-;
B2 je kovalentní vazba, Ci-Chs-alkylen, C2-Ci8-alkenylen, C2-Ci8-alkynylen, arylen, heteroarylen, Ci-C18-alkyl-aryl-, -C2-Ci8-alkenyl-aryl-, -C2-C18-alkynyl-aryl-, C(=O)-C1-C18-alkyl-C(=O)-,-C(=O)-Ci-Ci8-alkenyl-C(=O)-,-C(=O)-C1-Ci8-alkyl-O-CiC18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-alkyl-S-C1-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-C18-alkylNR6- Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-aryl-C(=O)-, -C(=O)-heteroaryl-C(=O)-;
kde alkylen, alkenylen a alkynyl jsou v některých případech vhodně nahrazeny skupinami:
-CN, -CF3, -OCF3, -OR6 nebo -NR6R7 a arylenové a heteroarylenové skupiny jsou vhodně nahrazeny halogenem, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR6, -S02, -CN, -CF3,
- OCF3, -N02, -OR6, -NR6R7, C-i-Cis-alkylem nebo Ci-C18-alkanoylem;
R6 a R7 jsou nezávisle H, CrCi8-alkyl;
C je fragment skládající se z 1 až 5 neutrálních a- nebo β-aminokyselin.
D je fragment skládající se z 1 až 20 kladně nabitých skupin nezávisle vybraných z amino nebo guanidinových skupin; a
X je -OH, -NH2 nebo diamino supina, nebo je její sůl vzniklá z farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo zásady nebo jakýkoli optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně racemické směsi nebo jakákoli tautomerní forma.
V dalším provedení vynálezu je A chemická struktura vybraná ze skupiny skládající se z karboxylátú, dithiokarboxylátů, fenolátů, thiofenolátů, alkylthiolátů, sulfonamidů, imidazolů, triazolů, 4-kyano-1,2,3-triazolů, benzimidazolů, benzotriazolů, purinů, thiazolidindionů, tetrazolů, 5-merkaptotetrazolů, rhodaninů, N-hydroxyazolů, hydantoinů, thiohydantoinů, barbiturátů, naftoových a salicylových kyselin.
• · • · • ···· · · ··· · ··· • · ··· · ··· ····· • · ··· · · ··· ·· ·
V dalším provedení vynálezu je A chemická struktura vybraná ze skupiny skládající se z benzotriazolů, 3-hydroxy-2-naftoových kyselin, salicylových kyselin, tetrazolů nebo thiazolidindionů.
V dalším provedení vynálezu je A chemická struktura následujícího obecného vzorce:
kde
X je =0, =S nebo =NH
Y je -S-, -O- nebo -NHR8 a R11 jsou nezávisle vodík nebo CrC6-alkyl,
R9 je vodík nebo CpCe-alkyl nebo aryl, R8 a R9 se mohou vhodně zkombinovat tak, aby vznikla dvojná vazba,
R10 a R12 jsou nezávisle vodík, aryl, Ci-C6-alkyl nebo -C(O)NR16R17
E a G jsou nezávisle C-i-C6-alkylen, arylen, -aryl- Ci-C6-alkyl, -aryl-C2-C6-alkenyl- nebo heteroarylen, kde alkylen nebo alkenylen je vhodně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a-NH2 a arylen nebo heteroarylen je vhodně substituován až třemi substituenty R13, R14 a R15, E a R10jsou propojeny přes jednu nebo dvě kovalentní vazby,
G a R12 jsou propojeny přes jednu nebo dvě kovalentní vazby;
R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -N02, -OR6, -NR16R17, -SR16, NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, C(O)NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -CH2C(O)NR16R17, -OCi-C6-alkylC(O)NR16R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OCrCe-alkylC(O)OR16, -OCi-C6-alkyl-OR16, -SCrCg-alkyl-CjOjOR16, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR16, • · · · • · • ·
····· ····· ·· ·
-NR16-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-alkenyl-C(=O)OR16,
-C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16, . Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, OR16 a-NR16R17 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ο-ι-Οθalkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- CrC6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 a CrCe-alkyl,
R16 a R17jsou nezávisle vodík, OH, C-i-Ce-alkyl, aryl- C^Ce-alkyl nebo aryl, kde mohou být alkylové skupiny vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCi-C6-alkyl, -CjOjOCrCe-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OC-i-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OCr Ce-alkyl, -NH2, C(=O) nebo C-i-06-alkyl; R16 a R17 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
V dalším provedení vynálezu je X =0 nebo =S
V dalším provedení vynálezu je X =0
V dalším provedení vynálezu je X =S
V dalším provedení vynálezu je Y -O- nebo -SV dalším provedení vynálezu je Y -Ον dalším provedení vynálezu je Y -SV dalším provedení vynálezu je E arylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R13, R14 a R15.
V dalším provedení vynálezu je E fenylen nebo naftylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R13, R14 a R15.
V dalším provedení vynálezu je E heteroarylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R13, R14 a R15.
V dalším provedení vynálezu je E indolylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R13, R14 a R15.
V dalším provedení vynálezu je R8 vodík.
V dalším provedení vynálezu je R9 vodík.
V dalším provedení vynálezu jsou R8 a R9 propojeny tak, že tvoří dvojnou vazbu.
V dalším provedení vynálezu je R10 CrCe-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je R10 methyl.
V dalším provedení vynálezu je G fenylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R13, R14 a R15.
V dalším provedení vynálezu je R11 vodík.
V dalším provedení vynálezu je R12 vodík.
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14 a R15 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2 R16, -NR16C(O)R17, -CH2OR16, CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OCrCe-alkyl-CíOjOR16. -OCrC6-alkylC(O)NR16R17, -OCrCg-alkyl-OR16, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR16,C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16.
• CrCe-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aroyl, arylsulfanyl, aryl-C-|-C6-alkoxy, aryl-Ci-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-Cú-Ce-alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 a CrCe-alkyl.
·· ···· ·· ···· ·· · ··· · · » · · · • ···· · ···· · · ·
··· ····· ·· ·
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14 a R15 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, CH2OC(O)R16 -OC(O)R16, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR16, -OCrCs-alkyl-OR16, -SCr C6-alkyl-C(O)OR16,-C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16.
. CrCe-alkyl nebo Ci-C6-alkenyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 a NR16R17 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-CrC6-alkoxy, aryl-Ci-C6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 a CrC6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14 a R15 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR16, -OCi-C6-alkyl-OR16, -SCr C6-alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16.
. Ci-C6-alkyl nebo C-i-C6-alkenyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl-Ci-C6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CN, -NO2, -OR16, -NR16R17 a Οι-Οεalkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14 a R15 nezávisle vybrány ze skupiny:
·· ···· ·· ··»· ·· · ··· · · · · · · • ···· · ···· · · · · • · ··· · ··· ····· ·· ··· ···· ····· ····· ·· · . vodík, halogen, -OR6, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR16 nebo -C(O)OR16.
. Ci-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -OR16 a Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R16 a R17 nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl nebo aryl, u kterých jsou s výhodou alkylové skupiny nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OCF3, -OCi-C6-alkyl, -COOH a -NH2, a arylové skupiny jsou s výhodou nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OCi-C6-alkyl, NH2, C(=O) nebo CiC6-alkyl; R16 a R17 mohou vytvářet, pokud se naváží na stejný atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
V dalším provedení vynálezu jsou R16 a R17 nezávisle vodík, CrC6-alkyl nebo aryl, kde mohou být alkylové skupiny vhodně nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OCi-C6-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2nebo CrCg-alkyl;
V dalším provedení vynálezu je A struktura následujících obecných vzorců:
kde
R20je vodík nebo Ci-C6-alkyl, R21 je vodík nebo CrC6-alkyl, • · • · » • · · · <
• · • « • 9 · * · · • · » • · · · · • · · · • · · • · · · 9
U a V jsou kovalentní vazby nebo CrC6-alkylen, který je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více hydroxy skupinami, C-|-C6-alkyly, nebo aryly,
J je CrC6-alkylen, arylen nebo heteroarylen, kde arylen nebo heteroarylen jsou vhodně substituovány až třemi substituenty R22, R23 a R24,
L je CrCe-alkylen, arylen nebo heteroarylen, kde arylen nebo heteroarylen jsou vhodně substituovány až třemi substituenty R25, R26 a R27,
R18, R19, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28S(O)2R29, S(O)2NR28R29, -S(O)NR28R29, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OCrCe-alkyl-CjOjOR28, -SCrCg-alkyl-CfOjOR28, -C2-C6alkenyl-C(=O)OR28,-NR28-C(=O)-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28,-NR28-C(=O)-C1-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo
C(O)OR28, . C-|-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 • aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyi, aryl-C-i-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- CrC6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrC6-alkyl,
R28 a R29 jsou nezávisle vodík, C-i-C6-alkyl, aryl- Ci-C6-alkyl nebo aryl nebo R28 a R29 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly « · se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
V dalším provedení vynálezu je U kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je U Ci-C6-alkylen, s výhodou substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinou, CrC6-alkylem nebo arylem.
V dalším provedení vynálezu je J arylen nebo heteroarylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R22, R23 a R24.
V dalším provedení vynálezu je J arylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R22, R23 a R24.
V dalším provedení vynálezu je J fenylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R22, R23 a R24.
V dalším provedení vynálezu jsou R22, R23 a R24 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, NR28C(O)OR29,-CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, -ch2nr28r29, -OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-CrC6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-CT-C6-alkyl-C(=O)OR28, -CrC6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, • · · · • · • · · · • · « · «
u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl,
V dalším provedení vynálezu jsou R22, R23 a R24 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . Ci-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-Ce-alkoxy, aryl- CrC6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl,
V dalším provedení vynálezu jsou R22, R23 a R24 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCrC6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrCe-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN nebo -CF3.
. aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- CrC6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, • · · · • · · ··· ··· • · · · · · ···· · tf · · • · ·*· · ··· ····· • · ··· ···· ····· ···«· · * · u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 nebo Ci-C6-alkyl,
V dalším provedení vynálezu je R20 vodík nebo methyl
V dalším provedení vynálezu je R20 vodík
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík, CrC6-alkyl nebo aryl
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík nebo CrC6-alkyl
V dalším provedení vynálezu je R29 vodík nebo C-i-C6-alkyl
V dalším provedení vynálezu je V kovalentní vazba
V dalším provedení vynálezu je V Ci-C6-alkylen s výhodou substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinou, CrCg-alkylem nebo arylem.
V dalším provedení vynálezu je L CrC6-alkylen nebo arylen, kde arylen je s výhodou substituován až třemi substituenty R25, R26 a R27.
V dalším provedení vynálezu je L Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je L fenylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty
R25, R26 a R27.
V dalším provedení vynálezu jsou R25, R26 a R27 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, NR28C(O)OR29,-CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, -ch2nr28r29, -OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCrCg-alkyl-C/OjOR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-CrC6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrCg-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 • · · · • · · · · · ··· • ···· · ···· a ··· • · ··· · ··· ····· • · · · · ····« · · · . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- CrCe-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- C-i-Ce -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl,
V dalším provedení vynálezu jsou R25, R26 a R27 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCvCe-alkyl-C/OjOR28, -SCrCe-alkyl-CíOjOR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . Ci-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-CrCe-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrC6-alkyl,
V dalším provedení vynálezu jsou R25, R26 a R27 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCrCg-alkyl-C/OjOR28, -SC.,-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrC6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN nebo -CF3.
• · · · • ···· · · · » · · · · · • * ··· · ··· ····· • · ··· ···· • · · · · ····· ·· · . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 nebo Ci-C6-alkyl
V dalším provedení vynálezu je R21 vodík nebo methyl
V dalším provedení vynálezu je R21 vodík
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík, Ci-C6-alkyl nebo aryl
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík nebo C-i-C6-alkyl
V dalším provedení vynálezu je R29 vodík nebo C^Ce-alkyl
V dalším provedení vynálezu jsou R18 a R19 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -S(O)R28, S(O)2R28, -C(O)NR28R29. -CH2OR28. -OC(O)R28, -OC-|-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCiC6-alkyl-C(O)OR28 nebo -C(O)OR28, . CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl-Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-CrCealkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, OR28, -NR28R29 a Ci-C6-alkyl,
V dalším provedení vynálezu jsou R18 a R19 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 nebo -C(O)OR28, . C-i-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 • ···· · ···· · » · · • · · · · · · · · ····· • · · · · ···· • · · · · · · * · · ·» · . aryl, aryloxy, aryl-Ci-C6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 a CrCe-alkyl,
V dalším provedení vynálezu je A chemická sloučenina obecného vzorce M-Q-T kde M je sloučenina jednoho z následujících obecných vzorců
kde W1, W2 a W3 jsou nezávisle skupiny OH, SH nebo NH2 a fenylová, naftalenová nebo benzkarbazolová jádra jsou s výhodou nezávisle substituována jedním nebo více R34.
Q je vybráno ze skupiny:
. kovalentní vazba . -CH2N(R30)- nebo -SO2N(R31)-Z—N . sloučenina obecného vzorce kde Z1 je S(O)2 nebo CH2, Z2 je N, -0-, nebo -S- a n je 1 nebo 2;
Tje:
. kovalentní vazba . CrC6-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 a -NR32R33 . Arylen, -aryloxy-, -aryloxykarbonyl-, -aroyl-, -aryl-Ci-C6-alkoxy-, -aryl-Ci-C6-alkyl, -aryl-C2-C6-alkenyl-, -aryl-C2-C6-alkynyl-, heteroarylen, -heteroaryl-CrC6 -alkyl-, heteroaryl-C2-C6-alkenyl- nebo -heteroaryl-C2-C6-alkynyl-, u nichž jsou cyklické • · · · • ···· · · · · · · ··· • · · · · · ·»« ····· ····· ····· t · · složky s výhodou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR32, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, CrC6-alkyl nebo C-i-C6-alkanoyl
R32 a R33jsou nezávisle vodík, CrC6-alkyl, aryl- Ci-C6-alkyl nebo aryl; nebo R32 a R33 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku, Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
R30 a R31 jsou nezávisle vodík, CrC6-alkyl nebo CrC6-alkanoyl.
R34 je vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3i -SCF3i -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -NR32S(O)2R33, -S(O)2NR32R33, -S(O)NR32R33, -S(O)R32, -S(O)2R32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, NR32C(O)R33, -CH2C(O)NR32R33, -OCH2C(O)NR32R33, -ch2or32, -ch2nr32r33, OC(O)R32, -OC-i-Ce-alkyl-CtOjOR32, -SCrCe-alkyl-CtOjOR32, -C2-C6-alkenylC(=O)OR32, -NR32-C(=O)-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-alkenylC(=O)OR32, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkanoyl nebo C(O)OR32
V dalším provedení vynálezu je M sloučenina následujících obecných vzorců:
HO • · · ·
V dalším provedení vynálezu je M:
V dalším provedení vynálezu má kyselina salicylová jako chemická skupina obecný vzorec:
HCk
HO
V dalším provedení vynálezu má naftoová kyselina jako chemická skupina obecný vzorec:
HO
V dalším provedení vynálezu je Q kovalentní vazba, -CH2N(R30)- nebo SO2N(R31)V dalším provedení vynálezu je Q kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je T . kovalentní vazba • Ci-C6-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 a -NR32R33 . Arylen nebo heteroarylen, u kterých jsou cyklické složky s výhodou substituovány tak, jak je definováno v nároku 70.
V dalším provedení vynálezu je T . kovalentní vazba . Arylen nebo heteroarylen, u kterých jsou cyklické složky s výhodou substituovány tak, jak je definováno v nároku 70.
• · • · ·
V dalším provedení vynálezu je T fenylen nebo naftalen.
V dalším provedení vynálezu je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32, -OR32, -NR32R33, CrC6-alkylem nebo CrCe-alkanoylem.
V dalším provedení vynálezu je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32 nebo -OR32.
V dalším provedení vynálezu je T kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu jsou R30 a R31 nezávisle vodík nebo Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, OC(O)R32, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR32, -SCrCe-alkyl-CíOjOR32 nebo C(O)OR32.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, SR32, -NR32C(O)R33 nebo C(O)OR32.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, SR32, -NR32C(O)R33 nebo C(O)OR32.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33 nebo -NR32C(O)R33.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen nebo -OR32.
V dalším provedení vynálezu jsou R32 a R33 nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl nebo aryl.
V dalším provedení vynálezu jsou R32 a R33 nezávisle vodík nebo C-i-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 1 až 5 neutrálních aminokyselin nezávisle vybraných ze skupiny skládající se z Gly, Ala, Thr a Ser.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 1 až 5 Gly.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2- nebo B1- B2-CH2~, kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2- nebo B1- B2-NH-, kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-CH2- nebo B1- B2-NH-, kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2-, -B1- B2-SO2- nebo B1- B2-NH-, kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-SO2- , kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-OH2- , kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-NH- , kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2- nebo -B1- B2-SO2- , kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-NH- nebo -B1- B2-SO2- , kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2- nebo -B1- B2-NH- , kde B1 a B2jsou definovány výše.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-CH2-.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-SO2-.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-NH-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentni vazba, -O- nebo -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentni vazba, -O- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentni vazba, -S- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -0-, -S- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentni vazba nebo -O-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentni vazba nebo -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentni vazba nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -O- nebo -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -O- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -S- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentni vazba.
V dalším provedení vynálezu je B1 -O-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentni vazba, CrCis-alkylen, C2-Ci8-alkenylen, C2-C18-alkynylen, arylen, heteroarylen, CrC18-alkyl-aryl-, -C(=O)-C1-Ci8-alkyl-C(=O)-,C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-O-CrCi8-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-CrCi8-alkyl-S-Ci-C18-alkyl-C(=O)-, C(=O)-CrCi8-alkyl-NR6-Ci-C18-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno výše.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentni vazba, Ci-Ci8-alkylen, C2-C-|8-alkenylen, C2-C18-alkynylen, arylen, heteroarylen, C-i-C18-alkyl-aryl-, -C(=O)-C-|-C18-alkyl-C(=O)-,• · · · • · · · · · ···· · · · · * · · · · · · · · · · · · · • · ··· ···· •· ··· «···· · · ·
C(=O)-C1-C18-alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylové a arylové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno výše.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, Ci-C-i8-alkylen, C2-Ci8-alkenylen, C2-Ci8-alkynylen, arylen, heteroarylen, CrC18-alkyl-aryl-, -C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno výše.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, C-i-Cie-alkylen, arylen, heteroarylen, Ci-Ci8-alkyl-aryl-, -C(=O)-C-i-C18-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno výše.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, CrCi8-alkylen, arylen, heteroarylen, Ci-C18-alkyl-aryl-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno výše.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, Ci-C-i8-alkylen, arylen, Ci-Ci8alkyl-aryl-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno výše.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba nebo C-i-Ci8-alkylen a alkylenová skupina je s výhodou substituována tak, jak bylo popsáno výše.
V dalším provedení vynálezu obsahuje D 1 až 16 kladně nabitých skupin.
V dalším provedení vynálezu obsahuje D 1 až 12 kladně nabitých skupin.
V dalším provedení vynálezu obsahuje D 1 až 10 kladně nabitých skupin.
V dalším provedení vynálezu je D fragment obsahující bazické aminokyseliny nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z Lys a Arg a jejich D-izomerů.
V dalším provedení vynálezu je bazická aminokyselina Arg.
V dalším provedení vynálezu je X -OH nebo -NH2 skupina.
V dalším provedení vynálezu je X -NH2 skupina.
Vynález také představuje inzulínový hexamer v R-stavu, který obsahuje:
molekul inzulínu, nejméně 2 zinečnaté ionty a zinek vazebný ligand , který odpovídá jakémukoli výše uvedenému nároku.
V jednom provedení vynálezu je inzulín, nezbytný pro vytvoření inzulínového hexameru v R-stavu, vybrán ze skupiny skládající se z lidského inzulínu, jeho analogu, jeho derivátu a kombinací všech prvků skupiny.
V dalším provedení vynálezu je inzulín analogem lidského inzulínu, vybraného ze skupiny skládající se z • · · · ·
1. analogu, kde pozice B28 je Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a pozice B29 je Lys nebo Pro; a
2. des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30) lidského inzulínu.
V dalším provedení vynálezu je inzulín analogem lidského inzulínu, kde pozice B28 je Asp nebo Lys a pozice B29 je Lys nebo Pro.
V dalším provedení vynálezu je inzulín des(B30) lidský inzulín.
V dalším provedení vynálezu je inzulín derivát lidského inzulínu, který má jeden nebo více lipofilních substituentů.
V dalším provedení vynálezu je inzulínový derivát vybraný ze skupiny skládající se z B29-NE-myristoyl-des(B30) lidského inzulínu, B29-N£-palmitoyl-des(B30) lidského inzulínu, B29-Ne-myristoyl lidského inzulínu, B29-NE-palmitoyl lidského inzulínu, Β28-Νεmyristoyl Lys828 Pro629 lidského inzulínu, B28-NE-palmitoyl Lys628 Pro629 lidského inzulínu, B30-NE-myristoyl-ThrB29LysB3° lidského inzulínu, B30-Nc-palmitoyl-ThrB29LysB3° lidského inzulínu, B29-NE-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30) lidského inzulínu, Β29-Νε(N-lithocholyl-y-glutamyl)-des(B30) lidského inzulínu, B29-Ns-(co-karboxyheptadekanoyl)-des(B30) lidského inzulínu a B29-NE-(o-karboxyheptadekanoyl) lidského inzulínu.
V dalším provedení vynálezu je inzulínový derivát B29-NE-myristoyl-des(B30) lidský inzulín.
V dalším provedení vynálezu obsahuje inzulínový hexamer dále nejméně 3 fenolové molekuly.
Další provedení vynálezu představuje inzulínový preparát, který obsahuje inzulínový hexamer v R-stavu, jak bylo popsáno výše.
Další provedení vynálezu představuje způsob prodlouženého působení inzulínového preparátu, který zahrnuje přidání zinek vážícího ligandu, jak bylo popsáno výše u inzulínového preparátu.
Další provedení vynálezu představuje vodný inzulínový preparát, popsaný výše, u kterého se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 99: 1 až 1: 99.
V dalším provedení vynálezu se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 95: 5 až 5: 95.
V dalším provedení vynálezu se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 80: 20 až 20: 80.
V dalším provedení vynálezu se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 70: 30 až 30: 70.
Dalším provedení vynálezu představuje zinek vazebný ligand následujícího obecného vzorce III.
A-B-C-D-X (III) kde:
A je chemická skupina, která se reverzibilně váže do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru;
B je linker, vybraný ze skupiny:
. kovalentní vazba . chemická skupina GB obecného vzorce -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2-, -B1- B2CH2- nebo -B1-B2-NH-; kde B1 je kovalentní vazba, -0-, -S-, nebo -NR6-;
B2 je kovalentní vazba, Ci-C18-alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-C18-alkynylen, arylen, heteroarylen, CrC^-alkyl-aryl-, -C2-C18-alkenyl-aryl-, -C2-C18-alkynyl-aryl-, -C(=O)Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-,-C(=O)-Ci-Ci8-alkenyl-C(=O)-,-C(=O)-C1-Ci8-alkyl-O-C1-C18alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Ci-C18-alkyl-S-Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-C1-Ci8-alkyl-NR6C1-Ci8-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-aryl-C(=O)-, -C(=O)-heteroaryl-C(=O)-;
kde alkylen, alkenylen a alkynylen jsou v některých případech vhodně nahrazeny skupinami:
-CN, -CF3, -OCF3, -OR6 nebo -NR6R7 a arylenové a heteroarylenové skupiny jsou vhodně nahrazeny halogenem, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR6, -SO2, -CN, -CF3,
- OCF3, -NO2i -OR6, -NR6R7, Ci-C18-alkylem nebo Ci-Ci8-alkanoylem;
R6 a R7 jsou nezávisle H, Ci-C18-alkyl;
C je fragment skládající se z 0 až 5 neutrálních aminokyselin, kde individuální aminokyselina je stejná nebo se může lišit.
D je fragment skládající se z 1 až 20 kladně nabitých skupin nezávisle vybraných z amino nebo guanidinových skupin, kde individuální kladně nabitá skupina je stejná nebo se může lišit; a
X je -OH, -NH2 nebo diamino supina, «· ···· · · · * · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ··· • · · · · · ··· ····· • · ··· ···· • · · · · · · · · · ·· · nebo je její sůl vzniklá z farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo zásady nebo jakýkoli optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně racemické směsi nebo jakákoli tautomerní forma.
V dalším provedení vynálezu je A chemická struktura vybraná ze skupiny skládající se z karboxylátů, dithiokarboxylátů, fenolátů, thiofenolátů, alkylthiolátů, sulfonamidů, imidazolů, triazolů, 4-kyano-1,2,3-triazolů, benzimidazolů, benzotriazolů, purinů, thiazolidindionů, tetrazolů, 5-merkaptotetrazolů, rhodaninů, N-hydroxyazolů, hydantoinů, thiohydantoinů, barbiturátů, naftoových a salicylových kyselin.
V dalším provedení vynálezu je A chemická struktura vybraná ze skupiny skládající se z benzotriazolů, 3-hydroxy-2-naftoových kyselin, salicylových kyselin, tetrazolů, thiazolidindionů, 5-merkaptotetrazolů nebo 4-kyano-1,2,3-triazolů.
V dalším provedení vynálezu je A chemická struktura následujícího obecného vzorce:
kde
X je =0, =S nebo =NH
Y je -S-, -O- nebo -NHR8 a R11 jsou nezávisle vodík nebo CrC6-alkyl,
R9 je vodík nebo Ci-C6-alkyl nebo aryl, R8 a R9 se mohou vhodně zkombinovat tak, aby vznikla dvojná vazba,
R10 a R12 jsou nezávisle vodík, aryl, CrC6-alkyl nebo -C(O)NR16R17
E a G jsou nezávisle Ci-C6-alkylen, arylen, -aryl- C1-C6-aikyl, -aryl-C2-C6-alkenyl- nebo heteroarylen, kde alkylen nebo alkenylen je vhodně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a-NH2 a arylen nebo heteroarylen je vhodně substituován až třemi substituenty R13, R14 a R15 a R15A • · · · · · «· ···· ·· · ··· ··· ··· • · · · · · ···· · ·»· • · ··· · ··· ····· ·· ··· ···· • · · · · ····· ·· ·
E a R10 jsou propojeny přes jednu nebo dvě kovalentní vazby,
G a R12 jsou propojeny přes jednu nebo dvě kovalentní vazby;
R13, R14 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, C(O)NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -CH2C(O)NR16R17, -OCi-C6-alkylC(O)NR16R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OCi-C6-alkylC(O)OR16, -OCi-C6-alkyl-OR16, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-C1-C6-alkenyl-C(=O)OR16,
-C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16, =0 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)-NR16R17 . C-|-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -N02, -OR16, -NR16R17, -S(O)2R16, aryl a CrC6-alkyl.
R16 a R17jsou nezávisle vodík, OH, Ci-C6-alkyl, aryl- Ci-C6-alkyl nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCi-C6-alkyl, -C(O)OCi-C6-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(0)0Ci-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OH, -0Cr Ce-alkyl, -NH2, C(=0) nebo Ci-C6-alkyl; R16 a R17 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku, kdy heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
• · · · · ·· ··· ··
V dalším provedení vynálezu je X =0 nebo =S
V dalším provedení vynálezu je X =0
V dalším provedení vynálezu je X =S
V dalším provedení vynálezu je Y -O- nebo -SV dalším provedení vynálezu je Υ -Ον dalším provedení vynálezu je Y -SV dalším provedení vynálezu je E arylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A
V dalším provedení vynálezu je E fenylen nebo naftylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A
V dalším provedení vynálezu je E struktura následujícího obecného vzorce:
V dalším provedení je E struktura následujícího obecného vzorce:
V dalším provedení vynálezu je E fenylen.
V dalším provedení vynálezu je E heteroarylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A.
V dalším provedení vynálezu je E benzofuranyliden s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A.
V dalším provedení vynálezu je E struktura následujícího obecného vzorce:
9
9 9
9
9 9
V dalším provedení vynálezu je E karbazolyliden s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A.
V dalším provedení vynálezu je E struktura následujícího obecného vzorce:
V dalším provedení vynálezu je E chinolyliden s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A
V dalším provedení vynálezu je E struktura následujícího obecného vzorce:
V dalším provedení vynálezu je E indolylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A
V dalším provedení vynálezu je E struktura následujícího obecného vzorce:
R
z
V dalším provedení vynálezu je R8 vodík.
V dalším provedení vynálezu je R9 vodík.
V dalším provedení vynálezu jsou R8 a R9 propojeny tak, že tvoří dvojnou vazbu.
V dalším provedení vynálezu je R10 CrC6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je R10 methyl.
• · » · · »
V dalším provedení vynálezu je G fenylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty R13, R14 a R15a R15A
V dalším provedení vynálezu je R11 vodík.
V dalším provedení vynálezu je R12 vodík.
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14 a R15 R15A nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -NO2, -OR6 -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -NR16C(O)R17, -CH2OR16, CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR16. -OCrC6-alkylC(O)NR16R17, -OCrCe-alkyl-OR16, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR16,C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16.
. C-i-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aroyl, arylsulfanyl, aryl-C-|-C6-alkoxy, aryl-Ci-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-CrCe-alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 a CrCe-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14, R15 a R15A nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OCrCe-alkyl-CtOjOR16, -OCrC6-alkyl-OR16, -SCr C6-alkyi-C(O)OR16,-C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16.
. CrCg-alkyl nebo Ci-C6-alkenyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 a NR16R17 « * · ·
Λ 9 « ► « · aryl, aryloxy, aroyl, aryl-C-i-C6-alkoxy, aryl-C-|-C6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16 -NR16R17 a Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14, R15 a R15A nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR16, -OCrCe-alkyl-OR16, -SCr C6-alkyl-C(O)OR16, -C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16.
. Ci-C6-alkyl nebo CrCe-alkenyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-C.|-C6-alkoxy, aryl-CrC6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CN, -NO2, -OR16, -NR16R17 a C-|-C6alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R13, R14, R15 a R15A nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -OR6, -OC5-C6-alkyl-C(O)OR16 nebo -C(O)OR16.
. Ci-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aryl-CrC6-alkoxy, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -OR16 a Cj-Ce-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R16 a R17 nezávisle vodík, CrC^-alkyl nebo aryl, u kterých jsou s výhodou alkylové skupiny nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OCF3, -OCi-C6-alkyl, -COOH a -NH2, a arylové skupiny jsou s výhodou nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OCrCe-alkyl, -NH2, C(=O) nebo Cr C6-alkyl; R16 a R17 mohou vytvářet, pokud se naváží na stejný atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
V dalším provedení vynálezu jsou R16 a R17 nezávisle vodík, Ci-C2o-alkyl nebo aryl, u kterých jsou alkylové skupiny vhodně nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OCi-C6-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně nahrazeny halogenem, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, -NH2 nebo CrC6aikylem;
V dalším provedení vynálezu je A struktura následujících obecných vzorců:
kde
R20je vodík nebo Οτ-06-alkyl,
R21 je vodík nebo CrC6-alkyi,
U a V jsou kovalentní vazby nebo CrCe-alkylen, který je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více hydroxy skupinami, Ci-C6-alkyly, nebo aryly,
J je Ci-C6-alkylen, arylen nebo heteroarylen, kde arylen nebo heteroarylen jsou vhodně substituovány až třemi substituenty R22, R23 a R24,
L je CrCe-alkylen, arylen nebo heteroarylen, kde arylen nebo heteroarylen jsou vhodně substituovány až třemi substituenty R25, R26 a R27, • · · · • · · ·
R18, R19, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28S(O)2R29, S(O)2NR28R29, -S(O)NR28R29, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29 NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, CH2NR28R29, -0C(0)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCrCe-alkyKXOjOR28, -C2-C6alkenyl-C(=O)OR28,-NR28-C(=O)-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28,-NR28-C(=O)-Ci-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo
C(O)OR28, . Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-C-i-C6-alkoxy, aryl- C-i-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ο^Οθ -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a Ci-C6-alkyl,
R28 a R29 jsou nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, aryl- CpCe-alkyl nebo aryl nebo R28 a R29 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
V dalším provedení vynálezu je U kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je U Ci-C6-alkylen, s výhodou substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinou, C-i-Ce-alkylem nebo arylem.
V dalším provedení vynálezu je J arylen nebo heteroarylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R22, R23 a R24.
• · ···· ·· ···· ·· · ··· · · · · · · • · · · · · ···· · * · · • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· #
V dalším provedení vynálezu je J arylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty
R22, R23 a R24.
V dalším provedení vynálezu je J fenylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty
R22, R23 a R24.
V dalším provedení vynálezu je J struktura následujícího obecného vzorce:
V dalším provedení vynálezu jsou R22, R23 a R24 nezávisle vybrány ze skupiny . vodík, halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR280(0)R29, NR28C(O)OR29,-CH2C(O)NR28R29,-OCH2C(O)NR28R29,-CH2OR28, -ch2nr28r29, OC(O)R28, -OCrC6-alkyl-C(O)OR28, -SCrCg-alkyl-CtOjOR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-Ci-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo
-C(=O)OR28 . Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-C-i-Ce-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- CrC6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R22, R23 a R24 nezávisle vybrány ze skupiny ··· ··· ··« • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· · . vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OC-i-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCrCg-alkyl-CCOjOR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . Ci-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ců-Ce-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- CiC6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R22, R23 a R24 nezávisle vybrány ze skupiny . vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCrCg-alkyl-C/OjOR28, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrC6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN nebo -CF3.
• aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 nebo Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je R20 vodík nebo methyl.
V dalším provedení vynálezu je R20 vodík.
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík, C-i-Cg-alkyl nebo aryl.
·· ···· ·· ···· ·· · ··· ··* ··· • ···· · ···· · ··· • · · · · · ··· ····· ····· ····· ·· «
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík nebo CrC6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je R29 vodík nebo CrCe-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je V kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je V Ci-C6-alkylen s výhodou substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinou, C-i-C6-alkylem nebo arylem.
V dalším provedení vynálezu je L C-|-C6-alkylen nebo arylen, kde je arylen s výhodou substituován až třemi substituenty R25, R26 a R27.
V dalším provedení vynálezu je L CrCe-alkylen.
V dalším provedení vynálezu je L fenylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty
R25, R26 a R27.
V dalším provedení vynálezu jsou R25, R26 a R27 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, NR28C(O)OR29,-CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, -ch2nr28r29, -OC(O)R28, -OC-rCe-alkyl-CíOjOR28, -SCrCe-alkyl-CÍOjOR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -NR28-C(=O)-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-Ci-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -OF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- CrCe-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R25, R26 a R27 nezávisle vybrány ze skupiny:
• · · . vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCrC6-alkyl-C(O)OR28, -SCrC6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . C-i-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-CrC6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R25, R26 a R27 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OC-i-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCrCe-alkyl-CíOjOR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, • C-i-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN nebo -CF3.
• aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 nebo CH-Ce-alkyl
V dalším provedení vynálezu je R21 vodík nebo methyl
V dalším provedení vynálezu je R21 vodík • ·
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík, Ci-C6-alkyl nebo aryl
V dalším provedení vynálezu je R28 vodík nebo Ci-C6-alkyl
V dalším provedení vynálezu je R29 vodík nebo CrC6-alkyl
V dalším provedení vynálezu jsou R18 a R19 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -S(O)R28, S(O)2R28, -C(O)NR28R29. -CH2OR28. -OC(O)R28, -OC1-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCr C6-alkyl-C(O)OR28 nebo -C(O)OR28, . Ct-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryl-CrCe-alkoxy, aryl-CrCe-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-CrCealkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, OR28, -NR28R29 a CrCe-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R18 a R19 nezávisle vybrány ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 nebo -C(O)OR28, . C-i-Ce-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryl-C-i-C6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je A sloučenina obecného vzorce
• · · · • · · · ·
V dalším provedení vynálezu je A sloučenina vzorce M-Q-T kde M je sloučenina jednoho z následujících obecných vzorců
kde W1, W2 a W3 jsou nezávisle skupiny OH, SH nebo NH2 a fenylová, naftalenová nebo benzokarbazolová jádra jsou s výhodou nezávisle substituována jedním nebo více R34.
Q je vybráno ze skupiny:
. kovalentní vazba . -CH2N(R30)- nebo -SO2N(R31)—z—N-(—i)n
L fz2 . sloučeninu obecného vzorce ' kde Z1 je S(O)2 nebo CH2, Z2 je N, -0-, nebo -S- a n je 1 nebo 2;
Tje:
. C^-Ce-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 a -NR32R33 . Arylen, -arylenoxy-, -aryl-oxykarbonyl-, -aroyl-, -aryl-CrCe-alkoxy-, -aryl-Ci-C6alkyl, -aryl-C2-O6-alkenyl-, -aryl-C2-C6-alkynyl-, heteroarylen, -heteroaryl-Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl- nebo -heteroaryl-C2-C6-alkynyl-, u nichž jsou cyklické složky s výhodou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR32, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR32, -NR32R33, C-i-C6-alkyl nebo C-|-C6-alkanoyl • · • · •· ··· ····· ·· · . kovalentní vazba
R32 a R33jsou nezávisle vodík, C-i-C6-alkyl, aryl- Ci-C6-alkyl nebo aryl; nebo R32 a R33 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
R30 a R31 jsou nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl nebo Ci-C6-alkanoyl.
R34 je vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2i -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -NR32S(O)2R33, -S(O)2NR32R33, -S(O)NR32R33, -S(O)R32, -S(O)2R32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, NR32C(O)R33, -CH2C(O)NR32R33, -OCH2C(O)NR32R33, -ch2or32, -ch2nr32r33, OC(O)R32, -OC^Cg-alkyl-CjOjOR32, -SCrCg-alkyl-CjOjOR32, -C2-C6-alkenylC(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-CrC6-alkenylC(=O)OR32, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkanoyl nebo C(O)OR32
V dalším provedení vynálezu je M sloučenina následujících obecných vzorců:
V dalším provedení vynálezu je M:
V dalším provedení vynálezu je M:
HO • · • · · · • · ···«· · · ··· · · ·
V dalším provedení vynálezu je M:
V dalším provedení vynálezu je M:
V dalším provedení vynálezu je Q kovalentní vazba, -CH2N(R30)- nebo SO2N(R31)V dalším provedení vynálezu je Q kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je T:
. kovalentní vazba . CrCe-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 a -NR32R33 . Arylen nebo heteroarylen, u kterých jsou cyklické složky s výhodou substituovány tak, jak je definováno v nároku 70.
V dalším provedeni vynálezu je T . kovalentní vazba • Arylen nebo heteroarylen, u kterých jsou cyklické složky s výhodou substituovány tak, jak je definováno v nároku 70.
V dalším provedení vynálezu je T fenylen nebo naftalen.
V dalším provedení vynálezu je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, Ci-C6-alkylem nebo CrC6alkanoylem.
V dalším provedení vynálezu je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32, -OR32, -NR32R33, CrC6-alkylem nebo CrC6-alkanoylem.
V dalším provedení vynálezu je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32 nebo -OR32.
·· ···· ·· ··«· »· · • · · · · · ··· • ···· · ···· · ··· • · · · · · · · · ····· ·· ··· ·· ··· ·· ·
V dalším provedení vynálezu je T kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu jsou R30 a R31 nezávisle vodík nebo C-i-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, OC(O)R32, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR32, -SCrCe-alkyl-CÍOjOR32 nebo C(O)OR32.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, SR32, -NR32C(O)R33 nebo C(O)OR32.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen, -CF3, -NO2, -OR32, -NR32R33 nebo -NR32C(O)R33.
V dalším provedení vynálezu je R34 je vodík, halogen nebo -OR32.
V dalším provedení vynálezu jsou R32 a R33 nezávisle vodík, CrC6-alkyl nebo aryl.
V dalším provedení vynálezu jsou R32 a R33 nezávisle vodík nebo Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je A chemická struktura následujícího obecného vzorce:
N—N kde A1 je kovalentní vazba, Ci-C6-alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -Ci-C6-alkyl-S-, -Ci-C6-alkyl0-, -C(=O)- nebo -C(=O)-NH-, kde jakákoliv CrC6-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
A2 je kovalentní vazba, Ci-C6-alkylen, CrC6-alkenylen nebo -C-i-Ce-alkyl-O-;
R1A je Ci-C6-alkyl, aryl, kde alkylová nebo arylová skupina je s výhodou nahrazena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, kyano skupina, nitro a amino skupina;
AR1 je kovalentní vazba, arylen nebo heteroarylen, kde arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1B.
R1B je nezávisle vybrán ze skupiny:
• · · · • · · · · · ·* ··· · · » ··· • · ··· · ···· · ··· • · ···· ···· ···· ····· ····· · · · • vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, NR1CS(O)2R1D -S(O)2NR1CR1D -S(O)NR1CR1D, -S(O)R1C -S(O)2R1c, -OS(O)2R1c, C(O)NR1CR1D -OC(O)NR1cR1d, -NR1cC(O)R1d, -CH2C(O)NR1cR1d, -OCrCe-alkylC(O)NR1CR1D -CH2OR1c -CH2OC(O)R1c, -CH2NR1cR1d -OC(O)R1c, -OCrCe-alkylC(O)OR1C, -OC5-C6-alkyl-OR1c, -SCrC6-alkyl-C(O)OR1c, -C2-C6-alkenylC(=O)OR1C, -NR1c-C(=O)-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR1c, -NR1c-C(=O)-Ci-C6-alkenylC(=O)OR1C, -C(O)OR1C nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R1c, =0, -NH-C(=O)-O-CrC6alkyl nebo -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-alkyl . CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR1C a -NR1CR1D . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-Ch-Ce-alkoxy, aryl- CrC6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- CrC6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR1c, -CH2C(O)OR1c, -CH2OR1C, -CN, -CF3, OCF3, -N02, -OR1C, -NR1cR1d a Ci-C6-alkyl,
R1C a R1D jsou nezávisle vodík, OH, C-i-Ce-alkyl, C^Ce-alkenyl aryl-C.|-C6-alkyl nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -O-Ci-C6-alkyl, -C(O)-O-Ci-C6-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně substituovány halogenem, -C(O)OC-i-C6alkylem, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OH, -OCi-C6-alkylem, -NH2, C(=0) nebo Cr C6-alkylem; R1C a R1D mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
• · · · · ·
C1 je kovalentni vazba, Ci-C6-alkylen, -CrC6-alkyl-O-, -C-i-C6-alkyl-NH-, -ΝΗ-Ο-ι-Οθalkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CrCe-alkyl, -C(=O)- nebo -C1-C6-alkyl-C(=O)-N(R1E), kde jsou alkylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1F.
R1E a R1F jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Ci-C6-alkyl a aryl, které jsou s výhodou substituovány jedním nebo více skupinami halogenu, -COOH;
AR2 je . kovalentni vazba . C-i-C6-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, u kterých jsou alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A . Arylen, -aryloxy-, -aryloxy-karbonyl-, -aryl-Ci-C6-alkyl, -aroyl-, aryl-Ci-C6-alkoxy, -aryl-C2-C6-alkenyl-, -aryl-C2-C6-alkynyl-, heteroarylen, -heteroaryl-CpCe-alkyl-, heteroaryl-C2-C6-alkenyl-, -heteroaryl-C2-C6-alkynyl-, u nichž jsou arylové a heteroarylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A
R2A je CrC6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, aryl, aryloxy, aryl-C-i-C6-alkoxy, -C(=O)-NH-Ci-C6alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryl-Ci-C6-alkoxy, -Gi-C6-alkyl-COOH, -O-Ci-C6-alkylCOOH, -S(O)2R2B, -C2-C6-alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2i halogen, -COOH, -CF3, -CN, N(R2bR2C), kde arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou substituovány jedním nebo více C-i-06-alkylem, CrCe-alkoxy, - CrCe-alkyl-COOH, C2-C6-alkenylCOOH, -OR2B, -NO2i halogen, -COOH, -CF3, -CN nebo -N(R2BR2C).
R2B a R2C jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je A1 je kovalentni vazba, C-i-C6-alkylen, -NH-C(=O)-A2-, CrC6-alkyl-S-, -C-|-C6-alkyl-O- nebo -C(=O)-, kde jakákoliv C^Ce-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
V dalším provedení vynálezu je A1 je kovalentni vazba, C-i-C6-alkylen, -NH-C(=O)-A2-, CrCe-alkyl-S- nebo -C-i-C6-alkyl-O-, kde jakákoliv Ci-C6-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
V dalším provedení vynálezu je A1 je kovalentni vazba, CrCg-alkylen nebo -NH-C(=O)A2-, kde jakákoliv CrCe-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
φφ «φφφ φφ φφφφ »* * φ φ » · · » φφφ φ φφφφ φ · φ·· · ·«· • · φ · φ · φ · φ φ φφφφ φφ φφφ φφφφ • Φ φφφ φφ φφφ φφ ·
V dalším provedení vynálezu je A1 je kovalentní vazba nebo CrCe-alkylen, kde jakákoliv CrCe-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
V dalším provedení vynálezu je A1 je kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je A2 je kovalentní vazba nebo -Ci-Cg-alkyl-O-.
