JP4554207B2 - Ｒ状態のインスリン六量体におけるＨｉｓＢ１０Ｚｎ２＋部位のための新規なリガンド - Google Patents

Ｒ状態のインスリン六量体におけるＨｉｓＢ１０Ｚｎ２＋部位のための新規なリガンド Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、Ｒ状態のインスリン六量体におけるHisB10 Zn2+部位のための新規なリガンド、このようなリガンドを含むＲ状態のインスリン六量体、およびこのようなＲ状態のインスリン六量体を含む水性インスリン製剤を開示する。この新規な製剤は、皮下注射の後に徐々にインスリンを放出する。
発明の背景
インスリンのアロステリー： インスリン六量体は、リガンド結合において正および負の協働作用、並びに部位数の半分の反応性を示すアロステリックタンパク質である。このアロステリック属性は、二つの相互に関連したアロステリック遷移LA OおよびLB Oと、T6、T3R3およびR6と称する三つの相互に変換するアロステリックコンホメーション状態（式１）と、フェノールポケットおよびHisB10アニオン部位と称する二つの種類のアロステリックリガンド結合部位とからなる。
Figure 0004554207
これらのアロステリック部位は、Rコンホメーションのインスリンサブユニットにのみ関連している。
インスリン六量体構造およびリガンド結合性： インスリン六量体のTからRへの遷移は、B鎖における最初の9残基の、T状態の伸長したコンホメーションからＲ状態のへリックスコンホメーションへの変換を含んでいる。このコイルからへリックスへの遷移によって、N末端残基のPheB1は〜30Åの位置変化を受ける。このコンホメーション変化は、サブユニット界面に疎水性ポケット（フェノールポケット）（T3R3に三つ、およびR6に六つ）を生じ、また新たなB鎖へリックスは、その束軸が六量体の3回対称軸に沿った3-へリックス束（T3R3に一つ、R6に二つ）を形成する。各R3ユニットにおけるHisB10Zn2+は、オクタヘドラルからテトラヘドラル（単座リガンド）またはペンタヘドラル（二座リガンド）へと配座ジオメトリーを変化させる。このへリックス束の形成は、各R3ユニットの中に、表面から〜12Åだけ下のHisB10金属イオンへと伸びる、狭い疎水性トンネルを創出する。このトンネルおよびHisB10Zn2+イオンは、アニオン結合部位を形成する。
六量体リガンド結合およびインスリン製剤の安定性： T状態からＲ状態への遷移のインビボにおける役割は知られていない。しかし、アロステリックリガンド（例えばフェノールおよび塩素イオン）のインスリン製剤への添加が広く用いられている。HisB10部位におけるZn2+の配位により六量体化が駆動されてT6を生じ、またその後のリガンドに媒介されたT6からT3R3およびR6への遷移は、得られる製剤の物理的および化学的安定性を大きく向上させることが知られている。
リガンド結合および長期作用型インスリン製剤： T6のT3R3およびR6への変換は当該製剤の安定性を改善するが、可溶性六量体製剤を皮下注射した後の吸収速度は、フェノールおよび塩化物の添加によってはさほど影響されない。
可溶性六量体製剤の注射後に推定される事象： 最初に、小分子量のリガンドがタンパク質から拡散する。該リガンドのインスリンに対する親和性が、このプロセスを遅延させる補助となる。他方、例えばアルブミンに対するZn2+イオンの親和性、および親油性フェノールの拡散に利用可能な大きな有効スペースは、この分離を速くする傾向がある。注射後約10〜15分で、皮下組織におけるインスリン種の分布は、同じ希釈での亜鉛を含まないインスリン製剤の分布に略対応するようになる。従って、この時点でのインスリン種の平衡分布が、観察される吸収速度を決定するであろう。このレジメにおいて、吸収速度は約1時間（即効性インスリン類縁体、例えばAspB28ヒトインスリン）と約4時間（Co3+六量体）との間で変動する。
作用遅延性インスリンへの現在のアプローチ： 可溶性ヒトインスリン六量体については、約4時間の吸収半減期の固有の制限によって、望ましい延長を得るためには更なる修飾が必要とされる。これは従来、成分インスリンが結晶質および／または非晶質の沈殿の形態である製剤の使用によって達成されてきた。このタイプの製剤では、皮下デポーにおける沈殿の溶解が吸収のための律速になる。NPHおよびウルトラレント（Ultralente）はこのカテゴリーのインスリンに属するものであり、それぞれプロタミンおよび過剰の亜鉛イオンによって沈殿が行われたものである。
もう一つのアプローチはインスリン誘導体の使用を含むものであり、ここでは正味の電荷が増大し、等電点、従って最小溶解度のpHが約5.5から生理学的範囲へと移動する。このような製剤は、僅かに酸性pHの透明な溶液として注射すればよい。その後にpHを中性に調節すると、皮下デポー剤において結晶化／沈殿が誘導され、また再溶解が吸収についての律速になる。GlyA21ArgB31ArgB32ヒトインスリンは、このカテゴリーのインスリン類縁体に属する。
最近、LysB29の側鎖に疎水性部分が共有結合した一連の可溶性インスリン誘導体が合成された。これらの誘導体は、結合された疎水性基によって誘導されるアルブミン結合性（例えばB29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン）、広範なタンパク質自己会合および／または粘着性（例えばB29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン）を含む種々の機構に起因して、長期作用プロファイルを示すことができる。
発明の概要
本発明は、Ｒ状態のインスリン六量体におけるHisB10Zn2+部位のための新規なリガンドを提供する。このリガンドは該六量体を安定化し、また中性領域における溶解度を修飾する。得られた製剤は、皮下注射の後にゆっくりとインスリンを放出する。先の遅延放出製剤と比較して、本発明のリガンドは、ヒトインスリンおよびインスリン変異体／類縁体の両方のタイミングを修飾するように働く。当該リガンドは、単独でも、またはフェノールキャビティーのリガンドと組合わせた場合にも、得られる製剤の物理的および化学的安定性を増大させる。更に、この製剤は、例えばNPH製剤よりも大きな再現性で活性インスリンを放出する。
定義
以下は、本発明を説明するために使用する用語の詳細な定義である。
「ハロゲン」は、F、Cl、BrおよびIからなる群から選択される原子を意味する。
ここで使用する「C1-C6-アルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチル、エチル、N-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、N-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、N-ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「C1-C6-アルキレン」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する分岐鎖もしくは直鎖の二価の飽和炭化水素基を表す。代表的な例には、メチレン、1,2-エチレン、1,3-プロピレン、1,2-プロピレン、1,4-ブチレン、1,5-ペンチレン、1,6-へキシレン等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「C2-C6-アルケニル」の用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも一つの二重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、iso-プロペニル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-l-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、2,4-ヘキサジエニル、5-ヘキセニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「C2-C6-アルキニル」の用語は、2〜6個の炭素原子および少なくとも一つの三重結合を有する分岐鎖もしくは直鎖の炭化水素基を表す。このような基の例には、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4ヘキシニル、5-ヘキシニル、2,4-ヘキサジエニル等が含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「C1-C6-アルコキシ」の用語は、-O-C1-C6-アルキル基を意味し、ここでのC1-C6-アルキルは上記で定義した通りである。代表的な例は、メトキシ、エトキシ、N-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等である。
ここで使用する「C3-C8-シクロアルキル」の用語は、3〜8の炭素原子を有する飽和の炭素環を意味する。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等である。
ここで使用する「C4-8-シクロアルケニル」の用語は、4〜8の炭素原子を有し且つ一つまたは二つの二重結合を含む非芳香族炭素環を表す。代表的な例は、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、2-シクロヘプテニル、3-シクロヘプテニル、2-シクロオクテニル、1,4-シクロオクタジエニル等である。
ここで使用する「ヘテロシクリル」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択された一以上のヘテロ原始を含み、任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜10員の非芳香族環を表す。代表的な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル等である。
ここで使用する「アリール」の用語は、6員の単環式、9〜14員の二環式および三環式の芳香族炭素環のような、炭素環式の芳香族環系を包含するものである。代表的な例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル等である。アリールはまた、上記で列記した環系の部分的水素化誘導体をも包含するものである。このような部分的水素化誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル等である。
ここで使用する「アリーレン」の用語は、二価の炭素環式芳香族環系、例えば6員の単環式、9〜14員の二環式および三環式の二価の芳香族環系を包含するものである。代表的な例は、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン等である。またアリーレンは、上記に列挙した環形の部分的に水素化された誘導体をも包含するものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチレン、1,4-ジヒドロナフチレン等である。
ここで使用する「アリールオキシ」の用語は、-O-アリールを意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
ここで使用する「アロイル」の用語は、-C(O)-アリールを意味し、ここでのアリールは上記で定義した通りである。
ここで使用する「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む芳香族へテロ環系、例えば窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式、8〜14員の二環式および三環式の芳香族ヘテロ環系を包含するものである。代表的な例は、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、3-オキソピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリール、1,2,4-トリアゾリール、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1、2、4-トリアジニル、1,3、5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、チアゾリジニル、2-チオオキソチアゾリジニル等である。ヘテロアリールはまた、上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体をも包含するものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
ここで使用する「ヘテロアリーレン」の用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原子を含む二価の芳香族へテロ環系、例えば、窒素、酸素および硫黄から選択される一以上のヘテロ原始を含む5〜7員の単環式、8〜14員の二環式および三環式芳香族へテロ環系を包含するものである。代表的な例は、フリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、1,2,3-トリアゾリレン、1,2,4トリアゾリレン、ピラニレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、1,2,3-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン、1,3,5-トリアジニレン、1,2,3-オキサジアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン、1,2,5-オキサジアゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン、1,2,3-チアジアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、1,2,5-チアジアゾリレン、1,3,4-チアジアゾリレン、テトラゾリレン、チアジアジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフリレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンズチアゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ベンズオキサゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、プリニレン、キナゾリニレン、キノリジニレン、キノリニレン、イソキノリニレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、カルバゾリレン、アゼピニレン、ジアゼピニレン、アクリジニレン等である。また、ヘテロアリールには上記で列記した環系の部分的に水素化された誘導体も含まれるものである。このような部分的に水素化された誘導体の非限定的な例は、2,3-ジヒドロベンゾフラニレン、ピロリニレン、ピラゾリニレン、インドリニレン、オキサゾリジニレン、オキサゾリニレン、オキサゼピニレン等である。