V dalším provedení vynálezu je A2 je kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je AR1 arylen nebo heteroarylen, kde arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1B.
V dalším provedení vynálezu je AR1 vybrán ze skupiny sloučenin skládající se z fenylenu, bifenylylenu, naftylenu, antracenylenu, fenantrenylenu, fluorenylenu, indenylenu, azulenylenu, furylenu, thienylenu, pyrrolylenu, oxazolylenu, thiazolylenu, imidazolylenu, isoxazolylenu, isothiazolylenu, 1,2,3-triazolylenu, 1,2,4-triazolylenu, pyranylenu, pyridylenu, pyridazinylenu, pyrimidinylenu, pyrazinylenu, 1,2,3-triazinylenu, 1,2,4-triazinylenu, 1,3,5-triazinylenu, 1,2,3-oxadiazolylenu, 1,2,4-oxadiazolylenu, 1,2,5oxadiazolylenu, 1,3,4-oxadiazolylenu, 1,2,3-thiadiazolylenu, 1,2,4-thiadiazolylenu, 1,2,5thiadiazolylenu, 1,3,4-thiadiazolylenu, tetrazolylenu, thiadiazinylenu, indolylenu, isoindolylenu, benzofurylenu, benzothienylenu, indazolylenu, benzimidazolylenu, benzthiazolylenu, benzisothiazolylenu, benzoxazolylenu, benzisoxazolylenu, purinylenu, chinnazolinylenu, chinolizinylenu, chinolinylenu, isochinolinylenu, chinoxalinylenu, naftyridinylenu, pteridinylenu, karbazolylenu, azepinylenu, diazepinylenu nebo akridinylenu, které jsou s výhodou nezávisle substituované jedním nebo více R1B.
V dalším provedení vynálezu je AR1 vybrán ze skupiny sloučenin skládající se z fenylenu, bifenylylenu, naftylenu, pyridinylenu, furylenu, indolylenu nebo karbazolylenu, které jsou s výhodou nezávisle substituované jedním nebo více R1B.
V dalším provedení vynálezu je AR1 vybrán ze skupiny sloučenin skládající se z fenylenu, indolylenu nebo karbazolylenu, které jsou s výhodou nezávisle substituované jedním nebo více R1B.
V dalším provedení vynálezu je AR1 fenylen, který je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R1B.
V dalším provedení vynálezu je AR1 indolylen.
V dalším provedení vynálezu je AR1 karbazolylen.
V dalším provedení vynálezu je AR1 chemická sloučenina obecného vzorce • · · « • · • · · ·
• · · · • · · • · · · · • · · • · · • · · · ·
V dalším provedení vynálezu je AR1 chemická sloučenina obecného vzorce
V dalším provedení vynálezu je R1B nezávisle vybrán ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -S(O)2R1C, NR1CC(O)R1D, -OCrCe-alkyl-CÍOjNR^R10 -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR1c, -C(O)OR1C, =0, -NH-C(=O)-O-C1-C6-alkyl nebo -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-alkyl . CrCe-alkyl nebo C2-C6-alkenyl.
které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR1C a -NR1CR1D . aryl, aryloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl- CrC6 -alkyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkenyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR1C, -CN, -CF3, -OCF3, -N02, -OR1C, -NR1CR1D a C-i-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu je R1B nezávisle vybrán ze skupiny:
. vodík, halogen, -CF3, -N02, -OR1C, -NR1CR1D, -C(O)OR1c, =0, -NH-C(=O)-O-CiC6-alkyl nebo -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-alkyl . C-|-C6-alkyl
V dalším provedení vynálezu jsou R1B a R1D nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl nebo aryl, kde arylové skupiny jsou s výhodou substituovány halogenem nebo -COOH.
V dalším provedení vynálezu jsou R18 a R1D nezávisle vodík, methyl, ethyl nebo fenyl, kde fenylové skupiny jsou s výhodou substituovány halogenem nebo -COOH.
V dalším provedení vynálezu je C1 kovalentní vazba, CrCe-alkylen, -C-|-C6-alkyl-O-, CrCe-alkyl-ΝΗ-, -NH-CrC6-alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CrC6-alkyl, -C(=0)• · · · • · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ····· ····· ·· · ·· ·· · nebo -C1-C6-alkyl-C(=O)-N(R1E)-, kde jsou alkylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1F.
V dalším provedení vynálezu je C1 kovalentní vazba, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-O-,-CH2CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-CH2-NH-, -NH-CH2-, -NH-CH2-CH2-, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- nebo -C(=O)V dalším provedení vynálezu jsou R1E a R1F nezávisle vybrány ze skupiny obsahující CrCe-alkyl;
V dalším provedení vynálezu je AR2 . kovalentní vazba • Ci-C6-alkylen, kde je alkylová skupina s výhodou nezávisle substituována jedním nebo více R2A.
. Arylen, -aryl-CrCe-alkyl, heteroarylen, u nichž jsou arylové a heteroarylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A.
V dalším provedení vynálezu je AR2 . kovalentní vazba . C-i-C6-alkylen, kde je alkylová skupina s výhodou nezávisle substituována jedním nebo více R2A . fenyl, -fenyl-Cú-Ce-alkyl, heteroarylen, u nichž jsou fenylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A
V dalším provedení vynálezu je R2A C^Ce-alkyl, CrCe-aikoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, CrCe-alkyl-COOH, -O-CrC6-alkyl-COOH, -S(O)2R2B, -C2-C6-alkenyl-COOH, -OR2B, NO2, halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C), kde arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou substituovány jedním nebo více CrC6-alkylem, Ci-C6-alkoxy, - Ci-C6alkyl-COOH, C2-C6-alkenyl-COOH, -OR2B, -NO2, halogen, -COOH, -CF3, -CN nebo N(R2BR2C).
V dalším provedení vynálezu je R2A Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, aryl, -OR2B, -NO2, halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C), kde je aryl s výhodou substituován jedním nebo více Ci-C6-alkylem, Ci-C6-alkoxy, -OR2B, -NO2, halogenem, -COOH, -CF3, -CN nebo -N(R2BR2C).
··· · · ♦ · · · • ···· · ···· · · · · • · ··· · · · · ····· ····· · · · · · ·· ·
V dalším provedení vynálezu je R2A C^Ce-alkyl, CrCe-alkoxy, aryl, halogen, -COOH, CF3, kde je aryl s výhodou substituován jedním nebo více Ci-C6-alkylem, halogenem, COOH, -CF3 nebo -CN.
V dalším provedení vynálezu je A chemická sloučenina obecného vzorce
HN
N
I
-N kde AR3 je CrC6-alkylen, arylen, heteroarylen, -aryl-CrC6-alkyl nebo-aryl-C2-C6alkenyl, u nichž jsou alkylenové nebo alkenylenové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny obsahující halogen, -CN, -CF3, -OCF3i aryl, -COOH a -NH2 a arylenové a heteroarylenové skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R3A.
R3Aje nezávisle vybrán ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3B, NR3BS(O)2R3C, -S(O)2NR3BR4C, -S(O)NR3BR3C, -S(O)R3B, -S(O)2R3B, -OS(O)2R3B, C(O)NR3BR3C, -OC(O)NR3BR3C, -NR3BC(O)R3C, -CH2C(O)NR3BR3C, -OCrCe-alkylC(O)NR3BR3C, -CH2OR3B, -CH2OC(O)R3B, -CH2NR3BR3C, -OC(O)R3B, -OCrCe-alkylC(O)OR3B, -OCi-C6-alkyl-OR3B, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR3B, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR3B -NR3B-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR3B, -NR3B-C(=O)-Ci-C6-alkenyl-C(=O)OR3B,
-C(O)OR3B nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R3B, . C-|-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, OR38 a -NR3BR3C.
. aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyi, arylsulfanyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, ·· ···· ·· · · · · ·· · ··· ··· ··· • ···· · ···· · · · · • · ··· · · · · ····· ····· ····· ·· · u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR3B, -CH2C(O)OR3B, -CH2OR3B, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C a CrC6-alkyl, r3b θ r3c jSQU nezávisle vodík, OH, CF3, Ci-Ci2-alkyl, aryl- CrC6-alkyl, -C(=O)-CrC6alkyl nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny s výhodou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCrCe-alkyl, C(O)OCi-C6-alkyl, -C(=O)-R3D, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou s výhodou substituovány substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OCrCe-alkyl, -NH2, C(=O) nebo CrC6-alkyl; R3B a R3C mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
R3D je CrCe-alkyl, aryl, který je s výhodou substituovány jedním nebo více halogenem, nebo heteroaryl s výhodou substituovány jedním nebo více Ci-C6-alkylem.
V dalším provedení vynálezu je AR3 je arylen, heteroarylen nebo aryl-Ci_6-alkyl, kde je alkyl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a -NH2 a arylen nebo heteroarylen je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R3A.
V dalším provedení vynálezu je AR3 je arylen, s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R3A.
V dalším provedení vynálezu je AR3 je fenylen, naftalen nebo anthranylen, s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R3A.
V dalším provedení vynálezu je AR3 je fenylen, s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R3A.
V dalším provedení vynálezu je R3A nezávisle vybrán ze skupiny:
. halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3B, -OCvC6-alkyl-C(O)OR3B nebo -C(O)OR3B . CrC6-alkyl, vhodně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR3B a -NR3BR3C.
. aryl, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl- C^Cs -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR3B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR3B, Nr3br3C a CrCe-alkyl,
V dalším provedení vynálezu je R3A nezávisle vybrán ze skupiny: halogen, -OR3B, NR3BR3C, -C(O)OR3B, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR3B nebo Ci-C6-alkyl.
V dalším provedení vynálezu jsou R3B a R3C nezávisle vybrány ze skupiny: halogen, CF3, -Cj-C^-alkyl nebo -C(=O)-C1-C6-alkyl; R3B a R3C mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku.
V dalším provedení vynálezu je A chemická sloučenina obecného vzorce
kde AR4 je Ci-C6-alkylen, arylen, heteroarylen, -aryl-CrC6-alkyl nebo -aryl-C2-C6alkenyl, u nichž jsou alkylenové nebo alkenylenové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny obsahující halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a -NH2 a arylenové a heteroarylenové skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R4A.
R4Aje nezávisle vybrán ze skupiny:
. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -scf3, -no2, -or4B, -NR4BR4C, -SR4B, NR4BS(O)2R4C, -S(O)2NR4BR4C, -S(O)NR4BR4C, -S(O)R4B, -S(O)2R4B, -OS(O)2R4B, C(O)NR4BR4C, -OC(O)NR4BR4C, -NR4BC(O)R4C, -CH2C(O)NR4BR4C, -OCrCe-alkylC(O)NR4BR4C, -CH2OR4B, -CH2OC(O)R4B, -CH2NR4BR4C, -OC(O)R4B, -OCi-C6-alkylC(O)OR4B, -OCi-C6-alkyl-OR4B, -SCrCe-alkyl-CÍOjOR46, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-CrC6-alkyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-C1-C6-alkenyl-C(=O)OR4B,
-C(O)OR4B nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R4B, . Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR4B a -NR4BR4C.
• ·
. aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-CpCe-alkoxy, aryl- Ci-C6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C& -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR4B, -CH2C(O)OR4B, -CH2OR4B, -CN, -CF3, OCF3, -NO2i -OR4B, -NR4BR4C a CrCg-alkyl.
R4B a R4C jsou nezávisle vodík, OH, CF3, Ci-Ci2-alkyl, aryl- C-i-C6-alkyl, -C(=O)-R4D nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny s výhodou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCrC6-alkyl, CíOjOCi-Ce-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou s výhodou substituovány substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OCi-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OH, -OCi-C6-alkyl, -NH2, C(=O) nebo CrC6-alkyl; R4B a R4C mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samy atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
R4D je Ci-C6-alkyl, aryl, který je s výhodou substituován jedním nebo více halogeny, nebo heteroaryl s výhodou substituovaný jedním nebo více Ci-C6-alkyly.
V dalším provedení vynálezu je AR4 je arylen, heteroarylen nebo aryl-C-i_6-alkyl, kde je alkyl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a -NH2 a arylen nebo heteroaryl je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R4A.
V dalším provedení vynálezu je AR4 je arylen nebo heteroarylen, s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R4A
V dalším provedení vynálezu je AR4 je fenylen, naftalen, anthranylen, thienylen, pyridylen nebo benzodioxylen s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R4A
V dalším provedení vynálezu je AR4 je fenylen, s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R4A.
• ·
V dalším provedení vynálezu je R4A nezávisle vybrán ze skupiny: vodík, halogen, -CF3, -OR4B, -NR4BR4C, CT-Ce-alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl nebo aryl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny: halogen, -CF3 nebo OR4B
V dalším provedení vynálezu jsou R4B a R4C nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, -CF3, CrC12-alkyl -C(=O)-R4D nebo aryl.
V dalším provedení vynálezu je R4D C1-C6-alkyl, fenyl s výhodou substituovaný jedním nebo více halogeny nebo heteroaryl vybraný ze skupiny isoxazol a thiadiazol s výhodou substituovaný jedním nebo více Ci-C6-alkyly.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 0 až 5 neutrálních aminokyselin nezávisle vybraných ze skupiny skládající se z Abz, Gly, Ala, Thr a Ser.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 0 až 5 Gly.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 1 Gly.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 2 Gly.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 3 Gly.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 4 Gly.
V dalším provedení vynálezu se C skládá z 5 Gly.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2- nebo B1- B2-CH2-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2- nebo B1- B2-NH-, kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-CH2- nebo B1- B2-NH-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2-, -B1- B2-SO2- nebo B1- B2-NH-, kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-SO2- , kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-CH2- , kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-NH- , kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2- nebo -B1- B2-SO2- , kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
·· ···· ·· ···· ·· · ··· · · * ···
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-NH- nebo -B1- B2-SO2- , kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2- nebo -B1- B2-NH- , kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-C(O)-.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-CH2-.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-SO2-.
V dalším provedení vynálezu má GB obecný vzorec-B1- B2-NH-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentní vazba, -O- nebo -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentní vazba, -O- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentní vazba, -S- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -0-, -S- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentní vazba nebo -0-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentní vazba nebo -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentní vazba nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -O- nebo -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -O- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -S- nebo -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B1 kovalentní vazba.
V dalším provedení vynálezu je B1 -0-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -S-.
V dalším provedení vynálezu je B1 -N(R6)-.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, Ci-C18-alkylen, C2-Ci8-alkenylen, C2-Cis-alkynylen, arylen, heteroarylen, Ci-Ci8-alkyl-aryl-, -C(=O)-C1-C18-alkyl-C(=O)-,C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-O-Ci-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-S-C^-Ci8-alkyl-C(=O)-, C(=O)-C1-C18-alkyl-NR6-Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, CrC^-alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-Ci8-alkynylen, arylen, heteroarylen, Ci-Ci8-alkyl-aryl-, -C(=O)-Ci-C18-alkyl-C(=O)-,C(=O)-CrCi8-alkyl-O-Ci-C18-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylenové a arylové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, Ci-C18-alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-Ci8-alkynylen, arylen, heteroarylen, C-i-C18-alkyl-aryl-, -C(=O)-CrCi8-alkyl-C(=O)-; a, ·· · ··· ·· · · · · ·· · ··· ··· · · · • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· · kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, C-i-Cis-alkylen, arylen, heteroarylen, C-i-C-is-alkyl-aryl-, -C(=O)-Ci-C-i8-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, CpC-ie-alkylen, arylen, heteroarylen, CrCis-alkyl-aryl-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba, C-i-Cis-alkylen, arylen, C1-C18alkyl-aryl-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu je B2 kovalentní vazba nebo CrC18-alkylen a alkylenová skupina je s výhodou substituována tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
V dalším provedení vynálezu obsahuje D 1 až 16 kladně nabitých skupin.
V dalším provedení vynálezu obsahuje D 1 až 12 kladně nabitých skupin.
V dalším provedení vynálezu obsahuje D 1 až 10 kladně nabitých skupin.
V dalším provedení vynálezu je D fragment obsahující bazické aminokyseliny nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z Lys a Arg a jejich D-izomerů.
V dalším provedení vynálezu je bazická aminokyselina Arg.
V dalším provedení vynálezu je X -OH nebo -NH2 skupina.
V dalším provedení vynálezu je X -NH2 skupina.
Vynález dále představuje inzulínový hexamer v R-stavu, který obsahuje:
molekul inzulínu, nejméně 2 zinečnaté ionty a zinek vazebný ligand definovaný výše.
V dalším provedení vynálezu je inzulín vybrán ze skupiny obsahující lidský inzulín, jeho analog, jeho derivát a kombinace všech prvků skupiny.
V dalším provedení vynálezu je inzulín analogem lidského inzulínu, vybraného ze skupiny skládající se z
3. analogu, kde pozice B28 je Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a pozice B29 je Lys nebo Pro; a
4. des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30) lidského inzulínu.
V dalším provedení vynálezu je inzulín analogem lidského inzulínu, kde pozice B28 je Asp nebo Lys a pozice B29 je Lys nebo Pro.
• · •··· ·· ···· ·· · ··« · · β ··· • · · · · · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · · · · ····· ·« · · · · · ·
V dalším provedení vynálezu je inzulín des(B30) lidský inzulín.
V dalším provedení vynálezu je inzulín derivát lidského inzulínu, který má jeden nebo více lipofilních substituentů.
V dalším provedení vynálezu je inzulínový derivát vybraný ze skupiny skládající se z B29-N£-myristoyl-des(B30) lidského inzulínu, B29-NE-palmitoyl-des(B30) lidského inzulínu, B29-Ne-myristoyl lidského inzulínu, B29-NE-palmitoyl lidského inzulínu, Β28-Νεmyristoyl Lys828 Pro829 lidského inzulínu, B28-NE-palmitoyl Lys828 Pro829 lidského inzulínu, B30-NE-myristoyl-Thr829LysB3° lidského inzulínu, B30-NE-palmitoyl-Thr829Lys830 lidského inzulínu, B29-Ne-(N-palmitoyl-y-glutamyl)-des(B30) lidského inzulínu, Β29-Νε(N-lithocholyl-y-glutamyl)-des(B30) lidského inzulínu, B29-NE-(co-karboxyheptadekanoyl)-des(B30) lidského inzulínu a B29-Ne-(co-karboxyheptadekanoyl) lidského inzulínu.
V dalším provedení vynálezu je inzulínový derivát B29-NE-myristoyl-des(B30) lidský inzulín.
V dalším provedení vynálezu obsahuje inzulínový hexamer dále nejméně 3 fenolové molekuly.
Další provedení vynálezu představuje vodný inzulínový preparát, který obsahuje inzulínové hexamery v R-stavu, jak bylo popsáno výše.
Další provedení vynálezu představuje způsob prodlouženého působení inzulínového preparátu, který zahrnuje přidání zinek vazebného ligandu, jak bylo popsáno výše u inzulínového preparátu.
V dalším provedení vynálezu se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 99: 1 až 1: 99.
V dalším provedení vynálezu se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 95: 5 až 5: 95.
V dalším provedení vynálezu se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 80: 20 až 20: 80.
V dalším provedení vynálezu se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 70: 30 až 30: 70.
Další provedení vynálezu představuje způsob přípravy zinek vazebného ligandu jak bylo popsáno výše, který zahrnuje kroky:
. určení spouštěcích sloučenin, které jsou schopné nahradit ligand v místě His810Zn2+ R-stavu ·· ·»·· ·· ··«« ·· · • · · ··« · · · • ···· · ···· · ··· • · · · · · ··· · · · · · • · · · · ·· ··· . výhodné napojení fragmentu skládajícího se z 0 až 5 neutrálních a- nebo βaminokyselin . napojení fragmentu skládajícího se z 1 až 20 kladně nabitých skupin nezávisle vybraných z amino nebo guanidinových skupin.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou chirální a předpokládá se, že i jakékoliv enantiomery, např. separované, čisté nebo částečně vyčištěné enantiomery nebo racemické směsi spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Pokud je v molekule přítomná dvojná vazba nebo plně nebo částečně nasycený systém jádra nebo více jak jedno centrum asymetrie nebo vazba s omezenou otáčivostí, vznikají diastereomery. Jakékoliv diastereomery, separované, čisté nebo částečně vyčištěné spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Některé sloučeniny tohoto vynálezu se vyskytují v různých tautomerních formách. Jakékoliv tautomerní formy, které jsou schopny sloučeniny vytvořit, spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Předkládaný vynález také obsahuje farmaceuticky přijatelné soli představovných sloučenin. Mezi takové soli patří farmaceuticky přijatelné přídatné kyselé soli, farmaceuticky přijatelné soli kovů, amonné a alkylované amonné soli. Mezi přídatné kyselé soli patří jak soli anorganických, tak organických kyselin. Reprezentativními vzorky vhodných anorganických kyselin jsou kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, sírová, dusičná apod. Reprezentativními vzorky vhodných organických kyselin jsou kyselina mravenčí, octová, trichloroctová, trifluoroctová, propionová, benzoová, skořicová, citrónová, fumarová, glykolová, mléčná, maleinová, jablečná, malonová, mandelová, pikrová, pyrohroznová, jantarová, methansulfonová, ethansulfonová, vinná, askorbová, pamitá, ethandisulfonová, glukonová, citrakonitá, asparagová, stearová, palmitová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová, p-toluensulfonová apod. Další příklady farmaceuticky přijatelných anorganických i organických solí jsou farmaceuticky přijatelné soli uvedené v J. Farm. Sci. 1977, 66, 2, uvedeném zde v odkazech. Příklady solí kovů zahrnují soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku apod. Příklady amonných nebo alkylovaných amonných solí zahrnují methyl-, dimethyl-, trimethyl-, ethyl-, hydroxyethyl-, diethyl-, η-butyl-, sec-butyl-, terf-butyl-, tetramethylamoniové soli, soli amoniaku apod.
Jako farmaceuticky přijatelné kyselé přídatné soli jsou hydráty, které jsou představované sloučeniny schopné vytvořit.
« a • · « • · · I
4« ««·· ·< ···· • · * · · » • · ··· · · ··· « · ···· · · • · · · · · • · ·· · Λ » ···
Farmaceuticky přijatelné soli obsahují zásaditou aminokyselinu jako je lyzin, arginin nebo ornitin.
Kyselé přídatné soli jsou získávány jako přímé produkty při výrobě sloučeniny. Alternativně je možno rozpustit volnou zásadu ve vhodném rozpouštědle, obsahující odpovídající kyselinu a sůl je možno izolovat odpařováním rozpouštědla nebo jiným způsobem oddělit sůl a rozpouštědlo.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou schopné vytvářet roztoky ve standardních rozpouštědlech o nízké molekulární hmotnosti způsoby, které jsou známé odborníkům z daného oboru. Takové roztoky spadají také do rozsahu předkládaného vynálezu.
Farmaceutické sloučeniny
Předkládaný vynález se týká farmaceutické sloučeniny určené k léčbě cukrovky u pacientů vyžadujících léčbu obsahující inzulínový hexamer v R-stavu spolu s farmaceuticky přijatelných nosičem.
V jednom provedení vynálezu obsahuje inzulínový preparát 60 až 3 000 nmol/ml inzulínu.
V dalším provedení vynálezu obsahuje inzulínový preparát 240 až 1 200 nmol/ml inzulínu.
V dalším provedení vynálezu obsahuje inzulínový preparát asi 600 nmol/ml inzulínu. Zinčnaté ionty jsou přítomné v množství 10 až 40 μg Zn/100 U inzulínu, lépe 10 až 26 pg Zn/100 U inzulínu.
Inzulínový přípravek předkládaného vynálezu se podává ze zásobníku s více dávkami, kde je nutno zajistit konzervaci. Vzhledem k tomu, že fenolové konzervační látky také stabilizují hexamery v R-stavu, přípravky mohou obsahovat až 50 mM fenolových molekul. Fenolové molekuly v inzulínovém přípravku se vybírají ze skupiny obsahující fenol, m-kresol, chloro-kresol, thymol, 7-hydroxyindol nebo jejich směsi.
V jednom provedení vynálezu se použije 0,5 až 4,0 mg/ml fenolových složek.
V dalším provedení vynálezu se použije 0,6 až 4,0 mg/ml m-kresolu.
V jednom provedení vynálezu se použije 0,5 až 4,0 mg/ml fenolu.
V jednom provedení vynálezu se použije 1,4 až 4,0 mg/ml fenolu.
V jednom provedení vynálezu se použije 0,5 až 4,0 mg/ml směsi m-kresolu nebo fenolu.
V jednom provedení vynálezu se použije 1,4 až 4,0 mg/ml směsi m-kresolu nebo fenolu. Farmaceutický preparát dále obsahuje pufr jako např. TRIS, fofátový, glycinový nebo glycylglycinový (nebo z jiné zwitterionní látky) pufr, izotonické činidlo jako je NaCI, • · ···· ·· ···· ·· · • · · ··· ··· • ···« · ···· · ··· • · ··· · «·· ····· • · ··· ···· ·· ··· 99 999 99 * glycerol, manitol a/nebo laktóza. Chlorid se použije v nízkých koncentracích (např. do 50mM), aby se předešlo kompetici se zinek vazebnými ligandy předkládaného vynálezu.
Působení inzulínu je možno dále zpomalit in vivo přidáním fyziologicky přijatelných činidel, které zvyšují viskozitu farmaceutického preparátu. Farmaceutický preparát, připravený podle předkládaného vynálezu, dále obsahuje činidlo zvyšující viskozitu jako např. polyethylenglykol, polypropylenglykol, jejich kopolymery, dextrany a/nebo polylaktidy.
V konkrétním provedení vynálezu obsahuje inzulínový preparát 0,001 % až 1 % hmotnosti neiontového surfaktantu, např. Tween 20 nebo Polox 188. Neiontový detergent se přidává, aby stabilizoval inzulín proti fibrilaci během uchovávání a manipulaci.
Inzulínový preparát předkládaného vynálezu má pH v rozmezí 3,5 až 8,5, lépe 7,4 až 7,9.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady a obecné způsoby přípravy se týkají meziproduktů a konečných produktů, označených v popisu a ve schématech výroby. Příprava sloučenin předkládaného vynálezu je podrobně popsána pomocí následujících příkladů, ovšem zde popisované chemické reakce jsou u přípravy sloučeniny vynálezu uvedeny v termínech jejich obecného použití. V některých případech není možné reakci, tak jak je zde popsána, aplikovat na každou sloučeninu zahrnutou v rozsahu celého vynálezu. Sloučeninu, pro kterou toto platí, je možné snadno rozpoznat odborníky z oboru.
V těchto případech je možno reakce úspěšně provést konvenčními modifikacemi běžně v tomto oboru známými. Tj. příslušnou ochranou reagujících skupin, změnou jiných běžných chemických činidel nebo rutinní modifikací reakčních podmínek. Alternativně je možné na přípravu odpovídajících sloučenin vynálezu použít další zde či jinde popsaných konvenčních reakcí. U všech preparativních metod jsou výchozí látky známy nebo se snadno dají připravit z výchozích látek. Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a pokud není uvedeno jinak, všechny podíly a procenta, uvedené v odkazech na výtěžek, jsou hmotnostní a všechny podíly, uvedené v odkazech na rozpouštědla a eluenty, jsou objemové.
HPLC-MS (Způsob A) • · • · • · · ·
Byly použity následující přístroje:
. Hewlett Packard série 1100 G1312A Bin Pump . Hewlett Packard série 1100 Column oddíl . Hewlett Packard série 1100 G13 15A DAD diodový detektor arrayů . Hewlett Packard série 1100 MSD
Přístroj byl zkontrolován softwarem HP Chemstation.
HPLC pumpa byla propojena se dvěma rezervoáry s eluenty obsahující:
A: 0,01 % TFA ve vodě
B: 0,01 % TFA v acetonitrilu
Analýza byla provedena při 40 °C vstříknutím příslušného objemu vzorku (vhodně 1 μΙ) na kolonu, která byla promývána gradientem acetonitrilu.
Podmínky HPLC, nastavení detektoru a hmotového spektrometru jsou uvedeny v následující tabulce.
| Kolona | Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id |
| Gradient | 10% -100% acetonitril Unárně během 7,5 min při 1,0 ml/min |
| Detekce | UV: 210 nm (analogový výstup z DAD) |
| MS | Ionizační modus: ΑΡΙ-ES Scan 100 až 1000 amu krok 0,1 amu |
HPLC-MS (Způsob B)
Byly použity následující přístroje:
Sciex API 100 Single quadropol hmotový spektrometr
Perkin Elmer Sens 200 Quard pumpa
Perkin Elmer Series 200 autosampler
Applied Biosystems 785A UV detektor
Sedex 55 odpařovací detektor rozptýleného světla
Valco přepínací kolona s Valco ovladačem kontrolovaný načasovanými operacemi pumpy.
Na sběr dat a kontrolu nástrojů byl použitý software Sciex Sample, který běžel na počítači Macintosh PowerPC 7 200 • · · ··· ··· • · · · · · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ·· ··· ···· • · · · · ····· · · ·
HPLC pumpa byla propojena se čtyřmi rezervoáry s eluenty obsahující:
A: acetonitril
B: vodu
C: 0,5% TFA ve vodě
D: 0,02M octan amonný
Základním požadavkem u vzorků bylo, aby obsahovaly průměrně 500 pg/ml analyzované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle např. v methanolu, ethanolu, acetonitrilu, THF, vodě a jejich směsích. (Vysoká koncetrace silně eluujících rozpouštědel interferovala s chromatografií při nízkých koncentracích acetonitrilů.)
Analýza byla provedena při teplotě místnosti vstříknutím 20 μΙ vzorku v roztoku na kolonu, která byla promývána gradientem acetonitrilu v buď 0,05% TFA nebo 0,002M octanem amonným. V závislosti na způsobu analýzy byly použity různé eluční podmínky.
Eluát z kolony procházel skrz T-konektor, který rozděloval proud, a tekl průměrně 20 μΙ/min v křemičité kapiláře o délce 1 m (75 μ) na API fázové rozhraní API 100 spektrometru.
Zbývající proud 1,48 μΙ/min procházel UV detektorem a do ELS detektoru.
Během LC analýzy byla data sbírána současně z hmotového spektrometru, UV detektoru a ELS detektoru.
Podmínky LC, nastavení detektoru a hmotového spektrometru u různých způsobů jsou uvedeny v následující tabulce.
| Kolona | YMC ODS-A 120Á s - 5μ 3 mm x 50 mm id |
| Gradient | 5% - 90% acetonitril v 0,05% TFA linárně během 7,5 min při 1,5 ml/min |
| Detekce | UV: 214 nm ELS: 40 °C |
| MS | Experiment: Start: 100 amu Stop: 800 amu Krok: 0,2 amu Prodlení: 0,571 ms Způsob: Sken 284 krát = 9,5 min |
HPLC-MS (Způsob C) • · · ·
Byly použity následující přístroje:
. Hewlett Packard série 1100 G1312A Bin Pump . Hewlett Packard série 1100 Column oddíl . Hewlett Packard série 1100 G13 15A DAD diodový detektor arrayů . Hewlett Packard série 1100 MSD
Přístroj byl zkontrolován softwarem HP Chemstation.
HPLC pumpa byla propojena se dvěma rezervoáry s eluenty obsahující:
A: 0,01 % TFA ve vodě
B: 0,01 % TFA v acetonitrilu
Analýza byla provedena při 40 °C vstříknutím příslušného objemu vzorku (vhodně 1 μΙ) na kolonu, která byla promývána gradientem acetonitrilu.
Podmínky HPLC, nastavení detektoru a hmotového spektrometru jsou uvedeny v následující tabulce.
| Kolona | Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5 pm |
| Gradient | 5% -100% acetonitril linárně během 7,5 min při 1,5 ml/min |
| Detekce | UV: 210 nm (analogový výstup z DAD) ELS (analogový výstup z ELS) |
| MS | Ionizační modus: ΑΡΙ-ES Scan 100 až 1000 amu krok 0,1 amu |
Poté, co se DAD proud rozdělí, jde průměrně 1 ml/min do ELS a 0,5 ml/min do MS.
HPLC-MS (Způsob D)
Byly použity následující přístroje:
Sciex API 100 Single Quadropol hmotový spektrometr
Hewlett Packard Série 1100 G1312A Bin pumpa
Gilson 215 mikro injektor
Hewlett Packard série 1100 G13 15A DAD diodový detektor arrayů
Sedex 55 odpařovací detektor rozptýleného světla
Valco přepínací kolona s Valco ovladačem kontrolovaný načasovanými operacemi pumpy.
• · · ··· ··· • · · · · · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· ·
Na sběr dat a kontrolu nástrojů byl použitý software Sciex Sample, který běžel na počítači Macintosh PowerPC 7 200
HPLC pumpa byla propojena se dvěma rezervoáry s eluenty obsahující:
A: acetonitril obsahujícíc 0,05 % TFA
B: vodu obsahující 0,05 % TFA
Základním požadavkem u vzorků bylo, aby obsahovaly průměrně 500 pg/ml analyzované sloučeniny ve vhodném rozpouštědle např. v methanolu, ethanolu, acetonitrilu, THF, vodě a jejich směsí. (Vysoká koncetrace silně eluujících rozpouštědel interferovala s chromatografií při nízkých koncentracích acetonitrilů.)
Analýza byla provedena při teplotě místnosti vstříknutím 20 μΙ vzorku v roztoku na kolonu, která byla promývána gradientem acetonitrilu v 0,05% TFA.
Eluát z kolony procházel skrz T-konektor, který rozděloval proud, a tekl průměrně 20 μΙ/min v křemičité kapiláře o délce 1 m (75 μ) na API fázové rozhraní API 100 spektrometru.
Zbývající proud 1,48 μΙ/min procházel UV detektorem a do ELS detektoru.
Během LC analýzy byla data sbírána současně z hmotového spektrometru, UV detektoru a ELS detektoru.
Podmínky LC, nastavení detektoru a hmotového spektrometru u různých způsobů jsou uvedeny v následující tabulce.
| Kolona | Waters Xterra MS C-18 X 3 mm id 5 pm |
| Gradient | 5% -100% acetonitril v 0,05% TFA Unárně během 7,5 min při 1,5 ml/min |
| Detekce | UV: 214 nm ELS: 40°C |
| MS | Experiment: Start: 100 amu Stop: 800 amu Krok: 0,2 amu Prodlení: 0,571 ms Způsob: Sken 284 krát = 9,5 min |
• · · • · · ·
Příklad 1 1 H-benzotriazol
H
Příklad 2
5,6-dimethyl-1/-/ -benzotriazol
| νΝΊ | |
| V H | ^ch3 |
| Příklad 3 | |
| 1 H-benzotriazol-5-karboxylová kyselina |
Příklad 4
4-nitro-1 H-benzotriazol
• · · · • · · • · · · ·
Příklad 5
5-amino-1 H-benzotriazol
Příklad 6
5-chloro-1 H-benzotriazol
H
Příklad 7
5-n itro-1 H-benzotriazol
O
Příklad 8
4-[( 1 H-benzotriazol-5-karbonyl)amino]benzoová kyselina H
O
Methyl ester 4-[(1/-/-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]benzoové kyseliny (5,2 g, 17,6mmol) byl rozpuštěn v THF (60 ml) a následně přidán methanol (10 ml) a 1N hydroxid sodný (35 ml). Směs se po dobu 16 hodin míchala při teplotě místnosti a poté se přidala 1N kyselina chlorovodíková (45 ml). Ke směsi se přidala voda (200 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (2 x 500 ml). Spojené organické fáze se nechaly odpařit ve vakuu a bylo získáno 0,44 g 4-[(1H-benzotriazol-5-karbonyl)amino]benzoové • · · ·· ···· · * ··· • · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ··· kyseliny. Filtrací vodné fáze bylo získáno další množství kyseliny 4-[(1/7-benzotriazol-5karbonyl)amino]benzoové (0,52 g).
1NMR (DMSO-de): δ 7,97 (4H, s), 8,03 (2H, m), 8,66 (1H, bs), 10,7 (1H, s), 12,6 (1H, bs); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 283 (M+1); Rt = 1,85 min.
Obecný způsob přípravy A sloučenin obecného vzorce L:
kde U, J a R20jsou jak bylo popsáno výše a J s výhodou obsahuje až tři substituenty, R22, R23 a R24 jak bylo definováno výše.
Karboxy skupina 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny je aktivovaná, např. OH skupina je přeměněna na uvolňovanou skupinu L (vybranou např. ze skupiny fluor, chlor, brom, jód, 1-imidazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1-benzotriazolyloxy, 1-(4azabenzotriazolyljoxy, pentafluorofenoxy, N-sukcinyloxy -3,4-dihydro -4-oxo-3- (1,2,3benzotriazinyljoxy, benzotriazol 5-COO nebo jakoukoli uvolňovanou skupinu, o které je známo, že se při acylačních reakcích uvolňuje. Aktivovaná benzotriazol-5-karboxylová kyselina pak reaguje s R2(CH2)n-B' v přítomnosti zásady. Zásada buď může chybět (např. R2(CH2)n-B' se chová jako zásada) nebo to je triethylamin, N-ethyl-N,N.diisopropylamin. N-methylmorfolin, 2,6-lutidin, 2,2,6,6-tetramethylpiperidin, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan césnatý nebo jakákoli jiná báze, o které je známo, že je vhodná do acylačních reakcí. Reakce se provádí v přítomnosti rozpouštědel jako je THF, dioxan, toluen, dichloromethan, DMF, NMP nebo směs dvou a více těchto rozpouštědel. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až 80 °C, s výhodou 20 °C až 40 °C. Po skončení acylace se produkt izoluje extrakcí, filtrací, chromatografií nebo dalšími metodami známými odborníkům z oboru.
Obecný způsob přípravy A je dále popsán na následujícím příkladu:
• · · · · · • · • · · · • · • · · ·
Příklad 9 (Obecný způsob A)
Fenylamid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
Benzotriazol-5-karboxylová kyselina (856 mg), HOAt (715 mg) a EDAC (1,00 g) byly rozpuštěny v DMF (17,5 ml) a směs se po dobu 1 hodiny míchala při teplotě místnosti. K anilinu (13,7 μΙ, 0,15mmol) byl přidán 0,5 ml alikvót směsi a výsledná směs se prudce míchala při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Poté se přidala 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a ethylacetát (1 ml) a výsledná směs se prudce míchala při teplotě místnosti po dobu dalších 2 hodin. Ze směsi byla izolována organická fáze a poté vakuově zahuštěna a byla získána požadovaná sloučenina.
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 239 (M+1); Rt = 3,93 min.
Sloučeniny z následujících příkladů byly připraveny podobně. Sloučeniny byly s výhodou izolovány pomocí filtrace nebo chromatografie.
Příklad 10 (Obecný způsob přípravy A) (4-Methoxyfenyl)amid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 269 (M+1) & 291 (M+23); Rt = 2,41 min HPLC-MS (Způsob B): m/z: 239 (M+1); Rt = 3,93 min.
Příklad 11 (Obecný způsob přípravy A)
Terf-butyl ester {4-[(1/-/-benzotriazol-5-karbonyl)amino]fenyl}karbamové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,58 min.
Příklad 12 (Obecný způsob přípravy A) (4-Acetylaminofenyl)amid 1 /-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny ·· · · · · ·· ···· · · « • · · · · · · » · • · · · · · · ··· · ··· • · ··· · ··· · · · · · ····· ··«·· ·· ·
H ,Ν· n·
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,32 min.
Příklad 13 (Obecný způsob přípravy A) (3-Fluorofenyl)amid 1 /-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z; 257 (M+1); Rt = 4,33 min.
Příklad 14 (Obecný způsob přípravy A) (2-Chlorofenyl)amid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 273 (M+1); Rt = 4.18 min.
Příklad 15 (Obecný způsob přípravy A)
Methylester 4-[(1H-benzotriazol-5-karbonyl)amino]benzoové kyseliny
H
N
N, 'n
HPLC-MS (Způsob A):m/z: 297 (M+1); Rt: 2,60 min. HPLC-MS (Způsob B): m/z: 297 (M+1);
Rt = 4,30 min.
• · » ·
Příklad 16 (Obecný způsob přípravy A) (4-Butylfenyl)amid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
H
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 295 (M+1); Rt = 5,80 min.
Příklad 17 (Obecný způsob přípravy A) (l-Fenylethyl)amid 1 /7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,08 min.
Příklad 18 (Obecný způsob přípravy A)
Benzylamid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
o
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3,88 min.
Příklad 19 (Obecný způsob přípravy A)
4-Chlorobenzylamid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
H
O
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,40 min. Příklad 20 (Obecný způsob přípravy A)
2-Chlorobenzylamid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny • * · · · ·
Η
Ν ν' 'ν
HPLC-MS (Způsob Β): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,25 min.
Příklad 21 (Obecný způsob přípravy A)
4-Methoxybenzylamid 1 /7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
O
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3,93 min.
Příklad 22 (Obecný způsob přípravy A)
3-Methoxybenzylamid 1H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
O
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 283 (M+1); Rt = 3,97 min.
Příklad 23 (Obecný způsob přípravy A) (1,2-Difenylethyl)amid 1P/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 343 (M+1); Rt = 5,05 min.
Příklad 24 (Obecný způsob přípravy A)
3-Bromobenzylamid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
o
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 331 (M+1); Rt = 4,45 min.
Příklad 25 (Obecný způsob přípravy A)
4-{[(1/7-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]methyl} benzoová kyselina
OH
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3,35 min. Příklad 26 (Obecný způsob přípravy A)
Fenethylamid 1/7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 267 (M+1); Rt = 4,08 min.
Příklad 27 (Obecný způsob přípravy A) [2-(4-Chlorofenyl)ethyl]amid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
H ,N n(
N
Cl
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 301 (M+1); Rt = 4,50 min.
Příklad 28 (Obecný způsob přípravy A) [2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]amid 1 /7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 297 (M+1); Rt = 4,15 min.
Příklad 29 (Obecný způsob přípravy A) [2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]amid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
o
O.
ch3
HPLC-MS (ZpůsobB): m/z: 297 (M+1); Rt = 4,13 min.
Příklad 30 (Obecný způsob přípravy A) [2-(3-Chlorofenyl)ethyl]amid 1 /7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (ZpůsobB): m/z: 301 (M+1); Rt = 4,55 min.
Příklad 31 (Obecný způsob přípravy A) (2,2-Difenylethyl)amid 1/7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (ZpůsobB): m/z: 343 (M+1); Rt = 5,00 min.
Příklad 32 (Obecný způsob přípravy A) (3,4-Dichlorofenyl)methylamid 1 /-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (ZpůsobB): m/z: 321 (M+1); Rt = 4,67 min. Příklad 33 (Obecný způsob přípravy A)
Methylfenylamid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny • · · · • ···· · · · · • · ··· ····· • · · · · ·
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 253 (M+1); Rt = 3,82 min. Příklad 34 (Obecný způsob přípravy A)
Benzylmethylamid 1W-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
H
O
HPLC-MS (Způsob B); m/z: 267 (M+1); Rt = 4,05 min.
Příklad 35 (Obecný způsob přípravy A) [2-(3-Chloro-4-methoxyfenyl)ethyl]methyl-amid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 345 (M+1); Rt = 4,37 min. Příklad 36 (Obecný způsob přípravy A)
Methylfenethylamid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 281 (M+1); Rt = 4,15 min.
Příklad 37 (Obecný způsob přípravy A) [2-(3,4-Dimethoxyfenyl)ethyl]methylamid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
O • · • · · ·
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 341 (M+1); Rt = 3,78 min;
Příklad 38 (Obecný způsob přípravy A) (2-Hydroxy-2-fenylethyl)methylamid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
H
N
N>
'N
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 297 (M+1); Rt = 3,48 min.
Příklad 39 (Obecný způsob přípravy A) (3-Bromofenyl)amid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,19 min.
Příklad 40 (Obecný způsob přípravy A) (4-Bromofenyl)amid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,18 min.
Příklad 41 (Obecný způsob přípravy A) {4-[(1/-/-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino}octová kyselina
O
OH • · • · · • · · · • · ·
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 340 (M+1); Rt = 1,71 min.
Příklad 42 (Obecný způsob přípravy A) {4-[(1/7-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]fenyl} octová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2,02 min.
Příklad 43 (Obecný způsob přípravy A)
3-{4-[( 1 /-/-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]fenyl} akrylová kyselina
H
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 309 (M+1); Rt = 3,19 min.
Příklad 44 (Obecný způsob přípravy A) {3-[(1/7-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]fenyl} octová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 297 (M+1); Rt = 2,10 min.
Příklad 45 (Obecný způsob přípravy A)
2-{4-[(1/7-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]fenoxy}-2-methylpropionová kyselina φ · • φ « φ φ φ « • · · ο
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 341 (M+1); Rt = 2,42 min.
Příklad 46 (Obecný způsob přípravy A)
3-{4-[( 1 /7-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]benzoylamino} propionová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 354 (M+1); Rt = 1,78 min.
Příklad 47 (Obecný způsob přípravy A)
3-{4-[(1 /-/-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]fenyl} propionová kyselina o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 311 (M+1); Rt = 2,20 min.
Příklad 48 (Obecný způsob přípravy A) (4-Benzyloxyfenyl)amid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,60 min.
Příklad 49 (Obecný způsob přípravy A) (3-Chloro-4-methoxyfenyl)amíd 1 A7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny ·»·· ·· ··«· »· · ··* · · · · · * • · »· · * · · · · · · · · • · · » · · ··· ····· • · · · · ···· ····· ···*· ·» *
O
N
N
CH„
O.
Cl
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,88 min.
Příklad 50 (Obecný způsob přípravy A) (4-Fenoxyfenyl)amid 1 /7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
N
N
N
H
H
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 331 (M+1); Rt = 3,62 min.
Příklad 51 (Obecný způsob přípravy A) (4-Butoxyfenyl)amid 1H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 311 (M+1); Rt = 3,59 min.
Příklad 52 (Obecný způsob přípravy A) (3-Bromo-4-trifiuoromethoxyfenyl)amid 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 402 (M+1); Rt = 3,93 min.
Příklad 53 (Obecný způsob přípravy A) (3,5-Dichloro-4-hydroxyfenyl)amid 1 /-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
9··· 99 9999 99 9 • · p. 9 · » 9 · 9
9 999 9 · 999 9 9 · 9
9999 9999 «··· • 9 999 9999
99999 »9999 99 9
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 323 (M+1); Rt = 2,57 min.
Příklad 54 (Obecný způsob přípravy A)
4-{[(1/7-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]methyl} benzoová kyselina
O
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 297 (M+1); Rt = 1,86 min.
Příklad 55 (Obecný způsob přípravy A) {4-[(1 /7-Benzotriazol-5-karbonyl)amino]fenylsulfanyl} octová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 329 (M+1); Rt = 2,34 min.
Příklad 56
N-(1H-Benzotriazol-5-yl)acetamid
H
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 177 (M+1): Rt = 0,84 min.
Příklad 57 (Obecný způsob přípravy A)
4-Nitrobenzylamid 1/7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny • · · · · · • · · · • · · · · · • · · « r
o
Obecný způsob přípravy B sloučenin obecného vzorce l2:
Vy
V
Y
HN
O R
H kde X, Y, E a R10 jsou jak bylo definováno výše a E s výhodou obsahuje až čtyři možné substituenty, R13, R14, R15 a R16jak bylo popsáno výše.
Chemie reakcí je dobře známa (např. Lohray et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2569-81) a obecně se provádí tak, že se nechá reagovat karbonylová sloučenina (aldehyd nebo keton) s heterocyklem (např. thiazolidin-2,4-dionem (X = O; Y = S), rhodaninem (X = Y = S) a hydantoinem (X= O; Y = NH) v přítomnosti zásady jako je octan sodný, octan draselný, octan amonný, benzoát piperidinu nebo amin (např. piperidin, triethylamin apod.) v rozpouštědle (např. octová kyselina, ethanol, methanol, DMSO, DMF, NMP, toluen, benzen) nebo ve směsi jednoho nebo dvou těchto rozpouštědel. Reakce se provádí při teplotě místnosti nebo vyšší teplotě, většinou při teplotě blížící se bodu varu dané směsi. S výhodou se používá k odstranění vzniklé vody azeotropické směsi.
Tento obecný způsob přípravy B je dále popsán na následujících příkladech:
Příklad 58 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Fenoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion o
o • · · · • · · ·
Roztok thiazolidin-2,4-dionu (90%, 78 mg, 0,6mmol) a octanu amonného (92 mg, 1,2mmol) v octové kyselině (1 ml) byl přidán k 3-fenoxybenzaldehydu (52 μΙ, 0,6mmol) a výsledná směs se nechala třepat při 115 °C 16 hodin. Po zchlazení se směs nechala vakuově zahustit a byla tak získána požadovaná sloučenina.
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 298 (M+1); Rt = 4,54 min.
Sloučeniny v následujících příkladech byly připraveny podobně. Sloučeniny byly s výhodou dále přečištěny pomocí filtrace a promyty vodou, ethanolem a/nebo heptanem namísto vakuového zahuštění. Sloučeniny jsou dále přečištěny promytím ethanolem, vodou a/nebo heptanem nebo chromatografií jako je např. preparativní HPLC.
Příklad 59 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
CH
HN
CH
HPLC-MS (ZpůsobC): m/z: 249 (M+1); Rt = 4,90 min
Příklad 60 (Obecný způsob přípravy B) 5-Naftalen-1-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
HN
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,16 min.
Příklad 61 (Obecný způsob přípravy B) 5-Benzyliden-thiazolidin-2,4-dion • « ···· · · · • · · · · • · · · · · ··· » · · » · ···· ····· ·· · • · · ·
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 206 (M+1); Rt = 4,87 min.
Příklad 62 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Methoxy-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 263 (M+1); Rt = 4,90 min.
Příklad 63 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Chloro-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A); m/z: 240 (M+1); Rt = 5,53 min.
Příklad 64 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Nitro-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 251 (M+1); Rt = 4,87 min.
• · • ·
Příklad 65 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 252 (M+1); Rt = 4,07 min.
Příklad 66 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Methylsulfanyl-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 252 (M+1); Rt = 5,43 min.
Příklad 67 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Fluoro-4-methoxy-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,97 min.
Příklad 68 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Te/Y-butylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 262 (M+1); Rt = 6,70 min.
• · · « • · • · · · • · • · · • · · ·
Příklad 69 (Obecný způsob přípravy B)
A/-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidnmethyl)fenyl] acetamid
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 263 (M+1); Rt = 3,90 min.
Příklad 70 (Obecný způsob přípravy B)
5-Bifenyl-4-ylmethylen-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 282 (M+1); Rt = 4,52 min.
Příklad 71 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Fenoxy-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 298 (M+1); Rt = 6,50 min.
Příklad 72 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,37 min.
Příklad 73 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-p-Tolyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion • · o
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 312 (M+1); Rt = 6,87 min.
Příklad 74 (Obecný způsob přípravy B)
5-Naftalen-2-ylmethylen-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,15 min.
Příklad 75 (Obecný způsob přípravy B) 5-Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
o >
O
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 250 (M+1), Rt = 3,18 min.
Příklad 76 (Obecný způsob přípravy B) 5-(4-Chlorobenzylíden)-2-thioxothiazolidin-4-on
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 256 (M+1); Rt = 4,51 min.
Příklad 77 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Dimethylaminobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4on • ·
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 265 (M+1); Rt = 5,66 min.
Příklad 78 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Nitrobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,94 min.
Příklad 79 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Methylsulfanylbenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 268 (M+1); Rt = 6,39 min.
Příklad 80 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Fluoro-4-methoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
HPLG-MS (Způsob A): m/z: 270 (M+1); Rt = 5,52 min.
Příklad 81 (Obecný způsob přípravy B)
5-Naftalen-2-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on • ·
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,75 min.
Příklad 82 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Diethyiaminobenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 293 (M+1); Rt = 5,99 min.
Příklad 83 (Obecný způsob přípravy B)
5-Bifenyl-4-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 298 (M+1); Rt = 7,03 min
Příklad 84 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Fenoxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on s
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 314 (M+1); Rt = 6,89 min.
Příklad 85 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Benzyloxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on • ·
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 328 (M+1); Rt = 6,95 min.
Příklad 86 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Benzyloxybenzyliden)-2-thioxothiazolidin-4-on
HN
o.A
HPLC-MS (Způsob A); m/z: 328 (M+1); RT = 6,89 min.
Příklad 87 (Obecný způsob přípravy B)
5-Naftalen-1-ylmethylen-2-thioxothiazolidin-4-on
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 272 (M+1); Rt = 6,43 min.
Příklad 88 (Obecný způsob přípravy B) 5-(3-Methoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 236 (M+1); Rt = 3,05 min.
Příklad 89 (Obecný způsob přípravy D)
Ethylester 4-[2-chloro-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy] máselné kyseliny • · • · • · · ·
O
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 392 (M+23), Rt = 4,32 min.
Příklad 90 (Obecný způsob přípravy D)
4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-fenoxy]- máselná kyselina o
o
OH
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3,35 min.
Příklad 91 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Bromobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4,01 min.
Příklad 92 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Bromobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 285 (M+1); Rt = 4,05 min.
Příklad 93 (Obecný způsob přípravy B)
5-(3-Chlorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 240 (M+1); Rt = 3,91 min.
Příklad 94 (Obecný způsob přípravy B)
5-Thiofen-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 212 (M+1); Rt = 3,09 min.
Příklad 95 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Bromothiofen-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 291 (M+1); Rt = 3,85 min.
Příklad 96 (Obecný způsob přípravy B) 5-(3,5-Dichlorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Cl
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 274 (M+1); Rt = 4,52 min.
• · · · • ·
Příklad 97 (Obecný způsob přípravy B)
5-(1 -Methyl-1 B-indol-3-yimethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3,55 min.
Příklad 98 (Obecný způsob přípravy B)
5-(1H-lndol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 245 (M+1); Rt = 2,73 min.
Příklad 99 (Obecný způsob přípravy B)
5-Fluoren-9-ylidenthiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 280 (M+1); Rt = 4,34 min.
Příklad 100 (Obecný způsob přípravy B) 5-(1-Fenylethyliden)thiazolidin-2,4-dion • · · · • · • * · · • · · · • · • · • ·«
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 220 (M+1); Rt = 3,38 min.
Příklad 101 (Obecný způsob přípravy B) 5-[1-(4-Methoxyfenyl)-ethyliden]-thiazolidín-2,4-dion
CH.. i 3 O
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3,55 min.
Příklad 102 (Obecný způsob přípravy B) 5-(1-Naftalen-2-yl-ethyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,30 min.
Příklad 103 (Obecný způsob přípravy B)
5-[1-(4-Bromofenyl)-ethyliden]-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,18 min.
• ·
Příklad 104 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2,2-Difenylethyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,49 min.
Příklad 105 (Obecný způsob přípravy B) 5-[1-(3-Methoxyfenyl)-ethyliden]-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 250 (M+1); Rt = 3,60 min.
Příklad 105 (Obecný způsob přípravy B)
5-[1-(6-Methoxynaftalen-2-yl)-ethyliden]-thiazolidin-2,4-dion
O CH, ?H3
O
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 300 (M+1); Rt = 4,26 min.
Příklad 107 (Obecný způsob přípravy B) 5-[1-(4-Fenoxyfenyl)-ethyliden]-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 312 (M+1); Rt = 4,68 min.
• ·
Příklad 108 (Obecný způsob přípravy B)
5-[1-(3-Fluoro-4-methoxyfenyl)ethyliden]thiazolidin-2,4-dion
100
o CH
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,58 min.
Příklad 109 (Obecný způsob přípravy B) 5-[1-(3-Bromofenyl)-ethyliden]-thiazolidin-2,4-dion
Br
HPLC-MS (Způsob A); m/z: 300 (M+1); Rt = 4,13 min.
Příklad 110 (Obecný způsob přípravy B) 5-Anthracen-9-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 306 (M+1); Rt = 4,64 min.
Příklad 111 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2-Methoxynaftalen-1-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
O
HN
O ·· ·»»· ·· ···· ·· · ··· ·»» ··· • ···· · ···· · · · · • · · · · · ··· · · · ·
101
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 286 (M-H); Rt = 4,02 min.
Příklad 112 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Methoxynaftalen-1-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
o
Ys
HN Jk O
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,31 min.
Příklad 113 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Dimethylaminonaftalen-1-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 299 (M+1); Rt = 4,22 min.
Příklad 114 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Methylnaftalen-1-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 270 (M+1); Rt = 4,47 min.
Příklad 115 (Obecný způsob přípravy B) 5-Pyridin-2-ylmethylen-thiazolidin-2,4-dion • · • ·
102
Příklad 116
5-Pyridin-2-ylmethyl-thiazolidin-2,4-dion
K 5-pyridin-2-ylmethylen-thiazolidin-2,4-dionu (5 g) v tetrahydrofuranu (300 ml) byl přidán 10% Pd/C (1 g) a směs byla sycena při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Poté se přidal ještě další 10% Pd/C (5 g) a směs byla sycena při 50 psi po dobu 16 hodin. Po filtraci a evaporaci ve vakuu byl zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií - elucí pomocí směsi ethylacetátu a heptanu (1:1). Tak byla jako pevná látka získána požadovaná sloučenina (0,8 g, 16 %).
TLC: Rf = 0,30 (SiO2; EtOAc: heptan 1:1)
Příklad 117 (Obecný způsob přípravy B) 5-(1A/-imidazol-4-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
Příklad 118 (Obecný způsob přípravy B) 5-(4-Benzyloxy-benzyliden)-thiazolidin-2,4-dion • · • · * • · · · • · * » ·
103
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 6,43 min ; 99 % (2A)
Příklad 119 (Obecný způsob přípravy B)
5-[4-(4-Fluorobenzyloxy)benzyliden ]-2-thioxothiazolidin-4-on
Příklad 120 (Obecný způsob přípravy B) 5-(4-Butoxybenzyliden )-2-thioxothiazolidin-4-on
Příklad 121 (Obecný způsob přípravy B) 5-(3-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HN
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 236 (M+1); Rt = 4,97 min
104
Příklad 122 (Obecný způsob přípravy B) 5-(3-Methoxybenzyliden)imidazolidin-2,4-dion
OCH3
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2,43 min.
Příklad 123 (Obecný způsob přípravy B) 5-(4-Methoxybenzyliden)imidazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 219 (M+1); Rt = 2,38 min.
Příklad 124 (Obecný způsob přípravy B) 5-(2,3-Dichlorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
O Cl
Příklad 125 (Obecný způsob přípravy B) 5-Benzofuran-7-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
O
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,57 min.
Příklad 126 (Obecný způsob přípravy B)
5-Benzo[1,3]dioxol-4-ylmethylenthiazolidín-2,4-dion •* ·»·· »# ···· ·· « ··* · · * · · · • · · · · · ···· · «·· • · · · · · · · » ···»· ·· ··· ·· ··· ·· «
105
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,00 min.
Příklad 127 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Methoxy-2,3-dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 264 (M+1); Rt = 5,05 min.
Příklad 128 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2-Benzyloxy-3-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob
C): m/z: 342 (M+1); Rt = 5,14 min.
Příklad 129 (Obecný způsob přípravy B) 5-(2-Hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
O OH
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 222 (M+1); Rt = 3,67 min.
Příklad 130 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2,4-Dichlorbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion • · · · » *
····· ····· · «
106 1H-NMR (DMSO-de); 7,60 (2H, s), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, s).
Příklad 131 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2-Chlorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
O Cl ’Η-NMR (DMSO-cf6): 7,40 (1H, t), 7,46 (1H, t), 7,57 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,74 (1H, s).
Příklad 132 (Obecný způsob přípravy B) 5-(2-Bromobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
O Br 1H-NMR (DMSO-č/6): 7,33 (1H, t), 7,52 (1H, t), 7,60 (1H, d), 7,71 (1H, s), 7,77 (1H, d).
Příklad 133 (Obecný způsob přípravy B) 5-(2,4-Dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HN
7~S
O
O
OH, O ~
CH,
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 266 (M+1) Rt = 4,40 min.
Příklad 134 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2-Methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion • w φφφφ ·· φφφφ ΦΦ Φ φ φ · φ φ I Φ ft ft • φφφφ · φφφφ · • φ φ · φ φ φφφ - » φφφφφ φφφφφ φφ φ
107
ο °CH3
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 236 (M+1); Rt = 4.17 min.
Příklad 135 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2,6-Difluorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
O F
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 242 (M+1); Rt = 4,30 min.
Příklad 136 (Obecný způsob přípravy B)
5-(2,4-Dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion >-s
HN
O
CH,
CH,
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 234 (M+1); Rt = 5,00 min.
Příklad 137 (Obecný způsob přípravy B) 5-(2,4,6-Trimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 296 (M+1); Rt = 4,27 min.
Příklad 138 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Hydroxy-2-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion ·· · · · · ·· · • · » · · · • ···· · · · · • · ··· ····
108
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,64 min.
Příklad 139 (Obecný způsob přípravy B)
5-(4-Hydroxynaftalen-1-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 7,04 (1H, d), 7,57 (2H, m), 7,67 (1H, t), 8,11 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,39 (1H, s) 11,1 (1H, s), 12,5 (1H, bs). HPLC-MS (Způsob C); m/z: 272 (M+1); Rt = 3,44 min.
Příklad 140 (Obecný způsob přípravy B) 5-(2-Trifiuoromethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 290 (M+1); Rt = 4,94 min.
Příklad 141 (Obecný způsob přípravy B)
5-Bifenyl-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 282 (M+1); Rt = 5,17 min.
• · · · • · • · · · · · ··· • ···· · ···· · · · · • · ··· · ··· ····· ·· · ·· ·· ··· ··
109
Příklad 142 (Obecný způsob přípravy B) 5-(2-Benzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 312 (M+1); Rt = 5,40 min.
Příklad 143 (Obecný způsob přípravy B) 5-Adamantan-2-ylidenthiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 250 (M+1); Rt = 4,30 min.
Obecný způsob přípravy C sloučenin obecného vzorce l2:
kde X, Y, E a R10 jsou jak bylo definováno výše a E s výhodou obsahuje až čtyři substituenty, R13, R14, R15 a R15Ajak bylo popsáno výše.
Tento obecný způsob přípravy C je podobný obecnému způsobu přípravy B a je podrobně popsán na následujícím příkladu:
Příklad 144 (Obecný způsob přípravy C) 5-(3,4-Dibromobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion • ··· · · ···· ·· « • · ··· ··· • ···· · ···· · « · · • · ··· · ··· ····· • · · · · ····· ·· ·
Směs thiazolidin-2,4-dionu (90 %, 65 mg, 0,5mmol), 3,4-dibromobenzaldehydu (132 mg, 0,5mmol) a piperidinu (247 μΙ, 2,5mmol) v octové kyselině (2 ml) se míchala při teplotě 110 °C po dobu 16 hodin. Po zchlazení byla směs ve vakuu zahuštěna a vysušena.
Výsledný hrubý produkt se smíchal s vodou, zcentrifugoval a poté se odstranil supernatant. Zbytek se smíchal s ethanolem, zcentrifugoval a poté se odstranil supernatant. Zbytek se nechal odpařováním vysušit a tak byla získána požadovaná sloučenina.
1H NMR (Aceton-d6): δΗ 7,99 (d,1H), 7,90 (d,1 H), 7,70 (s,1H), 7,54 (d, 1H); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 364 (M+1); Rt = 4,31 min.
Podobně byly připraveny sloučeniny z následujícícho příkladu. Popřípadě se mohou sloučeniny místo vakuového zahuštění dále přečistit filtrací a promytím vodou. Sloučeniny se mohou popřípadě přečistit i promytím v ethanolu, vodě a/nebo heptanu nebo pomocí preparativní HPLC.
Příklad 145 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Hydroxy-3-jodo-5-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Mp = 256 °C; 1H NMR (DMSO-c/6) δ = 12,5 (s, široký ,1H), 10,5 (s, široký ,1H), 7,69 (s,1H), 7,51 (d,1H), 7,19 (d,1H) 3,88 (s,3H), 13C NMR (DMSO-c/6) 5C = 168,0, 167,7 , 149,0, 147,4, 133,0, 131,2, 126,7, 121,2, 113,5, 85,5, 56,5; HPLC-MS (Způsob A): m/z: 378 (M+1); Rt = 3,21 min.
Příklad 146 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Hydroxy-2,6-dimethylbenzyliden)thiazolidin2,4-dion • · · · · · • ···· · ·· • · · · · · · I
OH
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 250 (M+1); Rt .= 2,45 min.
Příklad 147 (Obecný způsob přípravy C)
4-[5-Bromo-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naftalen-2-yloxymethyl]-benzoová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 506 (M+23); Rt.= 4,27 min.
Příklad 148 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Bromo-2,6-dichlorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,36 min.
Příklad 149 (Obecný způsob přípravy C)
5-(6-Hydroxy-2-naftylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
o ·· ···· ·· ···· ·· · ··· ··· · · « • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ····· ·· · ·· ·· ·
112
Mp 310 až 314 °C, 1H NMR (DMSO-afe): δΗ = 12,5 (s, široký, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,90 až 7,78 (m,2H), 7,86 (s,1H), 7,58 (dd,1H), 7,20, 7,12 (m,2H), 13C NMR (DMSO-d6): 5C = 166,2, 165,8, 155,4, 133,3, 130,1, 129,1, 128,6, 125,4, 125,3, 125,1, 124,3, 120,0, 117,8, 106,8;
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 272 (M+1); Rt = 3,12 min.
Příprava výchozí látky, 6-hydroxy-2-naftalenkarbaldehydu:
6-kyano-2-naftalenkarbaldehyd (1,0 g, 5,9mmol) se nechal rozpustit pod dusíkovou atmosférou v suchém hexanu (15 ml). Roztok se zchladil na -60 °C a po kapkách se k němu přidal roztok diisobutylaluminium hydridu (DIBAH) (15 ml, 1M v hexanu). Po přidání byl roztok ponchán přes noc při teplotě místnosti. K roztoku byl poté přidán nasycený roztok chloridu amonného (20 ml) a směs se míchala 20 minut při teplotě místnosti. Poté se přidal vodný roztok H2SO4 (10% roztok, 15 ml) a poté voda, dokud se všechna sůl nerozpustila. Výsledný roztok se extrahoval ethylacetátem (3x), sloučené organické fáze byly vysušeny pomocí MgSO4 a odpařeny dosucha. Tak bylo získáno 0,89 g 6-hydroxy-2-naftalenkarbaldehydu.
Mp.: 153,5 až 156,5 °C; HPLC-MS (Způsob A): m/z: 173 (M+1); Rt = 2,67 min;1 H NMR (DMSO-d6): δΗ = 10,32 (s,1H), 8,95 (d,1H), 10,02 (s,1H), 8,42 (s, široký,1H), 8,01 (d,1 H), 7,82 až 7,78 (m,2H), 7,23 až 7,18 (m,2H).
Alternativní příprava 6-hydroxy-2-naftalenkarbaldehydu:
Ke zchlazené směsi 6-bromo-2-hydroxynaftalenu (25,3 g, 0,113 mol) v THF (600 ml) se za stálého míchání při -78 °C přidal po kapkách n-BuLi (2,5M, 100 ml, 0,250 mol). Směs se zbarvila dožluta a se zvýšila na -64 °C. Po asi 5 min se začala tvořit suspenze. Teplota byla udržována na -78 °C. Po 20 minutách se začal přidávat roztok DMF (28,9 ml, 0,373 mol) v THF (100 ml). Tento proces trval 20 minut. Poté se směs nechala ohřát na teplotu místnosti. Po hodině se měs nalila do ledu/vody (200 ml). pH směsi bylo upraveno kyselinou citrónovou na hodnotu pH = 5. Směs se míchala po dobu 0,5 hodiny. Poté byl ke směsi přidán ethylacetát (200 ml) a vzniklá organická fáze se odebrala. Poté byla organická fáze promyta solankou (100 ml), vysušena pomocí Na2SO4 a zahuštěna. Ke zbytku se přidal heptan s 20% ethylacetátem (asi 50 ml) a ·· ···· ·· ···· ·· · • · · ··· ··· • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· • · ··· ·· ··· ·· ·
113 směs se nechala míchat 1 hod. Směs se nechala přefiltrovat a vzniklá pevná látka se promyla ethylacetátem a vysušila ve vakuu. Vzniklo tak 16 g požadované sloučeniny.
Příklad 150 (Obecný způsob přípravy C)
5-(3-Jodo-4-methoxybenzyliden)thiazolidien-2,4-dion
1H NMR (DMSO-d6): δΗ 12,55 (s, široký ,1H), 8,02 (d,1H), 7,72 (s,1H), 7,61 (d,1H), 7,18(d,1H), 3,88 (s,3H); 13C NMR (DMSO- d6): 8C 168,1, 167,7, 159,8, 141,5, 132,0, 130,8, 128,0, 122,1, 112,5, 87,5, 57,3, HPLC-MS (Způsob A): m/z: 362 (M-H); Rt = 4,08 min.
Příprava výchozí látky 3-jodo-4-methoxybenzaldehydu:
4- methoxybenzaldehyd (0,5 g, 3,67mmol) a trifluorooctan stříbrný (0,92 g, 4,19mmol) byly smíchány v dichloromethanu (25 ml). Ke směsi byl přidán po malých dávkách jód (1,19 g, 4,7mmol) a směs se nechala míchat přes noc při teplotě místnosti pod dusíkovou atmosférou. Směs se pak přefiltrovala a zbytek se promyl DCM. Sloučené filtráty se ošetřily vodným roztokem thiosulfátu sodného (1M) tak, že zmizelo zabarvení. Následovala extrakce dichloromethanem (3 x 20 ml) a sušení pomocí MgSO4 a vakuové odpařování. Tak se získalo 0,94 g 3-jodo-4-methoxybenzaldehydu.
Mp 104 až 107 °C; HPLC-MS (Způsob A): m/z:263 (M+1); Rt = 3,56 min.;1H NMR (CDCI3): δΗ = 8,80 (s,1H), 8,31 (d,1 H), 7,85 (dd,1H) 6,92 (d,1 H), 3,99 (s, 3H).
Příklad 151 (Obecný způsob přípravy C)
5- (1-Bromonaftalen-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: =336 (M+1); Rt = 4,46 min.
Příklad 152 (Obecný způsob přípravy C) • · • · • · « • · · · · · · * · · · • · · · · · • ···· · ···· • · · · · · • · · · · ·· ···
114
Ethylester 1-[5-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)thiazol-2-yl]piperidin-4-karboxylové kyseliny h3c
1H NMR (DMSO-d6): δΗ = 7,88 (s,1H), 7,78 (s,1H), 4,10 (q,2H), 4,0 až 3,8 (m,2H), 3,40 až 3.18 (m,2H), 2,75 až 2,60 (m,1H), 2,04 až 1,88 (m,2H), 1,73 až 1,49 (m,2H), 1,08 (t,3H); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 368 (M+1); Rt = 3,41 min.
Příklad 153 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2-Fenyl-[1,2,3]triazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion o
o 1H NMR (DMSO-cfe): δΗ = 12,6 (s, široký, 1H), 8,46 (s,1H), 8,08 (dd,2H), 7,82 (s,1H), 7,70 až 7,45 (m, 3H), HPLC-MS (Způsob A): m/z: 273 (M+1); Rt = 3,76 min.
Příklad 154 (Obecný způsob přípravy C)
5-(Chinolin-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 257 (M+1); Rt = 2,40 min.
Příklad 155 (Obecný způsob přípravy C)
5-(6-Methylpyridin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion · »··· 9· · · · · ·· · ··· ··· ·9β • · · · · · ···· · · · φ • · · · 9 · ··· ·····
9· 9·· · · · · · ·· ·
115
1Η NMR (DMSO-d6): δΗ = 12,35 (s, široký,1 Η), 7,82 (t,1H), 7,78 (s,1H), 7,65 (d,1H), 7,18 (d,1H), 2,52 (s,3 H); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 221 (M+1); Rt = 3,03 min.
Příklad 156 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-furan-2-ylmethylacetát
o 1H NMR (DMSO-d6): δΗ = 12,46 (s, široký,1H), 7,58 (s,1H), 7,05 (d,1H), 6,74 (s,1H), 5,13 (s,2H), 2,10 (s,3H), HPLC-MS (Způsob A): m/z: 208 (M-CHaCOO); Rt = 2,67 min.
Příklad 157 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)furan-2-sulfonová kyselina o
II O n
O O
HPLC-MS (Způsob A): m/z:276 (M+1); Rt = 0,98 min.
Příklad 158 (Obecný způsob přípravy C)
5-(5-Benzyloxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion
H
N
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 352 (M+1); Rt = 3,01 min.
·· ···· ·· ···· ·· · • · · ··· · · ♦ • · · · · · ···· · ··· • · · · · · · · · · · · ·
116
Příklad 159 (Obecný způsob přípravy C) 5-(Chinolin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 257 (M+1); Rt = 3,40 min.
Příklad 160 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)thiofen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 256 (M+1); Rt = 1,96 min.
Příklad 161 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2-Fenyl-1/7-imidazol-4-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 272 (M+1); Rt = 2,89 min.
Příklad 162 (Obecný způsob přípravy C) 5-(4-lmidazol-1-yl-benzyliden)thiazolidin-2,4-dion
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 272 (M+1); Rt = 1,38 min.
•« · • · • « ·««· ·· *··* • · * · · · » • · · · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · · ····· ·· ·» · ·· «
117
Příklad 163 (Obecný způsob přípravy C)
5-(9-Ethy!-9/7-karbazol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4,52 min.
Příklad 164 (Obecný způsob přípravy C)
5-(1,4-Dimethyl-9/7-karbazol-3-ylmethyien)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 323 (M+1); Rt = 4,35 min.
Příklad 165 (Obecný způsob přípravy G)
5-(2-Methyl-1/-/-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 259 (M+1); Rt = 3,24 min. Příklad 166 (Obecný způsob přípravy C) 5-(2-Ethylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
2-Methylindol (1,0 g, 7,6mmol), rozpuštěný v diethyletheru (100 ml), byl pod dusíkovou atmosférou a při teplotě místnosti ošetřen n-butyl lithiem (2M v pentanu, 22,8 mmol) a ·« ··*« • · · * · · · · · • · ··· · · ··· · « ř · • · · « · · · · · · ···· • · · · · · « · · ····· ····· ·· *·
118 terí-butoxidem draselným (15,2mmol) a míchán po dobu 30 minut. Pak se snížila teplota na -70 C a ke směsi se přidal methyljodid (15,2mmol). Výsledná směs se míchala při teplotě -70 po dobu 2 hod. Poté se přidalo 5 kapek vody a směs se nechala ohřát na teplotu místnosti. Poté se směs nalila do vody (300 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 6 1N kyselinou chlorovodíkovou. Směs se extrahovala diethyletherem. Organická fáze se vysušila pomocí Na2SO4 a nechala se odpařit. Zbytek se přečistil pomocí sloupcové chromatografie na silika gelu. Jako eluační činidlo se použila směs heptan/ether (4/1). Tak bylo získáno 720 mg (69 %) 2-ethylindolu.
1H NMR (DMSO-ofe): δΗ = 10,85 (1H,s); 7,39 (1H,d); 7,25 (1H,d); 6,98(1 H,t); 6,90(1 H,t); 6,10 (1 H,s); 2,71 (2H,q); 1,28 (3H,t).
2- Ethylindol (0,5 g, 3,4mmol), rozpuštěný v DMF (2 ml) se přidal k vychlazené (0 °C), dopředu namíchané (30 minut), směsi DMF (1,15 ml) a oxychloridu fosforu (0,64 g, 4,16mmol).
Po přidání 2-ethylindolu se směs zahřívala při 40 °C po dobu 1 hod. Poté se přidala voda 5 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 5 1N hydroxidem sodným. Směs se extrahovala diethyletherem, oddělila se organická fáze, která se vysušila pomocí MgSO4 a následně se nechala odpařováním vysušit. Získalo se tak 300 mg 2-ethylindol3- karbaldehydu.
HPLC-MS (Způsob C): m/z:174 (M+1); Rt. =2,47 min.
2-ethylindol-3-karbaldehyd (170 mg) byl ošetřen thiazolidin-2,4-dionem při obecném způsobu přípravy C tak, aby byla získána požadovaná sloučenina (50 mg).
HPLC-MS (Způsob C):m/z: 273 (M+1); Rt.= 3,26 min.
Příklad 167 (Obecný způsob přípravy C)
5-[2-(4-Bromofenylsulfanyl)-1-methyl-1 H-indol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
o • ···· · · ··· · · · · • · ··· · · · · ···· ·· · · · ···· ····· ····· ·· ·
119
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 447 (M+1); Rt = 5,25 min.
Příklad 168 (Obecný způsob přípravy C)
5-[2-(2,4-Dichlorobenzyloxy)-naftalen-1-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): (jakýkoli 1) m/z: 430 (M+1); Rt = 5,47 min.
Příklad 169 (Obecný způsob přípravy C)
5-{4-[3-(4-Bromofenyl)-3-oxopropenyl]-benzyliden}thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 416 (M+1); Rt = 5,02 min.
Příklad 170 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Pyridín-2-ylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 283 (M+1), Rt = 2,97 min.
Příklad 171 (Obecný způsob přípravy C)
5-(3,4-Bisbenzyloxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
120
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 418 (M+1); Rt= 5,13 min.
Příklad 172 (Obecný způsob přípravy C)
5-[4-(4-Nitrobenzyloxy)-benzyliden]thiazolidin-2,4-dion o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4,45 min.
Příklad 173 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2-Fenyl-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 321 (M+1); Rt = 3,93 min.
Příklad 174 (Obecný způsob přípravy C) 5-(5-Benzyloxy-1/-/-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
O H
Ή irV • · • · · · • · · · • · · · · · • · · » · · • · · • · ··· · ···· • · · · · · • · ··· ·· ···
121
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 351 (M+1); Rt = 4,18 min.
Příklad 175 (Obecný způsob přípravy C) 5-(4-Hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
OH
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 222 (M+1); Rt = 2,42 min.
Příklad 176 (Obecný způsob přípravy C)
5-(1-Methyl-1/-/-indol-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
1H NMR (DMSO-de): δΗ = 12,60 (s, široký,1H), 7,85 (s,1H), 7,68 (dd,1H), 7,55 (dd,1H), 7,38 (dt,1H), 7,11 (dt,1H) 6,84 (s,1H), 3,88 (s,3H); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 259 (M+1); Rt = 4,00 min.
Příklad 177 (Obecný způsob přípravy C)
5-(5-Nitro-1H-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
B.t. 330 až 333 °C, 1H NMR (DMSO-d6): δΗ = 12,62 (s, široký, 1H), 8,95 (d,1H), 8,20 (s,1H), 8,12 (dd,1 H), 7,98 (s, široký,1H), 7,68 (d,1H); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,18 min.
« · • to · ·
122
Příklad 178 (Obecný způsob přípravy C)
5-(6-Methoxynaftalen-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,27 min.
Příklad 179 (Obecný způsob přípravy C)
5-(3-Bromo-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HN .^S
CH, .O “ 'Br
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 314 (M+1), Rt = 3,96 min.
Příklad 180 (Obecný způsob přípravy C)
3-{(2-Kyanoethyl)-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenyí]amino}propionitril
N
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 327 (M+1); Rt = 2,90 min.
Příklad 181 (Obecný způsob přípravy C)
Methylester 3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 303 (M+1); Rt = 3,22 až 3,90 min.
• · · · · · · ··· · · · · · · ··· • · · · ··· ····· ····· ····· ·· ·
123
Příklad 182
Pentylester 3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6- karboxylové kyseliny
CH,
Methylester 3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-6-karboxylové kyseliny (Příklad 181, 59 mg; 0,195mmol) v pentanolu (20 ml) se míchal při teplotě 145 °C po dobu 16 hod. Směs se nechala odpařit a získala se tak požadovaná sloučenina (69 mg).
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 359 (M+1); Rt = 4,25 min.
Příklad 183 (Obecný způsob přípravy C)
3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-7-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 289 (M+1); Rt = 2,67 min.
Příklad 184 (Obecný způsob přípravy C) 5-(1-Benzylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 335 (M+1); Rt = 4,55 min.
• ·
Příklad 185 (Obecný způsob přípravy C)
5-(1-Benzensulfonylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion •· ···· · · ···· • · · · · « • · ··· · ···· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · · · · • * · • · · · • · · · · • · · • · ·
124
HPLC-MS (Způsob A): m/z: = 385 (M+1); Rt = 4,59 min.
Příklad 186 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-[1,2,3]Thiadiazol-4-ylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,45 min.
Příklad 187 (Obecný způsob přípravy C)
5-[4-(4-Nítrobenzyloxy)-benzyliden]thiazolidin-2,4-dion
O
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 357 (M+1); Rt = 4,42 min.
Příklad 188 (Obecný způsob přípravy C)
Ethylester 3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1- karboxylové kyseliny ·· ···· ·· ···· ·» « • · · ··· ··· • · · · · · ···· · ··· • · · · · · ··· ····· ·· ··· ···· • · · · · · · · · · · · ·
125
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 317 (M+1); Rt = 4,35 min.
Příklad 189 (Obecný způsob přípravy C)
5-[2-(4-Pentylbenzoyl)-benzofuran-5-ylmethylen]thíazolidin-2,4-dion
ch3
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 420 (M+1); Rt = 5,92 min.
Příklad 190 (Obecný způsob přípravy C)
5-[1-(2-Fluorobenzyl)-4-nitroindol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): (Anyon 1) m/z: 398 (M+1); Rt = 4,42 min.
Příklad 191 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Benzyloxyindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
O »· < · 4 • · • · 4 • * · • · · « · · · • -9 • » · • « ··· · * »·<
126
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 351 (M+1); Rt = 3.95 min.
Příklad 192 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-lsobutylbenzyliden)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 262 (M+1); Rt = 4,97 min.
Příklad 193 (Obecný způsob přípravy C)
- ( 2, 4- Dioxothiazolidin -5- ylidenmethyl) naftalen-1-yl ester trifluoromethansulfonové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,96 min.
Příprava výchozí látky:
4-Hydroxy-1-naftaldehyd (10 g, 58mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (50 ml) a směs se ochladila na 0 až 5 °C. Za stálého míchání byl ke směsi po kapkách přidán anhydrid kyseliny trifluoromethansulfonové (11,7 ml, 70mmol). Po přidání se nechala směs ohřát na teplotu místnosti a přidal se diethylether (200 ml). Směs se pak promyla vodou (2 x 250 ml), kyselinou chlorovodíkovou (3N, 200 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml). Po vysušení (MgS04), filtraci a zahuštění in vacuo byl zbytek přečištěn pomocí sloupcové chromatografie na silika gelu vymýváním směsí ethylacetátu a heptanu (1:4). Získalo se tak 8,35 g (47%) 4-formylnaftalen-1-ylesteru kyseliny trifluoromethansulfonové, bod tání 44 až 46,6 °C.
Příklad 194 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Nitroindol-3-ylmethylen)-thiazolidin-2,4-dion • · · · · * · * · • · · · » · · · · · · · # · • * « · · c ··· · · · · · ·· ··· · · · » ····· toto ··« ·· «
127
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 290 (M+1); Rt = 3,14 min.
Příklad 195 (Obecný způsob přípravy C)
5-(3,5-Dibromo-4-hydroxy-benzyliden)thiazolidin-2,4-dion
1H NMR (DMSO-ď6): δΗ = 12,65 (široký,1H), 10,85 (široký,1H), 7,78 (s,2H), 7,70 (s,1H); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 380 (M+1); Rt = 3,56 min.
Příklad 196 (Obecný způsob přípravy C)
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 385 (M+1); Rt = 5,08 min.
Obecný způsob přípravy výchozích látek z příkladů 196 -199:
Směs indol-3-karbaldehydu (3,8 g, 26mmol) a hydroxidu draselného (1,7 g) v acetonu (200 ml) se míchala při teplotě místnosti dokud nevznikl roztok, který indikoval, že došlo k úplné konverzi na indolyldraselnou sůl. Poté se roztok ve vakuu vysušil evaporací. Zbytek se rozpustil v acetonu a vznikl tak roztok obsahující 2,6 mmol/20 ml.
Alikvóty po 20 ml tohoto roztoku byly smíchány s ekvimolárním množstvím arylmethylbromidů rozpuštěných v acetonu (10 ml). Směsi se míchaly při teplotě • * • · • · · · · • 9 0
9 9 9 9
9 • · · · • · · · · · ·
0 9 9 0 0 0 9 9 9 9 9 ·
128 místnosti po dobu 4 dní. Poté se směsi nechaly evaporací vysušit a byly prověřeny pomocí HPLC-MS. Hrubé produkty, 1-benzylované indol-3-karbaldehydy, byly použity na reakci s thiazolidin-2,4-dionem při obecném způsobu přípravy C.
Přiklad 197 (Obecný způsob přípravy C)
Methylester 4-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1 -ylmethyljbenzoové kyseliny
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 393 (M+1); Rt = 4,60 min.
Příklad 198 (Obecný způsob přípravy C)
5-[ 1 -(9,10-Dioxo-9,10-dihydroanthracen-2-ylmethyl)-1 H-indol-3-ylmethylen]thiazolidin2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 465 (M+1); Rt = 5,02 min.
Příklad 199 (Obecný způsob přípravy C)
4'-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-yiidenmethyl)indol-1-ylmethyl]bifenyl-2-karbonitril
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 458 (M+23); Rt = 4,81 min.
Příklad 200 (Obecný způsob přípravy C)
3-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2-methylindol-1-ylmethyl]benzonitril.
• · · · · · ·· · · ·· ·» · ··· ··* ··· • ···· · · ··· · · · · • · ··· · 9 · · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· *
2-Methylindol-3-karbaldehyd (200 mg, 1,26 mmol) se přidal ke kalu obsahující 3bromomethylbenzenkarbonitril (1,26mmol). Poté se přidal hydrid sodný, 60%, (1,26 mmol) v DMF (2 ml). Směs se třepala 16 hodin, nechala se odpařit a poté se promyla vodou a ethanolem. Zbytek se ošetřil thiazolidin-2,4-dionem podle obecného způsobu přípravy C tak, aby byla získána požadovaná sloučenina (100 mg).
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 374 (M+1); Rt. = 3,95 min.
Příklad 201 (Obecný způsob přípravy C)
5-(1-Benzyl-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
Tato sloučenina se připravila podobně jako sloučenina popsaná v příkladu 200 z benzy! bromidu a 2-methylindol-3-karbaldehydu a poté reakcí s thiazolidin-2,4-dionem. Výsledkem bylo 50 mg požadované sloučeniny.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 349 (M+1); Rt. =4,19 min.
Příklad 202
Methylester 4-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2-methylindol-1-ylmethyl] benzoové kyseliny • · · ·
Tato sloučenina se připravila podobně jako sloučenina popsaná v příkladu 200 z methylesteru 4-(bromomethyl)benzoové kyseliny a 2-methylindol-3-karbaldehydu a poté reakcí s thiazolidin-2,4-dionem.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 407 (M+1); Rt = 4,19 min.
Příklad 203 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2-Chloro-1-methyl-1/7-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 293 (M+1); Rt = 4,10 min;,
Příklad 204 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Hydroxy-3,5-dijodo-benzylidn)-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 474 (M+1); Rt = 6,61 min.
» · · · · • « • · · · • 1 • « • · · • · · · «
131
Příklad 205 (Obecný způsob přípravy C) 5-(4-Hydroxy-3-jodobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 348 (M+1); Rt. = 3,13 min 1H NMR (DMSO-de): 11,5 (1H, široký); 7,95 (1 H,d); 7,65 (1 H,s); 7,45 (1H,dd); 7,01 (1H,dd); 3,4(1 H,široký).
Příklad 206 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,3,6-Trichlorobenzylíden)thiazolidin-2,4-dion
H PLC-MS (Způsob C): m/z: 309 (M+1); Rt = 4,07 min
Příklad 207 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,6-Dichlorobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
B.t.. 152 až 154 °C.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 274 (M+1), Rt.= 3,70 min 1H NMR (DMSO-d6): 12,8 (1H, široký); 7,72 (1H,s); 7,60 (2H,d); 7,50 (1 H,t).
• · · · • · · * · · « • ···· · ···· · ··· • · · · · · · · · ····· »··«« fc« · » · · · 9
132
Příklad 208 (Obecný způsob přípravy C)
5-[1-(2,6-Dichloro-4-trifluoromethylfenyl)-2,5-dimethyl-1/7-pyrrol-3-lmethylen]thiazolidin
2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 436 (M+1); Rt, 4,81 min
Příklad 209 (Obecný způsob přípravy C)
5-[1-(3,5-Dichlorofenyl)-5-(4-methansulfonylfenyl)-2-methyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 508 (M+1); Rt. = 4,31 min
Příklad 210 (Obecný způsob přípravy C)
5-[1-(2,5-Dimethoxyfenyl)-5-(4-methansulfonylfenyl)-2-methyl-1H-pyrrol-3-ylmethylen]thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C); m/z: 499 (M+1); Rt. = 3,70 min
Příklad 211 (Obecný způsob přípravy C)
4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-2,5-dimethylpyrrol-1-yl]benzoová kyselina • · ···· *· ·«·· ·« « • · · ··· ··· • · · · · · ···« · ··· • · ·»· · ··· ···· • · · · · ····· «· «
133
HPLC-MS (Způsob C): m/z:342 (M+1); Rt = 3,19 min
Příklad 212 (Obecný způsob přípravy C)
5-(4-Hydroxy-2,6-dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob C): m/z:282( M+1); Rt .= 2,56, b.t. = 331 až 333 °C
Přiklad 213 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,6-Dimethylbenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
B.t.: 104 až 105 °C
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 234 (M+1); Rí = 3,58 min,
Příklad 214 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,6-Dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
134
B.t.: 241 až 242 °C
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 266 (M+1); Rt.= 3,25 min;
Příklad 215 (Obecný způsob přípravy C)
5-[4-(2-Fluoro-6-nitrobenzyloxy)-2,6-dimethoxybenzyliden]thiazolidin-2,4-dion
B.t.: 255-256 °C
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 435 (M+1), Rt = 4,13 min,
Příklad 216 (Obecný způsob přípravy C) 5-Benzofuran-2-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion o
HPLC-MS (Způsob C): m/z:246 (M+1); Rt.= 3,65 min, b.t. = 265 až 266 °C .