「アリール-C1-C6-アルキル」、「ヘテロアリール-C1-C6-アルキル」、「アリール-C2-C6-アルケニル」等は、上記で定義したアリールまたはヘテロアリールで置換された、上記で定義したC1-C6アルキルまたはC2-C6-アルケニルを意味するものであり、例えば下記の通りである。
Figure 0004554207
ここで使用する「任意に置換された」の用語は、問題の基が非置換であるか、または特定の一以上の置換基で置換されることを意味する。問題の基が一以上の置換基で置換されるとき、これらの置換基は同じでも異なってもよい。
更に、多環構造が一以上の置換基で置換されるときは、当該多環構造の一部である何れかの環において利用可能な如何なる位置での置換も含まれることを意図している。
上記で定義した一定の用語は、当該構造式に二回以上出てくる可能性があり、このような場合に、各用語は他から独立に定義されるべきである。
更に、「独立に…である」および「…から独立に選択される」の用語は、問題の基が同じでも異なってもよいものとして理解されるべきである。
ここで使用する「治療」の用語は、疾患、障害または症状と戦う目的での患者の管理およびケアを意味する。該用語は、その疾患、障害または症状の進行を遅延させること、症候群および合併症の軽減または緩和すること、および／またはその疾患、障害または症状を治癒または除去することを含むものである。治療されるべき患者は、好ましくは哺乳動物、特に好ましくは人間である。
ここで使用する「断片」の用語は、二価の化学基を意味するものである。
ここで使用する「中性アミノ酸」は、生理学的な関連pHにおいて側鎖に電化をもたない、α-またはβ-アミノカルボン酸（適用可能なときはこれらのD-異性体を含む）を含む何れかの天然の（コード可能な）および非天然のアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、β-アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、メチオニン、3-アミノ安息香酸、4-アミノ安息香酸等を意味するものである。
ここで使用する「正に帯電した基」の用語は、生理学的な関連pHにおいて正の電荷を含む何れかの薬学的に許容可能な基、例えばアミノ基（一級、二級および三級）、アンモニウム基、およびグアニジノ基を意味するものである。
ここで使用する「αアミノ酸」の用語は、天然の（コード可能な）および非天然のα-アミノカルボン酸（そのD-異性体を含む）を意味するものである。
ここで使用する「βアミノ酸」の用語は、何れかのβ-アミノカルボン酸、例えばβ-アラニン、イソセリン等を意味するものである。
本明細書または特許請求の範囲において、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローダミン、N-ヒドロキシアゾ-ル、ヒダントイン、チオヒダントイン、ナフトエ酸およびサリチル酸のような化合物の基に言及するときは、これら化合物の基は、該基がそれらの名称をとる化合物の誘導体をも含むものである。
ここで使用するヒトインスリンの用語は、天然に賛成されるインスリンまたは組換えで産生されるインスリンを言う。組換えヒトインスリンは、如何なる適切な宿主細胞において産生されてもよい。例えば、この宿主細胞はバクテリア細胞、真菌（酵母を含む）細胞、昆虫細胞、動物細胞、または植物細胞であってよい。
ここで使用する「インスリン誘導体」の表現（および関連表現）は、少なくとも一つの有機置換基が一以上のアミノ酸に結合したヒトインスリンまたはその類縁体を意味する。
ここで使用する「ヒトインスリンの類縁体」（および関連表現）は、得られる類縁体がインスリン活性を有するように、一以上のアミノ酸が欠失および／または他のアミノ酸（コード化不能なアミノ酸を含む）で置き換わったヒトインスリン、または追加のアミノ酸を含む（即ち、51アミノ酸より多いアミノ酸を含む）ヒトインスリンを意味する。
ここで使用する「フェノール性化合物」または同様の表現は、ベンゼン環または置換ベンゼン環にヒドロキシル基が直接結合した化合物を意味する。このような化合物の例にはフェノール、o-クレゾール、m-クレゾールおよびp-クレゾールが含まれるが、これらに限定されない。
ここで使用する「生理学的な関連pH」の用語は、約7.1〜7.9のpHを意味するものである。
二重作用性インスリン組成物、即ち、迅速作用型インスリンおよび長期作用型インスリンの両方を含む組成物における、沈殿したインスリンおよび溶解したインスリンの間の比を計算するときに、ここで使用する「沈殿したインスリン」の用語は、上記で定義した生理学的関連pHにおいて本発明のリガンドが結合した六量体の一部であるインスリンモノマーを意味するものである。同様に、ここで使用する「溶解したインスリン」の用語は、上記で定義したように沈殿していないインスリンを意味するものである。
＜略語＞：
4H3N： 4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸
Abz： アミノ安息香酸AcOH酢酸
BT： ベンゾトリアゾール-5-オイル
DMF： N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO： ジメチルスルホキシド
DIC： ジイソプロピルカルボジイミド
EDAC： 1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド、塩酸塩
Fmoc： 9H-フルオレンe-9-イルメトキシカルボニル
G、Gly： グリシン
HOAt： 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT： 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
L、Lys： リジン
NMP： N-メチル-2-ピロリドン
Pbf： 2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル
Pmc： 2,2,5,7,8-ペンタメチルクロマン-6-スルホニル
R、Arg： アルギニン
TFA： トリフルオロ酢酸
＜非天然アミノ酸残基についての略号＞
Figure 0004554207
発明の説明
本発明は、Ｒ状態のインスリン六量体における二つの既知のリガンド結合部位が、何れかの種類のインスリン分子、例えば人インスリンまたはAspB28ヒトインスリン分子に基づいて、一日一回を含む融通性の注射レジメのために設計された、長期作用性を有するインスリン製剤を得るために使用できることの発見に基づいている。
本発明の基礎的概念には、Ｒ状態の六量体におけるHisB10Zn2+部位へのリガンドの可逆的結合が含まれる。適切なリガンドは、一端で六量体金属部位に結合する一方、他の部分は他端に共有結合する。これに基づけば、多くの方法で、製剤溶解度の修飾による長期作用を得ることができる。しかし、全ての事例は、タンパク質-リガンドの同じ結合点および活性種としてのヒトインスリン（またはその類縁体または誘導体）の放出を含んでいる。Ｒ状態の六量体のためのアロステリックリガンドとして、インスリン処方に現在使用されている陰イオン（特に塩素イオン）は、HisB10作用部位に対して弱く結合するに過ぎない。本発明は、これら陰イオン部位に対するより高い親和性の適切なリガンドの発見に基づくものであり、上記で概説したように、六量体の溶解度における変化を介してタイミングを修飾することにまで拡張されるリガンドを提供する。
タンパク質における殆どのリガンド結合部位は高度に対称的である。HisB10Zn2+部位は3回対称軸上に存在するから、これらの部位は、異常ではあるがユニークではない対称性を有している。幾つかの他のタンパク質は,高度に対照的なリガンド結合部位を有している。
このHisB10Zn2+部位は、六量体の表面からHisB10Zn2+イオンへと、〜12Åだけ下方に伸びる断面三角形のトンネルまたはキャビティーからなっている。該トンネルの直径は、当該部位を占めるリガンドの性質に応じて、その長さに沿って変化し、その開口部はAsnB3およびPheB1側鎖によってキャップすることができる。該トンネルの壁は、三つのへリックスの夫々の一面に沿ったアミノ酸残基の側鎖で形成されている。前記トンネルのライニングを形成する各へリックス由来のこれら側鎖は、PheB1、AsnB3、およびLeuB5である。従って、三つのHisB10残基に配位してトンネルの底部に位置する亜鉛イオンを除き、当該部位は主に疎水性である。リガンド構造に依存して、リガンド上の置換基は、AsnB3、およびCysB7へのペプチド結合との水素結合による相互作用を行うことが可能であるかもしれない。
本発明は、ここに記載する新規なＵＶ−可視および蛍光に基づく競合アッセイを使用することによる、適切な結合特性をもった化合物の研究から生まれたものである。この新規なアッセイは、入ってくる問題のリガンドによる、Ｒ状態のHisB10Zn2+部位からの発色性リガンドの置換に基づいている。これら化合物は、以下では「出発化合物」と称する。これらのアッセイは、化合物データベースの初期サーチでヒットしたものに関して構築されたライブラリーを取り扱うことができる高処理量フォーマットへと容易に変形される。
これらの出発化合物は、正に帯電した断片D（下記を参照）の結合を可能にする化学ハンドルを構築する仕事のための出発点を提供する。
従って、結合アッセイから得られた構造−活性の関連性（SAR）情報から、例えば一以上のアルギニンまたはリジン残基を含むペプチドへの結合を可能にする化学基の導入によって、問題の出発化合物を修飾することは当業者に明らかであろう。これらの化学基には、カルボン酸（ペプチドとのアミド結合形成）、カルボアルデヒド（ペプチドの還元的アルキル化）、塩化スルホニル（ペプチドとのスルホンアミド形成）等が含まれる。
この化学基を何処に如何にして導入するかの決定は、種々の方法で行うことができる。例えば、一連の密接に関連した出発化合物のSARから、出発化合物における適切な位置を同定することができ、また該化学基は、任意にスペーサ気を使用し、当業者に既知の合成法を使用して当該位置に結合することができる。
或いは、この化学基は、（任意にスペーサ基を使用し、また当業者に既知の合成法を使用して）Zn2+-結合性官能基から離れた出発化合物上の位置に結合することもできる。
本発明の亜鉛結合性リガンドは、次式（I）を特徴とするものである：
A-B-C-D-X （I）
ここで、
Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に配位できる官能基であり；
Bは、原子価結合、または芳香族環を含む天然に存在しないアミノ酸残基であり；
Cは、原子価結合、または1〜5の中性α-もしくはβ-アミノ酸からなる断片であり；
Dは、アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含む断片、好ましくは、Lys、ArgおよびこれらのD-異性体からなる群から独立に選択される1〜20の塩基性アミノ酸からなる断片であり；
Xは、OH基、NH2基、またはジアミノ基である。
亜鉛結合性リガンドの長さは、それがHisB10Zn2+部位から当該六量体表面を超えて伸びるような長さであるべきである。
Aは、好ましくはカルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローーダミン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸およびサリチル酸からなる群から選択される化学構造である。
更に好ましくは、Aはベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾール、チアゾリジンジオン構造である。
Aは、有利には下記の化学構造のうちの一つから選択される：
Figure 0004554207
ここで、
R1は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり；
mは、0 または1であり；
Bは、好ましくは原子価結合、または下記のアミノ酸残基のうちの一つであり；
Figure 0004554207
Cは、好ましくは原子価結合、または中性アミノ酸からなる群から、より好ましくはGly、Ala、Thr、およびSerからなるアミノ酸の群から独立に選択される1〜5のアミノ酸からなる断片であり、特に好ましい実施形態においては、Cは1〜5のGly残基または1〜5のAla残基からなり；
Dは、好ましくは1〜10のArg残基からなり；
Xは、好ましくはOH、NH2または
Figure 0004554207
である。
本発明の最も好ましい具体的な亜鉛結合性リガンドは、
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Apac-Arg-Arg-Arg-NH2
[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-ArgArg-Arg-NH2
[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチル-4-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-ArgNH2
4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイル-Abz-Gly-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2
である。
もう一つの実施形態において、本発明は、下記一般式（II）の亜鉛結合性リガンド、或いはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体、ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体を提供する：
A-B-C-D-X （II）
ここで、
Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に結合する化学基であり；
Bは、下記から選択されるリンカーであり
・原子価結合
・式 -B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-の化学基GB；
ここで、B1は原子価結合、-O-、-S-、または-NR6-であり、B2は原子価結合、
C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレ
ン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C2-C18-アルケニル-ア
リール-、-C2-C18-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アル