Příklad 217 (Obecný způsob přípravy C)
5-[3-(4-Dimethylaminofenyl)allyliden]thiazolidin-2,4-dion
CH, o
CH,
HPLC-MS (Způsob C): m/z:276(M+1); Rt = 3,63, b.t. = 259 až 263 °C • · · · l · · • · » • · · • · · · • · · · · ·
135 1H NMR (DMSO-cf6): δ= 12,3 (1H, široký); 7,46 (2H,d); 7,39 (1H,d); 7,11 (1H,d); 6,69 (2H,d); 6,59 (1H,dd); 2,98 (3H,s).
Příklad 218 (Obecný způsob přípravy C) 5-(2-Methyl-3-fenylallyliden)thiazolidin-2,4-dion
B.t.: 203 až 210 °C
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 246 (M+1); Rt = 3,79 min.
Příklad 219 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2-Chloro-3-pfenylallyliden)thiazolidin-2,4-dion
o
B.t.: 251 až 254 °C
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 266 (M+1; Rt = 3,90 min
Příklad 220 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2-Oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
o
B.t.: 338 až 347 °C
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 273 (M+1); Rt. = 2,59 min.
Příklad 221 (Obecný způsob přípravy C)
5-(2,4,6-Tribromo-3-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion.
136
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 459 (M+1);Rt.= 3,65 min.
Příklad 222 (Obecný způsob přípravy C)
5-(5-Bromo-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
HPLC-MS (Způsob C): m/z; 339 (M+1); Rt = 3,37min.
Příklad 223 (Obecný způsob přípravy C)
5-(7-Bromo-2-methylindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 319 (M+1); Rt = 3,48min.
Příklad 224 (Obecný způsob přípravy C)
5-(6-Bromoindol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 325 (M+1); Rt = 3,54 min.
Příklad 225 (Obecný způsob přípravy C)
5-(8-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
« · • · · · ····· ·· ··· * · ·
137
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 287 (M+1); Rt = 2,86 min.
Příklad 226 (Obecný způsob přípravy C)
5-(6-Methoxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,65 min.
Příklad 227 (Obecný způsob přípravy C) 5-Chinolin-3-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion.
o
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 257 (M+1); Rt = 2,77 min.
Příklad 228 (Obecný způsob přípravy C)
5-(8-Hydroxychinolin-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 273 (M+1); Rt = 3,44 min.
Příklad 229 (Obecný způsob přípravy C)
5-Chinolin-8-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion.
• * »
138
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 257 (IVM); Rt = 3,15 min.
Příklad 230 (Obecný způsob přípravy C)
5-(1-Bromo-6-methoxynaftalen-2-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion.
o
O Br
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 366 (M+1); Rt = 4,44 min.
Příklad 231 (Obecný způsob přípravy C)
5-(6-Methyl-2-oxo-1,2-dihydrochino(in-3-ylmethy!en)thiazolidin-2,4-dion.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 287 (M+1); Rt, = 2,89 min.
Příklad 232 (Obecný způsob přípravy D)
5-(2,6-Dichlor-4-dibenzylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 469 (M+1); Rt = 5,35 min.
Mezi další vhodné sloučeniny patří:
SLS^DíchloM-tZ^-dioxothiazolidin-S-ylidenmethyObifenyM-karboxylová kyselina.
• · « e · ·····
139
Následující sloučeniny jsou komerčně dostupné a připravují se podle obecného způsobu přípravy B a/nebo C.
Příklad 233
5-(5-Bromo-1P/-indol-3-ylmethylen)thiazolidin-2,4-dion
Příklad 234
5-Pyridin-4-ylmethylenthiazolidin-2,4-dion
Příklad 235
5-(3-Bromo-4-methoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion o
o
HPLC-MS (Způsob A):
Příklad 236
5-(3-Nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion ·· »·· · ·· ···· ·· · ··· ··· ··· • ···· · · ··· · ··· • · ··· · ··· · · · ·
140
HPLC-MS (Způsob A):
Příklad 237
5-Cyklohexyliden-1,3-thiazolidin-2,4-dion
HPLC-MS (Způsob A):
Příklad 238
5-(3,4-Dihydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
OH
HN 'θΗ
Příklad 239
5-(3-Ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Příklad 240
5-(4-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
141
Příklad 241
5-(3-Ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Příklad 242
5-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Příklad 243
5-(3-Bromo-5-ethoxy-4-hydroxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion
Příklad 244
5-(3-Ethoxy-4-hydroxy-5-nitrobenzyliden)thiazolidin-2,4-dion ·· ···· ·· · · · · ·· · ··· ··« · · · • ···· ·*···· · ·*· • · · · · · · · · ···· ·· · · » ·· ··· ··
142
Příklad 245
Příklad 246
Příklad 247
s
143
Příklad 248
o
Příklad 249
Příklad 250
Příklad 251
Příklad 252
Příklad 253
s
O
Příklad 254
Příklad 255 • to • · · * · · • to * to·» · · · • ···· · ···· · ·«· • to ··· · ··· «··· • ••toto ·· ··· ·· ·
Příklad 256
Příklad 257
5-(3-Hydroxy-5-methyl-fenylamino)-thiazolidin-2,4-dion
Příklad 258
s *-« · · • · · • ·
Příklad 259
Příklad 261
146
Příklad 260
h3c
s
Příklad 262 • · ·
Příklad 263
Příklad 264
Příklad 265 ·· ···· ·« • * * · ♦ β • · · · · · · ··· • · · · · · ·· ··· ·· ··· ·* ·
S s
Příklad 267
148
Příklad 268
S
Příklad 269
• · · · · · · ·
Příklad 270
Cl
9999
99
Příklad 271
149
Příklad 272
Příklad 273
9 9
9 9 • · ·· ·
Příklad 274 ·· #·1 ·
Příklad 275 «· ···· • · · · « « » • ·>»·· · ···· · · • · · · * · ··· e ««# « • 4 ··· ···« ····» ····· · · »
Příklad 276
Příklad 277
s
Příklad 278
Příklad 279
151
Příklad 280
Příklad 281 • · · · · · ·· ···· ·· • · · · · · · • ···· · ···· · ··· • · «·· · ··· ····· ·· ··· ···· • · · · · ····· ·· *
Obecný způsob přípravy D sloučenin obecného vzorce l3:
• · • · · · • · · · • ·
152
O
O (RY,
Y o
OH
Krok 3
HN
OH kde X, Y, R10jsou jak bylo popsáno výše, n jel nebo 3 až 20, '3
E je arylen nebo heteroarylen (zahrnuje až 4 možné substituenty, R13, R14, R15 a R15A jak bylo popsáno výše),
R' je standardní protektivní skupina chránící karboxylovou kyselinu jako např. Ci-C6alkyl nebo benzyl a Lea je skupina, která se odštěpuje, např. je to skupina chloro-, bromo-, jodo-, methansulfonyloxy-, toluensulfonyloxy- apod.
Krok 1 je alkylace fenolového zbytku. Reakce se provádí reakcí R10-C(=O)-E-OH s esterem ω-bromo-alkan-karboxylové kyseliny (nebo syntetickým ekvivalentem) v přítomnosti zásady jako je uhličitan sodný nebo draselný, hydroxid sodný nebo draselný, hydrid sodný, alkoxid sodný nebo draselný v rozpouštědle jako je DMF, NMP, DMSO, aceton, acetonitril, ethylacetát nebo isopropylacetát. Reakce se provádí při teplotě 20 až 160 °C, většinou při teplotě místnosti. Pokud má ovšem fenolový zbytek jeden nebo dva substituenty, je vhodnější zahřátí na 50 °C či více stupňů, zvlášť pokud jsou substituenty v ortho pozici vzhledem k fenolu. Toto si přirozeně uvědomí každý odborník vzdělaný v tomto oboru.
Krok 2 je hydrolýza produktu z kroku 1.
Krok 3 se podobá obecnému způsobu přípravy B a C.
Tento obecný způsob přípravy D je podrobně popsán na následujících příkladech:
153
Příklad 282 (Obecný způsob přípravy D)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]máselná kyselina
Krok 1:
Směs 4-hydroxybenzaldehydu (9,21 g, 75 mmol), uhličitanu draselného (56 g, 410mmol) a ethylesteru 4-bromomáselné kyseliny (12,9 ml, 90mmol) v N,Ndimethylformamidu (250 ml) se důkladně míchala po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Směs se přefiltrovala a vakuově zahustila. Získalo se tak ve formě oleje 19,6 g (100%) ethylesteru 4-(4-formylfenoxy)máselné kyseliny. 1H-NMR (DMSO-ck): δ 1,21 (3H, t), 2,05 (2H, p), 2,49 (2H, t), 4,12 (4H, m), 7,13 (2H, d), 7,87 (2H, d), 9,90 (1H, s), HPLC-MS (Způsob A): m/z = 237 (M+1); Rt = 3,46 min.
Krok 2:
Ethylester 4-(4-formylfenoxy)máselné kyseliny (19,6 g, 75mmol) byl rozpuštěn v methanolu (250 ml) a poté k němu byl přidán 1N hydroxid sodný (100 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 16 hod. Organické rozpouštědlo se nechalo ve vakuu odpařit (40 °C, 120 mBar) a zbytek byl okyselen 1N kyselinou chlorovodíkovou (110 ml). Směs byla přefiltrována a promyta vodou a pak vysušena ve vakuu. Vzniklo 14,3 g (91%) 4-(4-formylfenoxy)máselné kyseliny ve formě pevné látky. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,13 (2H, t), 7,14 (2H, d), 7,88 (2H, d), 9,90 (1 H, s), 12,2 (1 H, bs). HPLC-MS (Způsob A): m/z = 209 (M+1);R,= 2,19 min.
Krok 3:
Thiazolidin-2,4-dion (3,55 g, 27,6mmol), 4-(4-formylfenoxy)máselná kyselina (5,74 g, 27,6mmol), nevodný octan sodný (11,3 g, 138mmol) a kyselina octová (100 ml) se spolu nechaly reagovat po dobu 16 h. Po zchlazení byla směs přefiltrována a promyta kyselinou octovou a vodou. Vysušením ve vakuu bylo získáno 2,74 g (32%) 4-[4-(2,4dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]máselné kyseliny jako pevné látky.
1H-NMR (DMSO-ďe).· δ 1,97 (2H, p), 2,40 (2H, t), 4,07 (2H, t), 7,08 (2H, d), 7,56 (2H, d), 7,77 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,5 (1H, bs); HPLC-MS (Způsob A): m/z: 308 (M+1); Rt= 2,89 min.
• · • · • · · · • ·
154
Příklad 283 (Obecný způsob přípravy D) [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]octová kyselina
HN
O
OH
O
Krok 3:
Thiazolidin-2,4-dion (3,9 g, 33mmol), 3-formylfenoxyoctová kyselina (6,0 g, 33mmol), nevodný octan sodný (13,6 g, 165mmol) a kyselina octová (100 ml) se spolu nechaly reagovat po dobu 16 h. Po zchlazení byla směs přefiltrována a promyta kyselinou octovou a vodou. Vysušením ve vakuu bylo získáno 5,13 g (56%) [3-(2,4dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]octové kyseliny jako pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,69 (2H, s), 6,95 (1H, dd), 7,09 (1H, t), 7,15 (1H, d), 7,39 (1H, t),7,53 (1H, s); HPLC-MS (Způsob A): m/z = 280 (M+1) (slabá ionizace); Rt = 2,49 min.
Podobně byly připraveny sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 284 (Obecný způsob přípravy D)
3-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenyl]akrylová kyselina
HN
OH
H-NMR (DMSO-d6): δ 6,63 (1H, d), 7,59 až 7,64 (3H, m), 7,77 (1H, s), 7,83 (2H, m).
Příklad 285 (Obecný způsob přípravy D) [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]octová kyselina
O
HN
OH
O • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· «···· ·· .......
····· ····· ·» ·
155
Triethylaminová sůl: 1H-NMR (DMSO-c/6): δ 4,27 (2H, s), 6,90 (2H, d), 7,26 (1H, s), 7,40 (2H, d).
Příklad 286 (Obecný způsob přípravy D)
4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoová kyselina
Příklad 287 (Obecný způsob přípravy D)
3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoová kyselina
1H-NMR (DMSO-d6): δ 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, t), 7,79 (1H, dt), 7,92 (1H, dt), 8,14 (1H, t)·
Příklad 288 (Obecný způsob přípravy D)
4-[2-Chloro-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]máselná kyselina
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,31 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,69 (1H, d), 7,74 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs), HPLC-MS (Způsob A): m/z: 364 (M+23); Rt= 3,19 min.
Příklad 289 (Obecný způsob přípravy D)
4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]máselná kyselina
1H-NMR (DMSO-c/e): δ 1,99 (2H, p), 2,46 (2H, t), 4,17 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs), HPLC-MS (Způsob A): m/z: 410 (M+23); Rt = 3,35 min.
Příklad 290 (Obecný způsob přípravy D)
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]máselná kyselina
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,99 (2H, p), 2,45 (2H, t), 4,18 (2H, t), 7,28 (1H, d), 7,55 (1H, dd), 7,60 (1H, s), 7,86 (1H, d), 12,2 (1H, bs), 13,8 (1H, bs), HPLC-MS (Způsob A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3,84 min.
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 424 (M+23); Rt = 3,84 min
Příklad 291 (Obecný způsob přípravy D)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]máselná kyselina
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,12 (2H, p), 2,5 (below DMSO), 4,28 (2H, t), 7,12 (1H, d), 7,67,7 (3H, m), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,39 (1H, s), 12,2 (1H, bs), 12,6 (1H, bs), HPLCMS (Způsob A): m/z: 380 (M+23); Rt = 3,76 min.
Příklad 292 (Obecný způsob přípravy D)
5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanová kyselina
157
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 394 (M+23); Rt = 3,62 min.
1H-NMR (DMSO-í/6): δ 1,78 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,38 (2H, t), 4,27 (2H, t), 7,16 (1H, d),7,6 až 7,75 (3H, m), 8,13 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,39 (1H, s), 12,1 (1H, bs), 12,6 (1H, bs).
Příklad 293
5-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanová kyselina.
5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naftalen-1 -yloxyjpentanová kyselina (Příklad 292, 185 mg, 0,5mmol) se ošetřila ekvimolárním množstvím bromu v kyselině octové (10 ml). Směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 14 dní. Následovalo odpaření dosucha a vznikla tak směs brómované sloučeniny a nezměněné výchozí látky. Směs byla přečištěna pomocí preparativní HPLC na C18 kolonách. Jako eluční činidlo se použil acetonitril a voda. Bylo tak získáno 8 mg požadované sloučeniny.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 473 (M+23), Rt = 3,77 min
Příklad 294
4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]máselná kyselina.
Jako výchozí látka se použila 4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naftalen-1yloxy]-máselná kyselina (Příklad 291, 0,5mmol) a stejný postup jako v příkladu 293. Vzniklo tak 66 mg požadované sloučeniny.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 459 (M+23); Rt. = 3,59 min.
• ·
158
Příklad 295 (Obecný způsob přípravy D) [2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]octová kyselina
1H-NMR (DMSO-d6): δ 4,90 (2H, s), 7,12 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,65 (1H, s) 7,84 (1H, d).HPLC-MS (Způsob A); m/z:nepozorován; Rt = 2,89 min.
Příklad 296 (Obecný způsob přípravy D)
4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]máselná kyselina
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,98 (2H, p), 2,42 (2H, t), 4,04 (2H, t), 7,05 (1H, dd), 7,15 (2H, m), 7,45 (1H, t), 7,77 (1H, s), 12,1 (11-1, bs), 12,6 (1H, bs). HPLC-MS (Způsob A); m/z: 330 (M+23); Rt = 3,05 min.
Příklad 297 (Obecný způsob přípravy D) [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyí)-3-methoxyfenoxy]octová kyselina
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 310 (M+1); Rt = 3,43 min.
• · · ·· ··· · ·· • · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · · · ·· ··· · · ·
159
Příklad 298 (Obecný způsob přípravy D) [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]octová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 330 (M+1); Rt = 3,25 min.
Příklad 299 (Obecný způsob přípravy D)
8-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1 -karboxylové kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 299 (M+1); Rt = 2,49 min.
Příklad 300 (Obecný způsob přípravy D) [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1-yl]octová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 303 (M+1); Rt = 2,90 min.
Příprava výchozí látky:
3-Formylindol (10 g, 69mmol) byl rozpuštěn v Λ/,/V-dimethylformamidu (100 ml) a za podmínek dusíkové atmosféry a vnějšího chlazení, které udržovalo směs na teplotě 15 °C, byl přidán po částech hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 3,0 g, 76mmol). Poté se přidával po dobu 30 minut po kapkách roztok ethylbromoacetátu (8,4 ml, 76mmol) v Λ/,/V-dimethylformamidu (15 ml) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po ttt»
160 dobu 16 hodin. Směs se ve vakuu zahustila a zbytek se rozdělil na několik částí a rozpustil ve vodě (300 ml) a ethylacetátu (2 x 150 ml). Sloučené organické extrakty se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml), poté se vysušily (MgS04) a ve vakuu zahustily. Vzniklo 15,9 g (kvant.) ethylesteru (3-formylindol-1yl)octové kyseliny ve formě oleje.
1H-NMR (DMSO-de): δΗ = 1,30 (3H, t), 4,23 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,3 (3H, m), 7,77 (1H, s), 8,32 (1H,d),10,0 (1 H,s).
Ethylester (3-formylindol-1-yl)octové kyseliny (15,9 g 69mmol) se rozpustil v 1,4dioxanu (100 ml) a přidal se 1N hydroxid sodný (10 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 4 dní. Ke směsi se přidala voda (500 ml) a směs se promyla diethyletherem (150 ml). Vodná fáze byla okyselena 5N kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem (250 +150 ml). Sloučené organické extrakty se vysušily (MgSO4) a zahustily ve vakuu. Vzniklo tak 10,3 g (73%) (3-formylindol-1-yl)octové kyseliny ve formě pevné látky 1H-NMR (DMSO-cf6): δΗ = 5,20 (2H, s), 7,3 (2H, m), 7,55 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,95 (1H, s), 13,3 (1H,bs).
Příklad 301 (Obecný způsob přípravy D)
3-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidnmethyl)indol-1-yl]propionová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 317 (M+1); Rt = 3,08 min.
Příprava výchozí látky:
Směs 3-formylindolu (10 g, 69mmol), ethyl 3-bromopropionátu (10,5 ml, 83mmol) a uhličitanu draselného (28,5 g, 207mmol) a acetonitrilu (100 ml) se důkladně míchala při • · · · · · • · · ··« ··· • ···· · ···· · ···
161 teplotě refluxu po dobu 2 dní. Po zchlazení se směs přefiltrovala a filtrát se ve vakuu zahustil tak, že vzniklo 17,5 g (kvant.) ethylesteru 3-(3-formylindol-1-yl)propionové kyseliny ve formě pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δΗ = 1,10 (3H, t), 2,94 (2H, t), 4,02 (2H, q), 4,55 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,67 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Ethylester 3-(3-formylindol-1-yl)propionové kyseliny (17,5 g 69mmol) byl hydrolyzován tak, jak bylo popsáno výše a vzniklo tak 12,5 g (83%) 3-(3-formylindol-1-yl)propionová kyselina ve formě pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δΗ = 2,87 (2H, t), 4,50 (2H, t), 7,3 (2H, m), 7,68 (1H, d), 8,12 (1H, d), 8,31 (1H, s), 9,95 (1H, s), 12,5 (1H, bs).
Příklad 302 (Obecný způsob přípravy D) {5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3yljoctová kyselina
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 429 (M+23); Rt = 3,89 min.
Příklad 303 (Obecný způsob přípravy D)
6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyI)naftalen-2-yloxyoktanová kyselina
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 436 (M+23); Rt.= 4,36 min
Aldehyd, který vzniká jako meziprodukt při výrobě této sloučeniny, se připravil pouze modifikovaným způsobem: 6-Hydroxynaftalen-2-karbaldehyd (1,0 g, 5,8mmol) byl rozpuštěn v DMF (10 ml) a poté se přidal hydrid sodný 60% a směs se po dobu 15 to to
162 minut míchala při teplotě místností. 8-Bromooktanová kyselina (0,37 g, 1,7mmol) se přeměnila na sodnou sůl po přidání hydridu sodného 60% a poté byla přidána k alikvótě (2,5 ml) výše uvedeného naftolátového roztoku. Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 16 hod. Ke směsi se přidala vodná octová kyselina (10 %) a směs se třikrát extrahovala diethyletherem. Sloučené organické fáze se vysušily pomocí MgSO4, takže vzniklo 300 mg 8-(6-formylnaftalen-2-yloxy)oktanové kyseliny.
HPLC-MS (Způsob C): m/z 315 (M+1); Rt. = 4,24 min.
Příklad 304 (Obecný způsob přípravy D)
12-(6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]dodekanová kyselina.
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 492 (M+23); Rt.= 5,3 min.
Meziprodukt aldehyd se připravil podobně jak je popsáno v příkladu 303.
Příklad 305 (Obecný způsob přípravy D)
11-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]undekanová kyselina.
o
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z:478 (M+23); Rt.= 5,17 min.
Meziprodukt aldehyd se připravil podobně jak je popsáno v příkladu 303.
Příklad 306 (Obecný způsob přípravy D)
15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]pentadekanová kyselina.
·· ···· • · * ·
163
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 534 (M+23); Rt.= 6,07 min.
Meziprodukt aldehyd se připravil podobně jakje popsáno v příkladu 303.
Příklad 307 (Obecný způsob přípravy D)
6-(6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]hexanová kyselina.
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 408 (M+23); Rt.= 3,71 min.
Příklad 308 (Obecný způsob přípravy D)
4-(6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]máselná kyselina.
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 380 (M+23); Rt.= 3,23 min.
Příklad 309 (Obecný způsob přípravy D)
Ethylester 6-(6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]hexanové kyseliny.
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 436 (M+23); Rt.= 4,64 min.
Příklad 310 (Obecný způsob přípravy D)
Ethylester 4-(6-(2,4-dioxothiazolidín-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]máselné kyseliny.
o
o • · • · · · • · · ··· · · · • ···· · ···· · ··· • · · · · · · * · ····· ····· · · ·»· «· ·
164
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 408 (M+23); Rt.= 4,28 min.
Příklad311
A/-(3-Aminopropyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naftalen-1-yloxyj-butyramid
Ke směsi 4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyI)naftalen-1-yloxy]máselné kyseliny (Příklad 291, 5,9 g, 16,5mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (3,35 g, 24,8mmol) v DMF (60 ml) se přidal 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (4,75 g, 24,8mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Ke směsi se přidal terf-butylester /V-3-aminopropylkarbamové kyseliny (3,45 g, 19,8mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se zahustila ve vakuu a ke zbytku se přidal ethylacetát a dichloromethan. Směs se přefiltrovala, promyla vodou a vysušila ve vakuu, čímž vzniklo 4,98 g (59%) terf-butylesteru (3-{4-[4(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyrylamino}propyl)karbamové kyseliny.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 515 (M+1); Rt = 3,79 min.
K řerf-butylesteru (3-{4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1 -yloxyjbutyryl amino}-propyl)karbamové kyseliny (4,9 g, 9,5mmol) se přidal dichloromethan (50 ml) a trifluorooctová kyselina (50 ml) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 45 minut. Směs se zahustila ve vakuu a nechala odpařovat spolu s toluenem. Ke zbytku se přidal ethylacetát (100 ml). Směs se přefiltrovala a vysušila ve vakuu, čímž vznikla požadovaná sloučenina jako sůl kyseliny trifluorooctové.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 414 (M+1); Rt = 2,27 min.
Nejvhodnější sloučeniny vynálezu zahrnují:
• · • · • · · • · · · ·
165
O
HN λ-
o.
o 'OH
OH
OH
O / o HN
.O.
O
OH
OH • * · · » ·· ··· « ·
166
Následující sloučeniny jsou komerčně dostupné a jsou připraveny podle obecného způsobu přípravy D:
Příklad 312
Příklad 313 s
• » · ·· ···· ·· ··· • · · · · * • · · · · · ···· • · * · · · ··»··· ····· ·· ·
Příklad 314
Příklad 315
Příklad 316
Příklad 317
HN
HO • · · · • · ·
168
Příklad 318
Následující deriváty kyseliny salicylové se všechny vážou na HisB10Zn2+ místo inzulínového hexameru.
Příklad 319 Salicylová kyselina
Příklad 320
Thiosalicylová kyselina (nebo: 2-merkaptobenzoová kyselina)
Příklad 321
2-Hydroxy-5-nitrobenzoová kyselina
O
HO
169
Příklad 322
3-Nitrosalicylová kyselina
Příklad 323
5,5'-Methylendisalicylová kyselina
HO
Příklad 324
2-Amino-5-trifluoromethylbenzoesyr
Příklad 325
2-Amino-4-chlorobenzová kyselina
Příklad 326
2-Amino-5-methoxybenzoesyr • · · ·
170
Příklad 328
Příklad 327
Příklad 329
Příklad 330
Cl
171
Příklad 331
Příklad 333
5-Jodosalicylová kyselina
Příklad 334
5-Chlorosalicylová kyselina
Příklad 335
1-Hydroxy-2-naftoová kyselina OH OH • · ·
172
Příklad 336
3,5-Dihydroxy-2-naftoová kyselina
Příklad 337
3-Hydroxy-2-naftoová kyselina
Příklad 338
3,7-Dihydroxy-2-naftoová kyselina
O
Příklad 339
2-Hydroxybenzo[a]karbazol-3-karboxylová kyselina
HO
173
Příklad 340
7-Bromo-3-hydroxy-2-naftoová kyselina
Tato sloučenina se připraví podle návodu v Murfy etal., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8 HPLC-MS (Způsob A): m/z: 267 (M+1); Rt: = 3,78 min.
Příklad 341
1,6-Dibromo-2-hydroxynaftalen-3-karboxylová kyselina
Tato sloučenina se připraví podle návodu v Murfy et a!., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8 HPLC-MS (Způsob A): m/z: 346 (M+1); Rt: =4,19 min.
Příklad 342
7-Formyl-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
Roztok 7-bromo-3-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (15,0 g, 56,2mmol) (Příklad 340) v tetrahydrofuranu (100 ml) se přidal k roztoku lithium hydridu (893 mg, 112mmol) v tetrahydrofuranu (350 ml). Po 30 minutách míchání při teplotě místnosti se výsledná směs zahřála na 2 minuty na teplotu 50 °C a poté se nechala během 30 minut zchladit na teplotu místnosti. Směs se pak ochladila na teplotu -78 °C a během 15 minut se k ní přidal butyllithium (1,6M v hexanu, 53 ml, 85mmol). Po dalších 90 minutách míchání se přidal Λ/,/V-dimethylformamid (8,7 ml, 8,2 g, 112mmol). Chlazení se pak přerušilo a reakční směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 17 hodin, než se pak nalila k 1N •· · · · · · · ···· v »·♦ ·»» ··· * · · · 9 · · · · · » ·»» • · 9 9 9 · 9·· ····· •9 9·· 9···· ·· e
174 kyselině chlorovodíkové (vodné) (750 ml). Organická rozpouštědla se ve vakuu nechala odpařit a výsledná sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3 x 100 ml), čímž vznikl hrubý produkt (16,2 g). Po přečištění na silika gelu (dichloromethan / methanol / kyselina octová = 90:9:1) se získala požadovaná sloučenina jako pevná látka.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11,95 (1 H, bs), 10,02 (1 H, s), 8,61 (1 H, s), 8,54 (1 H, s), 7,80 (2H, bs), 7,24 (1 H, s); HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 217 (M+1); Rt = 2,49 min.
Příklad 343
3-Hydroxy-7-methoxy-2-naftoová kyselina o
Příklad 344
4-Amino-2-hydroxybenzoová kyselina
Příklad 345
5-Acetylamino-2-hydroxybenzoová kyselina
Příklad 346
2-Hydroxy-5-methoxybenzoová kyselina • · · ·
175
O
HO
CH„ i 3
O
Následující sloučeniny byly připraveny tak jak je popsáno níže:
Příklad 347
4-Bromo-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
O
HO
Br
3-Hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina (3,0 g, 15,9mmol) se resuspendovala v kyselině octové (40 ml) a za stálého důkladného míchání se přidával po dobu 30 minut po kapkách roztok bromu (817 μΙ, 15,9mmol) v octové kyselině (10 ml). Suspenze se míchala při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přefiltrovala se a poté se promyla vodou. Vysušením ve vakuu vzniklo 3,74 g (88%) 4-bromo-3-hydroxynaftalen-2karboxylové kyseliny ve formě pevné látky.
1H-NMR (DMSO-c/6): δ 7,49 (1H, t), 7,75 (1H, t), 8,07 (2H, “t“), 8,64 (1H, s). Substituční vzorec byl potvrzen COSY pokusem, který ukázal spojitost mezi 3 (4 vodíkové) triplety. HPLC-MS (Způsob A): m/z: 267 (M+1); Rt = 3,73 min.
Příklad 348
3-Hydroxy-4-jodonaftalen-2-karboxylová kyselina
HO
3-Hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina (0,5 g, 2,7mmol) se resuspendovala v kyselině octové (5 ml) a za stálého důkladného míchání se přidal chlorid jodný (135 μΙ, 2,7mmol). Suspenze se míchala při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, přefiltrovala se a poté se promyla vodou. Vysušením ve vakuu vzniklo 0,72 g (85%) 4-jodo-3hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky.
• · · • 9 · 9 · · tf· tftftf • · 9 9 tf · ···· · 9«tftf ·· · · · ·
176 1H-NMR (DMSO-c/6): δ 7,47 (1H, t), 7,73 (1H, t), 7,98 (1H, d), 8,05 (1H, d), 8,66 (1H, s). HPLC-MS (Způsob A): m/z: 315 (M+1); Rt = 3,94 min.
Příklad 349
2-Hydroxy-5-[(4-methoxyfenylamino)methyl] benzoová kyselina
p-Anisidin (1,3 g, 10,6mmol) se rozpustil v methanolu (20 ml) a pak se přidala 5formylsalicylová kyselina (1,75 g, 10,6mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 16 hod. Vzniklá sraženina se přefiltrovala, rozpustila v /V-methyl pyrrolidonu (20 ml) a methanolu (2 ml). Ke směsi se přidal kyanoborhydrid (1,2 g) a směs se zahřívala na teplotu 70 °C po dobu 3 hodin. Ke zchlazené směsi se přidal ethylacetát (100 ml) a směs se extrahovala vodou (100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml). Sloučené vodné fáze se zahustily ve vakuu a 2 g alikvót se přečistil SepPac chromatografií. Jako eluční činidlo se použila směs acetonitrilu a vody, obsahující 0,1% trifluoroctovou kyselinu, čímž vznikla požadovaná sloučenina.
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 274 (M+1); Rt = 1,77 min.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,82 (3H, s), 4,45 (2H, s), 6,96 (1H, d), 7,03 (2H, d), 7,23 (2H, d), 7,45(1H,dd), 7,92 (1H,d).
Příklad 350
2-Hydroxy-5-(4-methoxyfenylsulfamoyl)benzoová kyselina
HO
177
K roztoku 5-chlorosulfonylsalicylové kyseliny (0,96 g, 4,1mmol) v dichloromethanu (20 ml) a triethylaminu (1,69 ml, 12,2mmol) se přidal p-anisidin (0,49 g, 4,1mmol) a výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 16 hod. Ke směsi se přidal dichloromethan (50 ml) a pak se směs promyla vodou (2 x 100 ml). Vysušením (MgSO4) organické fáze a zahuštěním ve vakuu vzniklo 0,57 g hrubého produktu. Přečištění proběhlo pomocí sloupcové chromatografie na silika gelu, elučním činidlem byla nejdříve směs ethylacetátu:heptanu (1:1) a pak methanol. Vzniklo tak 0,1 g požadované sloučeniny.
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 346 (M+23); Rt = 2,89 min.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 3,67 (3H, s), 6,62 (1H, d), 6,77 (2H, d), 6,96 (2H, d), 7,40 (1H, dd),8,05 (1H,d), 9,6 (1 H,bs).
Obecný způsob přípravy E sloučenin obecného vzorce l4:
kde Lea je chem. skupina, která se odštěpuje, jako např. Cl, Br, I nebo OSO2CF3, R je vodík nebo Ci-C6-alkyl, dvě R-skupiny s výhodou tvoří 5 až 8 členný kruh, cyklický ester kyseliny borové a T je jak je popsáno výše.
V literatuře byla popsána analogická chemická transformace (Bumagin et al., Tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450). Reakce je všeobecně známa jako Suzukiho pérovací reakce a obecně se provádí tak, že reaguje aryl halid nebo triflát s arylborovou kyselinou nebo heteroarylborovou kyselinou v přítomnosti palladiového katalyzátoru a a zásady jako je octan sodný, uhličitan sodný nebo hydroxid sodný. Rospouštědlem je voda, aceton, DMF, NMP, HMPA, methanol, ethanol, toluen nebo směs dvou nebo více těchto rozpouštědel. Reakce se provádí při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Obecný způsob přípravy E je podrobně popsán na následujících říkladech:
• · · · • · ·♦»·
178
Příklad 351 (Obecný způsob přípravy E)
7-(4-Acetylfenyl)-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina o
HO
Hu
K 7-bromo-3-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyselině (100 mg, 0,37mmol) (Příklad 340) se přidal roztok 4-acetylfenylborové kyseliny (92 mg, 0,56mmol) v acetonu (2,2 ml) a pak uhličitanu sodného (198 mg, 1,87mmol) ve vodě (3,3 ml). Suspenze palladium(ll) acetátu (4 mg, 0,02mmol) v acetonu (0,5 ml) se přefiltrovala a přidala se kvýše uvedenému roztoku. Směs se nechala probublat N2 a důkladně se míchala po dobu 24 hod při teplotě místnosti. Reakční směs se pak přilila k 1N kyselině chlorovodíkové (vod.) (60 ml) a sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3 x 40 ml). Hrubý produkt se rozpustil v acetonu (25 ml) a vysušil pomocí MgSO4 (1 h). Po filtraci následovalo zahuštění, čímž vzniklo 92 mg požadované sloučeniny ve formě pevné látky.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,60 (1H, bs), 8,64 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,08 (2H, d), 7,97 (2H, d), 7,92 (2H, m), 7,33 (1H, s), 2,63 (3H, s); HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 307 (M+1); Rt = 3,84 min.
Sloučeniny z následujících příkladů se připravily podobně. S výhodou se sloučeniny dále přečistí rekrystalizací např. z ethanolu nebo pomocí chromatografií.
Příklad 352 (Obecný způsob přípravy E)
3-Hydroxy-7-(3-methoxyfenyl)naftalen-2-karboxylová kyselina
HO
HO
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 295 (M+1); Rt = 4,60 min.
Příklad 353 (Obecný způsob přípravy E) 3-Hydroxy-7-fenylnaftalen-2-karboxylová kyselina • ·
179
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 265 (M+1); Rt = 4,6 min.
Příklad 354 (Obecný způsob přípravy E)
3-Hydroxy-7-p-tolylnaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 279 (M+1); Rt = 4,95 min.
Příklad 355 (Obecný způsob přípravy E)
7-(4-Formylfenyl)-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 293 (M+1); Rt = 4,4 min.
Příklad 356 (Obecný způsob přípravy E)
6-Hydroxy-[1,2]binaftalenyl-7-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 315 (M+1); Rt = 5,17 min.
Příklad 357 (Obecný způsob přípravy E)
7-(4-Karboxy-fenyl)-3-hydroxynaftalen-2-karboxyiová kyselina ···· ·* ····
180
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 3,60 min.
Příklad 358 (Obecný způsob přípravy E)
7-Benzofuran-2-yl-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 305 (M+1); Rt = 4,97 min.
Příklad 359 (Obecný způsob přípravy E)
3-Hydroxy-7-(4-methoxyfenyl)-naftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 295 (M+1); Rt = 4,68 min.
Příklad 360 (Obecný způsob přípravy E)
7-(3-Ethoxyfenyl)-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 4,89 min.
·· ··· ♦ · * · · « • ···· · · · · • * · » » » • · · · · * · · · · ·« ·· * ·
Příklad 361 (Obecný způsob přípravy E)
7-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
181
O >
o
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 309 (M+1); Rt = 5,61 min.
Příklad 362 (Obecný způsob přípravy E)
7-Bifenyl-3-yl-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 341 (M+1); Rt = 5,45 min.
Obecný způsob přípravy F součenin následujícího obecného vzorce b:
T-N(R30)H-
z
N(R )-T kde R30je vodík nebo Ci-C6-alkyl a T je jak bylo popsáno výše
Tento obecný způsob přípravy F je podrobně popsán na následujících příkladech:
Příklad 363 (Obecný způsob přípravy F)
3-Hydroxy-7-[(4-(2-propyl)fenylamino)methyl]naftalen-2-karboxylová kyselina.
*· ···· • ♦ Φ - J ; j ........ < . .
• : : ·: : :·: :
..... ..... «.· :
182
7-Formyl-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina (40 mg, 0,19 mmol) (Příklad 342) se resuspendovala v methanolu (300 μΙ). Poté se přidala kyselina octová (16 μΙ, 17 mg, 0,28mmol) a 4-(2-propyl)anilin (40 μΙ, 40 mg, 0,30mmol) a výsledná směs se důkladně míchala při teplotě místnosti po dobu 2 hod. Pak se přidal kyanoborhydrid sodný (1M v tetrahydrofuranu, 300 μί, 0,3mmol) a směs se míchala dalších 17 hodin. Reakční směs se přilila k 6N kyselině chlorovodíkové (vod.) (6 ml), a sraženina se přefiltrovala a byla promyta vodou (3x2 ml), čímž vznikla požadovaná sloučenina (40mg) jako sůl kyseliny chlorovodíkové. Další přečištění nebylo potřeba.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10,95 (1H, bs), 8,45 (1H, s), 7,96 (1H, s), 7,78 (1H, d), 7,62 (1H, d),7,32 (1H, s), 7,13 (2H, bd), 6,98 (2H, bd), 4,48 (2H, s), 2,79 (1H, sept), 1,14 (6H, d); HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,92 min.
Sloučeniny z následujících příkladů byly připraveny podle obecného způsobu přípravy F.
Příklad 364 (Obecný způsob přípravy F)
7-{[(4-Bromofenyl)amino]methyl)-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 372 (M+1); Rt = 4,31 min.
Příklad 365 (Obecný způsob přípravy F)
7-{[(3,5-Dichlorofenyl)amino]methyl}-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 362 (M+1); Rt = 4,75 min.
Příklad 366 (Obecný způsob přípravy F)
7-{[(Benzothiazol-6-yl)amino]methyl}-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina • to • · · · • · · · · · • to to to to · ···· • · · · · · · •· ··· ·· ···
183
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,43 min.
Příklad 367 (Obecný způsob přípravy F)
3-Hydroxy-7-{[(chinolin-6-yl)amino]methyl}naftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 345 (M+1); Rt = 2,26 min.
Příklad 368 (Obecný způsob přípravy F)
3-Hydroxy-7-{[(4-methoxyfenyl)amino]methyl}naftalen-2-karboxylová kyselina
CH,
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 324 (M+1); Rt = 2,57min.
Příklad 369 (Obecný způsob přípravy F)
7-{[(2,3-Dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 350 (M+1); Rt = 2,22 min.
• · • · • · · • · · ·
Příklad 370 (Obecný způsob přípravy F)
7-{[(4-Chlorobenzyl)amino]methyl}-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
184 o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 342 (M+1); Rt = 2,45 min.
Příklad 371 (Obecný způsob přípravy F)
3-Hydroxy-7-{[(naftalen-1-ylmethyl)amino]methyl}naftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 357 (M+1); Rt = 2,63 min.
Příklad 372 (Obecný způsob přípravy F)
7-{[(Bifenyl-2-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 384 (M+1); Rt = 2,90 min.
Příklad 373 (Obecný způsob přípravy F)
3-Hydroxy-7-{[(4-fenoxybenzyl)amino]methyl}naftalen-2-karboxylová kyselina
o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 400 (M+1); Rt = 3,15 min.
• · · · • · • · · · ·
Příklad 374 (Obecný způsob přípravy F)
3-Hydroxy-7-{[(4-methoxybenzyl)amino]nnethyl}naftalen-2-karboxylová kyselina
185 o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 338 (M+1); Rt = 2,32 min.
Obecný způsob přípravy G sloučenin následujícího obecného vzorce l6:
T je jak bylo definováno výše a zbytek (Ci-C6-alkanoyl)2O je anhydrid.
Obecný způsob přípravy G je popsán na následujících příkladech:
Příklad 375 (Obecný způsob přípravy G) /V-Acetyl-3-hydroxy-7-[(4-(2-propyl)fenylamino)methyl]naftalen-2-karboxylová kyselina
3-Hydroxy-7-[(4-(2-propyl)fenylamino)methyl]naftalen-2-karboxylová kyselina (25 mg, 0,07mmol) (Příklad 363) se resuspendovala v tetrahydrofuranu (200 μΙ). Pak se přidal roztok hydrogenuhličitanu sodného (23 mg, 0,27mmol) ve vodě (200 μΙ) a poté anhydrid kyseliny octové (14 μΙ, 15 mg, 0,15mmol). Reakční směs se důkladně míchala 65 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidala 6N kyselina chlorovodíková (4 ml). Sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3x1 ml), čímž vznikla požadovaná sloučenina (21 mg). Další přečištění nebylo potřeba.
186 1H-NMR (DMSO-de): δ 10,96 (1H, bs), 8,48 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,72 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 7,28 (1H, s), 7,23 (2H, d), 7,18 (2H, d), 4,96 (2H, s), 2,85 (1H, sept), 1,86 (3H, s), 1,15 (6H, d); HPLC-MS (Způsob (A): m/z: 378 (M+1); Rt = 3,90 min.
Sloučeniny z následujících příkladů byly připraveny podobně.
Příklad 376 (Obecný způsob přípravy G)
A/-Acetyl-7-{[(4-bromofenyl)aminojmethyl}-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 414 (M+1); Rt= 3,76 min.
Příklad 377 (Obecný způsob přípravy G)
A/-Acetyl-7-{[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)amino]methyl}-3-hydroxynaftalen-2karboxylová kyselina o
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 392 (M+1); Rt = 3,26 min.
Příklad 378 (Obecný způsob přípravy G)
A/-Acetyl-7-{[(4-chlorobenzyl)amino]methyl}-3-hydroxynaftalen-2-karboxylová kyselina
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,67 min.
Příklad 379
5-(3-(Naftalen-2-yloxymethyl)-fenyl)-1/7-tetrazol
• · · ·
187
Ke směsi 2-naftolu (10 g, 0,07mol) a uhličitanu draselného (10 g, 0,073mol) v acetonu (150 ml) byl po částech přidán alfa-bromo-m-toluenitril (13,6 g, 0,07mol). Reakční směs se 2,5 hod. míchala při refluxové teplotě. Zchlazená reakční směs se přefiltrovala a odpařením ve vakuu vznikl olejovitý zbytek (19 g), který se rozpustil v diethyletheru (150 ml) a míchal se 16 hodin spolu se směsí aktivního uhlíku a MgSC>4. Směs se přefiltrovala a odpařením ve vakuu vzniklo 18,0 g (100 %) hrubého 3-(naftalen-2yloxymethyl)-benzonitrilu ve formě pevné látky.
g benzonitrilu se rekrystalizovalo z ethanolu (150 ml), čímž vzniklo 8,3 g (69 %) 3(naftalen-2-yloxymethyl)-benzonitril ve formě pevné látky.
B. t. 60 až 61 °C.
Spočítáno pro C18H13NO:
C, 83,37 %; H, 5,05 %; N, 5,40 %; Nalezeno
C, 83,51 %; H, 5,03 %; N, 5,38 %.
Ke směsi azidu sodného (1,46 g, 22,5mmol) a chloridu amonného (1,28 g, 24,0mmol) v suchém dimethylformamidu (20 ml) byl pod dusíkovou atmosférou přidán 3-(naftalen2-yloxymethyl)-benzonitril (3,9 g, 15mmol) a reakční směs se míchala 4 hod. při teplotě 125 °C. Zchlazená reakční směs se přilila k ledové vodě (300 mi) a okyselila na hodnotu pH = 1 1N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se přefiltrovala a promyla vodou, pak se 4 hod. vysoušela při 100 °C, čímž vzniklo 4,2 g (93 %) požadované sloučeniny.
B. t. 200 až 202 °C.
Spočítáno pro C^H^NztO:
C, 71,51 %; H, 4,67 %; N, 18,54 %; Nalezeno
C, 72,11 %; H, 4,65 %; N, 17,43 %.
• · · · · · • ···· · · · · · · ··· · ·«« · · · · ····· « · ··· ···· ·· · · » ·· · · · · · ·
188 1H-NMR (DMSO-cře): δΗ 5,36 (s, 2H), 7,29 (dd, 1H), 7,36 (dt, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,66 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,84 (m, 3H), 8,02 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H).
Příklad 380
Amid /V-(3-(tetrazol-5-yl)fenyl)-2-naftoové kyseliny
2-Naftoová kyselina (10 g, 58mmol) byla rozpuštěna v dichloromethanu (100 ml) a přidal se /V,/V-dimethylformamid (0,2 ml) a pak thionyl chlorid (5,1 ml, 70mmol). Směs se zahřívala 2 hodiny při refluxové teplotě. Po zchlazení na teplotu místnosti se směs po kapkách přidala ke směsi 3-aminobenzonitrilu (6,90 g, 58mmol) a triethylaminu (10 ml) v dichtoromethanu (75 ml). Výsledná směs se 30 minut míchala při teplotě místnosti. Přidala se voda (50 ml) a těkavé látky se nechaly odpařit ve vakuu. Výsledná směs se přefiltroval a filtrát se promyl vodou a pak heptanem (2 x 25 ml). Vysoušením po dobu 16 hodin při 50 °C vzniklo 15,0 g (95 %) amidu A/-(3-kyanofenyl)-2-naftoové kyseliny.
B.t. 138 až 140 °C
Uvedený amid kyselin naftoové (10 g, 37mmol) se rozpustil v A/,/V-dimethylformamidu (200 ml) a přidal se azid sodný (2,63 g, 40mmol) a chlorid amonný (2,16 g, 40mmol) a směs se zahřívala 6 hodin při 125 °C. Po zchlazení se směs přilila kvodě (1,5 I) a 30 minut se míchala při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látka se přefiltrovala a promyla vodou. Směs se vysoušela 3 dny při 50 °C. Vzniklo tak 9,69 g (84 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky, kterou bylo možno dál čistit ethanolem při refluxové teplotě.
1H-NMR (DMSO-c/6): δΗ 7,58 až 7,70 (m, 3H), 7,77 (d, 1H), 8,04 až 8,13 (m, 5H), 8,65 (d,1H),10,7(s,1H).
Spočítáno pro C18H13N5O:, 0,75 H2O:
• · · • · · · · · ···· · ···· · • ··· · · · · ««· ·· ···
189
C, 65,74 %; Η, 4,44 %; N, 21,30 %, Nalezeno:
C, 65,58 %; H, 4,50 %; N, 21,05 %.
Příklad 381
5-[3-(Bifenyl-4-yloxymethyl)fenyl]-1H-tetrazol
K roztoku 4-fenylfenolu (10,0 g, 59 mmol) v suchém /V,/V-dimethylformamidu (45 ml) pod dusíkovou atmosférou se po částech přidal hydrid sodný (2,82 g, 71 mmol, 60% disperze v oleji) a reakční směs se míchala, dokud se nepřestal vytvářet plyn. Pak se po kapkách přidal roztok m-kyanobenzylbromidu (13 g, 65mmol) v suchém N,Ndimethylformamidu (45 ml) a reakční směs se 18 hodin míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se přilila k ledové vodě (150 ml). Sraženina se přefiltrovala a promyla 50% ethanolem (3 x 50 ml), ethanolem (2 x 50 ml), diethyletherem (80 ml) a pak se vysoušela 18 hodin při 50 °C, takže vzniklo 17,39 g hrubého 3-(bifenyl-4-yloxymethyl)benzonitrilu ve formě pevné látky.
1H-NMR (200MHz, CDCI3): δΗ 5,14 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,30 až 7,78 (m, 11 H).
Ke směsi azidu sodného (2,96 g, 45,6mmol) a chloridu amonného (2,44 g, 45,6mmol) v suchém /V,/V-dimethylformamidu (100 ml) pod dusíkatou atmosférou se přidal 3(bifenyl-4-yloxymethyl)-benzonitril (10,0 g, 35,0mmol) a reakční směs se 18 hodin míchala při 125 °C. Zchlazená reakční směs se přilila ke směsi 1N kyseliny chlorovodíkové (60 ml) a ledové vody (500 ml). Sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3 x 100 ml), 50 % ethanolem (3 x 100 ml), ethanolem (50 ml), diethyletherem (50 ml), ethanolem (80 ml) a vysoušela 18 hodin při 50 °C, takže vzniklo 8,02 g (70 %) požadované sloučeniny.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δΗ 5,31 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,47 (m,
2H), 7,69 (m, 6H), 8,05 (dt, 1H), 8,24 (s, 1H).
• · · · · « • · • ·
190
Příklad 382
5-(3-Fenoxymethyl)-fenyl)-tetrazol
3-Bromomethylbenzonitril (5,00 g, 25,5mmol) se rozpustil v Λ/,/V-dimethylformamidu (50 ml) a přidal se fenol (2,40 g, 25,5mmol) a uhličitan draselný (10,6 g, 77mmol). Směs se 16 hodin míchala pří teplotě místnosti. Směs se pak přilila k vodě (400 ml) a extrahovala se ethylacetátem (2 x 200 ml). Sloučené organické extrakty byly promyty vodou (2 x 100 ml), vysušeny (MgSCU) a dosušeny ve vakuu, takže vzniklo 5,19 g (97%) 3(fenoxymethyl)benzonitrilu ve formě oleje.
TLC: Rf = 0,38 (Ethylacetát/heptan = 1:4)
Uvedený benzonitril (5,19 g, 24,8mmol) se rozpustil v /V,/V-dimethylformamidu (100 ml) a přidal se azid sodný (1,93 g, 30mmol) a chlorid amonný (1,59 g, 30mmol). Směs se zahřívala 16 hodin při 140 °C. Po zchlazení se směs přilila kvodě (800 ml). Vodná směs se promyla ethylacetátem (200 ml). pH vodné fáze se upravilo na hodnotu 1 5N kyselinou chlorovodíkovou a pak se míchala 30 minut při teplotě místnosti. Po filtraci, promytí a vysušení ve vakuu při 50 °C vzniklo 2,06 g (33 %) požadované sloučeniny ve formě pevné látky.
1H-NMR (200MHz, CDCI3+ DMSO-cř6): ÓH 5,05 (s, 2H), 6,88 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,51 (m,2H),7,96(dt, 1 H),8,14(s, 1H).
Příklad 383
5-[3-(Bifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-1F/-tetrazol
K roztoku 3-kyanofenolu (5,0 g, 40,72mmol) v suchém /V,A/-dimethylformamidu (100 ml) za podmínek dusíkaté atmosféry, se po částech přidal hydrid sodný (2 g, 48,86mmol, 60% disperze v oleji) a reakční směs se míchala, dokud nepřestal vznikat plyn. Pak se • · • · · ·
191 přidal p-fenylbenzylchlorid (9,26 g, 44,79mmol) a jodid draselný (0,2 g, 1,21 mmol) a reakční směs se 60 hodin míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se pak přilila ke směsi nasyceného uhličitanu sodného (100 ml) a ledové vody (300 ml). Sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3 x 100 ml), n-hexanem (2 x 80 ml) a nechala se 18 hodin vysoušet při 50 °C. Vzniklo tak 11,34 g (98%) 3-(bifenyl-4-ylmethoxy)-benzonitrilu ve formě pevné látky.
Ke směsi azidu sodného (2,37 g, 36,45mmol) a chloridu amonného (1,95 g, 36,45mmol) v suchém N,/V-dimethylformamidu (100 ml) pod dusíkatou atmosférou se přidal 3(bifenyl-4-ylmethoxy)-benzonitril (8,0 g, 28,04mmol) a reakční směs se 18 hodin míchala při 125 °C. Ke zchlazené reakční směs se přilila voda (100 ml) a reakční směs se míchala 0,75 hod. Sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3 x 100 ml), 96% ethanolem (2 x 50 ml) a vysoušela 18 hodin při 50 °C, takže vzniklo 5,13 g (56 %) požadované sloučeniny.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δΗ 5,29 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,37 až 7,77 (m, 12H),
Příklad 384
5-[4-(Bifenyl-4-ylmethoxy)-3-methoxyfenyl]-1f7-tetrazol
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v příkladu 383.
Příklad 385
• ·
192
Příklad 386
5-(2-Naftylmethyl)-1 H-tetrazol
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v kroku 2 Příkladu 379.
Příklad 387
5-( 1 -Naftylmethyl)-1 /7-tetrazol
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v kroku 2 příkladu 379.
Příklad 388
5-[4-(Bifenyl-4-yloxymethyl)fenyl]-1/7-tetrazol
Roztok alfa-bromo-p-toluenitrilu (5,00 g, 25,5mmol), 4-fenylfenolu (4,56 g, 26,8mmol) a uhličitanu draselného (10,6 g, 76,5mmol) v Λ/,/7-dimethylformamidu (75 ml) se důkladně míchal 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidala voda (75 ml) a směs se 1 hodinu míchala při teplotě místnosti. Sraženina se přefiltrovala a důkladně promyla vodou. Vysoušením přes noc při 50 °C vzniklo 7,09 g (97 %) 4-(bifenyl-4-yloxymethyl) benzonitrilu ve formě pevné látky.
Uvedený benzonitril (3,00 g, 10,5mmol) se rozpustil v /V,/V-dimethylformamidu (50 ml) a přidal se azid sodný (1,03 g, 15,8mmol) a chlorid amonný (0,84 g, 15,8mmol) a směs se míchala 16 hodin při 125 °C. Směs se pak zchladila na teplotu místnosti a přidala se voda (50 ml). Suspenze se míchala přes noc, pak se přefiltrovala a promyla vodou. Vysoušením ve vakuu 50 °C po dobu 3 dní vzniklo 3,07 g (89%) hrubé požadované • · « ·
193 sloučeniny. Tento produkt se posbíral z mateřských tekutých krystalů, promyl se vodou a vysušil sáním. Vzniklo tak 0,18 g (5%) požadované sloučeniny ve formě pevné látky.
1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): δΗ 5,21 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,42 (t, 2H), 7,56 až 7,63 (m, 6H), 8,03 (d, 2H).
Spočítáno pro C20H16N4O, 2H2O:
C, 65,92 %; H, 5,53 %; N, 15,37 %, Nalezeno:
C, 65,65 %; H, 5,01 %; N, 14,92 %,
Příklad 389
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v příkladu 383.
Příklad 390
Příklad 391
Příklad 393
5-(3-(Bifenyl-4-yloxymethyl)-benzyl)-1/7-tetrazol
Příklad 394
5-(1 -Naftyl)-1 /7-tetrazol
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v kroku 2 příkladu 379.
Příklad 395
5-[3-Methoxy-4-(4-methylsulfonylbenzyloxy)fenyl]-1/7-tetrazol • · * ··» · · · • ···· · · ··· · ··· • · · · · · · · · · · · ·
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v příkladu 383.
Příklad 396
5-(2-Naftyl)-1 H-tetrazol
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v kroku 2 příkladu 379.
Příklad 397
2-Amino-/V-( 1 H-tetrazol-5-yl)-benzamid
Příklad 398
5-(4-Hydroxy-3-methoxyfenyl)-1 H-tetrazol
N=N
OH
Tato sloučenina se připravila podobně jak je popsáno v kroku 2 příkladu 379.
196
Příklad 399
4-(2/-/-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoová kyselina o
N-N
Ke směsi methyl 4-hydroxybenzoátu (30,0 g, 0,20mol), jodidu sodného (30,0 g, 0,20mol) a uhličitanu draselného (27,6 g, 0,20mol) v acetonu (2000 ml) se přidal chloroacetonitril (14,9 g, 0,20mol). Směs se míchala 3 dny při teplotě místnosti. Přidala se voda a směs se okyselila 1N kyselinou chlorovodíkovou asměs se extrahovala diethyletherem. Sloučené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zahustily ve vakuu. Zbytek se rozpustil v acetonu a přidal se chloroacetonitril (6,04 g, 0,08mol), jodid sodný (12,0 g, 0,08mol) a uhličitan draselný (11,1 g, 0,08mol) a směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti a při 60 °C. Ke směsi se přidával chloroacetonitril tak dlouho, dokud konverze nedosáhla 97 %. Pak se přidala voda a směs se okyselila 1N kyselinou chlorovodíkovou a směs se extrahovala diethyletherem. Sloučené organické vrstvy se vysušily pomocí Na2SO4 a zahustily ve vakuu. Vznikl tak methyl 4kyanomethyloxybenzoát v kvantitativních výtěžcích. Tato sloučenina se použila bez dalšího přečištění v následujícím kroku.
Směs methyl 4-kyanomethyloxybenzoátu (53,5 g, 0,20mol), azidu sodného (16,9 g, 0,26mol) a chloridu amonného (13,9 g, 0,26mol) v DMF (1000 ml) se nechalo mísit přes noc pod N2 atmosférou. Po zchlazení se směs ve vakuu zahustila. Zbytek se resuspendoval ve studené vodě a extrahoval se ethylacetátem. Sloučené organické fáze se promyly solankou, vysušily pomocí Na2SO4 a zahustily ve vakuu. Vznikl tak methyl 4-(2/-/-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoát. Tato sloučenina se jako taková použila v následujícím kroku.
Methyl 4-(2/-/-tetrazol-5-ylmethoxy)-benzoát se nechal volně proudit v 3N hydroxidu sodném. Po reakci následovala TLC (DCMrMeOH =9:1). Reakční směs se zchladila, okyselila a produkt se přefiltroval. Nečistý produkt se promyl DCM, rozpustil v MeOH, přefiltroval a přečistil při sloupcové chromatografií na silikagelu (DCM:MeOH = • ·
197
9:1).Výsledný produkt se nechal rekrystalizovat z DCM:MeOH=95:5. Toto se opakovalo dokud produkt nebyl čistý. Vzniklo tak 13,82 g (30 %) požadované sloučeniny.
1H-NMR (DMSO-de): 4,70 (2H, s), 7,48 (2H, d), 7,73 (2H, d), 13 (1H, bs).
Příklad 400
4-(2/7-Tetrazol-5-ylmethyIsulfanyl)benzoová kyselina n=n
K roztoku hydroxidu sodného (10,4 g, 0,26mol) v odplyněné vodě (600 ml) se přidala 4merkaptobenzoová kyselina (20,0 g, 0,13mol). Roztok se pak 30 minut míchal. K roztoku uhličitanu draselného (9,0 g, 65mmol) v odplyněné vodě (400 ml) se po částech přidal chloroacetonitril (9,8 g, 0,13mol). Tyto dva roztoky se smíchaly a vzniklá směs se míchala 48 hodin při teplotě místnosti pod N2 atmosférou. Směs se přefiltrovala a promyla heptanem. Vodná fáze se okyselila 3N kyselinou chlorovodíkovou a produkt se přefiltroval a promyl vodou. Vysušením vznikla 4kyanomethylsulfanylbenzoová kyselina (27,2 g, 88%). Tato sloučenina se použila bez dalšího přečištění v následujícím kroku.
Směs 4-kyanomethylsulfanylbenzoové kyseliny (27,2 g, 0,14mol), azidu sodného (11,8 g, 0,18mol) a chloridu amonného (9,7 g, 0,18mol) v DMF (1000 ml) se nechala mísit přes noc pod N2 atmosférou. Směs se ve vakuu zahustila. Zbytek se resuspendoval ve studené vodě a extrahoval diethyletherem. Sloučené organické fáze se promyly solankou, vysušily pomocí Na2SO4a zahustily ve vakuu. Přidala se voda a sraženina se přefiltrovala. Vodná fáze se ve vakuu zahustila, přidala se voda a sraženina se přefiltrovala. Sloučené nečisté produkty se přečistily pomocí chromatografie za použití DCM:MeOH = 9:1 jako eluentu. Vznikla tak požadovaná sloučenina (5,2 g, 16%). 1H-NMR (DMSO-d6): 5,58 (2H, s), 7,15 (2H, d), 7,93 (2H, d), 12,7 (1H, bs).
Příklad 401
3-(2/-/-Tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
198
3-bromo-9H-karbazol se připravil podle návodu v Smith et al. v Tetrahedronu 1992, 48, 7479-7488.
Roztok 3-bromo-9H-karbazolu (23,08 g, 0,094mol) a měďnatého kyanidu (9,33 g, 0,103mol) v /V-methyl-pyrrolidonu (300 ml) se zahříval 5 hod. při 200 °C. Zchlazená reakční směs se přilila kvodě (600 ml). Vzniklá sraženina se přefiltrovala a promyla ethylacetátem (3 x 50 ml). Filtát se extrahoval ethylacetátem (3 x 250 ml) a sloučené ethylacetátové extrakty se promyly vodou (150 ml), solankou (150 ml), vysušily (MgSO4) a ve vakuu zahustily. Zbytek se nechal krystalizovat z heptanu a rekrystalizovat z acetonitrilu (70 ml). Vzniklo tak 7,16 g (40%) 3-kyano-9/7-karbazolu ve formě pevné látky.
B.t. 180 až 181 °C.
3-Kyano-9H-karbazol (5,77 g, 30 mmol) se rozpustil v W,N-dimethylformamidu (150 ml) a přidal se azid sodný (9,85 g, 152mmol), chlorid amonný (8,04 g, 150mmol) a lithiumchlorid (1,93 g, 46 mmol) a směs se míchala 20 hod. při 125 °C. K reakční směsi se přidala ještě část azidu sodného (9,85 g, 152mmol) a chloridu amonného (8,04 g, 150mmol) a reakční směs se míchala dalších 24 hod. při 125 °C. Zchlazená reakční směs se přilila k vodě (500 ml). Suspenze se míchala 0,5 hod., sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3 x 200 ml) a nechala vysušit při 50 °C. Sušený hrubý produkt se resuspendoval v diethyletheru (500 ml) a směs se míchala 2 h. Pak se přefiltrovala, promyla diethyletherem (2 x 200 ml) a nechala vysušit ve vakuu při 50 °C. Vzniklo tak 5,79 g (82%) požadované sloučeniny ve formě pevné látky.
1H-NMR (DMSO-de): δ 11,78 (1H, bs), 8,93 (1H, d), 8,23 (1H, d), 8,14 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,28 (1H, t); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 236 (M+1); Rt= 2,77 min.
Následující komerčně dostupné tetrazoly se všechny vážou do His B10 Zn2+ místa inzulínového hexameru.
« «
9 ·
199 • * · · · fe ··· • · · · · 9 ···· · ··· » · · · 9 · ··· ·«-·· • Φ · · · ·· 9 9 9 ·· «
Příklad 402 5-(3-Tolyl)-1 H-tetrazol
Příklad 403
5-(2-Bromofenyl)tetrazol
Příklad 404
5-(4-Ethoxalylamino-3-nitrofenyl)tetrazol
Příklad 405
Příklad 406
200 • * toto·· · · »·*· • * · · '
Příklad 409
T etrazol
H
Příklad 410 5-Methyltetrazol • M 6t · · 9 il ····
201 h3c
H
M \ N A n N-N
Příklad 411 5-Benzyl-2W-tetrazol
H
Příklad 412
4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoová kyselina
O
OH
N
Příklad 413
5-Fenyl-2H-tetrazol
Příklad 414
5-(4-Chlorofenylsulfanylmethyl)-2H-tetrazol
Cl
H
Příklad 415
5-(3-Benzyloxyfenyl)-2F/-tetrazol • · · · » * · · * · · » ·
202
Příklad 416
2-Fenyl-6-(1B-tetrazol-5-yl)-chromen-4-on
Příklad 417
Příklad 418
» · · · >
• · • · · ·
203
Příklad 419
Příklad 420
Příklad 421
Příklad 422
5-(4-Bromo-fenyl)-1 H-tetrazol
H
Příklad 423 • · · ·
204
Příklad 424
Příklad 425
Příklad 426
Příklad 427 ··· · · · ··· « ···· · · · · · · ··· • · « · · · ··· ·····
Příklad 428
Příklad 429
Příklad 430
h3c
O • · · · · · ·· ···· ·· ··· ··· • ···· · · · · · · · · · • · · · · · ·«· ····· « * ··· · · ···
206
Příklad 431
Příklad 432
Příklad 433
Příklad 434
Příklad 435 • · ···· ·· *··· • · r · · · • ···· · ···· • · · · · · · v · · · · · • · ·«- · * · ·« ·
Příklad 436
Příklad 437
Příklad 438
» · · · · · · · · • · · · · · ····· ··«·· «
208
Příklad 439
Příklad 440
o.
H,C
Ν'
H
H
Příklad 441
Příklad 442
209
Příklad 443
Příklad 444
Příklad 445
Příklad 446
KN • « • · · · ·
210
Příklad 447
Příklad 448
Příklad 449
Příklad 450
211
Příklad 451
Příklad 452
Obecný způsob přípravy H sloučenin obecného vzorce l7:
NaCBH,
HN i
N
-N
N
AR— NH,
Ar>
,H
HOAc
DMF HTvA' N'N ar—n^ar2 H kde A1, AR1 a AR2 jsou jak bylo popsáno výše.
Rakce je známá jako redukční alkylace a obecně se provádí smícháním aldehydu s aminm při nízkém pH (přidáním kyseliny jako např. kyseliny octové, methanu nebo 1,2-dichlorethanu, trimethylorthomravenčanu, triethylorthomravenčanu nebo směsi dvou a více těchto kyselin. Jako redukční činidlo se použije kyanoborhydrid sodný nebo ·· ···· ·· ···· ·· · & · · ··· · · · • ···· · · ··· · · · · • · ··· · · · · ····· ·· »·· ···· ····· ····· · · ·
212 triacetoxyborhydrid sodný. Reakce se provádí při teplotě 20 °C a 120 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Poté co skončí redukční alkylace se produkt izoluje extrakcí, filtrací, chromatografií nebo jinými způsob, které se běžně používají.
Obecný způsob přípravy H je podrobně popsán na následujícím příkladu 453:
Příklad 453 (Obecný způsob přípravy H) Bifenyl-4-ylmethyl-[3-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
Roztok 5-(3-aminofenyl)-2/7-tetrazolu (Příklad 589, 48 mg, 0,3mmol) v DMF (250 μΙ) se smíchal s roztokem 4-bifenylylkarbaldehydu (54 mg, 0,3 mmol) v DMF (250 μ!) a přidala se ledová kyselina octová (250 μΙ) a roztok kyanoborhydridu sodného (15 mg, 0,24mmol) v methanolu (250 μΙ). Výsledná směs se třepala 2 hodiny při teplotě místnosti. Ke směsi se přidala voda (2 ml) a výsledná směs se 16 hod. třepala při teplotě místnosti. Směs se zcentrifugovala (6000 rpm, 10 minut) a supernatant se odstranil pipetou. Zbytek se promyl vodou (3 ml), zcentrifugoval (6000 rpm, 10 minut) a supernatant se odstranil pipetou. Zbytek se vysoušel ve vakuu při 40 °C 16 hod. a vznikla tak požadovaná látka ve formě pevné látky.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 328 (M+1), 350 (M+23); Rt = 4,09 min.
Příklad 454 (Obecný způsob přípravy H)
Benzyl-[3-(2/-/-tetrazol-5-yl)fenyl]amin • · • · • · ·
213
Ne:
HN
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,74 min.
Příklad 455 (Obecný způsob přípravy H) (4-Methoxybenzyl)-[3-(2/-/-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 282,2 (M+1); Rt = 3,57min.
Příklad 456 (Obecný způsob přípravy H)
4-{[3-(2/-/-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}fenol
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 268,4 (M+1); Rt = 2,64 min.
Příklad 457 (Obecný způsob přípravy H) (4-Nitrobenzyl)-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin o
II*
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 297,4 (M+1); Rt = 3,94 min.
Příklad 458 (Obecný způsob přípravy H) (4-Chlorobenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
214
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 287,2 (M+1); Rt = 4,30 min.
Příklad 459 (Obecný způsob přípravy H) (2-Chlorobenzyl)-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,40 min
Příklad 460 (Obecný způsob přípravy H) (4-Bromobenzyl)-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z:332 (M+1); Rt = 4,50 min.
Příklad 461 (Obecný způsob přípravy H) (3-Benzyloxybenzyl)-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,94 min.
Příklad 462 (Obecný způsob přípravy H)
Naftalen-1-ylmethyl-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin • · • · • « ·
215
HN
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
Příklad 463 (Obecný způsob přípravy H) Naftalen-2-ylmethyl-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HN
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,60 min.
Příklad 464 (Obecný způsob přípravy H)
4-{[3-(2/-/-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}benzoová kyselina
HN
OH
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,24 min.
Příklad 465 (Obecný způsob přípravy H) [3-(2H-Tetrazol-5-yl)-fenyl]-[3-(3-trifluoromethyl-fenoxy)benzyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 min.
Příklad 466 (Obecný způsob přípravy H) (3-Fenoxybenzyl)-[3-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
216
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,04 min.
Příklad 467 (Obecný způsob přípravy H) (4-Fenoxy-benzyl)-[3-(2/-/-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,00 min.
Příklad 468 (Obecný způsob přípravy H) (4-{[3-(2/-/-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}fenoxy)octová kyselina
OH
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,10 min.
Příklad 469 (Obecný způsob přípravy H) (4-Benzyloxybenzyl)-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 358 (M-H); Rt = 4,97 min.
Příklad 470 (Obecný způsob přípravy H)
3-(4-{[3-(2H-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}fenyl)akrylová kyselina
217
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,60 min.
Příklad 471 (Obecný způsob přípravy H)
Dimethyl-(4-{[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}naftalen-1-yl)amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 345 (M+1); Rt = 3,07 min.
Příklad 472 (Obecný způsob přípravy H) (4'-Methoxybifenyl-4-ylmethyl)-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
CH, »
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,97 min.
Příklad 473 (Obecný způsob přípravy H) (2'-Chlorobifenyl-4-ylmethyl)-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,27 min.
• · · · • · ·
Příklad 474 (Obecný způsob přípravy H)
Benzyl-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
218
Pro způsob přípravy výchozí látky viz Příklad 590. HPLC-MS (Způsob D): m/z: 252 (M+1); Rt = 3,97 min.
Příklad 475 (Obecný způsob přípravy H) (4-Methoxybenzyl)-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 282 (M+1); Rt = 3,94 min.
Příklad 476 (Obecný způsob přípravy H)
4-{[4-(2/7-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}fenol n=n
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 268 (M+1); Rt = 3,14 min.
Příklad 477 (Obecný způsob přípravy H) (4-Nitrobenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
N-n
HPLC-MS (Způsob D): m/z: (M+1); Rt = 3,94 min.
Příklad 478 (Obecný způsob přípravy H) (4-Chlorobenzyl)-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
219
N-n
HPLC-MS (Způsob D): m/z: (M+1); Rt = 4,47 min.
Příklad 479 (Obecný způsob přípravy H) (2-Chlorobenzyl)-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin n=n
Cl
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 286 (M+1); Rt = 4,37 min.
Příklad 480 (Obecný způsob přípravy H) (4-Bromobenzyl)-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin n-n
HPLC-MS (Způsob D); m/z: 331 (M+1); Rt = 4,57 min.
Příklad 481 (Obecný způsob přípravy H) (3-Benzyloxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,07min.
Příklad 482 (Obecný způsob přípravy H)
Naftalen-1-ylmethyl-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
220
N=n
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
Příklad 483 (Obecný způsob přípravy H) Naftalen-2-ylmethyl-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin ,n=n
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 302 (M+1); Rt = 4,70 min.
Příklad 484 (Obecný způsob přípravy H) Bifenyl-4-ylmethyl-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 328 (M+1); Rt = 5,07 min.
Příklad 485 (Obecný způsob přípravy H)
4-{[4-(2/7-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}benzoová kyselina
N-'N
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,34 min.
Příklad 486 (Obecný způsob přípravy H) [4-(2H-Tetrazol-5-yl)fenyl]-[3-(3-trifluoromethylfenoxy)benzyl]amin • ·
221
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 412 (M+1); Rt = 5,54 min.
Příklad 487 (Obecný způsob přípravy H) (3-Fenoxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin n-n
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,07 min.
Příklad 488 (Obecný způsob přípravy H) (4-Fenoxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-fenyl]-amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 344 (M+1); Rt = 5,03 min.
Příklad 489 (Obecný způsob přípravy H)
3-{[4-(2/7-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}benzoová kyselina
OH
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 286 (M+1); Rt = 3,47 min.
·· · 9 · · · * · · · · ·· * • ♦ ř · · » · ♦ · • · ··· · 9 ··· 9 « · · • 9 · · · · ··· · · » ·
222
Příklad 490 (Obecný způsob přípravy H) (4_{[4_(2/-/-Tetrazol-5-yl)fenylaminojmethyl}fenoxy)octová kyselina
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 326 (M+1); Rt = 3,40 min.
Příklad 491 (Obecný způsob přípravy H) (4-Benzyloxybenzyl)-[4-(2H-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,14 min.
Příklad 492 (Obecný způsob přípravy H)
3-(4-{[4-(2H-Tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}fenyl)akrylová kyselina
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 322 (M+1); Rt = 3,66 min.
Příklad 493 (Obecný způsob přípravy H)
Dimethyl-(4-{[4-(2/-/-tetrazol-5-yl)fenylamino]methyl}naftalen-1-yl)amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 345 (M+1); Rt= 3,10 min.
• · * * » • · · s ·
Příklad 494 (Obecný způsob přípravy H) (4'-Methoxybifenyl-4-ylmethyl)-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)fenyl]amin
223
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 358 (M+1); Rt = 5,04 min.
Příklad 495 (Obecný způsob přípravy H) (2’-Chlorobifenyl-4-ylmethyl)-[4-(2/7-tetrazol-5-yl)-fenyl]-amin
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,30 min.
Obecný způsob přípravy I sloučenin obecného vzorce b:
HN\ , ' Á-Λ n'n ar’
H,N. 2H 2 AR
HOAt
EDAC
DMF
HN
-N
Ní
H .N.
OH
N AR1—'AR2 O kde A1, AR1 a AR2 jsou jak bylo popsáno výše.
Tento způsob přípravy je velmi podobný obecnému způsobu přípravy A, jediný rozdíl je vtom, že karboxylová kyselina obsahuje tetrazolový zbytek. Po skončení acylace se produkt izoluje extrakcí, filtrací, chromatografií nebo jinými způsoby, které se běžně používají.
Obecný způsob přípravy I je podrobně popsán v následujícím příkladu 496:
Příklad 496 (Obecný způsob přípravy I)
4-[4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoová kyselina ·· to « ·
I · !» · « · ·
224 * · · · v · » · f
I to · · to
K roztoku 4-(2/7-tetrazol-5-yl)benzoové kyseliny (Příklad 412, 4mmol) a HOAt (4,2mmol) v DMF (6 ml) se přidal hydrochlorid 1-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (4,2 mmol) a výsledná směs se 1 hod. míchala při teplotě místnosti. S alikvótem tohoto HOAt-ester roztoku (0,45 ml) se smíchalo s 0 až 25 ml roztoku 4-aminobenzoové kyseliny (1,2mmol v 1 ml DMF). (Jako hydrochloridy se mohou použít aniliny. K hydrochloridové suspenzi v DMF se ještě před smícháním s HOAt-esterem přidal mírný nadbytek triethylaminu.) Výsledná směs se třepala 3 dny při teplotě místnosti. Přidala se 1N kyselina chlorovodíková (2 ml) a směs se třepala 16 hod. při teplotě místnosti. Pevná látka se izolovala centrifugací (nebo alternativně filtrací nebo extrakcí) a promyla se vodou (3 ml). Vysoušením ve vakuu při 40 °C po dobu 2 dní vznikla požadovaná látka.
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2,83 min.
Příklad 497 (Obecný způsob přípravy I)
3-[4-(2/7-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoová kyselina
OH
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 310 (M+1); Rt = 2,89 min.
Příklad 498 (Obecný způsob přípravy I)
3-{4-[4-(2/7-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]fenyl}akrylová kyselina
N-~n
HN. Á
NV7 h ^yoh o
·· ···· w » * 9 ·· ···· • ’
9
225
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 336 (M+1); Rt = 3,10 min.
• · · · « ” * 9, 9 · · · · · • » * · ·*· ·· 9
Příklad 499 (Obecný způsob přípravy I)
3-{4-[4-(2/-/-Tetrazol-5-yl)benzoylamino]fenyl}propionová kyselina
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 338 (M+1); Rt = 2,97 min.
Příklad 500 (Obecný způsob přípravy I)
3-Methoxy-4-[4-(2/-/-tetrazol-5-yl)benzoylamino]benzoová kyselina
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 340 (M+1); Rt = 3,03 min.
Příklad 501 (Obecný způsob přípravy I) /\/-(4-Benzyloxyfenyl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid
HN.
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 372 (M+1); Rt = 4,47 min.
Příklad 502 (Obecný způsob přípravy I)
A/-(4-Fenoxyfenyl)-4-(2H-tetrazol-5-yl)benzamid » · · · · • · • · • · · • · · · ·
226
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 358 (M+1); Rt = 4,50 min
Příklad 503 (Obecný způsob přípravy I) /V-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 354 (M+1); Rt = 4,60 min,
Příklad 504 (Obecný způsob přípravy I)
A/-(9-Ethyl-9H-karbazol-2-yl)-4-(2/7-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 383 (M+1); Rt = 4,60 min.
Příklad 505 (Obecný způsob přípravy I)
A/-Fenyl-4-(2/7-tetrazol-5-yl)benzamid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 266 (M+1); Rt = 3,23 min.
Příklad 506 (Obecný způsob přípravy I)
4-[4-(2/7-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoová kyselina ···· · · ···· • · · · · · ··· • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ···· ····· ····· * ·
227
Výchozí látka se připravila podle návodu popsaném v příkladu 399. HPLC-MS (Způsob D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2,83 min.
Příklad 507 (Obecný způsob přípravy I)
3-[4-(2/7-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoová kyselina
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 340 (M+1); Rt = 2,90 min.
Příklad 508 (Obecný způsob přípravy I)
3-{4-[4-(2/-/-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]fenyl}akrylová kyselina
o
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 366 (M+1); Rt = 3,07 min.
Příklad 509 (Obecný způsob přípravy I)
3-{4-[4-(2/7-Tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]fenyl}propionová kyselina
o
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 368 (M+1); Rt = 2,97 min.
Příklad 510 (Obecný způsob přípravy I)
3-Methoxy-4-[4-(2/7-tetrazol-5-ylmethoxy)benzoylamino]benzoová kyselina
228 • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· F ··· • · · · · «·· ···· • · · · ···· • · · ····· ·· «
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,07 min.
Příklad 511 (Obecný způsob přípravy I) /V-(4-Benzyloxyfenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid n=n
o
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 402 (M+1); Rt = 4,43 min.
Příklad 512 (Obecný způsob přípravy I) /V-(4-Fenoxyfenyl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
N--N
O
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 388 (M+1); Rt = 4,50 min.
Příklad 513 (Obecný způsob přípravy I)
A/-(9/7-Fluoren-2-yl)-4-(2/7-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
N--N N' HWo
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 384 (M+1); Rt = 4,57 min.
• »
Příklad 514 (Obecný způsob přípravy I) /V-(9-Ethyl-9H-karbazol-2-yl)-4-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
229 n-n HrV-° o
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 413 (M+1); Rt= 4,57 min.
Příklad 515 (Obecný způsob přípravy I) /V-Fenyl-4-(2/-/-tetrazol-5-ylmethoxy)benzamid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 296 (M+1); Rt = 3,23 min.
Příklad 516 (Obecný způsob přípravy I)
4-[4-(2/7-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoová kyselina
N-n HnA +
OH
O
Výchozí látka se připravila podle návodu popsaném v příkladu 400. HPLC-MS (Způsob D): m/z: 356 (M+1); Rt = 2,93 min.
Příklad 517 (Obecný způsob přípravy I)
3-[4-(2/7-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoová kyselina
N--N
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 356 (M+1); Rt = 3,00 min.
• · · · • · • · · ·
Příklad 518 (Obecný způsob přípravy I)
3-{4-[4-(2/7-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]fenyl}akrylová kyselina
230 • · · · • » • · · · • · ·
o
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 382 (M+1); Rt = 3,26 min.
Příklad 519 (Obecný způsob přípravy I)
3_{4-[4-(2H-Tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]fenyl}propionová kyselina n--n
o
Y°H o
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 384 (M+1); Rt = 3,10 min.
Příklad 520 (Obecný způsob přípravy I)
3-Methoxy-4-[4-(2H-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzoylamino]benzoová kyselina
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 386 (M+1); Rt = 3,20 min.
Příklad 521 (Obecný způsob přípravy I) /V-(4-Benzyloxyfenyl)-4-(2/7-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 418 (M+1); Rt = 4,57 min.
Příklad 522 (Obecný způsob přípravy I) /V-(4-Fenoxyfenyl)-4-(2A7-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
231 n--n
o
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 404 (M+1); Rt = 4,60 min.
Příklad 523 (Obecný způsob přípravy I)
A/-(9H-Fluoren-2-yl)-4-(2/7-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 400 (M+1); Rt = 4,67 min.
Příklad 524 (Obecný způsob přípravy I) /V-(9-Ethyl-9H-karbazol-2-yl)-4-(2/7-tetrazol-5-ylmethylsiitfanyl)benzannid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 429 (M+1); Rt = 4,67 min.
Příklad 525 (Obecný způsob přípravy I) /V-Fenyl-4-(2/7-tetrazol-5-ylmethylsulfanyl)benzamid
HPLC-MS (Způsob D): m/z: 312 (M+1); Rt = 3,40 min.
232
Obecný způsob přípravy J roztoku amidů následujícího obecného vzorce Ig:
Tento obecný způsob přípravy J je podrobně popsán v následujícím příkladu.
Příklad 526 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Chlorbenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
3-(2/7-Tetrazol-5-yl)-9H-karbazol (Příklad 401, 17 g, 72,26mmol) se rozpustil v N,Ndimethylformamidu (150 ml). Poté se přidal trifenylmethylchlorid (21,153 g, 75,88mmol) a triethylamin (20,14 ml, 14,62 g, 144,50mmol). Reakční směs se míchala 18 hod. při teplotě místnosti, pak se přilila kvodě (1,5 I) a míchala se další 1 hodinu. Hrubý produkt se přefiltroval a rozpustil v dichloromethanu (500 ml). Organická fáze se promyla vodou (2 x 250 ml) a vysušila pomocí síranu hořečnatého (1 h). Filtrací a následným zahuštěním se tak získala pevná látka, která se rozmělnila v pevnou látku triturovanou v heptanech (200 ml). Filtrací byl získán 3-[2-(trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5yl]-9/7-karbazol (31,5 g), který se dále použil bez dalšího přečištění.
1H-NMR (CDCb): δ 8,87 (1H, d), 8,28 (1H, bs), 8,22 (1H, dd), 8,13 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,47 až 7,19 (18H, m); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 243 (trifenylmethyl); Rt = 5,72 min. 3-[2-(Trifenylmethyl)-2H-tetrazol-5-yl]-9/7-karbazol (200 mg, 0,42mmol) se rozpustil v methylsulfoxidu (1,5 ml). Přidal se hydrid sodný (34 mg, 60%, 0,85mmol) a výsledná suspenze se míchala 30 min při teplotě místnosti. Pak se přidal 3-chlorbenzylchlorid (85 μί, 108 mg, 0,67mmol) a směs se míchala dále při 40 °C po dobu 18 hod.
• · ·
233
Reakční směs se nechala zchladit na tepotu místnosti a přilila se k 0,1 N kyselině chlorovodíkové (vod.) (15 ml). Vzniklá sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3x10 ml). Získal se tak 9-(3-chlorbenzyl)-3-[2-(trifenyImethyl)-2/7-tetrazof-5-yl]-9/7-karbazol, který se rozpustil v směsi tetrahydrofuranu a 6N kyseliny chlorovodíkové (vod.) (9:1) (10 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 18 hod. Reakční směs se přilila kvodě (100 ml). Vzniklá sraženina se přefiltrovala a promyla vodou (3x10 ml) a dichloromethanem (3x10 ml). Získala se tak požadovaná látka (127 mg). Další přečištění nebylo nezbytné.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,36 až 7,27 (4H, m), 7,08 (1H, bt), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Způsob B): m/z: 360 (M+1); Rt= 5,07 min.
Podobně byly připraveny sloučeniny z následujících příkladů. S výhodou se sloučeniny dále přečistily rekrystalizací z např. vodného roztoku hydroxidu sodného (1N) nebo chromatografií.
Příklad 527 (Obecný způsob přípravy J). 9-(4-Chlorbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 360 (M+1); Rt = 4,31 min.
Příklad 528 (Obecný způsob přípravy J). 9-(4-Methylbenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 340 (M+1); Rt =4,26 min.
Příklad 529 (Obecný způsob přípravy J).
3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(4-trifluoromethylbenzyl)-9/-/-karbazol
234
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4,40 min.
Příklad 530 (Obecný způsob přípravy J).
9-(4-Benzyloxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 432 (M+1); Rt = 4,70 min.
Příklad 531 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Methylbenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 340 (M+1); Rt = 4,25 min.
·· · » · · ·· ····
Příklad 532 (Obecný způsob přípravy J).
9-Benzyl-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
235
1H-NMR (DMSO-de): δ 8,91 (1H, dd), 8,30 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,53 (1 H, t), 7,36-7,20 (6H, m), 5,77 (2H, s).
Příklad 533 (Obecný způsob přípravy J).
9-(4-Fenylbenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
1H-NMR (DMSO-de): δ 8,94 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,61-7,27 (11H, m), 5,82 (2H, s).
Příklad 534 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 356 (M+1); Rt = 3,99 min.
• · · ·
Příklad 535 (Obecný způsob přípravy J).
9-(Naftalen-2-yl methyl )-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
236
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4,48 min.
Příklad 536 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Bromobenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 404 (M+1); Rí = 4,33 min.
Příklad 537 (Obecný způsob přípravy J).
9-(Bifenyl-2-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 402 (M+1); Rt = 4,80 min.
Příklad 538 (Obecný způsob přípravy J).
3-(2H-Tetrazo]-5-yl)-9-[4-(1,2,3-thiadiazol-4-yl)benzyl]-9/7-karbazol • · • · · ·
Příklad 539 (Obecný způsob přípravy J).
9-(2'-Kyanobifenyl-4-ylmethyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
1H-NMR (DMSO-c/6): δ 8,91 (1H, d), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,95 (1H, d), 7,92 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,75 (1H, dt), 7,60-7,47 (5H, m), 7,38-7,28 (3H, m), 5,86 (2H, s); HPLCMS (Způsob C): m/z: 427 (M+1); Rt = 4,38 min.
Příklad 540 (Obecný způsob přípravy J).
9-(4-Jodobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4,37 min.
Příklad 541 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3,5-Bis(trifluoromethyl)benzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol • · · · · · · • · · · • · ··· · · ··· · · · · • · · · · · · · · ····· ·· ··· ·· ··· ·· ·
238
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4,70 min.
Příklad 542 (Obecný způsob přípravy J).
9-(4-Brombenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
1H-NMR (DMSO-de): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,49 (2H, d), 7,31 (1H, t), 7,14 (2H, d), 5,74 (2H, s); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 404 (M+1);Rt= 4,40 min.
Příklad 543 (Obecný způsob přípravy J).
9-(Antracen-9-ylmethyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 426 (M+1); Rt = 4,78 min.
Příklad 544 (Obecný způsob přípravy J).
9-(4-Karboxybenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol • · · · · · · · • * · · · * ··* • · »· · · ···· · ··· • · · · · · ··· ·····
239
Použilo se 3,6násobné množství hydridu sodného.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12,89 (1H, bs), 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,86 (2H, d), 7,68 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,27 (2H, d), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,37 min.
Příklad 545 (Obecný způsob přípravy J).
9-(2-Chlorbenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 360 (M+1); Rt = 5,30 min.
Příklad 546 (Obecný způsob přípravy J). 9-(4-Fluorobenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
1H-NMR (DMSO-cfe): δ 8,88 (1H, d), 8,28 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,89 (1H, d), 7,72 (1H, d),7,52 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,31 až 7,08 (4H, m), 5,74 (2H, s); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 344 (M+1);Rt = 4,10 min.
• · • · • · · · • · · · r « * · · ' ·*· * · · · · · fc ··· · ««· • · · » · · ··· · · · · · • » · · · · · · · • · ·· » ♦· · · · ·· ·
240
Příklad 547 (Obecný způsob přípravy J). 9-(3-Fluorobenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9W-karbazol
1H-NMR (DMSO-dg): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,53 (1H, t), 7,37 až 7,27 (2H, m), 7,12 až 7,02 (2H, m), 6,97 (1H, d), 5,78 (2H, s); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 344 (M+1); Rt = 4,10 min.
Příklad 548 (Obecný způsob přípravy J).
9-(2-Jodobenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 452 (M+1); Rt = 4,58 min.
Příklad 549 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Karboxybenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
Použilo se 3,6násobné množství hydridu sodného.
<· ···· • ·· « » tf « ' » tf · · · ·
241 • · « · · • · · · · tf · · · · • · tftftf· • · · · · ·· ··· ·· ··· 1H-NMR (DMSO-cfe): δ 12,97 (1H, bs), 8,90 (1H, bs), 8,30 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,89 (1H, d), 7,82 (1 H, m), 7,77 (1 H, bs), 7,71 (1 H, d), 7,53 (1 H, t), 7,46 až 7,41 (2H, m), 7,32 (1 H, t), 5,84 (2H, s); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 370 (M+1); Rt = 3,35 min.