キル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり；
ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン 部分は、-CN、
-CF3、-OCF3、-OR6、または-NR6R7で任意に置換され、また前記アリーレン
およびヘテロアリーレン部分はハロゲン、-C(O)OR6、-C(O)H、OCOR6、
-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-アルキル、
またはC1-C18-アルカノイルで任意に置換され；R6およびR7は独立してH、
C1-C4-アルキルである；
Cは、0〜5の中性のα-またはβ-アミノ酸からなる断片であり；
Dは、アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含む断片であり；
Xは、-OH，-NH2、またはジアミノ基である。
もう一つの実施形態において、Aは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローーダミン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸およびサリチル酸からなる群から選択される化学構造である。
もう一つの実施形態において、Aはベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾール、またはチアゾリジンジオンからなる群から選択される化学構造である。
もう一つの実施形態において、Aは下記の構造のうちの一つである：
Figure 0004554207
ここで、
X は、＝O、＝S、または＝NHであり
Yは、-S-、-O-、または-NH-であり、
R8およびR11は、独立に水素または C1-C6-アルキルであり、
R9は、水素またはC1-C6-アルキルまたはアリールで、R8およびR9は任意に組合されて二重結合を形成してもよい、
R10およびR12は、独立に水素、アリール、C1-C6-アルキル、または-C(O)NR16R17であり、
EおよびGは、独立にC1-C6-アルキレン、アリーレン、-アリール-C1-C6-アルキル-、-アリール-C2-C6-アルケニル-、またはヘテロアリーレンであり、ここで前記アルキレン またはアルケニレン は任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH および-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、また前記アリーレンもしくはヘテロアリーレンは、任意に 四以下の置換基 R13、R14、R15、およびR15Aで置換され、
EおよびR10、一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく、GおよびR12は一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく；
R13、R14、R15、およびR15Aは、独立に、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、
-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR16、
-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、
-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-C(O)NR16R17、-OC(O)NR16R17、
-NR16C(O)R17、-CH2C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、
-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR16、-C(O)OR16、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキル、C2-C6アルケニル またはC2-C6-アルキニル；これは任意にハ
ロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上
の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
スルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリ
ール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アル
キニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリー
ル-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；その環状部
分は任意に、ハロゲン、-(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH20R16、-CN、-CF3、
-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、および C1-C6-アルキルから選択される
一以上の置換基で置換されてもよい；
であり、
R16およびR17は、独立に水素、OH、C1-C20-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル またはアリールであり、ここで前記アルキル基は、任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また前記アリール基は、任意にハロゲン(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R16およびR17は、同じ窒素原子に結合するときは,前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
もう一つの実施形態において、Xは＝Oまたは＝Sである。
もう一つの実施形態において、Xは＝Oである。
もう一つの実施形態において、Xは＝Sである。
もう一つの実施形態において、Yは-O-または-S-である。
もう一つの実施形態において、Yは-O-である。
もう一つの実施形態において、Yは-S-である。
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたアリーレンである。
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたフェニレンまたはナフチレンである。
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたヘテロアリーレンである。
もう一つの実施形態において、Eは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたインドリレンである。
もう一つの実施形態において、R8は水素である。
もう一つの実施形態において、R9は水素である。
もう一つの実施形態において、R8およびR9は組み合わされて二重結合を形成する。
もう一つの実施形態において、R10はC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R10はメチルである。
もう一つの実施形態において、Gは、任意に三つ以下の置換基R13、R14、およびR15で置換されたフェニレンである。
もう一つの実施形態において、R11は水素である。
もう一つの実施形態において、R12は水素である。
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-NR16C(O)R17、-CH2OR16、CH2OC(O)R16 -CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニルC(=O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17 およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CN、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R13、R14、およびR15は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OR6、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、または-C(O)OR16；
・C1-C6-アルキル；これは任意にハロゲン、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-OR16およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R16およびR17は独立に、水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよく；前記R16およびR17が同じ窒素原子に結合するときは、これらは前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
もう一つの実施形態において、前記R16およびR17は独立に水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよい
もう一つの実施形態において、Aは下記の構造のうちの一つである：
Figure 0004554207
ここで、
R20は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
R21は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
UおよびVは独立に、原子価結合、または任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキルもしくはアリールの一以上で独立に置換されたC1-C6-アルキレンであり、
Jは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換され、
Lは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換され、
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、下記から独立に選択され、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、
-NR28S(O)2R29、-S(O)2NR28R29、-S(O)NR28R29、-S(O)R28、-S(O)2R28、
-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、
-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6)アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、および-NR28R29 から選択された一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、任意にハロゲ
ン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アル
キルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
R28およびR29は、独立に水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いはR28およびR29が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
もう一つの実施形態において、Uは原子化結合である。
もう一つの実施形態において、Uは、任意に一以上のヒドロキシ、C1-C6-アルキルまたはアリールで置換されたC1-C6-アルキレンである。
もう一つの実施形態において、Jはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換される。
もう一つの実施形態において、Jは任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたアリーレンである。
もう一つの実施形態において、Jは任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたフェニレンである。
もう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6 アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または -C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に、
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置
換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから
選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は、独立に下記から選択される；
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択された一以
上の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい。
もう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択された一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい。
もう一つの実施形態において、R20は水素またはメチルである。
もう一つの実施形態において、R20は水素である。
もう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
もう一つの実施形態において、R28は水素またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、Vは原子化結合である
もう一つの実施形態において、Vは任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキル、またはアリールの一以上で置換されたC1-C6-アルキレンである。
もう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキレンまたはアリーレンであり、該アリーレンは任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換される。
もう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、Lは任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換されたフェニレンである。
もう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C1-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキル
から選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R25、R26およびR27が独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上
の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換さ
れてもよい。
もう一つの実施形態において、R25、R26およびR27が独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択される一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2、または
C1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R21は水素またはメチルである。
もう一つの実施形態において、R21は水素である。
もう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
もう一つの実施形態において、R28は水素またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである
もう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-S(O)R28、
-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-CH2OR28、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6 アルキル-C(O)OR、または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらはハロゲ
ン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置
換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、または-OC(O)R28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置換された、C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
もう一つの実施形態において、AはM-Q-Tの形態の化合物であり、
ここで、
Mは、下記構造のうちの一つであり、
Figure 0004554207
ここで、W1、W2、およびW3は、独立にOH、SHまたはNH2であり、またフェニル
環、ナフタレン環またはベンゾカルバゾール環は任意に一以上のR34で独立に
置換される
Qは、下記から選択され；
・原子価結合
・-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-
・次式の化合物
Figure 0004554207
ここで、Z1はS(O)2またはCH2であり、Z2はN、-O-または-S-であり、
nは1または2である；
Tは、下記から選択され；
・原子価結合
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンまたはC2-C6-アルキニレン；これらは
任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される
一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、アリーレン-オキシ、-アリール-オキシカルボニル-、-アロイル-、
-アリール-C1-C6-アルコキシ-、-アリール-C1-C6-アルキル-、
-アリール-C2-C6-アルケニル-、-アリール-C2-C6-アルキニル-、
ヘテロアリーレン、-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、
-ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、または-ヘテロアリール-C2-C6-アルキ
ニル-；ここでの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR32、-C(O)H、-CN、
-CF3、-OCF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカ
ノイルから選択される一以上の置換基で置換される；
R32およびR33は、独立に、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いは、R32およびR33が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し；
R30およびR31は、独立に水素、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルであり；
R34は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、
-NR32S(O)2R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)NR32R33、-S(O)R32、-S(O)2R32、
-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-CH2C(O)NR32R33、
-OCH2C(O)NR32R33、-CH2OR32、-CH2NR32R33、-OC(O)R32、OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR32-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR32-、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルカノイル、または-C(O)OR32である。
もう一つの実施形態において、Mは次式の構造である：
Figure 0004554207
もう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 0004554207
もう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 0004554207
もう一つの実施形態において、サリチル酸部分は次式で表される：
Figure 0004554207
もう一つの実施形態において、ナフトエ酸部分は次式で表される：
Figure 0004554207
もう一つの実施形態において、Qは原子価結合、-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-である。
もう一つの実施形態において、Qは原子価結合である。
もう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン；これらは任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
もう一つの実施形態において、Tはフェニレンまたは ナフタレンである。
もう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
もう一つの実施例において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
もう一つの実施形態において、Tの環状部分な、任意にハロゲン、-C(O)OR32、または-OR32で置換される。
もう一つの実施形態において、Tは原子価結合である。
もう一つの実施形態において、R30およびR31は、独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR32、(O)R32、-NR32R33、-SR32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、-SC1-C6アルキル-C(O)OR32、または-C(O)OR32である。
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、NO2、-OR32、-NR32R33、-SR32、-NR32C(O)R33、または-C(O)OR32である。
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、または-NR32C(O)R33である。
もう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、または-OR32である。
もう一つの実施形態において、R32およびR33は独立に水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである
もう一つの実施形態において、R32およびR33は独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
もう一つの実施形態において、Cは、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択される1〜5の中性アミノ酸からなる。
もう一つの実施形態において、Cは1〜5のGlyからなる。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式 -B1-B2-C(O)-または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式--B1-B2-NH-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は上記で定義した通りである。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-である。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-である。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-SO2-である。
もう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-NH-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-N(R6)-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-S-、または-N(R6)-である。
もう一つの実施形態において、B1は-O-、-S-、または-N(R6)-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-O-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-N(R6)-である。
もう一つの実施形態において、B1は-O-または-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は-O-または-N(R6)-である。
もう一つの実施形態において、B1は-S-または-N(R6)-である。
もう一つの実施形態において、B1は原子化結合である。
もう一つの実施形態において、B1は-O-である。
もう一つの実施形態において、B1は-S-である。
もう一つの実施形態において、B1は-N(R6)-である。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C8-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
もう一つの実施形態において、B2は原子価結合または-C1-C18アルキレンであり、ここでのアルキレン部分は上記で定義したように任意に置換される。
もう一つの実施形態において、Dは、1〜16個の正に帯電した基である。
もう一つの実施形態において、Dは、1〜12個の正に帯電した基である。
もう一つの実施形態において、Dは、1〜10個の正に帯電した基である。
もう一つの実施形態において、Dは、Lys、ArgおよびこれらのD-異性体からなる群から独立に選択される塩基性アミノ酸を含む断片である。
もう一つの実施形態において、前記塩基性アミノ酸はArgである。
もう一つの実施形態において、Xは-OHまたはNH2である。
もう一つの実施形態において、Xは-NH2である。
Ｒ状態のインスリン六量体であって、6分子のインスリンと、少なくとも二つの亜鉛イオンと、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の亜鉛結合性リガンドとを含んでなるインスリン六量体もまた、本発明によって提供される。
一つの実施形態において、前記Ｒ状態のインスリン六量体を形成するインスリンは、ヒトインスリン、その類縁体、その誘導体、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
もう一つの実施形態において、前記インスリンは、下記からなる群から選択されるヒトインスリンの類縁体である：
i. B28位がAsp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、またB29位がLysまたはPro
である類縁体；および
ii. des(B28-B30)，des(B27)またはdes(B30)ヒトインスリン。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、B28位がAspまたはLysであり且つB29位がLysまたはProであるヒトインスリン類縁体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、des(B30)ヒトインスリンである。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、一以上の親油性置換基を有するヒトインスリン誘導体である。
もう一つの実施形態において、当該インスリンは、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイルLysB28ProB29 ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリン、およびB29-Nε-(ω-カルボキシシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
もう一つの実施形態において、当該インスリン誘導体は、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