Příklad 550 (Obecný způsob přípravy J).
9-[4-(2-Propyl)benzyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
1H-NMR (DMSO-de): δ 8,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,87 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,31 (1H, t), 7,15 (2H, d), 7,12 (2H, d), 5,69 (2H, s), 2 80 (1H, sept), 1,12 (6H, d); HPLC-MS (Způsob C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4,73 min.
Příklad 551 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3,5-Dimethoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 386 (M+1); Rt = 4,03 min.
Příklad 552 (Obecný způsob přípravy J).
3-(2H-Tetrazol-5-yl)-9-(2,4,5-trifluorobenzyl)-9/7-karbazol • · • · · · ··· · · · ··« • · ··· · ···· · · · · • · ··· · ··· ····· • · ··· · · ··· ··
242
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 380 (M+1); Rt = 5,00 min.
Příklad 553 (Obecný způsob přípravy J).
/V-Methyl-A/-fenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 383 (M+1); Rt = 4,30 min.
Příklad 554 (Obecný způsob přípravy J). 9-(4-Methoxybenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,86 (1H, d), 8,26 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,30 (1H, t), 7,18 (2H, d), 6,84 (2H, d), 5,66 (2H, s), 3,67 (3H, s); HPLCMS (Způsob B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4,73 min.
Příklad 555 (Obecný způsob přípravy J).
9-(2-Methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol •· ··· ·· ··· ·· «
243
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,87 (1H, d), 8,27 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,77 (1H, d), 7,60 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,23 (1H, bt), 7,07 (1H, bd), 6,74 (1H, bt), 6,61 (1H, bd), 5,65 (2H, s), 3,88 (3H, s); HPLC-MS (Způsob B): m/z: 356 (M+1); Rt = 4,97 min.
Příklad 556 (Obecný způsob přípravy J). 9-(4-Kyanobenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,74 min.
Příklad 557 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Kyanobenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 351 (M+1); Rt = 3,73 min.
Příklad 558 (Obecný způsob přípravy J).
9-(5-Chloro-2-methoxybenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol •« ···· · · ···· «·· # · * ©·· • · · · · · · · · · * ··· • · ··· · ·»· ····· • · * · · · · ·>· · ·
244
1H-NMR (DMSO-c/6): δ 8,87 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,59 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,29 (1H, t), 7,27 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,63 (2H, s), 3,88 (3H, s);
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 390 (M+1); Rt = 4,37 min.
Příklad 559 (Obecný způsob přípravy J).
/V-Fenyl-2-[3-(2/-/-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
1H-NMR (DMSO-de): δ 10,54 (1H, s), 8,87 (1H, bs), 8,27 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,83 (1H, d), 7,66 (1H, d), 7,61 (2H, d), 7,53 (1 H,t), 7,32 (1H, t), 7,32 (2H, t), 7,07 (1H, t), 5,36 (2H, s);
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 369 (M+1); Rt = 3,44 min.
Příklad 560 (Obecný způsob přípravy J).
N-Butyl-2-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
ch3 • · ···· ·· ···· ·· · • · · ··· ··· • · · · · · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· »
245 1H-NMR (DMSO-de): δ 8,85 (1H, d), 8,31 (1H, t), 8,25 (1H, d), 8,10 (1H, dd), 7,75 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,30 (1H, t), 5,09 (2H, s), 3,11 (2H, q), 1,42 (2H, kvint), 1,30 (2H, sext), 0,87 (3H, t);
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 349 (M+1); Rt = 3,20 min.
Příklad 561 (Obecný způsob přípravy J).
9-(2,4-Dichlorobenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
1H-NMR (DMSO-de): δ 6,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,58 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,33 (1H, t), 7,23 (1H, dd), 6,42 (1H, d), 5,80 (2H, s); HPLC-MS (Způsob B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,87 min.
Příklad 562 (Obecný způsob přípravy J). 9-(2-Methylbenzyl)-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
1H-NMR (DMSO-c/6): δ 8,92 (1H, d), 8,32 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,72 (1H, d), 7,55 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,26 (1H, d), 7,12 (1H, t), 6,92 (1H, t), 6,17 (1H, d), 5,73 (2H, s), 2,46 (3H, s);
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 340 (M+1); Rt = 5,30 min.
Příklad 563 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Nitrobenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol « · • · · « · · * ···· · · · · · • · * v · ·
246
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 371 (M+1); Rt = 3,78 min.
Příklad 564 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3,4-Dichlorobenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,62 min,
Příklad 565 (Obecný způsob přípravy J),
9-(2,4-Difluorobenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
1H-NMR (DMSO-c/e): δ 8,89 (1H, d), 8,29 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,88 (1H, d), 7,69 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,36 až 7,24 (2H, m), 7,06-6,91 (2H, m), 5,78 (2H, s);
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 362(M+1);Rt = 5,17 min.
Příklad 566 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3,5-Difluorobenzyl)-3-(2W-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol • ···· · · · · · · ··· • · ··· · ··· ····· ····· ····· ·· ·
247
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,90 (1H, bs), 8,31 (1H, d), 8,13 (1H, bd), 7,90 (1H, d), 7,73 (1H, d), 7,54 (1H, t), 7,34 (1H, t), 7,14 (1H, t), 6,87 (2H, bd), 5,80 (2H, s);
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 362 (M+1); Rt = 5,17 min,
Příklad 567 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3,4-Difluorobenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8,89 (1H, bs), 8,29 (1H, d), 8,12 (1H, bd), 7,92 (1H, d), 7,74 (1H, d, 7,54 (1H, t), 7,42 až 7,25 (3H, m), 6,97 (1H, bm), 5,75 (2H, s);
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 362 (M+1 );Rt = 5,17 min.
Příklad 568 (Obecný způsob přípravy J).
9-(3-Jodobenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 452 (M+1); Rt = 5,50 min.
•· «··· «· ···· ·· · ··* ♦ · * ··» • ···· · ···· · ···
···«· ····· «· «
248
Příklad 569 (Obecný způsob přípravy J).
3-(2/7-Tetrazol-5-yl)-9-[3-(trifluoromethyl)benzyl]-9H-karbazol
1H-NMR (DMSO-de): δ 8,89 (1H, d), 8,30 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,90 (1H, d), 7,72 (1H, d), 7,67 (1 H, bs), 7,62 (1 H, bd), 7,53 (1 H, t), 7,50 (1 H, bt), 7,33 (1 H, bd), 7,32 (1 H, t), 5,87 (2H, s);
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 394 (M+1); Rt = 5,40 min.
Příklad 570 (Obecný způsob přípravy J).
/V-(4-Karboxyfenyl)-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
Použilo se 3,6násobné množství hydridu sodného.
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 413 (M+1); Rt = 3,92 min.
Příklad 571 (Obecný způsob přípravy J).
/V-(2-Propyl)-2-[3-(2/-/-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
ch3 • » ····· ····· ·· ·
249
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 335 (M+1); Rt = 3,70 min.
Příklad 572 (Obecný způsob přípravy J).
A/-Benzyl-A/-fenyl-2-[3-(2H-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 459 (M+1); Rt = 5,37 min.
Příklad 573 (Obecný způsob přípravy J).
/V-[4-(2-Methyl-2-propyl)fenyl]-2-[3-(2/-/-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 425 (M+1); Rt = 5,35 min.
Příklad 574 (Obecný způsob přípravy J).
A/-Fenethyl-2-[3-(2/7-tetrazol-5-yl)karbazol-9-yl]acetamid
• · » · · · ·«·· · ·*· • · ··· · ·»· ···· • · · · · ····· a· »
250
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 397 (M+1); Rt = 3,43 min.
Příklad 575 (Obecný způsob přípravy J).
3-(2/7-Tetrazol-5-yl)-9-[2-(trifluoromethyl)benzyl]-9/-/-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 394 (M+1); Rt = 4,44 min.
Příklad 576 (Obecný způsob přípravy J).
9-[2-Fluoro-6-(trifluoromethyl)benzyl]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 412 (M+1); Rt = 4,21 min.
Příklad 577 (Obecný způsob přípravy J).
9-[2,4-Bis(trifluoromethyl)benzyl)]-3-(2H-tetrazol-5-yl)-9/-/-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 462 (M+1); Rt = 4,82 min.
··· ·«· ··· • ··· · ·*·· · ·«· • · ··· · ··· ·····
251 ····· ·»··· ·· *
Příklad 578 (Obecný způsob přípravy J).
3-(2/7-Tetrazol-5-yl )-9-(2,4,6-trimethyl benzyl )-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 368 (M+1); Rt = 4,59 min.
Příklad 579 (Obecný způsob přípravy J).
9-(2,3,5,6-Tetramethylbenzyl)-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazol
HPLC-MS (Způsob C); m/z: 382 (M+1); Rt = 4,47 min.
Příklad 580 (Obecný způsob přípravy J).
9-[(Naftalen-1-yl)methyl]-3-(2/7-tetrazol-5-yl)-9H-karbazol
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 376 (M+1); Rt = 4,43 min.
Mezi další vhodné sloučeniny předkládaného vynálezu, které se připravují podle obecného způsobu přípravy J patří:
• · · · · · · • · · · • ·
Následující vhodné sloučeniny předkládaného vynálezu se připraví z 9-(4bromobenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9/7-karbazolu (Příklad 542) nebo z 9-(3bromobenzyl)-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)-9H-karbazolu (Příklad 536) a arylborových kyselin přes Suzukiho pérovací reakci např. jak je popsáno v Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8 (nebo ve zde citovaných odkazech) nebo využitím metodologie popsané v obecném způsobu přípravy E, kde se s výhodou mění palladiový katalyzátor za bis(tri-terf-butylfosfin)palladium (0).
253
Obecný způsob přípravy K sloučenin obecného vzorce ho:
AR
H
Tento obecný způsob přípravy K je podrobně popsán v následujícím příkladu:
Příklad 581 (Obecný způsob přípravy K).
-Benzyl-5-(2/7-tetrazol-5-yl)-1 /7-indol
5-Kyanoindol (1,0 g, 7,0mmol) se rozpustil v Λ/,/V-dimethylformamidu (14 ml) a směs se zchladila v ledové vodní lázni. Přidal se hydrid sodný (0,31 g, 60%, 7,8mmol) a výsledná suspenze se míchala 30 min. Pak se přidal benzylchlorid (0,85 ml, 0,94 g, 7,4mmol) a chlazení se přerušilo. V míchání se pokračovalo 65 hod. při teplotě místnosti. Přidala se voda (150 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (3 x 25 ml). Sloučené organické fáze se promyly solankou (30 ml) a vysušily pomocí síranu sodného (1 hod.). Po filtraci a zahuštění vznikl hrubý produkt. Z produktu se přečištěním pomocí rychlé chromatografie na silica gelu pomocí eluční směsi ethylacetátu/heptanů =1:3 získalo 1,60 g 1-benzyl-1/7-indol-5-karbonitrilu.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4,17 min.
1-Benzyl-1/7-indol-5-karbonitril se přeměnil na 1-benzyl-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1/-/-indol způsobem popsaným v obecném způsob přípravy Jav příkladu 401. Přečištění se provedlo rychlou chromatografií na silica gelu pomocí eluční směsi dichioromethanu/methanolu = 9:1.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3,35 min.
Stejným způsobem se připravily sloučeniny z následujících příkladů.
Příklad 582 (Obecný způsob přípravy K).
-(4-Bromobenzyl)-5-(2H-tetrazol-5-yl)-1 /-/-indol ,^n
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 354 (M+1); Rt = 3,80 min.
Příklad 583 (Obecný způsob přípravy K).
-(4-Fenylbenzyl)-5-(2/7-tetrazol-5-yl)-1 /-/-indol
1H-NMR (200 MHz, DMSO-cfe): δ = 5,52 (2H, s), 6,70 (1H, d), 7,3-7,45 (6H, m), 7,6 (4H, m), 7,7 až 7,8 (2H, m), 7,85(1 H, dd), 8,35 (1H, d).
Spočteno pro C22H17N5, H2O:
73,32% C; 5,03% H; 19,43% N. Nalezeno:
73,81% C; 4,90% H; 19,31% N.
255
Příklad 584 (Obecný způsob přípravy K). 5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1 H-indol
5-(2H-Tetrazol-5-yl)-1H-indol se připravil z 5-kyanoindolu podle způsobu popsaném v příkladu 401.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 186 (M+1); Rt = 1,68 min.
Příklad 585 (Obecný způsob přípravy K).
-Benzyl-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)-1 /-/-indol
1-Benzyl-1/-/-indol-4-karbonitril se připravil z 4-kyanoindolu podle způsobu popsaném v příkladu 581.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 233 (M+1); Rt = 4,24 min.
1-Benzyl-4-(2H-tetrazol-5-yl)-1 /-/-indol se připravil z 1-benzyl-1/-/-indol-4-karbonitrilu podle způsobu popsaném v příkladu 401.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 276 (M+1); Rt = 3,44 min.
Mezi další vhodné sloučeniny předkládaného vynálezu, které se připraví podle obecného způsobu přípravy K patří;
• · • ·
256
Následující vhodné sloučeniny vynálezu se připraví např. z 1-(4-bromobenzyl)-5-(2Wtetrazol-5-yl)-1/-/-indolu (Příklad 582) nebo z analogu 1-(3-bromobenzyl)-5-(2H-tetrazol5-yl)-1/-/-indolu a arylborových kyselin přes Suzukiho párovací reakci např. jak je popsáno v Littke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 722,4020-8 (nebo ve zde citovaných odkazech) nebo pomocí metodologie popsané v obecném způsobu přípravy E, kde se s výhodou mění palladiový katalyzátor za bis(tri-ře/Ť-butylfosfin)palladium (0).
257
Obecný způsob přípravy L sloučenin obecného vzorce In:
Obecný způsob přípravy L je podrobně popsán v následujícím příkladu::
Příklad 586 (Obecný způsob přípravy L).
-Benzoyl-5-(2/7-tetrazol-5-yl)-1 H-indol
K roztoku 5-kyanoindolu (1,0 g, 7,0mmol) v dichloromethanu (8 ml) se přidal 4(dimethylamino)pyridin (0,171 g, 1,4mmol), triethylamin (1,96 ml, 1,42 g, 14mmol) a benzoylchlorid (0,89 ml, 1,08 g, 7,7mmol). Výsledná směs se míchala 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se rozpustila v dichloromethanu (80 ml) a následně promyla nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a solanky (40 ml). Organická fáze se vysušila pomocí síranu hořečnatého (1 hod.). Po filtraci a zahuštění vznikl hrubý • · ··* · · * · · · • ···· · ···· · · · · • · · · · · ··· ···«· produkt, který se pak přečistil rychlou chromatografií na silikagelu pomocí eluční směsi ethylacetátu/heptanů = 2:3. Získal se tak 1-benzoyl-1/-/-indol-5-karbonitril ve formě pevné látky.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,07 min.
1-Benzoyl-1/7-indol-5-karbonitril se přeměnil na 1-benzoyl-5-(2/7-tetrazol-5-yl)-1/7-indol způsobem popsaným v příkladu 401.
HPLC (Způsob C): Rt = 1,68 min.
Stejným způsobem se připravila sloučenina z následujícího příkladu.
Příklad 587 (Obecný způsob přípravy L).
-Benzoyl-4-(2/7-tetrazol-5-yl)-1 /-/-indol
1-Benzoyl-1/-/-indol-4-karbonitril se připravil z 4-kyanoindolu způsobem popsaným v příkladu 586.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 247 (M+1); Rt = 4,24 min.
1-Benzoyl-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)-1/-/-indol se připravil z 1-benzoyl-1/-/-indol-4-karbonitrilu způsobem popsaným v příkladu 401.
HPLC (Způsob C): Rt = 1,56 min.
Následující známé a komerčně dostupné sloučeniny se všechny vážou do His B10 Zn2+ místa inzulínového hexameru:
• · · · • · · ·
259
Příklad 588
-(4-Fluorofenyl)-5-(2/7-tetrazol-5-yl)-1 /-/-indol
Příklad 589
-Amino-3-(2/-/-tetrazol-5-yl)benzen
Příklad 590
-Amino-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)benzen n^n
Směs 4-aminobenzonitrilu (10 g, 84,6mmol), azidu sodného (16,5 g, 254mmol) a chloridu amonného (13,6 g, 254mmol) v DMF se zahřívala 16 hodin na teplotu 125 °C. Zchlazená kultura se přefiltrovala a filtrát se ve vakuu zahustil. Ke zbytku se přidala voda (200 ml) a diethylether (200 ml) a tím došlo ke krystalizací. Směs se přefiltrovala a pevná látka se sušila ve vakuu 40 °C po dobu 16 hodin. Vznikl tak 5-(4-am i nofenyl )-2/7tetrazol.
1NMR (DMSO-ď6): δ = 5,7 (3H, bs), 6,69 (2H, d), 7,69 (2H, d). HPLC-MS (Způsob C): m/z: 162 (M+1); Rt = 0,55 min.
• · · » • · tf · ·
260
Příklad 591
1-Nitro-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)benzen
Příklad 592
1-Bromo-4-(2/-/-tetrazol-5-yl)benzen n=n
Obecný způsob přípravy M) roztoku amidů obecného vzorce li2:
0 0 A-b1-b?-U-oh + HN R -a-b^b^N^R r· A· '12 kde A, B1, B2 jsou jak bylo popsáno výše, R je vodík, s výhodou také substituovaný aryl nebo C-i-s-alkyl a R' je vodík nebo C^-alkyl.
A-B1B2CO2H se připraví např. podle obecného způsobu přípravy D nebo jinými podobnými, zde popsanými, způsoby nebojsou komerčně dostupné.
Způsob přípravy je podrobně popsán v následujícím příkladu 593:
Příklad 593 (Obecný způsob přípravy M) /V-(4-Chlorobenzyl)-2-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-1/-/-indol-1-yl]acetamid
o ·· ···· ·· ·»·· «· » ♦ ♦ * ··» · · « • ···· · ···· · · · 1 • · · · · · · · · ····· ·· ··· · · · · »· ·· · ♦· ··· ·· ·
261 [3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)indol-1 -yljoctová kyselina (Příklad 300, 90,7 mg, 0,3mmol) se rozpustila v NMP (1 ml) a přidala ke směsi 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, hydrochloridu (86,4 mg, 0,45mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (68,8 mg, 0,45mmol) v NMP (1 ml). Výsledná směs se třepala při teplotě místnosti po dobu 2 hod. Pak se přidal 4-chlorobenzylamin (51 mg, 0,36mmol) a DIPEA (46,4 mg, 0,36mmol) v NMP (1 ml) a výsledná směs se třepala při teplotě místnosti po dobu 2 dní. Pak se přidal ethylacetát (10 ml) a výsledná směs se promyla vodou (2x10 ml) a nasyceným roztokem chloridu amonného (5 ml). Organická fáze se nechala vysušit a získalo se tak 75 mg (57%) požadované sloučeniny.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 426 (M+1); Rt. = 3,79 min.
Příklad 594 (Obecný způsob přípravy M)
4-chlorobenzyiamid 1/-/-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny
HPLC-MS (Způsob B): m/z: 287 (M+1); Rt = 4,40 min.
Příklad 595 (Obecný způsob přípravy M) /\/-(4-Chlorobenzyl)-4-[2-chloro-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyramid
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 465 (M+1); Rt = 4,35 min.
Příklad 596 (Obecný způsob přípravy M)
Λ/-( I- hlorobenzyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazo!idin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyramid
• · « « • ···-»
262
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3,68 min.
Příklad 597 (Obecný způsob přípravy M)
2-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]-/V-(4-chlorobenzyl)acetamid
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 483 (M+1); Rt = 4,06 min.
Příklad 598 (Obecný způsob přípravy M) /V-(4-Chlorobenzyl)-2-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetamid
o o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 403 (M+1); Rt = 4,03 min.
Příklad 599 (Obecný způsob přípravy M)
A/-(4-Chlorobenzyl)-3-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenyl]akrylamid
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 399 (M+1); Rt = 3,82.
Příklad 600 (Obecný způsob přípravy M)
A/-(4-Chlorobenzyl )-4-(3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyramid o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 431 (M+1); Rt = 3,84 min.
• W · F · ·
263 ·· ··»· ·« · • · · · · - · · · * · · · · · · · · « « ··· • · · · · · ··· ···«· • · · · · 9 · ··· · · ·
Příklad 601 (Obecný způsob přípravy M)
4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]-A/-(4-chlorobenzyl)butyramid
HN λBr
Cl
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 511 (M+1); Rt = 4,05 min.
Příklad 602 (Obecný způsob přípravy M)
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-fenoxy]-/V-(4-chlorobenzyl)butyramid
o
HPLC-MS (Způsob A): m/z: 527 (M+1); Rt = 4,77 min.
Příklad 603 (Obecný způsob přípravy M) /V-(4-Chlorobenzyl)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]acetamid
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 431 (M+1); Rt, = 4,03 min.
Příklad C04 (Obecný způsob přípravy M)
A/-(4-Chlorobenzyl)-3-[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-1/-/-indol-1-yl]propionamid φφ φφφφ • ’ ·· φφφφ φφ φ
264 • ΦΦΦΦ Φ Φφφφ φ - · • · ΦΦΦ Φ Φ · « ·»»« • · ΦΦΦ ΦΦΦ« •••«Φ Φ Φ Φ·φ φΦ φ
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 440 (M+1); Rt. = 3,57 min.
Příklad 605 (Obecný způsob přípravy M) /V-(4-Chlorobenzyl)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyramid
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 481 (M+1); Rt = 4,08 min.
Příklad 606 (Obecný způsob přípravy M)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)-naftalen-1-yloxy]-/V-hexylbutyramid
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 441 (M+1); Rt = 4,31 min:
Příklad 607 (Obecný způsob přípravy M)
A/-(4-CLIorobenzyl)-4-[3-(2/-/-tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzamid
• · • · · · •· ···· ·· · • · · ··· · · · • ···· · · · · · · ♦ · · • * · · · · · · · · · · · · ·· φ·· · · · · ····« ····* ·· · 265
HPLC-MS (Způsob C): m/z:493 (M+1); Rt = 4,19 min.
Příklad 608 (Obecný způsob přípravy M)
A/-(4-Chlorobenzyl)-3-[3-(2H-tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzamid
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 493 (M+1); Rt = 4,20 min.
Příklad 609
Methylester 4-({[3-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl) indol-7-karbonyl] aminojmethyl) benzoové kyseliny
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 436 (M+1); Rt.= 3,55 min. Komerčně dostupné sloučeniny z následujících příkladů se všechny vážou do His B10 Zn2+ místa:
Příklad 610
-(4-Brcmo-3-methylfenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
Br # · ·
266
Příklad 611
-(4-Jodofenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
HN
Příklad 612
-(2,4,5-T richlorofenyl)-1 H-tetrazol-5-thiol
HN
Příklad 613
-(2,6-Dimethylfenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
Příklad 614
1-(2,4,6-Trimethylfenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
Příklad 615
-(4-Dimethylaminofenyl)-1H-tetrazol-5-thiol • ·
HN
N;
J
Y s
I
CH3
267
Příklad616
-(3,4-Dichlorofenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
Příklad 617
1-(4-Propylfenyl)-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion
CH,
Příklad 618
1-(3-Cb/orofenyl)-1 Adihydro-1H-tetrazol-5-thion
HN
N-|
Y s
Cl
Příklad 619
-(2-Fluorofenyl)-1,4-dihydro-1 /-/-tetrazol-5-thion • ·
• · · · · · · «·· · ·
268
Příklad 620
1-(2,4-Dichlorofenyl )-1,4-dihydro-1H-tetrazol-5-thion :N
HN
Cl'
Cl
Příklad 621
-(4-Trifluoromethoxyfenyl)-1,4-dihydro-1/-/-tetrazol-5-thion
F
Příklad 622 /V-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)-fenyl]-acetamid
Příklad 623
1-(4-Chlorofenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
HN
N;
N
N„
Cl • · • ·
269
Příklad 624
-(4-Methoxyfenyl)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
Příklad 625
-(3-Fluoro-4-py rrolid in-1 -yIfenyI)-1,4-dihydrotetrazol-5-thion
F
Příprava 1-aryl-1,4-dihydrotetrazol-5-thionů (nebo tautomerních 1 -aryltetrazol-5-thiolů) je popsaná v literatuře (např. Kauer & Sheppard, J. Org. Chem., 32, 3580-92 (1967) a běžně se provádí např. reakcí aryl-isothiokyanátů s azidem sodným, po které následuje okyselení.
1-Aryl-1,4-dihydrotetrazol-5-thiony s připojenou karboxylovou kyselinou na arylovou skupinu se připraví podle následujícícho schématu:
o
Krok 1
O' o/H y0H o n-n
HS (CHJ.
oz y0H o
• · ·
270
Krok 1 je fenolová alkylace a je velmi podobná krokům 1 a 2 obecného způsobu přípravy D. Připraví se podobně jako bylo popsáno v příkladu 303.
Krok 2 je redukce nitro skupiny. Připraví se pomocí SnCI2, N2 přes Pd/C a mnoha dalšími způsoby známými odborníkům z tohoto oboru.
Krok 3 je vytvoření arylisothiokyanátu z odpovídajícího anilinu. Použijí se činidla jako CS2, CSCI2 nebo jiná činidla, která jsou známá odborníkům z tohoto oboru.
Krok 4 je konverze na měrkaptotetrazol jak bylo popsáno výše.
Mezi nejvhodnější sloučeniny předkládaného vynálezu patří:
Příklad 626
4-(4-Hydroxyfenyl)-1 H-[1,2,3]triazol-5-karbonitril • · • · · ·
271
HO
Fenylsulfonylacetonitril (2,0 g, 11,04mmol) se smíchal s 4-hydroxybenzaldehydem (1,35 g, 11,04mmol) rozpuštěným v DMF (10 ml) a toluenu (20 ml). Směs se míchala 3 hodiny a poté se nechala ve vakuu vysušit. Zbyek se ošetřil diethyletherem a toluenm. Vzniklá pevná látka se přefiltrovala a vzniklo tak 2,08 g (66%) 2-benzensulfonyl-3-(4hydroxyfenyl)akrylonitrilu.
HPLC-MS (Způsob C): m/z: 286 (M+1); Rt. = 3,56 min.
Směs 2-benzensulfonyl-3-(4-hydroxyfenyl)akrylonitrilu (2,08 g, 7,3mmol) a azidu sodného (0,47g, 7,3mmol) v DMF (50 ml) se zahřívala 2 hodiny při refluxové teplotě. Po zchlazení se směs nalila na led. Směs se pak nechala ve vakuu odpařovat až skoro do úplného vyschnutí. Pak se přidal toluen. Po přefiltrování se nechala organická fáze ve vakuu odpařit. Zbytek se přečistil na silikagelu chromatografií vymýváním směsí ethylacetátu a heptanu (1:2). Vzniklo tak 1,2 g (76%) požadované sloučeniny.
1H NMR (DMSO-J6): 10,2 (široký,1H); 7,74 (d,2H); 6,99 (d,2H); 3,6 až 3,2 (široký,1H). HPLC-MS (Způsob C) m/z: = 187 (M+1); Rt. = 1,93 min
Sloučeniny z následujících příkladů jsou komerčně dostupné a připraví se podobným způsobem:
Příklad 627
4-(4-Trifluoromethoxyfenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-karbonitril
O
F
H • · • · · ·
272
Příklad 628
4-Benzo[1,3]dioxol-5-y I-1 H-[1,2,3]triazol-5-karbonitril
Příklad 629
4-(3-Trifluoromethylfenyl)-1H-[1,2,3]triazol-5-karbonitril
Příklad 630
4-Pyridin-3-yl-1/-/-[1,2,3]triazol-5-karbonitril
Příklad 631
4-(2,6-Dichlorofenyl)-1 H-[1,2,3]triazol-5-karbon itril
Cl
• »
273
Příklad 632
4-Thiofen-2-yl-1 H-[1,2,3]triazol-5-ka rbonitril
Příklad 633
4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenylester 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxylové kyseliny
Příklad 634
4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenylester 3,3-dimethyl-máselné kyseliny
Příklad 635
4-(5-Kyano-1H- [1,2,3] triazol-4-yl) fenylester 4-Methyl-[1,2,3]thíadiazol-5-karboxylové kyseliny
O «· ···· ·· ···· • · · » · · « ···· · · ··· • · · · · · ·
274
Příklad 636
4-(5-Kyano-1 /7-[1,2,3]triazol-4-yl)fenylester 4-chlorobenzoové kyseliny
Příklad 637
4-(3-Fenoxyfenyl)-1 H-[ 1,2,3]triazol-5-ka rbonitril
Příklad 638
4-(5-Bromo-2-methoxyfenyl)-1/7-[1,2,3]triazol-5-karbonitril
Příklad 639
4-(2-Chloro-6-fluorofenyl)-1 B-[1,2,3]triazol-5-karbon itril
Následující kyanotriazoly jsou také velmi vhodné sloučeniny předkládaného vynálezu • · ···· · · · · · · ·· · • · * · · · · · · • · · · · · ···· · ··· • · ··· · · · · ···· • » · · · · · · · • · · · · ····· ·· ·
275
4-(2-Chloro-6-fluorofenyl)-1 H-[ 1,2,3]triazol-5-ka rbon itril.
Mono[ 4-(5-kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenyl]ester tereftalové kyseliny . A/-[4-(5-kyano-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-yl)-fenyl]tereftalamová kyselina 4-(4-Oktyloxyfenyl)-1 /7-[1,2,3]triazol-5-karbonitril
4-(4-Styry Ifeny I)-1 H-[1,2,3]triazol-5-karbon itril.
4-(4'-Trífluoromethylbifenyl-4-yl)-1/V-[1,2,3]triazol-5-karbonitril.
4-(4'-Chlorobifenyl-4-yl)-1 77-[1,2,3]triazol-5-karbonitril.
4-(4'-Methoxybifenyl-4-yl)-1 /7-[1,2,3]triazol-5-karbonitri I.
4-( 1 -Naftyl)-1 /7-[1,2,3]triazol-5-karbonitril.
4-(9-Anth ra nyl)-1 /-/-[ 1,2,3]triazol-5-karbonitril.
4-(4-Methoxy-1 -naftyl)-1 /7-[1,2,3]triazol-5-karbonitril.
4-(4-Aminofenyl)-1 H-[1,2,3]triazol-5-karbonitril.
4-(2-Naftyl)-1 H-[1,2,3]triazol-5-karbonitril.
Obecný způsob přípravy N sloučenin obecného vzorce l13:
AR' (CH2)n
OH + / \ n Krok 1
Lea y RO
OIf o
o.
R
Krok 2 o
1'
H
AR’
OH
Krok 3
Krok 4
Ο2)η AR /
OH kde n je 1 nebo 3 až 20,
AR1je jak bylo popsáno výše,
R je běžná protektivní chemická skupina chránící karboxylovou kyselinu jako je Cr C6-alkyl nebo benzyl a Lea je skupina, která se odštěpuje, jako je chloro, bromo, jodo, methansulfonyloxy, toluensulfonyloxy nebo podobná skupina.
• · • · · ·
276
Tento způsob přípravy je velmi podobný obecnému způsobu přípravy D, kroky 1 a 2 jsou totožné.
Kroky 3 a 4 jsou popsané v literatuře (např. Beck & Gůnther, Chem. Ber., 106, 2758-66 (1973)).
Krok 3 je Knoevenagelova kondenzace aldehydu získaného v kroku 2 s fenylsulfonylacetonitrilem a krok 4 je reakce vinylsulfonylu získaného v kroku 3 s azidem sodným. Tato reakce se provádí v DMF při 90 až 110 °C.
Následující sloučeniny se připraví podle obecného způsobu přípravy N:
4-(4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)máselná kyselina :
2-(4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)octová kyselina :
Ethylester 4-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)máselné kyseliny 5-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)pentanová kyselina 8-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)oktanová kyselina ·· ···· ·· ···· ·· · ··· · · · · · · • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ····· ····· · · ·
277
10-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)dekanová kyselina
12-(4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)dodekanová kyselina
Obecný způsob přípravy O sloučenin obecného vzorce b:
h2n-ps
H N-(Arg)-N-PS nH H2N(Gly)-(Arg)-N-ps
H H2N - (Abz)- (Gly) - (Arg) - N - PS
N-(4-Abz)^GIy)m(Arg)-N-PS
N-(4-Abz)p(Gly)4Arg)-NH2 kde PS je polymerní podpůrná látka a Tentagel S RAM pryskyřice, n je 1 až 20, m je 0 až 5 a p je 0 nebo 1.
Sloučeniny předkládaného vynálezu obecného vzorce l2 se připraví pomocí standardních metod peptidové chemie (Obecný způsob přípravy H), např. v 0,5mmol stupnici, pomocí Fmoc strategie a aminokyselin aktivovaných HOAt nebo HOBT. Sloučeniny z následujících příkladů, připravené podle obecného způsobu přípravy O byly všechny izolovány jako TFA soli. Tento způsob přípravy je podrobně popsán na následujícím příkladu:
Použije se 2 g pryskyřice Fmoc Tentagel S RAM (Rapp Polymere, Tubingen), substituované 0,25 mmol/g, nejprve se promyje NMP a pak se 30 min promývá 25% piperidinem v NMP. Následuje promývání NMP, které upraví pryskyřici tak, aby byla vhoná pro párování.
Postupné párování Fmoc-Argininu (Fmoc-Arg(Pmc)-OH), Fmoc-Glycinu (Fmoc-Gly-OH) a Fmoc-4-aminobenzoové kyseliny (Fmoc-4-Abz-OH):
4444 44 ···· 44 4 • · · · · * · · · • ···· · 4 4 4 4 · · · · • · 4·· 4 444 44444
278
Ke 2 mmol Fmoc-L-Arg(Pmc)-OH (Novabiochem) se přidalo 3,33 ml 0,6M HOAt v NMP (Perseptives) nebo 0,6M HOBT v NMP (Novabiochem) obsahující 0,2% bromfenolovou modř jako indikátor. Pak se přidalo 330 μΙ diisopropylkarbodiimidu DIC (Fluka) a roztok se pak přidal k pryskyřici. Poté se směs nechala alespoň 1 hod. párovat nebo poté, co se směs odbarvila, se pryskyřice promyla NMP a Fmoc skupina se zbavila ochranné skupiny promýváním po dobu 20 minut 25% piperidinem v NMP. Následovalo promytí NMP. Toto postupné skládání argininových zbytků se opakovalo a tak se na 1 pryskyřici objevilo 3, 4, 5 nebo 6 argininů. The Fmoc-Glycin (Novabiochem) a Fmoc-4aminobenzoová kyselina (Fluka a Neosystems) se spárovaly stejným způsobem jak je popsáno pro Fmoc-Arg(Pmc)-OH.
Párování A-OH, např. 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny na Gly.
Pokud se spárovalo A-OH, např. 1F/-benzotriazol-5-karboxylová kyselina (Aldrich) se spárovala s glycinovým nebo argininovým zbytkem, pak párování proběhlo způsobem popsaným výše.
Párování A-OH, např. 1 H-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny na Abz nebo 4-Apac: Vzhledem k nižší nukleofilitě aminoskupiny v Abz, bylo nutno postupovat následujícím způsobem. Ke 4 mmol A-OH, např. 1/7-benzotriazol-5-karboxylové kyseliny se přidalo 6,66 ml roztoku 0,6M HOAt, 0,2 mmol dimethylaminopyridinu (DMAP) a 4 mmol DIC a pak se směs přidala k pryskyřici a nechala se reagovat přes noc.
Vložení fragmentu 4-Apac namísto 4-Abz:
4-Nitrofenoxyoctová kyselina se páruje s glycinovým nebo argininovým zbytkem pomocí DIC a HOBT/HOAtjak bylo popsáno výše. Následující redukce nitroskupiny se provádí pomocí SnCI2 v NMP nebo DMF např. jak je popsáno v Tumelty et al. (Tet. Lett., (1998) 7467-70).
Odštěpení peptidů z pryskyřice.
Po vlastní syntéze byla pryskyřice intenzivně promývána diethyletherem a vysušena. K 1 g peptidylované pryskyřice se přidalo 25 ml TFA roztoku obsahujícího 5% thioanisol, 5% ethanol, 5% fenol a 2% triisopropylsilan a směs se nechala 2 hodiny reagovat. Roztok TFA se pak odfiltroval a zahušťoval proudem argonu asi po dobu 30 minut. Pak se přidal 5 až 7násobný objem diethyletheru a peptidová sraženina se extrahovala 10% AcOH a 5krát promyla diethyletherem a pak lyofilizovala.
• · • · • ·
279
RP-HPLC analýza a přečištění; Hrubé produkty se analyzovaly na RP-HPLC C18 koloně (4,6 x 250 mm) pomocí jednoho nebo dvou gradientů (viz tabulka 1 a 2), teplota 25 °C, vlnová délka 214 nm a průtok 1 ml/min při použití A-pufru 0,15 % (w/w) TFA v H2O a B-pufru (87,5 % (w/w) MeCN, 0,13 % (w/w) TFA ve H2O). Produkty se přečistily na preparativní RP-HPLC C18 koloně (2 x 25 cm) pomocí gradientu (různého, viz např. příklady 640 až 643), teplota 25 °C, vlnová délka 214 nm a průtok 6 ml/min při použití A-pufru 0,15 % (w/w) TFA v H2O a B-pufru (87,5 % (w/w) MeCN, 0,13 % (X) TFA ve H2O) a čistota potvrzena pomocí hmotové spektrometrie (MALDI).
Tabulka 1;
| Čas (min.) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0 | 1,00 | 95,0 | 5,0 |
| 30,00 | 1,00 | 80,0 | 20,0 |
| 35,00 | 1,00 | 0,0 | 100,0 |
| 40,00 | 1,00 | 0,0 | 100,0 |
| 45,00 | 1,00 | 95,0 | 5,0 |
Tabulka 2:
| Čas (min.) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0 | 1,00 | 95,0 | 5,0 |
| 30,00 | 1,00 | 40,0 | 60,0 |
| 31,00 | 1,00 | 0,00 | 100,0 |
| 35,00 | 1,00 | 0,00 | 100,0 |
| 36,00 | 1,00 | 95,0 | 5,0 |
Následující příklady byly připraveny podle návodu obecného způsobu přípravy O.
Příklad 640 (Obecný způsob přípravy O) Benzotriazol-ylkarbonyl-Gly2-Arg3-NH2 (BT-G2R3).
·· ···· ·· ···· ·· · ··· · · * · · · • · · · · · ···· · ·«· • · · · » · ··· ····
280
MS (MALDI): m/z: 746,7 g/mol; vypočítáno: 744,2 g/mol. HPLC gradient:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0,00 | 6,00 | 90,0 | 10,0 |
| 120,00 | 6,00 | 90,0 | 10,0 |
| 121,00 | 0,10 | 90,0 | 10,0 |
Příklad 641 (Obecný způsob přípravy O) Benzotriazol-5-ylkarbonyl-Gly2-Arg4-NH2(BT-G2R4).
,NH ,NH ,n n
N
H
NH,
HN
A.
HN' ,x
MS (MALDI): m/z: 903,0 g/mol; vypočítáno: 900,6 g/mol. HPLC gradient:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0,00 | 6,00 | 95,0 | 5,0 |
| 30,00 | 6,00 | 80,0 | 20,0 |
| 35,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 40,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 45,00 | 6,00 | 95,0 | 5,064,00 |
• · · · • φ φ ·
281
Příklad 642 (Obecný způsob přípravy O) Benzotriazol-S-ylkarbonyl-Gly2-Arg5-NH2(BT-G2R5).
HN^NHL, NH
HN^NH2 NH
HN^NH2 NH νΆ ° o > M o >= o
H
O
HN
A
NH
H2N
O hn'
Λ
NH
MS (MALDI): m/z: 1060,8 g/mol; vypočítáno: 1057 g/mol. HPLC gradient
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0,00 | 6,00 | 88,0 | 12,0 |
| 120,00 | 6,00 | 88,0 | 12,0 |
| 121,00 | 0,10 | 88,0 | 12,0 |
Příklad 643 (Obecný způsob přípravy O) Benzotriazol-5-ylkarbonyl-Gly2-Arg6-NH2 (BT-G2R6).
N í
N
H hn^nh2 NH
HN^NH2 NH hn^nh2 NH
VAvavAM Ho o> o> o>
HN HN HN
H2N^NH HjN^NH h;nAh
MS (MALDI): m/z: 1214,8 g/mol; vypočítáno: 1213,4 g/mol. HPLC gradient:
282
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0,00 | 6,00 | 88,0 | 12,0 |
| 120,00 | 6,00 | 88,0 | 12,0 |
| 121,00 | 0,10 | 88,0 | 12,0 |
| 0,00 | 6,00 | 88,0 | 12,0 |
Příklad 644 (Obecný způsob přípravy O)
Benzotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2(BT-4-Abz-G2R5).
MS (MALDI): m/z: 1176,7 g/mol; vypočítáno: 1177,9 g/mol. HPLC gradient
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | %A | %B |
| 0,00 | 6,00 | 95,0 | 5,0 |
| 40,00 | 6,00 | 60,0 | 40,0 |
| 45,00 | 6,00 | 60,0 | 40,0 |
| 50,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 55,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 60,00 | 6,00 | 95,0 | 5,0 |
Příklad 645 (Obecný způsob přípravy O)
Benzotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly-Arg5-NH2 (BT-4-Abz-GRs).
©· ···· ·· »··· «« » • · · · · · • · »· · 9 · · · · ♦ » · • · 9 9 9 9 9 9 9 »«.»·© • · 9 9 9 9 9 9 9
283
MS (MALDI): m/z: 1122 g/mol; vypočítáno: 1120,4 g/mol. HPLC gradient:
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0,00 | 6,00 | 95,0 | 5,0 |
| 40,00 | 6,00 | 60,0 | 40,0 |
| 45,00 | 6,00 | 60,0 | 40,0 |
| 50,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 55,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 60,00 | 6,00 | 95,0 | 5,0 |
Příklad 646 (Obecný způsob přípravy O)
Benzotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Arg5-NH2(BT-4-Abz-R5).
MS (MALDI): m/z: 1064,3 g/mol; vypočítáno: 1063,2 g/mol. HPLC gradient:
• · ·
284
| Čas (min) | Průtok (ml/min) | % A | % B |
| 0,00 | 6,00 | 95,0 | 5,0 |
| 40,00 | 6,00 | 60,0 | 40,0 |
| 45,00 | 6,00 | 60,0 | 40,0 |
| 50,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 55,00 | 6,00 | 0,0 | 100,0 |
| 60,00 | 6,00 | 95,00 | 5,0 |
Obecný způsob přípravy P sloučenin obecného vzorce b:
h2n-ps
H2N-(Arg)n-N-PS
H
H2N-(G|y)-(Arg)n-N-PS
H
H2N - (Abz)-(Gly) — (Arg) - N - PS H i B2 0 H H β2 B’ ^RN-(Abz)-(Gly)-(Arg)-NH2 kde X, Y, R10, E, B1, B2jsou jak bylo popsáno výše, p je 0 nebo 1, m je 0 až 5 a n jel až 20.
Tento obecný způsob přípravy je velmi podobný obecnému způsobu přípravy O, kde benzotriazol-5-karboxylová kyselina je v posledním kroku těsně před odštěpením od pryskyřice nahrazena sloučeninami s výhodou připravenými podle obecného způsobu přípravy D:
HN
1-B
O Rw
OH • · · · · · • · · « · · · · • · ♦ »
285
Příklad 647 (Obecný způsob přípravy P)
4-{2-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetylamino}benzoyl-Gly2-Arg5-NH2
Příklad 648 (Obecný způsob přípravy P)
3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenyl]akryloyl-Arg5-NH2
MS (MALDI): m/z: 1057,3 g/mol; vypočítáno: 1055,3 g/mol.
Příklad 649 (Obecný způsob přípravy P)
3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenyl]akryloyl-Arg4-NH2 • · ···· ·· ···· ·· · ··· ··· ··· • · ··· « · ··· · · * ·
286
h2n h2n nh2
MS (MALDI): m/z: 899,1 g/mol; vypočítáno: 901,6 g/mol.
Příklad 650 (Obecný způsob přípravy P)
3-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenyl]akryloyl-Arg3-NH2
h2n
MS (MALDI): m/z: 746,2 g/mol; vypočítáno: 742,9 g/mol.
Příklad 651 (Obecný způsob přípravy P)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg5-NH2 • · • · • · • ·« » » ··· · · ··· ··
287
MS (MALDI): m/z: 1088,7 g/mol; vypočítáno: 1087 g/mol,
Příklad 652 (Obecný způsob přípravy P)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg4-NH2.
MS (MALDI): m/z: 933,0 g/mol; vypočítáno: 931 g/mol.
Příklad 653 (Obecný způsob přípravy P)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg3-NH2
O
O • · · ··· · · · • «··· · · ··· · ··· • · ··· · ··· ····
.........
•· ··· ····· ·· ,
288
MS (MALDI): m/z: 776,9 g/mol; vypočítáno: 774,0 g/mol.
Příklad 654 (Obecný způsob přípravy P)
4-[4-(2,4-Dioxothiazotidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg2-NH2.