もう一つの実施形態において、本発明のインスリン六量体は、更に、少なくとも三つのフェノール分子を含んでいる。
もう一つの実施形態において、本発明は、上記で定義したＲ状態のインスリン六量体を含有するインスリン製剤を提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、インスリン製剤の作用期間を延長させる方法であって、該インスリン製剤に、上記で定義した亜鉛結合性リガンドを添加することを含んでなる方法を提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比が99：1〜1：99の範囲である、上記で定義した水性インスリン製剤を提供する。
もう一つの実施形態において、前記沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は、95：5〜5：95の範囲である。
もう一つの実施形態において、前記沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は、80：20〜20：80の範囲である。
もう一つの実施形態において、前記沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は、70：30〜30：70の範囲である。
もう一つの実施形態において、本発明は、下記一般式（III）の亜鉛結合性リガンド、或いはその薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、何れかの光学異性体、ラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または互変異性体を提供する：
A-B-C-D-X （III）
ここで、
Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に結合する化学基であり；
Bは、下記から選択されるリンカーであり
・原子価結合
・式 -B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-の化学基GB；
ここで、B1は原子価結合、-O-、-S-、または-NR6-であり、B2は原子価結合、
C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレ
ン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C2-C18-アルケニル-ア
リール-、-C2-C18-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アル
キル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C18-アルキル-C(=O)-、
-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり；
ここで前記アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン 部分は、-CN、
-CF3、-OCF3、-OR6、または-NR6R7で任意に置換され、また前記アリーレン
およびヘテロアリーレン部分はハロゲン、-C(O)OR6、-C(O)H、OCOR6、
-SO2、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR6、-NR6R7、C1-C18-アルキル、
またはC1-C18-アルカノイルで任意に置換され；R6およびR7は独立してH、
C1-C4-アルキルである；
Cは、0〜5の中性アミノ酸からなる断片であり、ここで個々の中性アミノ酸は同じかまたは異なり；
Dは、アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含む断片であり、ここでここの正に帯電した基は同じかまたは異なり；
Xは、-OH，-NH2、またはジアミノ基である。
本発明のもう一つの実施形態において、Aは、カルボキシレート、ジチオカルボキシレート、フェノレート、チオフェノレート、アルキルチオレート、スルホンアミド、イミダゾール、トリアゾール、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、チアゾリジンジオン、テトラゾール、5-メルカプトテトラゾール、ローーダミン、N-ヒドロキシアゾール、ヒダントイン、チオヒダントイン、バルビツレート、ナフトエ酸およびサリチル酸からなる群から選択される化学構造である。
本発明のもう一つの実施形態において、Aはベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾール、チアゾリジンジオン、5-メルカプトテトラゾール、または4-シアノ-1,2,3-トリアゾールからなる群から選択される化学構造である。
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 0004554207
ここで、
X は、＝O、＝S、または＝NHであり
Yは、-S-、-O-、または-NH-であり、
R8およびR11は、独立に水素または C1-C6-アルキルであり、
R9は、水素またはC1-C6-アルキルまたはアリールで、R8およびR9は任意に組合されて二重結合を形成してもよい、
R10およびR12は、独立に水素、アリール、C1-C6-アルキル、または-C(O)NR16R17であり、
EおよびGは、独立にC1-C6-アルキレン、アリーレン、-アリール-C1-C6-アルキル-、-アリール-C2-C6-アルケニル-、またはヘテロアリーレンであり、ここで前記アルキレン またはアルケニレン は任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOH および-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、また前記アリーレンもしくはヘテロアリーレンは、任意に 四以下の置換基 R13、R14、R15、およびR15Aで置換され、
EおよびR10、一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく、GおよびR12は一つまたは二つの原子価結合を介して結合されてよく；
R13、R14、R15、およびR15Aは、独立に、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、
-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR16、
-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、
-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-C(O)NR16R17、-OC(O)NR16R17、
-NR16C(O)R17、-CH2C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、
-CH2OR16、-CH2OC(O)R16、-CH2NR16R17、-OC(O)R16、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR16、
-NR16-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR16、-C(O)OR16、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16、＝O、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)-NR16R17；
・C1-C6-アルキル、C2-C6アルケニル またはC2-C6-アルキニル；これは任意にハ
ロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上
の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリール
スルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリ
ール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アル
キニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリー
ル-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；その環状部
分は任意に、ハロゲン、-(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH20R16、-CN、-CF3、
-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17、S(O)2R16、アリール および C1-C6-アルキル
から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
であり、
R16およびR17は、独立に水素、OH、C1-C20-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル またはアリールであり、ここで前記アルキル基は、任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また前記アリール基は、任意にハロゲン(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R16およびR17は、同じ窒素原子に結合するときは,前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
本発明のもう一つの実施形態において、Xは＝Oまたは＝Sである。
本発明のもう一つの実施形態において、Xは＝Oである。
本発明のもう一つの実施形態において、Xは＝Sである。
本発明のもう一つの実施形態において、Yは-O-または-S-である。
本発明のもう一つの実施形態において、Yは-O-である。
本発明のもう一つの実施形態において、Yは-S-である。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたアリーレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたフェニレンまたはナフチレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
Figure 0004554207
である。
本発明のもう一つの実施形態において、Eはフェニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたヘテロアリーレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたベンゾフラニリデンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたカルバゾリリデンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたキノリリデンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Eは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたインドリレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Eは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、R8は水素である。
本発明のもう一つの実施形態において、R9は水素である。
本発明のもう一つの実施形態において、R8およびR9は一緒になって二重結合を形成する。
本発明のもう一つの実施形態において、R10はC1-C6-アルキルである。
本発明のもう一つの実施形態において、R10はメチルである。
本発明のもう一つの実施形態において、Gは、任意に四つ以下の置換基R13、R14、R15、およびR15Aで置換されたフェニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、R11は水素である。
本発明のもう一つの実施形態において、R12は水素である。
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-NR16S(O)2R17、-S(O)2NR16R17、-S(O)NR16R17、-S(O)R16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、-NR16C(O)R17、-CH2OR16、CH2OC(O)R16 -CH2NR16R17、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR16R17、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C2-C6-アルケニルC(=O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17 およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CH2C(O)OR16、-CH2OR16、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-NO2、-OR6、-NR16R17、-SR16、-S(O)2R16、-OS(O)2R16、CH2OC(O)R16、-OC(O)R16、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-OC1-C6-アルキル-OR16、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR16、-C(O)OR16、または-C2-C6-アルケニル-C(=O)R16；
・C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アルケニル；これは任意にハロゲン、-CF3、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-CN、-NO2、-OR16、-NR16R17およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R13、R14、R15、およびR15Aは独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OR6、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR16、または-C(O)OR16；
・C1-C6-アルキル；これは任意にハロゲン、-OR16、および-NR16R17から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ；それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR16、-OR16およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、前記R16およびR17は独立に水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよく；前記R16およびR17が同じ窒素原子に結合するときは、これらは前記窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む。
本発明のもう一つの実施形態において、前記R16およびR17は独立に水素、C1-C20-アルキルまたはアリールであり、該アルキル基は任意にハロゲン、-CF3、-OC1-C6-アルキル、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、また該アリール基は任意にハロゲン、-COOH、CN、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、またはC1-C6-アルキルで任意に置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 0004554207
ここで、
R20は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
R21は、水素またはC1-C6-アルキルであり、
UおよびVは独立に、原子価結合、または任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキルもしくはアリールの一以上で独立に置換されたC1-C6-アルキレンであり、
Jは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換され、
Lは、C1-C6-アルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換され、
R18、R19、R22、R23、R24、R25、R26およびR27は、下記から独立に選択され、
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、
-NR28S(O)2R29、-S(O)2NR28R29、-S(O)NR28R29、-S(O)R28、-S(O)2R28、
-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、-NR28C(O)OR29、
-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、-OC(O)R28、
-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6)アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、および-NR28R29 から選択された一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル
またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は、任意にハロゲ
ン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アル
キルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
R28およびR29は、独立に水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いはR28およびR29が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、Uは原子化結合である。
本発明のもう一つの実施形態において、Uは、任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキルまたはアリールの一以上で置換されたC1-C6-アルキレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Jはアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、該アリーレンまたはヘテロアリーレンは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Jは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたアリーレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Jは、任意に三つ以下の置換基R22、R23およびR24で置換されたフェニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Jが次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-OCH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6 アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または -C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に、
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置
換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから
選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は、独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択された一以
上の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R22、R23およびR24は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
または-C(O)OR28、
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択される一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
それらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2、または
C1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R20は水素またはメチルである。
本発明のもう一つの実施形態において、R20は水素である。
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素またはC1-C6-アルキルである。
本発明のもう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである。
本発明のもう一つの実施形態において、Vは原子化結合である。
本発明のもう一つの実施形態において、Vは、任意にヒドロキシ、C1-C6-アルキル、またはアリールの一以上で置換されたC1-C6-アルキレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキレンまたはアリーレンであり、該アリーレンは任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、LはC1-C6-アルキレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Lは、任意に三つ以下の置換基R25、R26およびR27で置換されたフェニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-OCF2CHF2、-SCF3、
-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-C(O)NR28R29、-OC(O)NR28R29、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2C(O)NR28R29、-CH2OR28、-CH2NR28R29、
-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、-NR28-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、
-NR28-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR28-、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C1-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキル
から選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、OR28、およびNR28R29から選択される一以上
の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、
-OR28、-NR28R29、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換さ
れてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R25、R26およびR27は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-OCF3、-OR28、-NR28R29、-SR28、-NR28C(O)R29、
-NR28C(O)OR29、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR28、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR28、
-C(=O)NR28-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、-C1-C6-アルキル-C(=O)OR28、または
-C(O)OR28；
・任意にハロゲン、-CN、または-CF3から選択される一以上の置換基で置換された
C1-C6-アルキル
・アリール、アリールオキシ、アロイル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；
これらの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OH、-CN、-CF3、-NO2、または
C1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R21は水素またはメチルである。
本発明のもう一つの実施形態において、R21は水素である。
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素、C1-C6-アルキルまたはアリールである。
本発明のもう一つの実施形態において、R28は水素、またC1-C6-アルキルである。
本発明のもう一つの実施形態において、R29は水素またはC1-C6-アルキルである。
本発明のもう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、-SR28、-S(O)R28、
-S(O)2R28、-C(O)NR28R29、-CH2OR28、-OC(O)R28、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR28、
-SC1-C6 アルキル-C(O)OR、または-C(O)OR28；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらはハロゲ
ン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置
換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R18およびR19は独立に下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR28、-NR28R29、または-OC(O)R28；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR28、および-NR28R29から選択される一以上の置換基で置換された、C1-C6-アルキル；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール；その環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR28、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR28、-NR28R29およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、AはM-Q-Tの形態であり：
ここで、
Mは、次式で表され
Figure 0004554207
ここで、W1、W2、およびW3は、独立にOH、SHまたはNH2であり、またフェニル
環、ナフタレン環またはベンゾカルバゾール環は任意に一以上のR34で独立に
置換される
Qは、下記から選択され；
・原子価結合
・-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-
・次式の化合物
Figure 0004554207
ここで、Z1はS(O)2またはCH2であり、Z2はN、-O-または-S-であり、
nは1または2である；
Tは、下記から選択され；
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレンまたはC2-C6-アルキニレン；これらは
任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される
一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、アリーレン-オキシ、-アリール-オキシカルボニル-、-アロイル-、
-アリール-C1-C6-アルコキシ-、-アリール-C1-C6-アルキル-、
-アリール-C2-C6-アルケニル-、-アリール-C2-C6-アルキニル-、
ヘテロアリーレン、-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、
-ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、または-ヘテロアリール-C2-C6-アルキ
ニル-；ここでの環状部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OR32、-C(O)H、-CN、
-CF3、-OCF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカ
ノイルから選択される一以上の置換基で置換される；
・原子価結合
R32およびR33は、独立に、水素、C1-C6-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、またはアリールであるか、或いは、R32およびR33が同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって、任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含む3〜8員のヘテロ環を形成し；
R30およびR31は、独立に水素、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルであり；
R34は、水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-NR32R33、-SR32、
-NR32S(O)2R33、-S(O)2NR32R33、-S(O)NR32R33、-S(O)R32、-S(O)2R32、
-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-CH2C(O)NR32R33、
-OCH2C(O)NR32R33、-CH2OR32、-CH2NR32R33、-OC(O)R32、OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR32-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR32、-NR32-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR32-、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルカノイル、または-C(O)OR32である。
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Mは次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、Qは原子価結合、-CH2N(R30)-、または-SO2N(R31)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、Qは原子価結合である。
本発明のもう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、またはC2-C6-アルキニレン；これらは任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR32、および-NR32R33から選択される一以上の置換基で置換されてもよい；
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Tは下記から選択される：
・原子価結合
・アリーレン、またはヘテロアリーレン；ここでの環状部分は任意に、請求項７０で定義した置換基で置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Tはフェニレンまたはナフタレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-CN、-CF3、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、-OR32、-NR32R33、C1-C6-アルキル、またはC1-C6-アルカノイルで置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Tの環状部分は、任意にハロゲン、-C(O)OR32、または-OR32で置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Tは原子価結合である。
本発明のもう一つの実施形態において、R30およびR31は、独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-SCF3、-NO2、-OR32、(O)R32、-NR32R33、-SR32、-C(O)NR32R33、-OC(O)NR32R33、-NR32C(O)R33、-OC(O)R32、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR32、-SC1-C6アルキル-C(O)OR32、または-C(O)OR32である。
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、NO2、-OR32、-NR32R33、-SR32、-NR32C(O)R33、または-C(O)OR32である。
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR32、-NR32R33、または-NR32C(O)R33である。
本発明のもう一つの実施形態において、R34は水素、ハロゲン、または-OR32である。
本発明のもう一つの実施形態において、R32およびR33は独立に水素、C1-C6-アルキル、またはアリールである。
本発明のもう一つの実施形態において、R32およびR33は、独立に水素またはC1-C6-アルキルである。
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 0004554207
ここで、
A1は、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-A2-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、-C(=O)-、または-C(=O)-NH-であり、ここでの如何なるC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換され；
A2は、原子価結合、C1-C6-アルキレン、C1-C6-アルケニレン、または-C1-C6-アルキル-O-であり；
R1Aは、C1-C6-アルキル、アリールであり、ここでのアルキルまたはアリール部分は任意に一以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノであり；
AR1は、原子価結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は、任意に一以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノで独立に置換され；
R1Bは、下記から選択され；
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、
-NR1CS(O)2R1D、-S(O)2NR1CR1D、-S(O)NR1CR1D、-S(O)R1C、-S(O)2R1C、
-OS(O)2R1C、-C(O)NR1CR1D、-OC(O)NR1CR1D、-NR1CC(O)R1D、-CH2C(O)NR1CR1D、
-OC1-C6-アルキル-C(O)NR1CR1D、-CH2OR1C、-CH2OC(O)R1C、-CH2NR1CR1D、
-OC(O)R1C、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR1C、-OC1-C6-アルキル-OR1C、
-S-C1-C6-アルキル-C(O)OR1C、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR1C、
-NR1C-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR1C、
-NR1C-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR1C、-C(O)OR1C、
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R1C、=O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または
-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニルまたはC2-C6-アルキニル；これらは任意に、
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR1C、および-NR1CR1Dから選択される一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、
アリールスルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、
アリール-C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、
アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-アルキニル、ヘテロアリール、
ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、または
ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状部分は任意に、ハロゲン、
-C(O)OR1C、-CH2C(O)OR1C、-CH2OR1C、-CN、-CF3、OCF3、-NO2、-OR1C、
-NR1CR1D、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で置換されて
もよい；
R1CおよびR1Dは、独立に水素、-OH、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルケニル、アリール-C1-C6-アルキルまたはアリールであり、ここでのアルキル部分は任意に、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-O-C1-C6-アルキル、-C(O)-O-C1-C6-アルキル、-COOH、およびNH2、から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、またアリール部分は任意に、ハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R1CおよびR1Dが同じ窒素原子に結合するときは、該窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該ヘテロ環は任意に、窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、また任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
C1は、原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R1E)-であり、ここでのアルキル部分は任意に、一以上のR1Fで独立に置換されてもよく；
R1EおよびR1Fは、C1-C6-アルキル、任意に一以上のハロゲンで置換されたアリール、-COOHから独立に選択され；
AR2は、下記から選択され；
・原子価結合：
・C1-C6-アルキレン、C2-C6-アルケニレン、C2-C6-アルキニレン；ここでのアル
キル、アルケニルおよびアルキニル部分は、任意に一以上のR2Aで独立に置換さ
れる；
・アリーレン、-アリールオキシ-、-アリールオキシ-カルボニル-、
アリール-C1-C6-アルキル、-アロイル-、アリール-C1-C6-アルコキシ-、
アリール-C2-C6-アルケニル-、アリール-C2-C6-アルキニル-、
ヘテロアリーレン、-ヘテロアリール-C1-C6-アルキル-、
-ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル-、-ヘテロアリール-C2-C6-アルキニル-：
ここでのアリールおよびヘテロアリール部分は、任意に一以上のR2Aで独立に選
択される；
R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、-C(=O)-NH-C1-C6-アルキル-アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、-N(R2BR2C)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に、一以上のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)で置換され；
R2BおよびR2Cは、水素およびC1-C6-アルキルから独立に選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-A2-、-C1-C6-アルキル-S-、-C1-C6-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aによって置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、-NH-C(=O)-A2-、-C1-C6-アルキル-S-、または-C1-C6-アルキル-O-であり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、または-NH-C(=O)-A2であり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合またはC1-C6-アルキレンであり、ここでの何れのC1-C6-アルキル部分も任意にR1Aで置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、A1は原子価結合である。
本発明のもう一つの実施形態において、A2は原子化結合または-C1-C6-アルキル-O-である。
本発明のもう一つの実施形態において、A2は原子価結合である。