MS (MALDI): m/z: 2232,9,4 g/mol; vypočítáno: 2230,3 g/mol.
Příklad 655 (Obecný způsob přípravy P)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg8-NH2.
MS (MALDI): m/z: 1607,4 g/mol; vypočítáno: 1605,5 g/mol.
Příklad 656 (Obecný způsob přípravy P)
4-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg5-NH2.
• ·
MS (MALDI): m/z: 1141,9 g/mol; vypočítáno: 1137,4 g/mol.
Příklad 657 (Obecný způsob přípravy P)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg4-NH2.
MS (MALDI): m/z: 985,4 g/mol; vypočítáno: 981,2 g/mol.
Příklad 658 (Obecný způsob přípravy P)
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1 -yloxy]butyryl-Arg3-NH2.
O
O • · · · · » · • · ··· · ···· * • · · · · · ··· • · · · · · · ·· · · · « · ···
290
MS (MALDI): m/z: 828,5 g/mol; vypočítáno: 825,0 g/mol.
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem popsaným v obecném způsobu přípravy O a P:
Příklad 659
4-(2/7-Tetrazol-5-yl)benzoyl-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2
MS (MALDI): m/z: 1203,8 g/mol; vypočítáno: 1203,8 g/mol.
Příklad 660
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg5-NH2
NHL
NH
NH,
MS (MALDI): m/z: 1152,5 g/mol; vypočítáno: 1149,3 g/mol.
Příklad 661
4-[3-(2/7-Tetrazol·5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg8-NH2 • ·
291
MS (MALDI): m/z: 1621,0 g/mol; vypočítáno: 1617,5 g/mol.
Příklad 662
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Argi2-NH2
MS (MALDI): m/z: 2247,9 g/mol; vypočítáno: 2242,3 g/mol.
Mezi jiné vhodné sloučeniny vynálezu, které se připraví podle obecného způsobu přípravy O a/nebo obecného způsobu přípravy P patří:
Stavební jednotka z příkladu 291:
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Argio-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg9-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy)butyryl-Arg8-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg7-NH2 • · · · · · • · · · • · · ··· ··· • ···· · ···· · ··· • · · · · · ··· ···· •· ··· ·· ··· ·· ·
292
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Argn-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg12-NH2
4-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg13-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyry|-Argi5-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Argi6-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg17-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg18-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Argi9-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg2o-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys6-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys5-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys4-NH2
4-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys3-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys7-NH2
4-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys8-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys9-NH2
4-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lysio-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-LySn-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-LySi2-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys-i3-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys14-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lysi5-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys16-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys17-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-LyS18-NH2
4-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lysi9-NH2
4- [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Lys20-NH2
Stavební jednotka z příkladu 292:
5- [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg6-NH2
5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg5-NH2
5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg4-NH2
5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka ze strany 164:
•» · · · · · · ·«·<· · · · • · · · · · ··· • · · · · · ···· · · · · • · ··· · · » · ····· • · · · · ·»«·· · · ·
293
6-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]hexanoyl-Arg3-NH2
6-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]hexanoyl-Arg4-NH2
6- (4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]hexanoyl-Arg5-NH2
Stavební jednotka ze strany 164:
7- [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]heptanoyl-Arg3-NH2
7-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftaíen-1-yloxy]heptanoyl-Arg4-NH2
7- (4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]heptanoyl-Arg5-NH2
Stavební jednotka ze strany 164:
8- [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]oktanoyl-Arg3-NH2
8-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]oktanoyl-Arg4-NH2
8-(4-(2,4-Dioxothiazoiidin-5-ylidenmethyt)naftalen-1-yloxy]oktanoyl-Arg5-NH2
Stavební jednotka ze strany 164:
10-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]dekanoyl-Arg3-NH2 10-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]dekanoyl-Arg4-NH2
10- (4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]dekanoyl-Arg5-NH2
Stavební jednotka ze strany 164:
-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1 -yloxy]undekanoyl-Arg3-NH2
11- (4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]undekanoyl-Arg4-NH2 11 -(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1 -yloxy]undekanoyl-Arg5-NH2
Stavební jednotka ze strany 164:
12- (4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]dodekanoyl-Arg3-NH2 12-[4-(2,4-Dioxothiazolidín-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]dodekanoyl-Arg4-NH2 12-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]dodekanoyl-Arg5-NH2
Stavební jednotka ze strany 164:
15-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentadekanoyl-Arg3-NH2
15-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentadekanoyl-Arg4-NH2
15-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentadekanoyl-Arg5-NH2
Stavební jednotka z příkladu 298:
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftaien-1-yloxy]acetyl-Arg6-NH2
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]acetyl-Arg5-NH2
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]acetyl-Arg4-NH2
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]acetyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 302:
2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3• · · · · · ·· ···· ·· · • · ··· ··· • · · · · ···· · ··· • ··· · ··· ·····
294 yl}acetyl-Arg6-NH2
2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3yl}acetyl-Arg5-NH2
2-{5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden1-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3yl}acetyl-Arg4-NH2
2- {5-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzyliden]-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3yl}acetyl-Arg3-NH2
4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]butyryl-Arg6-NH2
4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]butyryl-Arg5-NH2
4-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]butyryl-Arg4-NH2
4- [6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyt)naftalen-2-yloxy]butyryl-Arg3-NH2 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]pentadekanoyl-Arg6-NH2 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]pentadekanoyl-Arg5-NH2 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]pentadekanoyl-Arg4-NH2 15-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]pentadekanoyl-Arg3-NH2
5- [2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg6-NH2
5-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yiidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg5-NH2
5-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg4-NH2
5- [2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]pentanoyl-Arg3-NH2 Stavební jednotka z příkladu 284:
3- [4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenyl]akryloyl-Arg6-NH2
Stavební jednotka z příkladu 295:
2-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg6-NH2
2-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg5-NH2
2-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg4-NH2
2-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg3-NH2
8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]oktanoyl-Arg6-NH2
8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]oktanoyl-Arg5-NH2
8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy)oktanoyl-Arg4-NH2
8-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]oktanoyl-Arg3-NH2
6- [6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]hexanoyl-Arg6-NH2
6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]hexanoyl-Arg5-NH2
6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]hexanoyl-Arg4-NH2
6-[6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]hexanoyl-Arg3-NH2
295
Stavební jednotka z příkladu 288:
4-[2-Chloro-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg6-NH2
4-[2-Chloro-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg5-NH2
4-[2-Chloro-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg4-NH2
4-[2-Chloro-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 282:
4-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg6-NH2
Stavební jednotka z příkladu 289:
4-{2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg6-NH2 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg5-NH2 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg4-NH2 4-{2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg3-NH2 11-(6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]undekanoyl-Arg6-NH2 11-(6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]undekanoyl-Arg5-NH2 11-(6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]undekanoyl-Arg4-NH2 11-(6-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxy]undekanoyl-Arg3-NH2 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg6-NH2 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg5-NH2 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg4-NH2 4-[2-Bromo-4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg3-NH2 Stavební jednotka z příkladu 286:
4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg6-NH2
4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg5-NH2
4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg4-NH2
4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzoyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 285:
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg6-NH2
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethy[)fenoxy]acetyl-Arg5-NH2
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg4-NH2
2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 283:
2-(3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg6-NH2
2-(3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg5-NH2
2-(3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg4-NH2 • · · · · · • · · ·» · ···· · ··· • · · · · · ··· ···· • · ··· ···· ····· ····» ·· ·
296
2-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]acetyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 296:
4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg6-NH2
4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg5-NH2
4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg4-NH2
4-[3-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 290:
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg6-NH2
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg5-NH2
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg4-NH2
4-[2-Bromo-4-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)fenoxy]butyryl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 544:
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg6-NH2
4-[3-(2B-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg4-NH2
4-[3-(2B-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg3-NH2
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg7-NH2
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg8-NH2
4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Argg-NH2
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg-io-NH2
4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]ben2oyl-Argii-NH2
4-[3-(2B-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Argi2-NH2
4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl] benzoyl-Argi3-NH2
4-[3-(2B-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl] benzoyl-Arg14-NH2
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl] benzoyl-Arg15-NH2
4-[3-(2B-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl] benzoyl-Arg18-NH2
4-[3-(2/7-Tetrazoi-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg17-NH2
4-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Argi8-NH2
4-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl] benzoyl-Arg19-NH2
4-[3-(2B-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg2o-NH2
Stavební jednotka ze strany 251:
4'-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]bifenyl-4-karbonyl-Arg6-NH2
4'-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]bifenyl-4-karbonyl-Arg5-NH2
4'-[3-(2H-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]bifenyl-4-karbonyl-Arg4-NH2
4'-[3-(2B-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]bifenyl-4-karbonyl-Arg3-NH2 ·· ···· ·· ···· ·· · • · · ··· ··· • · · · · · ···· · · · · • · ··· · · · · ···· • · ··· ···· • · · · · ···«· ·· ·
297
Stavební jednotka z příkladu 549:
3-[3-(2/-/-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg6-NH2
3-[3-(2/-/-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg5-NH2
3-[3-(2/7-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg4-NH2
3- [3-(2H-Tetrazol-5-yl)karbazol-9-ylmethyl]benzoyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka ze strany 252:
4’-[5-(2/7-Tetrazot-5-yl)indol-1-ylmethyl]bifenyl-4-karbonyl-Arg6-NH2
4'-[5-(2/-/-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]bifenyi-4-karbonyl-Arg5-NH2
4'-[5-(2/-/-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]bifenyl-4-karbonyl-Arg4-NH2
4'-[5-(2/-/-Tetrazol-5-yl)indol-1-ylmethyl]bifenyl-4-karbonyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 412:
4- (2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Gly2-Arg6-NH2
4-(2/-/-Tetrazol-5-yi)benzoyl~Gly2-Arg5-NH2
4-(2H-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Gly2-Arg4-NH2
4-(2/7-Tetrazol-5-yl)benzoyl-Gly2-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 355:
[4-(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)fenyl]methyl-Arg6-NH2 [4-(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)fenyl]methyl-Arg5-NH2 [4-(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)fenyl]rnethyl-Arg4-NH2 [4-(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)fenyl]methyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 342:
(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)methyl-Arg6-NH2 (7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)methyl-Arg5-NH2 (7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)methyl-Arg4-NH2 (7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-yl)methyl-Arg3-NH2
Stavební jednotka z příkladu 342:
4-[(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg6-NH2
4-[(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg5-NH2
4-[(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg4-NH2
4-[(7-Karboxy-6-hydroxynaftalen-2-ylmethyl)amino]benzoyl-Arg3-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg6-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg5-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg4-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)benzoylamino]benzoyl-Arg3-NH2 ··*· · · ···· • · · · · · • · · · · ···· · • ···· » · · •·· ·· ttt
298
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)fenoxy]butyryl-Arg6-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)fenoxy]butyryl-Arg5-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)fenoxy]butyryl-Arg4-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)fenoxy]butyryl-Arg3-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)naftalen-1-yloxylbutyryl-Arg6-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg5-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg4-NH2
4-[4-(5-Merkaptotetrazol-1-yl)naftalen-1-yloxy]butyryl-Arg3-NH2
Benzotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg6-NH2
Benzotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg4-NH2
Benzotriazol-5-ylkarbonyl-4-Abz-Gly2-Arg3-NH2
4-[5-Bromo-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxymethyl]benzoyl-Arg3
NH2
4-[5-Bromo-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxymethyl]benzoyl-Arg4
NH2
4-[5-Bromo-6-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)naftalen-2-yloxymethyl]benzoyl-Arg5
NH2
3',5'-Dichloro-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)bifenyl-4-oyl-Arg3-NH2 3',5'-Dichloro-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)bifenyl-4-oyl-Arg4-NH2 3',5'-Dichloro-4'-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)bifenyl-4-oyl-Arg5-NH2 2-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)acetyl-Arg3-NH2
2-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)acetyl-Arg4-NH2
2-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)acetyl-Arg5-NH2
4-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)butyryl-Arg5-NH2
4-(4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)butyryl-Arg4-NH2
4- (4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)butyryl-Arg3-NH2
5- (4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)pentanoyl-Arg5-NH2
5-(4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)pentanoyl-Arg4-NH2
5-(4-(5-Kyano-1/7-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)pentanoyl-Arg3-NH2
8-(4-(5-Kyano-1 H-[ 1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)oktanoyl-Arg5-NH2
8-(4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)oktanoyl-Arg4-NH2
8-(4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenoxy)oktanoyl-Arg3-NH2
4-[4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg6-NH2
4-[4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg5-NH2 •tf· · · · ··· • ···· · ···· · ··· • · ··· · · · · · · · · · ·· ··· ···· ····· ·· · ·· ·· ·
299
4-[4-(5-Kyano-1H-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg4-NH2
4-[4-(5-Kyano-1/-/-[1,2,3]triazol-4-yl)benzoylamino]-benzoyl-Arg3-NH2
N- [4-(5-Kyano-1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)fenyl]tereftalamoyl-Arg5-NH2
N- [4-(5-Kyano-1 /-/-[1,2,3]triazol-4-yl)fenyl]tereftalamoyl-Arg4-NH2
N- [4-(5-Kyano-1 /-/-[1,2,3]triazol-4-yl)fenyl]tereftalamoyl-Arg3-NH2
Příklad 663
Rovnovážný bod rozpustnosti. Pro zjištění pH-rozpustnostních profilů se připravil zásobní roztok 0,6mM lidského inzulínu, obsahující 0,2mM Zn2+, 30mM fenol, 0,2M mannitol, 2mM fosfát a Zn2+ vazebný ligand a pH bylo upraveno na požadované hodnoty, které odpovídaly zásaditému konci pH-rozpustnostní škály. Z těchto zásobních roztoků se odebraly vzorky a pH bylo upraveno na požadované hodnoty 3 až 8, vzorky se pak inkubovaly 24 hodin při 23 °C. Po zcentrifugování (20,000 g, 20 min při 23 °C) se pH každého vzorku změřilo a rozpustnost se určila kvantitativně podle množství inzulínu, který byl v supernatantu pomocí SEC HPLC analýzy.
Účinek různých koncentrací ligandu BTG2R5 na pH-rozpustnostní profil inzulínu je uveden na obrázku 1.
Příklad 664
Účinek vzrůstajících koncentrací ligandu BTG2R4 na pH-rozpustnostní profil inzulínu je uveden na obrázku 2. Rozpustnost byla určena stejně jako v příkladu 663. Složení roztoku a podmínky při měření: 0,6mM lidský inzulín, 0,2mM mM Zn2+, 30mM fenol,
O, 2M manitol, 2mM fosfát, 23 °C.
Přiklad 665
Vlastnosti jako pomalé uvolňování (prodoužené působení) některých preparátů předkládaného vynálezu byly charakterizovány mírou mizení z podkožní zásoby, která vznikla po injekci pod kůži u prasat. Tso% je čas, který odpovídá 50 % A14 Tyr(125l) inzulínu, který z místa vpichu injekce, tak jak bylo změřeno externím γ počítačem (Ribel et al., The Pig as a Model for Subcutaneous Absorption in Man. In: M. Serrano-Rtios a
P. J. Lefebre (Eds): Diabetes (1985) Proceedings of the 12th congress of the International Diabetes Federation, Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica, Amsterdam • · • * * ··» · · « • · * · · · · · ·« · ··· • · · · · · · * · · · · · · • · ··· ···.
• * · · · · · · · · φ φ ·
300 (1986), 891-896). Složení sérií prodloužených preparátů je uvedeno v tabulce níže, spolu sT50% hodnotami. Křivky mizení jsou popsány na obrázku 3 a-d. Pro srovnání, T50% hodnota, odpovídající inzulínovým preparátům připravených bez ligandů, je asi 2 hodiny.
Pomalé uvolňování, které je indukováno přidáním exogenních ligandů předkládaného vynálezu, má kromě toho další výhody ve smyslu větší mnohostrannosti co se týče výběru druhu inzulínu a režimu uvolňování. Tak například lidské nebo mutantní inzulíny jako např. Asp628, LysB28ProB29 nebo GlyA21LysB3GluB29 se připraví jako pomalé nebo duálně uvolňující preparáty přidáním různého množství His810 Zn2+- ligandů. Toto je popsáno níže na Asp828 lidském inzulínu, který využívá dvě různé hladiny ligandů TZDAbz-G2R5 (Příklad 647). Jak je uvedeno v tabulce a na obrázku 3, panely e-f, přidáním tohoto ligandů v mírném přebytku Zn2+ se připraví preparát s pomalým uvolňováním, s hodnotou T50% asi 14,8. Oproti tomu pokud se ligand přidá v koncentracích nižších než byly u ligandů s Zn2+, vznikne odlišná sloučenina, schopná uvolňovat duálně.
| ^I-Prep. 1 | 125l-Prep. 2 | 12í>l-Prep73~ | ^5I-Prep. 4 | 125l-Prep-5 | 125l-Prep. 6 | |
| Inzulín (mM) | 0,6 lidský inzulín | 0,6 lidský inzulín | 0,6 lidský inzulín | 0,6 lidský inzulín | 0,6 Asp828 inzulín | οΓδ^Αερ8528 inzulín |
| Zn2+ (mM) | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 | 0,3 |
| Fenolický ligand | 30mM fenol | 30mM fenol | 30mM fenol | 30mM 7- hydroxyindol | 30mM fenol | 30mM fenol |
| Zn2+ ligand | 6mM BTG2R4 (Př. 641) | 6mM BT G2R6 (Př. 643) | 2mM BT- AbzG2Rs (Př. 644) | 2mM BT-. AbzG2R5 (Př. 644) | 0,4mM TZD- AbzG2R5 (Př. 647) | 0,15mM TZD- AbzG2R5 (Př. 647) |
| Manitol (mM) | 112 | 112 | 150 | 150 | 154 | 176 |
| Fosfátový pufr (mM) | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 | 2 ! |
| pH | 7,4 | 7,4 | 7,4 | 7,4 | 7,4 | 7,4 |
| Τδο% (hod.) | 10,2 | 10,3 | >22 | 20,2 | 14,8 | dvoufázový |
• · · · · · ·· • * < ·
301
ANALYTICKÉ METODY
Zkušební vzorky na určení vazebné afinity ligandů k místu s kovovým iontem inzulínových R6 hexamerů:
4H3N-pokus:
Vazebná afinita ligandů k místu s kovovým iontem inzulínových R6 hexamerů byla měřena na základě posunu v UV/vis oblasti měřeného vzorku. UV/vis spektrum 3hydroxy-4-nitro benzoové kyseliny (4H3N), což je známý ligand vážící se do místa s kovovým iontem inzulínu R6, vykazuje posun v absorpčním maximu v případě odloučení z místa s kovovým iontem inzulínového roztoku. (Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888). Titrace ligandu do roztoku inzulíných R6 hexamerů s 4H3N navázanou v místě s kovovým iontem umožnila, aby byla určena vazebná afinita těchto ligandů podle snížení absorpce při 444 nm.
Zásobní roztok následujícího složení (0,2mM lidský inzulín, 0,067mM Zn-acetát, 40mM fenol, 0,101mM 4H3N) se připravil v 10ml alikvótech jak je popsáno níže. Pufr je vždy 50mM Tris pufr upravený pomocí NaOH/CIOT na pH = 8,0.
1000 μΙ 2,0mM lidský inzulín v pufru
66,7 μΙ 10mM Zn-acetátu v pufru
800 μΙ 500mM fenol v H2O
201 μΙ 4H3N v H2O
7,93 ml pufr
Ligand se rozpustí v DMSO na koncentraci 20mM.
Roztok ligandu se titruje do kyvety obsahující 2 ml zásobního roztoku a po každém přidání se změří UV/vis spektrum. Titrační body jsou uvedeny níže v tabulce 3.
• · φ · · · • φφφ • * • φφφ· « ···· · ··· • · ··· « · φ · ·»··· • · β · φ · φ · ·
ΦΦΦ·· ···«· « » «
302
Tabulka 3
| množství ligandu (μΙ) | koncentrace ligandu (mM) | faktor ředění |
| 1 | 0.010 | 1.0005 |
| 1 | 0.020 | 1.0010 |
| 1 | 0.030 | 1.0015 |
| 2 | 0.050 | 1.0025 |
| 5 | 0.100 | 1.0050 |
| 10 | 0.198 | 1.0100 |
| 20 | 0.392 | 1.0200 |
| 20 | 0.583 | 1.0300 |
| 20 | 0.769 | 1.0400 |
| 20 | 0.952 | 1.0500 |
Výsledná UV/vis spektra naměřená při titraci 3-hydroxy-2-naftoové kyselin jsou uvedena na obrázku 5. V pravém horním rohu je vložen graf absorbance při 444 nm vs. koncentrace ligandu.
Následující rovnice pracuje s těmito referenčními body a umožňuje určit dva parametry Κο(ροζ,), pozorovanou disociační konstantu a absmax, absorbanci při maximální koncentraci ligandu.
abs ([ligandjvomý) = (absmax * [ligand]vomý) /(KD(poz.) + [ligand]voiný)
Pozorovaná disociační konstanta se znovu přepočítá, aby byla získána zdánlivá disociační konstanta
KD(zdánl.) = KD(poz.) / (1+[4H3N]/K4H3n)
Hodnota K4H3N = 50μΜ byla přebrána z Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 98789888.
TZD-pokus:
Vazebná afinita ligandů k místu obsahující kovový iont v inzulínových R6 hexamerech se měří fluorescenčně na základě odlučování ve vzorku. Fluorescence 5-(4dimethylaminobenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu (TZD), což je ligand, který se váže do »· M4v ·· ···· ·· *
303 míst obsahující kovový iont v inzulínových R6 hexamerech, po odloučení z místa s kovovým iontem do roztoku zhasla. Titrace roztoku ligandu k zásobnímu roztoku inzulínových R6 hexamerů touto sloučeninou navázanou do kovového místa umožnilo změřit vazebnou afinitu těchto ligandů měřením fluorescence při 455nm a po excitaci při 410nm.
Příprava
Zásobní roztok: 0,02mM lidský inzulín, 0,007mM Zn-acetát, 40mM fenol, 0,01 mM TZD v 50mM Tris pufru, který se pomocí NaOH/CICO/ upravil na pH = 8,0.
Ligand se rozpustil v DMSO na konečnou koncentraci 5mM a po alikvótech se přidal k zásobnímu roztoku tak, aby konečná koncentrace byla 0 až 250 μΜ.
Měření
Fluorescenční měření se prováděly na Perkin Elmer Spektrofluorometru LS50B. Hlavní absorpční pík se excitoval při 410 nm a emise byla zjištěna při 455 nm. Rozlišení bylo 10 nm pro excitaci a 2,5 nm pro emisi.
Analýza dat
Tato rovnice vychází z referenčních bodů.
AF(455nm) = AFmax * [ligand]vomý/ KD(zdánl.) * (1+[TZD]/KTzd )+ [ligand]voiný))
Ko(zdánl.) je zdánlivá disociační konstanta a Fmaxje hodnota fluorescence při maximální koncentraci ligandu. Hodnota KTzd se měřila zvlášť do 230nM.
Pro regresi se mohou použít dva způsoby.V prvním jsou oba parametry, KD(zdánl.) a Fmaxi upraveny tak, aby co nejlépe odpovídaly naměřeným hodnotám a v druhém je hodnota Fmax fixní (Fmax=1) a upravuje se pouze hodnota Ko(zdánl.). Uvedená data jsou výsledkem druhého regresního způsobu. Ke zobecnění z referenčních bodů se použil Solver modul Microsoft Excelu.
• · · · · · • ♦ ··· ··· ··· • · · ·« · ···· · ··♦ • · ··· · ··· ····· *····· · · · · · · · *
304 Q
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (203)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Zinek vazebný ligand následujícího obecného vzorce III A-B-C-D-X (III) kde:A je chemická skupina, která se reverzibilně váže na HisB10Zn2+ místo inzulínového hexameru;B je linker, vybraný ze skupiny:. kovalentní vazba . chemická skupina GB obecného vzorce -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2-, -B1- B2CH2- nebo -B1-B2-NH-; kde B1 je kovalentní vazba, -0-, -S-, nebo -NR6-;B2 je kovalentní vazba, CrCi8-alkylen, C2-Ci8-alkenylen, C2-C18-alkynylen, arylen, heteroarylen, Ci-C18-alkyl-aryl-, -C2-C18-alkenyl-aryl-, -C2-C18-alkynyl-aryl-, -C(=0)C-|-C-i8-alkyl-C(=O)-,-C(=O)-Ci-C-i8-alkenyl-C(=O)-,-C(=O)-C-(-Ci8-alkyl-O-C-i-C-i8alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-S-Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Ci-C18-alkyl-NR6Ci-C18-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-aryl-C(=O)-, -C(=0)-heteroaryl-C(=0)-; kde alkylen, alkenylen a alkynylen jsou v některých případech vhodně nahrazeny skupinami -CN, -CF3, -OCF3, -OR6 nebo -NR6R7 a arylenové a heteroarylenové skupiny jsou vhodně nahrazeny halogenem, -C(O)OR6, -C(O)H, OCOR6, -S02, -CN, -CF3, - OCF3, -N02, -OR6, -NR6R7, Ci-Ci8-alkylem nebo Ci-C-i8-alkanoylem;R6 a R7 jsou nezávisle H, C-|-Ci8-alkyl;C je fragment skládající se z O až 5 neutrálních aminokyselin, kde individuální aminokyseliny jsou stejné nebo se mohou lišit.D je fragment skládající se z 1 až 20 kladně nabitých skupin nezávisle vybraných z amino nebo guanidinových skupin, kde individuální kladně nabité skupiny jsou stejné nebo se mohou lišit; aX je -OH, -NH2 nebo diamino supina, • · · · · • · · ·305 nebo je její sůl, vzniklá z farmaceuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, nebo jakýkoli optický izomer nebo směs optických izomerů, včetně racemické směsi, nebo jakákoli tautomerní forma.
- 2. Zinek vazebný ligand podle nároku 1, kde A je chemická struktura vybraná ze skupiny skládající se z karboxylátů, dithiokarboxylátů, fenolátů, thiofenolátů, alkylthiolátů, sulfonamidů, imidazolů, triazolů, 4-kyano-1,2,3-triazolů, benzimidazolů, benzotriazolů, purinů, thiazolidindionů, tetrazolů, 5-merkaptotetrazolů, rhodaninů, Nhydroxyazolů, hydantoinů, thiohydantoinů, barbiturátů, naftoových a salicylových kyselin.
- 3. Zinek vazebný ligand podle nároku 2, kde A je chemická struktura vybraná ze skupiny skládající se z benzotriazolů, 3-hydroxy-2-naftoových kyselin, salicylových kyselin, tetrazolů, thiazolidindionů, 5-merkaptotetrazolů nebo 4-kyano-1,2,3-triazolů.
- 4. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde A je chemická struktura následujícího obecného vzorce:kdeX je =0, =S nebo =NHY je -S-, -O- nebo -NHR8 a R11 jsou nezávisle vodík nebo Ci-C6-alkyl,R9 je vodík nebo C^Ce-alkyl nebo aryl, R8 a R9 se vhodně dají kombinovat tak, aby vznikla dvojná vazba,R10 a R12 jsou nezávisle vodík, aryl, Ci-C6-alkyl nebo -C(O)NR16R17E a G jsou nezávisle Ci-C6-alkylen, arylen, -aryl- CrCg-alkyl, -aryl-C2-C6-alkenyl- nebo heteroarylen, kde alkylen nebo alkenylen je vhodně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující halogen, -CN, -CF3, -OCF3, * ·306 aryl, -COOH a -NH2 a arylen nebo heteroarylen je vhodně substituován až čtyřmi substituenty R13, R14, R15 a R15AE a R10 jsou propojeny přes jednu nebo dvě kovalentní vazby, G a R12 jsou propojeny přes jednu nebo dvě kovalentní vazby;R13, R14, R15 a R15A jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, -SR16, NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, C(O)NR16R17, -OC(O)NR16R17, -NR16C(O)R17, -CH2C(O)NR16R17, -OCi-C6-alkylC(O)NR16R17, -CH2OR16, -CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OCrC6-alkylC(O)OR16, -OCi-C6-alkyl-OR16, -SCrCe-alkyl-CíOjOR16, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR16 -NR16-C(=O)-CrC6-alkyl-C(=O)OR16, -NR16-C(=O)-Ci-C6-alkenyl-C(=O)OR16,-C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16, =0 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)- NR16R17 . Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, OR16 a-NR16R17 • aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- C-|-C6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Oi-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17, -S(O)2R16, aryl a CrCe-alkyl,R16 a R17jsou nezávisle vodík, OH, Ci-C2o-alkyl, aryl- C-i-C6-alkyl nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCrCe-alkyl, -CÍOjOCrCe-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OC-i-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH, -OCr C6-alkyl, -NH2, C(=O) nebo C1-C6-alkyl; R16 a R17 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku.4 · · ·4 4307Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 5. Zinek vazebný ligand podle nároku 4, kde X je =0 nebo =S.
- 6. Zinek vazebný ligand podle nároku 5, kde X je =0.
- 7. Zinek vazebný ligand podle nároku 5, kde X je =S.
- 8. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 7, kde Y je -O- nebo -S-.
- 9. Zinek vazebný ligand podle nároku 8, kde Y je -0-.
- 10. Zinek vazebný ligand podle nároku 8, kde Y je -S-.
- 11. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 10, kde E je arylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty, R13, R14, R15 a R15A.
- 12. Zinek vazebný ligand podle nároku 11, kde E je fenylen nebo naftylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty, R13, R14, R15 a R15A.
- 13. Zinek vazebný ligand podle nároku 12, kde E je
- 14. Zinek vazebný ligand podle nároku 13, kde Eje
- 15. Zinek vazebný ligand podle nároku 12, kde Eje fenylen.
- 16. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 10, kde E je heteroarylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty, R13, R14, R15 a R15A.
- 17. Zinek vazebný ligand podle nároku 15 a zinek vazebný ligand podle nároku 12, kde E je fenylen, a 16, kde E je benzofuranyliden s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty, R13, R14, R15 a R15A.
- 18. Zinek vazebný ligand podle nároku 17, kde E je •« · ► · · » · · » · · · · I • · • · · • · · « • ·308
- 19. Zinek vazebný ligand podle nároku 15 a zinek vazebný ligand podle nároku 12, kde E je fenylen, a 16, kde E je karbazolyliden s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty, R13, R14, R15 a R15A.
- 20. Zinek vazebný ligand podle nároku 19, kde E je
- 21. Zinek vazebný ligand podle nároku 15 a zinek vazebný ligand podle nároku 12, kde E je fenylen, a 16, kde E je chinolyliden s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty,R13, R14, R15 a R15A.
- 22. Zinek vazebný ligand podle nároku 21, kde E je
- 23. Zinek vazebný ligand podle nároku 15 a zinek vazebný ligand podle nároku 12, kde E je fenylen, a 16, kde E je indolylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty, R13, R14, R15 a R15A.
- 24. Zinek vazebný ligand podle nároku 23, kde E je
- 25. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 24, kde R8 je vodík.
- 26. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 25, kde R9 je vodík.
- 27. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 24, kde R8 a R9 jsou vybrány tak, že tvoří dvojnou vazbu.
- 28. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 27, kde R10 je Ci-C6-alkyl.• ···· · · · · · · ··· • · ··· · ··· ····· ·· ··· ·· ··· « · »309
- 29. Zinek vazebný ligand podle nároku 28, kde R10 je methyl.
- 30. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 10, kde G je fenylen s výhodou substituovaný až čtyřmi substituenty, R13, R14, R15 a R15A.
- 31. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 10 nebo 30, kde R11 je vodík.
- 32. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 10 nebo 30 až 31, kde R12je vodík.
- 33. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 32, kde R13, R14, R15 a R15A jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR16R17, -S(O)NR16R17, -S(O)R16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, -NR16C(O)R17, -CH2OR16, CH2OC(O)R16, -CH2NR16R17, -OC(O)R16, -OCrC6-alkyl-C(O)OR16. -OCrC6-alkylC(O)NR16R17, -OCi-C6-alkyl-OR16, -SOi-C6-alkyl-C(O)OR16, -C2-C6-alkenylC(=O)OR16, -C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16 . Ci-Ce-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aroyl, arylsulfanyl, aryl-CrC6-alkoxy, aryl-CrCe-alkyl, aryl-C2Ce-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl-CrC6-alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 a CrC6-alkyl.
- 34. Zinek vazebný ligand podle nároku 33, kde R13, R14, R15 a R15A jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR16, -OCrCe-alkyl-OR16, -SCr C6-alkyl-C(O)OR16,-C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16 • * ·310 . CrCe-alkyl nebo CrC6-alkenyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR16 a NR16R17 • aryl, aryloxy, aroyl, aryl-CrC6-alkoxy, aryl-CrC6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CH2C(O)OR16, -CH2OR16, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR16, -NR16R17 a CrC6-alkyl.
- 35. Zinek vazebný ligand podle nároku 34, kde R13, R14, R15 a R15A jsou nezávisle vybrané ze skupiny:. vodík, halogen, -NO2, -OR6, -NR16R17, -SR16, -S(O)2R16, -OS(O)2R16, CH2OC(O)R16, -OC(O)R16, -OCrC6-alkyl-C(O)OR16, -OCrC6-alkyl-OR16, -SCr C6-alkyl-C(O)OR16,-C(O)OR16 nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R16.. CrC6-alkyl nebo CrC6-alkenyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OR16 a -NR16R17.. aryl, aryloxy, aroyl, aryl-CrC6-alkoxy, aryl-CrC6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -CN, -NO2, -OR16, -NR16R17 a CrCealkyl.
- 36. Zinek vazebný ligand podle nároku 35, kde R13, R14, R15 a R15A jsou nezávisle vybrané ze skupiny:. vodík, halogen, -OR6, -OCrC6-alkyl-C(O)OR16 nebo -C(O)OR16.. CrCe-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -OR16 a -NR16R17 . aryl, aryloxy, aryl-CrC6-alkoxy, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR16, -OR16 a CrC6-alkyl.·· ···· 4 4 4 4 4 4 ·· 4 • · 4 ··· 4··4 4444 4 4444 4 · · 44 4 444 4 4 4 4 44444311
- 37. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 4 až 36, kde R16 a R17 jsou nezávisle vodík, CrC2o-alkyl nebo aryl, u kterých jsou s výhodou alkylové skupiny nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OCF3, -OCrC6-alkyl, -COOH a -NH2, a arylové skupiny jsou s výhodou nahrazeny: halogenem, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OH,-OCi-C6-alkylem, NH2, C(=O) nebo CrCe-alkylem; R16 a R17 mohou vytvářet, pokud se naváží na stejný atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 38. Zinek vazebný ligand podle nároku 37, kde R16 a R17 jsou nezávisle vodík, C1-C2oalkyl nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny vhodně nahrazeny jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CF3, -OCrCg-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně nahrazeny: halogenem, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -OH, NH2 nebo C-|-C6-alkylem,·
- 39. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde A je kdeR20 je vodík nebo Ci-C6-alkyI,R21 je vodík nebo Ci-C6-alkyl,U a V jsou kovalentní vazby nebo CrCe-alkylen, který je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více hydroxy skupinami, Ci-C6-alkylem, nebo arylem,J je Ci-C6-alkylen, arylen nebo heteroarylen, kde arylen nebo heteroarylen jsou vhodně substituovány až třemi substituenty R22, R23 a R24,L je CrCe-alkylen, arylen nebo heteroarylen, kde arylen nebo heteroarylen jsou vhodně substituovány až třemi substituenty R25, R26 a R27, • · • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · * · ···· · · · · • ··· ·····312R18, R19, R22, R23, R24, R25, R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3i -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28S(O)2R29, S(O)2NR28R29, -S(O)NR28R29, -S(O)R28, -S(O)2R28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, -CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, CH2NR28R29, -OC(O)R28, -OC-|-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6alkenyl-C(=O)OR28,-NR28-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28,-NR28-C(=O)-C1-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-Cs-alkyl-C(=O)OR28 neboC(O)OR28, . CrC6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrC6-alkyl,R28 a R29 jsou nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, aryl- CrC6-alkyl nebo aryl, nebo R28 a R29 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 40. Zinek vazebný ligand podle nároku 39, kde U je kovalentní vazba.
- 41. Zinek vazebný ligand podle nároku 39, kde U je CrC6-alkylen, s výhodou substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinou, Ci-C6-alkylem nebo arylem.• · · · · · • · · · • · · · · ·313
- 42. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 až 41, kde J je arylen nebo heteroarylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R22, R23 a R24.
- 43. Zinek vazebný ligand podle nároku 42, kde J je arylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R22, R23 a R24.
- 44. Zinek vazebný ligand podle nároku 43, kde J je fenylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R22, R23 a R24.
- 45. Zinek vazebný ligand podle nároku 44, kde J je
- 46. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 až 45, kde R22, R23 a R24 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, NR28C(O)OR29,-CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, -ch2nr28r29, -OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C-i-C6-alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-CrC6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyi-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- C-i-C6-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- C1-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a Ci-C6-alkyl.• · · · · · • · • · • · · « • · · · · · • ···· · ···· • ··· ····( » · · · · ·· ·314
- 47. Zinek vazebný ligand podle nároku 45 a zinek vazebný ligand podle nároku 44, kde a 46, kde R22, R23 a R24 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCrC6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=0)0R28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . C-i-C6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29.. aryl, aryloxy, aroyl, aryl-CrCg-alkoxy, aryl- Ci-Ce-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 nebo Ci-C6-alkyl,
- 48. Zinek vazebný ligand podle nároku 47, kde R22, R23 a R24 jsou nezávisle vybrány ze skupiny;. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCrCe-alkyl-CíOjOR28, -SCrC6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrCe-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN nebo -CF3.* «315 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- CrC6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 nebo C-i-C6-alkyl,
- 49. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 až 48, kde je R20 vodík nebo methyl.
- 50. Zinek vazebný ligand podle nároku 49, kde R20 je vodík.
- 51. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 až 50, kde R28 je vodík, CrC6alkyl nebo aryl.
- 52. Zinek vazebný ligand podle nároku 51, kde R28 je vodík nebo CrC6-alkyl.
- 53. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 až 52, kde R29je vodík nebo C1C6-alkyl.
- 54. Zinek vazebný ligand podle nároku39, kde V je kovalentní vazba.
- 55. Zinek vazebný ligand podle nároku 39, kde V je Ci-Ce-alkylen s výhodou substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinou, C-i-C6-alkylem nebo arylem.
- 56. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 nebo 54 až 55, kde L je C-|-C6alkylen nebo arylen, kde je arylen s výhodou substituován až třemi substituenty R25, R26 a R27.
- 57. Zinek vazebný ligand podle nároku 56, kde L je C-i-C6-alkylen.
- 58. Zinek vazebný ligand podle nároku 56, kde L je fenylen s výhodou substituovaný až třemi substituenty R25, R26 a R27.
- 59. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 až 58, kde R25, R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -SCF3, NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -C(O)NR28R29, -OC(O)NR28R29, -NR28C(O)R29, NR28C(O)OR29,-CH2C(O)NR28R29, -OCH2C(O)NR28R29, -ch2or28, -ch2nr28r29, -OC(O)R28, -OCrCs-alkyl-C^jOR28, -SCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -NR28-C(=O)-C1-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, • φ φ · φ · • · * · · · • · · · · · · · · · · · · · • · ··· · ··· ····· ·· ··· ·· ··» ·· ·316 . C-i-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, aryl-C-|-C6-alkoxy, aryl- R-Ce-alkyl, aryl-C2C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl,
- 60. Zinek vazebný ligand podle nároku 59, kde R25, R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCrCe-alkyl-CRjOR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-C1-C6-alkyl-C(=O)OR28, -C1-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrC6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- Cr C6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, NR28R29 a CrCe-alkyl,
- 61. Zinek vazebný ligand podle nároku 60, kde R25, R26 a R27 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:·· ···· ·« ···· ·· · • · · ··· ··· • · · · · · ···· · · · · • « · · · · ··· ·····317 . vodík, halogen, -OCF3, -OR28, -NR28R29, -SR28, -NR28C(O)R29, -NR28C(O)OR29, OC(O)R28, -OCrC6-alkyl-C(O)OR28, -SCrC6-alkyl-C(O)OR28, -C2-C6-alkenylC(=O)OR28, -C(=O)NR28-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28, -Ci-C6-alkyl-C(=O)OR28 nebo C(O)OR28, . CrC6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN nebo -CF3.. aryl, aryloxy, aroyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heteroaryl- ΟΊC6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OH, -CN, -CF3, -NO2 nebo Ci-C6-alkyl
- 62. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 nebo 54 až 61, kde R21 je vodík nebo methyl.
- 63. Zinek vazebný ligand podle nároku 62, kde R21 je vodík.
- 64. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 nebo 54 až 63, kde R28 je vodík, Ci-C6-alkyl nebo aryl.
- 65. Zinek vazebný ligand podle nároku 64, kde R28je vodík nebo CrC6-alkyl.
- 66. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 39 nebo 54 až 65, kde R29 je vodík nebo Ci-C6-alkyl.
- 67. Zinek vazebný ligand podle nároku 39, kde R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29, -SR28, -S(O)R28, S(O)2R28, -C(O)NR28R29. -CH2OR28. -OC(O)R28, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR28, -SCr C6-alkyl-C(O)OR28 nebo -C(O)OR28, . Ci-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29, ·· ···* ·· ···· ·· 99 9 9 · · · · · 99 9999 9 9999 9 · · 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9318 . aryl, aryloxy, aryl-CrC6-alkoxy, aryl-CrCe-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-CrCealkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, OR28, -NR28R29 a Ci-C6-alkyl,
- 68. Zinek vazebný ligand podle nároku 67, kde R18 a R19 jsou nezávisle vybrány ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 nebo -C(O)OR28, . CrC6-alkyl, který je vhodně substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR28 a -NR28R29 . aryl, aryloxy, aryl-C.|-C6-alkyl, heteroaryl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, C(O)OR28, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR28, -NR28R29 a CrCe-alkyl,
- 69. Zinek vazebný ligand podle nároku 39, kde A jeH
- 70. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde A je sloučenina vzorce M-Q-T-, kde M je • » » ·*« ·«· • ···« · ···· · · · · • · ·*· · · » * ····· ·· · · · · · · · • · ·«· ····· · · ·319 kde W1, W2 a W3 jsou nezávisle skupiny OH, SH nebo NH2 a fenylová, naftalenová nebo benzokarbazolová jádra jsou s výhodou nezávisle substituována jedním nebo víceR34.Q je vybráno ze skupiny obsahující:. kovalentní vazbu . -CH2N(R30)- nebo -SO2N(R31)—Z1— N-Nn ψ. sloučeninu obecného vzorce ' kde Z1 je S(O)2 nebo CH2, Z2 je N, -0-, nebo -S- a n je 1 nebo 2;Tje:. CrC6-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -ON, -CF3, -OCF3, -OR32 a -NR32R33 . Arylen, -aryloxy-, -aryloxykarbonyl-, -aroyl-, -aryl-C-i-C6-alkoxy-, -aryl-Ci-C6-alkyl, -aryl-C2-C6-alkenyl-, -aryl-C2-C6-alkynyl-, heteroarylen, -heteroaryl-CrCe -alkyl-, heteroaryl-C2-C6-alkenyl- nebo -heteroaryl-C2-C6-alkynyl-, u nichž jsou cyklické složky s výhodou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR32, -C(O)H, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR32, -NR32R33, CrC6-alkyl nebo Ci-C6-alkanoyl . kovalentní vazba r32 θ R33 jS0U nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl, aryl- Ci-C6-alkyl nebo aryl; nebo R32 a R33 mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.R30 a R31 jsou nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl nebo Ci-C6-alkanoyl.R34 je vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -N02i -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -NR32S(O)2R33, -S(O)2NR32R33, -S(O)NR32R33, -S(O)R32, -S(O)2R32, -C(O)NR32R33, -OC(O)NR32R33, NR32C(O)R33, -CH2C(O)NR32R33, -OCH2C(O)NR32R33, -ch2or32, -ch2nr32r33, • 9 ··?« tr- «»*· «· « • * í « » , « » · • ···· · ···· · Κχ « * · · · · · · · · «··· • · ··· ···« • · ·* · r · »9 · ·· ·320OC(O)R32, -OCrCg-alkyl-CíOjOR32, -SCrCe-alkyl-C/OjOR32, -C2-C6-alkenyl C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR32, -NR32-C(=O)-C1-C6-alkenylC(=O)OR32, CrC6-alkyl, CrCg-alkanoyl nebo C(O)OR32
- 71. Zinek vazebný ligand podle nároku 70, kde M je nebo
- 72. Zinek vazebný ligand podle nároku 71, kde M je
- 73. Zinek vazebný ligand podle nároku 71, kde M je
- 74. Zinek vazebný ligand podle nároku 71, kde M je
- 75. Zinek vazebný ligand podle nároku 71, kde M je
- 76. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 až 75, kde Q je kovalentní vazba, -CH2N(R30)- nebo SO2N(R31)» · · · ·321
- 77. Zinek vazebný ligand podle nároku 76, kde Q je kovalentní vazba.
- 78. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 až 77, kde T je . kovalentní vazba . Ci-C6-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OR32 a -NR32R33 . Arylen nebo heteroarylen, u kterých jsou cyklické složky s výhodou substituovány tak, jak je definováno v nároku 70.
- 79. Zinek vazebný ligand podle nároku 78, kde T je • kovalentní vazba . Arylen nebo heteroarylen, u kterých jsou cyklické složky s výhodou substituovány tak, jak je definováno v nároku 70.
- 80. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 až 75, kde T je fenylen nebo nafta len.
- 81. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 až 80, kde je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32, -CN, -CF3, -OR32, -NR32R33, CrC6alkylem nebo Ci-C6-alkanoylem.
- 82. Zinek vazebný ligand podle nároku 81, kde je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32, -OR32, -NR32R33, C-i-06-alkylem nebo CrC6alkanoylem.
- 83. Zinek vazebný ligand podle nároku 81, kde je cyklická složka v T s výhodou substituována halogenem, -C(O)OR32 nebo -OR32.
- 84. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 to 75, kde T kovalentní vazba.
- 85. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 až 84, kde R30 a R31 jsou nezávisle vodík nebo CrCe-alkyl.
- 86. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 až 85, kde R34 je vodík, halogen,-CN, -CF3, -OCF3, -SCF3, -NO2, -OR32, -C(O)R32, -NR32R33, -SR32, -C(O)NR32R33, OC(O)NR32R33, -NR32C(O)R33, -OC(O)R32, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR32, -SCi-C6-alkylC(O)OR32 nebo C(O)OR32.
- 87. Zinek vazebný ligand podle nároku 86, kde R34 je vodík, halogen, -CF3, -NO2, OR32, -NR32R33, -SR32, -NR32C(O)R33 nebo C(O)OR32.• · •to to to to to ·· ···· ··· ··· to · · • ···· · to · to to · ··· • · · to · to ··· ····· • · ··· ···· ····· ····· ·· ·322
- 88. Zinek vazebný ligand podle nároku 87, kde je R34 vodík, halogen, -CF3, -NO2, OR32, -NR32R33nebo -NR32C(O)R33.
- 89. Zinek vazebný ligand podle nároku 88, kde R34je vodík, halogen nebo -OR32.
- 90. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 70 až 89, kde R32 a R33 jsou nezávisle vodík, C^Ce-alkyl nebo aryl.
- 91. Zinek vazebný ligand podle nároku 90, kde R32 a R33 nezávisle vodík nebo Ci-C6alkyl.
- 92. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde A jeN—N kde A1 je kovalentní vazba, Ci-C6-alkylen, -NH-C(=O)-A2-, -Ci-C6-alkyl-S-, -C-i-06-alkyl0-, -0(=0)- nebo -C(=O)-NH-, kde jakákoliv Ci-C6-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;A2 je kovalentní vazba, C-i-C6-alkylen, Ci-C6-alkenylen nebo -C-i-C6-alkyl-O-;R1A je Ci-C6-alkyl, aryl, kde alkylová nebo arylová skupina je s výhodou nahrazena jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, kyano skupina, nitro a amino skupina;AR1 je kovalentní vazba, arylen nebo heteroarylen, kde arylové nebo heteroarylová skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1B.R1B je nezávisle vybrán ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2i -OR1C, -NR1CR1D -SR1C NR1CS(O)2R1D, -S(O)2NR1CR1D, -S(O)NR1CR1D, -S(O)R1C, -S(O)2R1c, -OS(O)2R1c, C(O)NR1CR1D, -OC(O)NR1CR1D, -NR1cC(O)R1d, -CH2C(O)NR1cR1D, -OCi-C6-alkylC(O)NR1CR1D, -CH2OR1c, -CH2OC(O)R1c, -CH2NR1cR1d, -OC(O)R1c -OCrCe-alkylC(O)OR1C, -OCi-C6-alkyl-OR1c, -SCrC6-alkyl-C(O)OR1c, -C2-C6-alkenylC(=O)OR1C, -NR1c-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR1c, -NR1c-C(=O)-CrC6-alkenyl• · • ···· · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· ·· ··· ···· • · · · · ····· ·· ·323C(=O)OR1C, -C(O)OR1C, -C2-C6-alkenyl-C(=O)R1c, =0, -NH-C(=O)-O-C1-C6-alkyl nebo -NH-C(=O)-C(=O)-O-CrC6-alkyl . CrCg-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR1C a -NR1CR1D . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- C-i-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR1C, -CH2C(O)OR1c, -CH2OR1C, -CN, -CF3, OCF3, -N02, -OR1C, -NR1CR1D a CrCg-alkyl,R1C a R1D jsou nezávisle vodík, -OH, Ci-C6-alkyl, CrCg-alkenyl, aryl-C-|-C6-alkyl nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -O-Ci-C6-alkyl, -C(O)-O-Ci-C6-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou vhodně substituovány halogenem, -C(O)OCrC6alkylem, -COOH, -CN, -0F3, -OCF3, -N02, -OH, -OCrCe-alkylem, -NH2, C(=0) nebo Cr C6-alkylem; R1C a R1D mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.C1 je kovalentni vazba, Ci-C6-alkylen, -Ci-C6-alkyl-O-, -Ci-C6-alkyl-NH-, -NH-Ci-C6alkyl, -NH-C(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CrCg-alkyl, -C(=0)- nebo -Ci-C6-alkyl-C(=O)-N(R1E), kde jsou alkylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1F.R1e a R1F jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Ci-C6-alkyl a aryl, které jsou s výhodou substituovány jedním nebo více skupinami halogenu, -COOH;AR2 je • · ··· · ··· ····· ·· ··· ·· · · · · · ·324 . kovalentní vazba . CrCe-alkylen, C2-C6-alkenylen nebo C2-C6-alkynylen, u kterých jsou alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A.. Arylen, -aryloxy-, -aryloxy-karbonyl-, -aryl-Ci-C6-alkyl, -aroyl-, aryl-Ci-C6-alkoxy, -aryl-C2-C6-alkenyl-, -aryl-C2-C6-alkynyl-, heteroarylen, -heteroaryl-CrCe-alkyl-, heteroaryl-C2-C6-alkenyl-, -heteroaryl-C2-C6-alkynyl-, u nichž jsou arylové a heteroarylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A.R2A je CrC6-alkyl, CrC6-alkoxy, aryl, aryloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy, -C(=O)-NH-C1-C6alkyl-aryl, heteroaryl, heteroaryl-CrC6-alkoxy, -CrCe-alkyl-COOH, -O-C-|-C6-alkylCOOH, -S(O)2R2B, -C2-C6-alkenyl-COOH, -OR26, -NO2, halogen, -COOH, -CF3, -CN, N(R2BR2C), kde arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou substituovány jedním nebo více C-i-C6-alkylem, Ci-C6-alkoxy, - CpCe-alkyl-COOH, C2-C6-alkenylCOOH, -OR2B, -NO2, halogenem, -COOH, -CF3, -CN nebo -N(R2BR2C).R2Ba R2C jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a Ci-C6-alkyl.
- 93. Zinek vazebný ligand podle nároku 92, kde A1 je kovalentní vazba, C-|-C6-alkylen, NH-C(=O)-A2-, -Ο-ι-06-alkyl-S-, -CrCe-alkyl-O- nebo -C(=O)-, kde jakákoliv C-|-C6alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
- 94. Zinek vazebný ligand podle nároku 93, kde A1 je kovalentní vazba, Ci-C6-alkylen, NH-C(=O)-A2-, -Ci-C6-alkyl-S- nebo -C-i-06-alkyi-O-, kde jakákoliv CrCe-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
- 95. Zinek vazebný ligand podle nároku 94, kde A1 je kovalentní vazba, C-|-C6-alkylen nebo -NH-C(=O)-A2-, kde jakákoliv C-|-C6-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
- 96. Zinek vazebný ligand podle nároku 95, kde A1 je kovalentní vazba nebo Ci-C6alkylen, kde jakákoliv Ci-C6-alkylová skupina je s výhodou nahrazena R1A;
- 97. Zinek vazebný ligand podle nároku 96, kde A1 je kovalentní vazba.
- 98. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 97, kde A2 je kovalentní vazba nebo -Ci-C6-alkyl-O-.
- 99. Zinek vazebný ligand podle nároku 98, kde A2 je kovalentní vazba.• ·325
- 100. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 99, kde AR1 je arylen nebo heteroarylen, kde arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1B.
- 101. Zinek vazebný ligand podle nároku 100, kde je AR1 vybrán ze skupiny sloučenin skládající se z fenylenu, bifenylylenu, naftylenu, antracenylenu, fenantrenylenu, fluorenylenu, indenylenu, azulenylenu, furylenu, thienylenu, pyrrolylenu, oxazolylenu, thiazolylenu, imidazolylenu, isoxazolylenu, isothiazolylenu, 1,2,3-triazolylenu, 1,2,4triazolylenu, pyranylenu, pyridylenu, pyridazinylenu, pyrimidinylenu, pyrazinylenu, 1,2,3triazinylenu, 1,2,4-triazinylenu, 1,3,5-triazinylenu, 1,2,3-oxadiazolylenu, 1,2,4oxadiazolylenu, 1,2,5-oxadiazolylenu, 1,3,4-oxadiazolylenu, 1,2,3-thiadiazolylenu, 1,2,4thiadiazolylenu, 1,2,5-thiadiazolylenu, 1,3,4-thiadiazolylenu, tetrazolylenu, thiadiazinylenu, indolylenu, isoindolylenu, benzofurylenu, benzothienylenu, indazolylenu, benzimidazolylenu, benzthiazolylenu, benzisothiazolylenu, benzoxazolylenu, benzisoxazolylenu, purinylenu, chinazolinylenu, chinolizinylenu, chinolinylenu, isochinolinylenu, chinoxalinylenu, naftyridinylenu, pteridinylenu, karbazolylenu, azepinylenu, diazepinylenu nebo akridinylenu, které jsou s výhodou nezávisle substituované jedním nebo více R1B.
- 102. Zinek vazebný ligand podle nároku 101, kde je AR1 vybrán ze skupiny sloučenin skládající se z fenylenu, bifenylylenu, naftylenu, pyridinylenu, furylenu, indolylenu nebo karbazolylenu, které jsou s výhodou nezávisle substituované jedním nebo více R1B.
- 103. Zinek vazebný ligand podle nároku 102, kde je AR1 vybrán ze skupiny sloučenin skládající se z fenylenu, indolylenu nebo karbazolylenu, které jsou s výhodou nezávisle substituované jedním nebo více R1B.
- 104. Zinek vazebný ligand podle nároku 103, kde je AR1 fenylen, který je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R1B.
- 105. Zinek vazebný ligand podle nároku 103, kde je AR1 indolylen, který je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R1B.
- 106. Zinek vazebný ligand podle nároku 105, kde AR1 je1B \
- 107. Zinek vazebný ligand podle nároku 103, kde AR1 je karbazolylen, který je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R1B.• 9 · · • ···· 9 ···· · ···9 9 ··· · ··· ·····
- 108. Zinek vazebný ligand podle nároku 107, kde AR1 je
- 109. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 108, kde je R1B nezávisle vybrán ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -SR1C, -S(O)2R1C, NR1CC(O)R1D -OCi-C6-alkyl-C(O)NR1cR1D, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR1c, -C(O)OR1c, =0, -NH-C(=O)-O-Ci-C6-alkyl nebo -NH-C(=O)-C(=O)-O-CrC6-alkyl . CrC6-alkyl nebo C2-C6-alkenyl.které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR1C a -NR1CR1D . aryl, aryloxy, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6-alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, heteroaryl, heteroaryl- CrC6 -alkyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkenyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR1c, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR1C, NR1CR1D a CrC6-alkyl.
- 110. Zinek vazebný ligand podle nároku 109, kde je R1B nezávisle vybrán ze skupiny:. vodík, halogen, -CF3, -NO2, -OR1C, -NR1CR1D, -C(O)OR1C, =0, -NH-C(=O)-O-Cr Ce-alkyl nebo -NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-alkyl • C-ι-Cg-alkyl
- 111. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 110, kde jsou R1B a R1D nezávisle vodík, Ci-C6-alkyl nebo aryl, kde arylové skupiny jsou s výhodou substituovány halogenem nebo -COOH.
- 112. Zinek vazebný ligand podle nároku 111, kde jsou R1B a R1D nezávisle vodík, methyl, ethyl nebo fenyl, kde fenylové skupiny jsou s výhodou substituovány halogenem nebo -COOH.
- 113. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 112, kde je C1 kovalentní vazba, CrC6-alkylen, -CrC6-alkyl-O-, -Ci-C6-alkyl-NH-, -NH-CrC6-alkyl, -NH-C(=O)-, ·· ···· ·· ···· ·· · • · · ··· ··· • ···· · ···· · ··· • · · · · · · · · ····· ·· ··· ·· ··· ·· ·327C(=O)-NH-, -O-CrCs-alkyl, -C(=O)- nebo -C1-C6-alkyl-C(=O)-N(R1E)-, kde jsou alkylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R1E.
- 114. Zinek vazebný ligand podle nároku 113, kde je C1 kovalentní vazba, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2-O-,-CH2-CH2-O-, -ch2-nh-, -CH2-CH2-NH-, -nh-ch2-, -NH-CH2-CH2-, -NHC(=O)-, -C(=O)-NH-, -O-CH2-, -O-CH2-CH2- nebo -C(=O)
- 115. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 114, kde jsou R1E a R1F nezávisle vybrány ze skupiny obsahující Ci-C6-alkyl;
- 116. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 115, kde je AR2 . kovalentní vazba . CrCe-alkylen, kde je alkylová skupina s výhodou nezávisle substituována jedním nebo více R2A.. Arylen, -aryl-Cj-Ce-alkyl, heteroarylen, u nichž jsou arylové a heteroarylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A.
- 117. Zinek vazebný ligand podle nároku 116, kde je AR2 . kovalentní vazba . CrC6-alkylen, kde je alkylová skupina s výhodou nezávisle substituována jedním nebo více R2A.. fenyl, -fenyl-CrCe-alkyl, u nichž jsou fenylové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R2A.
- 118. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 92 až 117, kde je R2A C-|-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, aryl, aryloxy, heteroaryl, -Ci-C6-alkyl-COOH, -O-Ci-C6-alkyl-COOH, S(O)2R2B, -C2-C6-alkenyl-COOH, -OR26, -NO2, halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C), kde arylové nebo heteroarylové skupiny jsou s výhodou substituovány jedním nebo více CrC6-alkylem, Ci-C6-alkoxy, - CrC6-alkyl-COOH, C2-C6-alkenyl-COOH, -OR2B, NO2, halogenem, -COOH, -CF3, -CN nebo -N(R2BR2C).
- 119. Zinek vazebný ligand podle nároku 118, kde je R2A Ci-C6-alkyl, CrCg-alkoxy, aryl, -OR2B, -NO2, halogen, -COOH, -CF3, -CN, -N(R2BR2C), kde je aryl s výhodou substituován jedním nebo více C-i-C6-alkylem, Ci-C6-alkoxy, -OR2B, -NO2, halogenem, COOH, -CF3, -CN nebo -N(R2BR2C).
- 120. Zinek vazebný ligand podle nároku 119, kde je R2A Oi-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, aryl, halogen, -CF3, kde je aryl s výhodou substituován jedním nebo více Ci-C6-alkylem, halogenem, -COOH, -CF3 nebo -CN.• · · · · · · • · · · · ···· · · · · • ··· ····· • tf · · • · · · · • · • · · · ·328
- 121. Zinek vazebný ligand podle nároku 120, kde je R2A Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, fenyl, halogen, -CF3, kde je fenyl s výhodou substituován jedním nebo více CrCgalkylem, halogenem, -COOH, -CF3 nebo -CN.
- 122. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde A jeHN n=n y-N'AR kde AR3 je Ci-C6-alkylen, arylen, heteroarylen, -aryl-C-i-C6-alkyl nebo-aryl-C2-C6alkenyl, u nichž jsou alkylenové nebo alkenylenové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny obsahující halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a -NH2 a arylenové a heteroarylenové skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R3A.R3Aje nezávisle vybrán ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -OS(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3b, NR3BS(O)2R3C, -S(O)2NR3BR4C, -S(O)NR3BR3C, -S(O)R3B, -S(O)2R3B, -OS(O)2R3B, C(O)NR3BR3C, -OC(O)NR3bR3C, -NR3BC(O)R3C, -CH2C(O)NR3BR3C, -OCi-C6-alkylC(O)NR3BR3C, -CH2OR3B, -CH2OC(O)R3B, -CH2NR3BR3C, -OC(O)R36, -OCrCe-alkylC(O)OR3B, -OCi-C6-alkyl-OR3B, -SCx-Cg-alkyl-C/OjOR36, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR3B -NR3B-C(=O)-Ci-C6-alkyl-C(=O)OR3B, -NR3B-C(=O)-C1-C6-alkenyl-C(=O)OR3B, -C(O)OR3B nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R3B, . CrCg-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, OR3B a -NR3BR3C.. aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- Ci-C6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- Ci-C6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR3B, -CH2C(O)OR3B, -CH2OR3B, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C a CrC6-alkyl, ·· ··«· ·· *··· ·♦ · ♦ * * · · · ··· • ···· » ···· · · · · • · · · · · ··«· ·«·· • · · · · ···· ·· ··· ·· ··· · · *329R3B a R3Cjsou nezávisle vodík, OH, CF3, Ci-C12-alkyl, aryl- CrCe-alkyl, -C(=O)-Ci-C6alkyl nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny s výhodou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCrC6-alkyl, C(O)OCi-C6-alkyl, -C(=O)-R3D, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou s výhodou substituovány substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OCi-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2i -OH, -OCrC6-alkyl, -NH2, C(=O) nebo CrCe-alkyl; R3B a R3C mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.R3D je CrCe-alkyl, aryl, který je s výhodou substituován jedním nebo více halogenem, nebo heteroaryl s výhodou substituovaný jedním nebo více Ci-C6-alkyly.
- 123. Zinek vazebný ligand podle nároku 122, kde je AR3 arylen, heteroarylen nebo arylCi-6-alkyl, kde je alkyl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a -NH2 a arylen nebo heteroarylen je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R3A.
- 124. Zinek vazebný ligand podle nároku 123, kde je AR3 arylen s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R3A.
- 125. Zinek vazebný ligand podle nároku 124, kde je AR3 fenylen, naftalen nebo anthranylen s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R3A
- 126. Zinek vazebný ligand podle nároku 125, kde AR3 je fenylen s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R3A.
- 127. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 122 až 126, kde je R3A nezávisle vybrán ze skupiny:. halogen, -CN, -CF3, -NO2, -OR3B, -NR3BR3C, -SR3B, -OCi-C6-alkyl-C(O)OR3B nebo -C(O)OR3B • Ci-C6-alkyl, vhodně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR3B a -NR3BR3C.. aryl, aryl- Ci-C6-alkyl, heteroaryl nebo heteroaryl- CrC6 -alkyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR3B, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR3B, NR3BR3C a CrCe-alkyl, • V ··©· *W ··©· «© Λ9 9» 9 9 9 » * · ♦ · · · · 9 9 9 99 9 9 9 99 9 999 9 999 9 99999 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99 999 99 9330
- 128. Zinek vazebný ligand podle nároku 127, kde je R3A nezávisle vybrán ze skupiny: halogen, -OR3B -NR3BR3C, -C(O)OR3B, -OCrC6-alkyl-C(O)OR3E! nebo CrC6-alkyl.
- 129. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 122 až 128, kde jsou R3B a R3C nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, -CF3, -Ci-C32-alkyl nebo -C(=O)-Ci-C6-alkyl; R38 a R3C mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku.
- 130. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 3, kde A jeHN \N //N kde AR4 je C-i-C6-alkylen, arylen, heteroarylen, -aryl-Ci-C6-alkyl nebo -aryl-C2-C6alkenyl, u nichž jsou alkylenové nebo alkenylenové skupiny s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny obsahující halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a -NH2 a arylenové a heteroarylenové skupiny jsou s výhodou nezávisle substituovány jedním nebo více R4A.R4Aje nezávisle vybrán ze skupiny:. vodík, halogen, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -ocf2chf2, -s(O)2cf3, -os(O)2cf3, -scf3, -no2, -OR48, -NR4BR4C, -SR48, NR4BS(O)2R4C, -S(O)2NR4BR4C, -S(O)NR4BR4C, -S(O)R4B, -S(O)2R4B -OS(O)2R4B, C(O)NR4BR4C, -OC(O)NR4BR4C, -NR4BC(O)R4C -CH2C(O)NR4BR4C, -OCrCe-alkylC(O)NR4BR4C, -CH2OR4B, -CH2OC(O)R4B, -CH2NR4BR4C -OC(O)R4B, -OCrC6-alkylC(O)OR4B, -OCrCe-alkyl-OR46, -SC1-C6-alkyl-C(O)OR4B, -C2-C6-alkenyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-C1-C6-alkyl-C(=O)OR4B, -NR4B-C(=O)-C1-C6-alkenyl-C(=O)OR4B,-C(O)OR4B nebo -C2-C6-alkenyl-C(=O)R4B, . C.|-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl nebo C2-C6-alkynyl, které jsou vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, CN, -CF3, -OCF3, -OR48 a -NR4BR4C • · • · · · · * · · · • ···· · ···· * · · · • · ··· · ··· ····· • · ··· ····· ·· ·331 . aryl, aryloxy, aryloxykarbonyl, aroyl, arylsulfanyl, aryl-Ci-C6-alkoxy, aryl- C-|-C6alkyl, aryl-C2-C6-alkenyl, aroyl-C2-C6-alkenyl, aryl-C2-C6-alkynyl, heteroaryl, heteroaryl- CrC6 -alkyl, heteroaryl-C2-C6-alkenyl nebo heteroaryl-C2-C6-alkynyl, u nichž jsou cyklické složky vhodně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OR4B, -CH2C(O)OR4B, -CH2OR4B, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OR4B, -NR4BR4C a CrCg-alkyl.R4B a R4C jsou nezávisle vodík, OH, CF3, Ci-Ci2-alkyl, aryl- Ci-C6-alkyl, -C(=O)-R4D nebo aryl, kde jsou alkylové skupiny s výhodou substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, -OCi-C6-alkyl, C(O)OCrC6-alkyl, -COOH a -NH2 a arylové skupiny jsou s výhodou substituovány substituenty vybranými ze skupiny: halogen, -C(O)OC1-C6-alkyl, -COOH, -CN, -CF3, OCF3, -NO2, -OH, -OC-i-C6-alkyl, -NH2, C(=O) nebo CrCe-alkyl; R4B a R4C mohou vytvářet, pokud se naváží na ten samý atom dusíku, 3 až 8 členné heterocykly se zmíněným atomem dusíku. Heterocyklický kruh s výhodou obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy vybrané ze skupiny: dusík, kyslík a síra a s výhodou obsahuje jednu nebo dvě dvojné vazby.R4D je Ci-C6-alkyl, aryl, který je s výhodou substituován jedním nebo více halogeny, nebo heteroaryl s výhodou substituovány jedním nebo více CrCg-alkyly.
- 131. Zinek vazebný ligand podle nároku 130, kde je AR4 arylen, heteroarylen nebo arylC1.6-alkyí, kde je alkyl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny: halogen, -CN, -CF3, -OCF3, aryl, -COOH a -NH2 a arylen nebo heteroaryl je s výhodou nezávisle substituován jedním nebo více R4A.
- 132. Zinek vazebný ligand podle nároku 131, kde je AR4 arylen nebo heteroarylen s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R4A.
- 133. Zinek vazebný ligand podle nároku 131, kde je fenylen, naftalen, anthranylen, thienylen, pyridylen nebo benzodioxylen s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R4A.
- 134. Zinek vazebný ligand podle nároku 133, kde je AR4 fenylen s výhodou nezávisle substituovaný jedním nebo více R4A.• · · · · · » · · » · · · · • · · · · « • · · • · · · ·332
- 135. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 130 až 134, kde je R4A nezávisle vybrán ze skupiny: vodík, halogen, -CF3, -OR4B, -NR4BR4C, Ci-C6-alkyl, aryl-C2-C6alkenyl nebo aryl s výhodou substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny: halogen, -CF3 nebo -OR4B.
- 136. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 130 až 135, kde jsou R4B a R4C nezávisle vybrány ze skupiny: vodík, -CF3, Ci-C12-alkyl -C(=O)-R4D nebo aryl.
- 137. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 130 až 136, kde je R4D Ci-C6-alkyl, fenyl, s výhodou substituovaný jedním nebo více halogeny, nebo heteroaryl, vybraný ze skupinyobsahující isoxazol a thiadiazol, s výhodou substituovaný jedním nebo více Cr C6-alkylem.
- 138. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 137, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2- nebo -B1- B2-CH2-, kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
- 139. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 137, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-SO2- nebo -B1- B2-NH-, kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
- 140. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 137, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-, -B1- B2-CH2- nebo -B1- B2-NH-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
- 141. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 137, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2-, -B1- B2-SO2- nebo -B1- B2-NH-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
- 142. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 138 nebo 139, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-SO2-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
- 143. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 138 nebo 140, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-CH2-, kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.
- 144. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 139 nebo 140, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)- nebo -B1- B2-NH-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
- 145. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 138 nebo 141, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2- nebo -B1- B2-SO2-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
- 146. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 139 nebo 141, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-NH- nebo -B1- B2-SO2-, kde B1 a B2 jsou definovány v nároku 1.
- 147. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 140 nebo 141, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2- nebo -B1- B2-NH-, kde B1 a B2jsou definovány v nároku 1.•· ···· ·· ···· • · · · · · • ···· · ···« • · · · · · ·333
- 148. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 142,143, nebo 144, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-C(O)-.
- 149. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 143,145 nebo 147, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-CH2-.
- 150. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 143,145 nebo 146, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-SO2-.
- 151. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 144,146 nebo 147, kde má GB obecný vzorec -B1- B2-NH-.
- 152. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 151, kde je B1 kovalentní vazba, -O- nebo -S-.
- 153. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 151, kde je B1 kovalentní vazba, -O- nebo -N(R6)-.
- 154. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 151, kde je B1 kovalentní vazba, -S- nebo -N(R6)-.
- 155. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 151, kde je B1 -0-, -S- nebo -N(R6)-.
- 156. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 152 nebo 153, kde je B1 kovalentní vazba nebo -O-.
- 157. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 152 nebo 154, kde je B1 kovalentní vazba nebo -S-.
- 158. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 153 nebo 154, kde je B1 kovalentní vazba nebo -N(R6)-.
- 159. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 152 nebo 155, kde je B1 -O- nebo S-.
- 160. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 153 nebo 155, kde je B1 -O- nebo N(R6)-.
- 161. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 154 nebo 155, kde je B1 -S- nebo N(R6)-.
- 162. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 156,157 nebo 158, kde je B1 kovalentní vazba.
- 163. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 156, 159 nebo 160, kde je B1 -O-.
- 164. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 157, 159 nebo 161, kde je B1 -S-.
- 165. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 158, 160 nebo 161, kde je B1 N(R6)-.• · · · · · • · · · · · • ···· · ···· • · · · · · • · · · · •· ··· ·· ···334
- 166. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 165, kde je B2 kovalentní vazba, CrC18-alkylen, C2-C-i8-alkenylen, C2-C18-alkynylen, arylen, heteroarylen, CrC18alkyl-aryl-, -C(=O)-C1-C18-alkyl-C(=O)-,-C(=O)-C1-C18-alkyl-O-C1-C18-alkyl-C(=O)-, C(=O)-C1-C18-alkyl-S-CrCi8-alkyl-C(=O)-, -C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-NR6-Ci-C18-alkyl-C(=O)-; a kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
- 168. Zinek vazebný ligand podle nároku 167, kde je B2 kovalentní vazba, CrCi8alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-C18-alkynylen, arylen, heteroarylen, CrC-is-alkyl-aryl-, C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-,-C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-O-Ci-C18-alkyl-C(=O)-; a kde alkylenové a arylové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
- 169. Zinek vazebný ligand podle nároku 168, kde je B2 kovalentní vazba, C-|-C18alkylen, C2-C18-alkenylen, C2-C18-alkynylen, arylen, heteroarylen, CrC^-alkyl-aryl-, C(=O)-Ci-Ci8-alkyl-C(=O)-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
- 170. Zinek vazebný ligand podle nároku 169, kde je B2 kovalentní vazba, CrCi8alkylen, arylen, heteroarylen, Ci-C18-alkyl-aryl-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
- 171. Zinek vazebný ligand podle nároku 170, kde je B2 kovalentní vazba, CrCi8alkylen, arylen, CrC-is-alkyl-aryl-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
- 172. Zinek vazebný ligand podle nároku 171, kde je B2 kovalentní vazba, Ci-Ci8alkylen, arylen, Ci-C18-alkyl-aryl-; a, kde alkylenové a arylenové skupiny jsou s výhodou substituovány tak, jak bylo popsáno v nároku 1.
- 173. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 172, kde se C skládá z 0 až 5 neutrálních aminokyselin nezávisle vybraných ze skupiny skládající se zAbz, Gly, Ala, Thr a Ser.
- 174. Zinek vazebný ligand podle nároku 174, kde se C skládá z 0 až 5 Gly.
- 175. Zinek vazebný ligand podle nároku 174, kde se C skládá z 0 Gly.
- 176. Zinek vazebný ligand podle nároku 174, kde se C skládá z 1 Gly.
- 177. Zinek vazebný ligand podle nároku 174, kde se C skládá ze 2 Gly.
- 178. Zinek vazebný ligand podle nároku 174, kde se C skládá ze 3 Gly.
- 179. Zinek vazebný ligand podle nároku 174, kde se C skládá ze 4 Gly.
- 180. Zinek vazebný ligand podle nároku 174, kde se C skládá z 5 Gly.
- 181. Zinek vazebný ligand podle nároku 173, kde C je -Abz-(Gly)0-4• · · · · · · · ···· • · · · · · • ···· · ···· · ··· • · · · · · ··· ····· • · · · · ····· ·· ·335
- 182. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 181, kde D obsahuje 1 až 16 kladně nabitých skupin.
- 183. Zinek vazebný ligand podle nároku 182, kde D obsahuje 1 až 12 kladně nabitých skupin.
- 184. Zinek vazebný ligand podle nároku 183, kde D obsahuje 1 až 10 kladně nabitých skupin.
- 185. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 184, kde je D fragment obsahující bazické aminokyseliny nezávisle vybrané ze skupiny skládající se z Lys a Arg a jejich D-izomerů.
- 186. Zinek vazebný ligand podle nároku 185, kde je bazická aminokyselina Arg.
- 187. Zinek vazebný ligand podle jakéhokoli z nároků 1 až 186, kde je X -OH nebo -NH2 skupina.
- 188. Zinek vazebný ligand podle nároku 187, kde je X -NH2 skupina.
- 189. Inzulínový hexamerv R-stavu obsahující:6 molekul inzulínu, nejméně 2 zinečnaté ionty a zinek-vazebný ligand podle jakéhokoli z předchozích nároků.
- 190. Inzulínový hexamer v R-stavu podle nároku 189, kde je inzulín vybrán ze skupiny obsahující lidský inzulín, jeho analog, jeho derivát a kombinace všech prvků skupiny.
- 191. Inzulínový hexamerv R-stavu podle nároku 190, kde inzulín je analogem lidského inzulínu, vybraného ze skupiny skládající se zv. analogu, kde pozice B28 je Asp, Lys, Leu, Val nebo Ala a pozice B29 je Lys nebo Pro; a vi. des(B28-B30), des(B27) nebo des(B30) lidského inzulínu.
- 192. Inzulínový hexamer v R-stavu podle nároku 191, kde je inzulín analogem lidského inzulínu, kde je v pozici B28 Asp nebo Lys a v pozici B29 je Lys nebo Pro.
- 193. Inzulínový hexamer v R-stavu podle nároku 191, kde je inzulín des(B30) lidský inzulín.
- 194. Inzulínový hexamer v R-stavu podle nároku 190, kde je inzulín derivát lidského inzulínu, který má jeden nebo více lipofilních substituentů.
- 195. Inzulínový hexamer v R-stavu podle nároku 194, kde je inzulínový derivát vybraný ze skupiny skládající se z B29-NE-myristoyl-des(B30) lidského inzulínu, Β29-Νεpalmitoyl-des(B30) lidského inzulínu, B29-NE-myristoyl lidského inzulínu, B29-NE• · • · ··· ··· ··· • · · · · · ···· · ··· • · ··· · ··· ····· • · · · · ·«·· •· ··· ·· ··· ·· ·336 palmitoyl lidského inzulínu, B28-NE-myristoyl Lys628 Pro629 lidského inzulínu, B28-NEpalmitoyl LysB28 Pro829 lidského inzulínu, B30-NE-myristoyl-ThrB29LysB3° lidského inzulínu, B30-NE-palmitoyl-ThrB29LysB3° lidského inzulínu, B29-NE-(N-palmitoyl-yglutamyl)-des(B30) lidského inzulínu, B29-NE-(N-lithocholyl-y-glutamyl)-des(B30) lidského inzulínu, B29-NE-(ro-karboxyheptadekanoyl)-des(B30) lidského inzulínu a B29N,:-((o-karboxyheptadekanoyl) lidského inzulínu.
- 196. Inzulínový hexamer v R-stavu podle nároku 195, kde je inzulínový derivát B29-NEmyristoyl-des(B30) lidský inzulín.
- 197. Inzulínový hexamer podle jakéhokoli z nároků 189 až 196 dále obsahuje nejméně 3 fenolické molekuly.
- 198. Vodný inzulínový preparát, který obsahuje inzulínové hexamery v R-stavu podle jakéhokoli z nároků 189 až 197.
- 199. Způsob prodlouženého působení inzulínového preparátu, který se vyznačuje tím, že zahrnuje přidání zinek vazebného ligandu podle jakéhokoli z nároků 1 až 188 k inzulínovému preparátu.
- 200. Vodný inzulínový preparát podle nároku 198, kde se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 99: 1 až 1: 99.
- 201. Vodný inzulínový preparát podle nároku 200, kde se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 95: 5 až 5: 95.
- 202. Vodný inzulínový preparát podle nároku 201, kde se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 80:20 až 20:80.
- 203. Vodný inzulínový preparát podle nároku 202, kde se poměr mezi nerozpuštěným a rozpuštěným inzulínem pohybuje v rozmezí 70:30 až 30:70.
- 204. Způsob přípravy zinek vazebného ligandu podle nároku 1, který se vyznačuje tím, že obsahuje kroky:. určení spouštěcích sloučenin, které jsou schopné nahradit ligand v místě His810Zn2+ R-stavu . výhodné napojení fragmentu skládajícího se z 0 až 5 neutrálních a- nebo βaminokyselin . napojení fragmentu skládajícího se z 1 až 20 kladně nabitých skupin nezávisle vybraných z amino nebo guanidinových skupin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200101337 | 2001-09-14 | ||
| US32392501P | 2001-09-21 | 2001-09-21 | |
| DKPA200201066 | 2002-07-05 | ||
| US39605102P | 2002-07-10 | 2002-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004313A3 true CZ2004313A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=27439845
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004313A CZ2004313A3 (cs) | 2001-09-14 | 2002-09-13 | Nové ligandy vážící se do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru v R-stavu |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7879893B2 (cs) |
| EP (1) | EP1429763B1 (cs) |
| JP (1) | JP4554207B2 (cs) |
| CN (1) | CN1558762A (cs) |
| AT (1) | ATE363278T1 (cs) |
| BR (1) | BR0212522A (cs) |
| CA (1) | CA2460541A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2004313A3 (cs) |
| DE (1) | DE60220424T2 (cs) |
| ES (1) | ES2288195T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0401492A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA04002404A (cs) |
| NO (1) | NO20041494L (cs) |
| PL (1) | PL369119A1 (cs) |
| WO (1) | WO2003027081A2 (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070060606A1 (en) * | 1999-10-07 | 2007-03-15 | Robertson Harold A | Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A |
| US7078423B2 (en) * | 2002-07-18 | 2006-07-18 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | 5-Aryltetrazole compounds, compositions thereof, and uses therefor |
| US7087631B2 (en) * | 2002-07-18 | 2006-08-08 | Inotek Pharmaceuticals Corporation | Aryltetrazole compounds, and compositions thereof |
| US20040063098A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-01 | Hargreaves John S. | Methods for producing multilayer ligand arrays |
| AU2003291024A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2004056347A2 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical compositions comprising insulin and legends of insulin hexamer |
| US20050065066A1 (en) * | 2002-12-20 | 2005-03-24 | Kaarsholm Niels Christian | Stabilised insulin compositions |
| US7781464B2 (en) | 2003-01-17 | 2010-08-24 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic diphenyl ethers |
| US7521465B2 (en) | 2003-01-17 | 2009-04-21 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Diphenyl ether derivatives |
| MXPA05009565A (es) * | 2003-03-11 | 2005-12-02 | Novo Nordisk As | Preparaciones farmaceuticas que comprenden insulina estabilizada con acido. |
| US20060258561A1 (en) * | 2003-03-13 | 2006-11-16 | Novo Nordisk A/S | Novel NPH insulin preparations |
| ES2304078B2 (es) * | 2003-07-02 | 2009-09-16 | Gilead Sciences Inc. | Sal de aztreonam-l-lisina y metodos para la preparacion de la misma. |
| US7087576B2 (en) | 2003-10-07 | 2006-08-08 | Bexel Pharmaceuticals, Inc. | Dipeptide phenyl ethers |
| US7037927B2 (en) * | 2003-10-16 | 2006-05-02 | Abbott Laboratories | Amides that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (VR1) receptor |
| JP5697831B2 (ja) | 2003-12-03 | 2015-04-08 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 単鎖インシュリン |
| BRPI0511504A (pt) | 2004-05-26 | 2008-01-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, agente preventivo ou terapêutico para uma doença resultante de beta-amilóides |
| KR20070029247A (ko) | 2004-07-08 | 2007-03-13 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 폴리펩티드 연장 태그 |
| EP1768694A1 (en) * | 2004-07-09 | 2007-04-04 | Novo Nordisk A/S | Phamaceutical preparations comprising insulin |
| BRPI0514133A (pt) * | 2004-08-05 | 2008-05-27 | Hoffmann La Roche | compostos de fórmula i, processo para a sua fabricação, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou profilaxia de doença que são mediadas por inibidores de cetp e uso dos compostos de fórmula i |
| JP2008513384A (ja) * | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物 |
| EP1797082B1 (en) * | 2004-09-28 | 2012-08-29 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril compound |
| EP1808432B1 (en) | 2004-10-26 | 2010-02-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous form of cinnamide compound |
| TWI370130B (en) | 2005-11-24 | 2012-08-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | Two cyclic cinnamide compound |
| TWI378091B (en) | 2006-03-09 | 2012-12-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Multi-cyclic cinnamide derivatives |
| TW200800978A (en) * | 2006-03-23 | 2008-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Carbazole compound |
| JP5191155B2 (ja) * | 2006-03-27 | 2013-04-24 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル化合物からなる医薬 |
| US20080207900A1 (en) | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Teiji Kimura | Two cyclic oxomorphorin derivatives |
| US7935815B2 (en) | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
| CA2694401C (en) | 2007-08-31 | 2012-12-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Polycyclic compound |
| EP2817298A1 (de) | 2012-02-21 | 2014-12-31 | Bayer Intellectual Property GmbH | Herbizid wirksame 4-nitro substituierte n-(tetrazol-5-yl)-, n-(triazol-5-yl)- und n-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)arylcarbonsäureamide |
| WO2013166015A1 (en) * | 2012-04-30 | 2013-11-07 | Anderson Gaweco | Ror modulators and their uses |
| KR101942752B1 (ko) * | 2012-11-05 | 2019-01-28 | 주식회사 엘지화학 | Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체 |
| JP6156845B2 (ja) * | 2014-03-04 | 2017-07-05 | 株式会社島津製作所 | マトリックス支援レーザ脱離イオン化質量分析用マトリックス |
| EP3230279A1 (en) * | 2014-12-10 | 2017-10-18 | Massachusetts Institute of Technology | Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases |
| MX2017007607A (es) | 2014-12-11 | 2018-05-28 | Harvard College | Inhibidores de necrosis celular y metodos relacionados. |
| WO2016154255A1 (en) * | 2015-03-23 | 2016-09-29 | University Of Miami | Inhibitors of the notch transcriptional activation complex and methods for use of the same |
| WO2017143059A1 (en) | 2016-02-16 | 2017-08-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Max binders as myc modulators and uses thereof |
| US11325901B2 (en) * | 2016-06-28 | 2022-05-10 | University Of Kentucky Research Foundation | Prostaglandin E synthase inhibitors and methods for utilizing the same |
| WO2018110669A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Activator of trek (twik related k+ channels) channels |
| JP2021518347A (ja) * | 2018-03-16 | 2021-08-02 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ オクラホマ | ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファのアゴニストおよび使用方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DOP1982004086A (es) * | 1981-08-27 | 1988-03-22 | Lilly Co Eli | Formula farmaceutica que comprende insulina humana y proinsulina humana |
| US5646120A (en) * | 1990-10-24 | 1997-07-08 | Allelix Biopharmaceuticals, Inc. | Peptide-based inhibitors of HIV replication |
| US5830999A (en) | 1995-01-26 | 1998-11-03 | Regents Of The University Of California | Stabilization of insulin through ligand binding interations |
| JP2002529514A (ja) * | 1998-11-18 | 2002-09-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | フェノール及びクレゾールを要さない安定なインスリン水性調製物 |
-
2002
- 2002-09-13 PL PL02369119A patent/PL369119A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-09-13 CZ CZ2004313A patent/CZ2004313A3/cs unknown
- 2002-09-13 ES ES02774468T patent/ES2288195T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 DE DE60220424T patent/DE60220424T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 US US10/332,541 patent/US7879893B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-13 CN CNA028203402A patent/CN1558762A/zh active Pending
- 2002-09-13 JP JP2003530671A patent/JP4554207B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-13 BR BR0212522-6A patent/BR0212522A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 EP EP02774468A patent/EP1429763B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-13 MX MXPA04002404A patent/MXPA04002404A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-13 WO PCT/DK2002/000595 patent/WO2003027081A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-13 CA CA002460541A patent/CA2460541A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-13 AT AT02774468T patent/ATE363278T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-09-13 HU HU0401492A patent/HUP0401492A3/hu unknown
-
2004
- 2004-04-13 NO NO20041494A patent/NO20041494L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2288195T3 (es) | 2008-01-01 |
| JP2005508335A (ja) | 2005-03-31 |
| WO2003027081A3 (en) | 2004-03-25 |
| PL369119A1 (en) | 2005-04-18 |
| CA2460541A1 (en) | 2003-04-03 |
| EP1429763A2 (en) | 2004-06-23 |
| EP1429763B1 (en) | 2007-05-30 |
| WO2003027081A2 (en) | 2003-04-03 |
| BR0212522A (pt) | 2004-08-10 |
| HUP0401492A2 (hu) | 2004-11-29 |
| MXPA04002404A (es) | 2004-05-31 |
| DE60220424T2 (de) | 2008-03-06 |
| DE60220424D1 (de) | 2007-07-12 |
| ATE363278T1 (de) | 2007-06-15 |
| CN1558762A (zh) | 2004-12-29 |
| NO20041494L (no) | 2004-04-13 |
| US7879893B2 (en) | 2011-02-01 |
| JP4554207B2 (ja) | 2010-09-29 |
| HUP0401492A3 (en) | 2008-05-28 |
| US20030229120A1 (en) | 2003-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004313A3 (cs) | Nové ligandy vážící se do HisB10Zn2+ místa inzulínového hexameru v R-stavu | |
| US20090123563A1 (en) | Pharmaceutical Preparations Comprising Insulin, Zinc Ions and Zinc-Binding Ligand | |
| AU2004218808A1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin | |
| JP2008505866A (ja) | インスリンを含有する薬学的製剤 | |
| ES2559319T3 (es) | Agonistas de guanilato cliclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos | |
| US7947841B2 (en) | Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon-like peptide (GLP)-1 compound or a melanocortin-4 receptor (MC4) agonist peptide | |
| ES2297227T3 (es) | Composiciones farmaceuticas conteniendo insulina y ligandos del hexamero de insulina. | |
| CZ122997A3 (en) | Compounds and preparations for release of active substances | |
| EP1605967A1 (en) | Novel nph insulin preparations | |
| US20060069013A1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin | |
| JP2004530658A (ja) | 活性剤を送達するための化合物および組成物 | |
| US20050065066A1 (en) | Stabilised insulin compositions | |
| US20060258561A1 (en) | Novel NPH insulin preparations | |
| AU2002340773A1 (en) | Novel ligands for the HisB10 Zn2+ sites of the R-state insulin hexamer | |
| GB2263635A (en) | Substitiuted triazoles as neurotensin antagonists | |
| ZA200401839B (en) | Novel ligands for the HisB10 Zn2+ sites of the R-state insulin hexamer. | |
| KR20040044932A (ko) | Ｒ－상태 인슐린 헥사머의 ＨｉｓＢ10 Ｚｎ2＋ 부위에대한 신규한 리간드 |