本発明のもう一つの実施形態において、AR1はアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレンは任意に一以上のRB1で独立に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、前記AR1は任意に一以上のR18で独立に置換された、フェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、アントラセニレン、フェナントレニレン、フルオレニレン、インデニレン、アズレニレン、フリレン、チエニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、1,2,3-トリアゾリレン、1,2,4-トリアゾリレン、ピラニレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、1,2,3-トリアジニレン、1,2,4-トリアジニレン、1,3,5-トリアジニレン、1,2,3-オキサジアゾリレン、1,2,4-オキサジアゾリレン、1,2,5-オキサジアゾリレン、1,3,4-オキサジアゾリレン、1,2,3-チアジアゾリレン、1,2,4-チアジアゾリレン、1,2,5-チアジアゾリレン、1,3,4-チアジアゾリレン、テトラゾリレン、チアジアジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾフリレン、ベンゾチエニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンズチアゾリレン、ベンズイソチアゾリレン、ベンズオキサゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、プリニレン、キナゾリニレン、キノリジニレン、キノリレン、イソキノリレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、カルバゾリレン、アゼピニレン、ジアゼピニレン、またはアクリジニレンからなる化合物群から選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたフェニレン、ビフェニリレン、ナフチレン、ピリジニレン、フリレン、インドリレン、またはカルバゾリレンから選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたフェニレン、インドリレン、またはカルバゾリレンから選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたフェニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR1はインドリレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は、任意に一以上のR1Bで独立に置換されたカルバゾリレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR1は次式で表される：
Figure 0004554207
本発明のもう一つの実施形態において、R1Bは下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-SR1C、-S(O)2R1C、
-NR1CC(O)R1D、-OC1-C6-アルキル-C(O)NR1CR1D、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR1C、
-C(O)OR1C、＝O、-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または
-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル
・C1-C6-アルキル、または C2-C6-アルケニル；これらは任意に、ハロゲン、-CN、
-CF3、-OCF3、-OR1C、および-NR1CR1Dから選択される一以上の置換基で置換され
てもよい
・アリール、アリールオキシ、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アル
キル、アリール-C1-C6-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-ア
ルキル、またはテロアリール-C2-C6-アルケニル；これらの環状部分は任意に、ハ
ロゲン、-C(O)OR1C、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1DおよびC1-C6-アル
ルキルから選択される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R1Bは下記から選択される：
・水素、ハロゲン、-CF3、-NO2、-OR1C、-NR1CR1D、-C(O)OR1C、＝O、
-NH-C(=O)-O-C1-C6-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C1-C6-アルキル
・C1-C6-アルキル。
本発明のもう一つの実施形態において、R1CおよびR1Dは、独立に水素、C1-C6-アルキル、またはアリールであり、ここでのアリール部分は任意にハロゲンまたは-COOHで置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R1CおよびR1Dは、独立に水素、メチル、エチル、またはフェニルであり、ここでのフェニル部分は任意にハロゲンまたは-COOHで置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、C1は原子価結合、C1-C6-アルキレン、-C1-C6-アルキル-O-、-C1-C6-アルキル-NH-、-NH-C1-C6-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C1-C6-アルキル、-C(=O)-、または-C1-C6-アルキル-C(=O)-N(R1E)-であり、ここでのアルキル部分は任意に一以上のR1Fで独立に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、C1は原子価結合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-NH-、-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-、-NH-CH2-CH2-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-CH2-、-O-CH2-CH2-、または-C(=O)である。
本発明のもう一つの実施形態において、R1EおよびR1Fは、C1-C6-アルキルから独立に選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、AR2は下記から選択される：
・原子価結合；
・任意に一以上のR2Aで独立に置換されるC1-C6-アルキレン；または
・アリーレン、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリーレン；ここでのアリーレンおよびヘテロアリーレン部分は任意に一以上のR2Aで独立に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、AR2は下記から選択される：
・原子価結合；
・任意に一以上のR2Aで独立に置換されるC1-C6-アルキレン；または
・フェニル、フェニル-C1-C6-アルキル、ヘテロアリーレン；ここでのフェニレン部分は任意に一以上のR2Aで独立に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、-C1-C6-アルキル-COOH、-O-C1-C6-アルキル-COOH、-S(O)2R2B、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)であり；ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は任意に一以上のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)で置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)であり；ここでのアリールは任意に一以上のC1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、-C1-C6-アルキル-COOH、-C2-C6-アルケニル-COOH、-OR2B、-NO2、ハロゲン、-COOH、-CF3、-CN、または-N(R2BR2C)で置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アリール、ハロゲン、-CF3であり；ここでのアリールは任意に一以上のC1-C6-アルキル、ハロゲン、-COOH、-CF3、または-CNで置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、R2Aは、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、フェニル、ハロゲン、-CF3であり；ここでのフェニルは任意に一以上のC1-C6-アルキル、ハロゲン、-COOH、-CF3、または-CNで置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 0004554207
ここで
AR3は、C1-C6-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-アリール-C1-6-アルキル-、または-アリール-C2-6-アルケニル-であり；ここでのアルキレンまたはアルケニレンはハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で任意に置換され、またアリーレンまたはヘテロアリーレンは任意に一以上のR3Aで独立に置換され；
R3Aは下記から独立に選択され；
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、
-NR3BS(O)2R3C、-S(O)2NR3BR4C、-S(O)NR3BR3C、-S(O)R3B、-S(O)2R3B、
-OS(O)2R2B、-C(O)NR3BR3C、-OC(O)NR3BR3C、-NR3BC(O)R3C、-CH2C(O)NR3BR3C、
-OC1-C6-アルキル-C(O)NR3BR3C、-CH2OR3B、-CH2OC(O)R3B、-CH2NR3BR3C、
-OC(O)R3B、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、-OC1-C6-アルキル-OR3B、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR3B、
-NR3B-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR3B、
-NR3B-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR、-C(O)OR、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R3B、
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B、および-NR3BR3Cから選択される一以上の
置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールス
ルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-ア
ルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリー
ル-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；これらの環状
部分はハロゲン、-C(O)OR3B、-CH2C(O)OR3B、-CH2OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、
-NO、-OR3B、-NR3BR3C、およびC1-C6-アルキルから選択される一以上の置換基で
任意に置換されてもよい；
R3BおよびR3Cは、独立に水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-C1-C6-アルキル、またはアリールであり、ここでのアルキル基は任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6アルキル、-C(=O)-R3 D、-COOHおよび-NH2から選択される一以上の置換基で置換されてもよく、またここでのアリール基は任意にハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、-NH2、C(=O)またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R3BおよびR3Cは、同じ窒素に結合するときは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み、
R3Dは、C1-C6-アルキル、または任意に一以上のハロゲンで置換されたアリール、または一以上のC1-C6-アルキルで置換されたヘテロアリールである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR3はアリーレン、ヘテロアリーレン、または-アリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルはハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、またここでのアリーレンもしくはヘテロアリーレンは任意に一以上のR3Aで独立に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、AR3は任意に一以上のR3Aで独立に置換されたアリーレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR3は、任意に一以上のR3Aで独立に置換されたフェニレン、ナフタレンまたはアントラニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR3は任意に一以上のR3Aで独立に置換されたフェニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、R3Aは下記から独立に選択される：
・ハロゲン、-CN、-CF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3C、-SR3B、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、または-C(O)OR；
・任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR3B、および-NR3BR3Cから選択される一以上の置換基で置換されたC1-C6-アルキル；
・アリール、アリール-C1-C6-アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール-C1-C6-アルキル；その環状部分は任意にハロゲン、-C(O)OR3B、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR3B、-NR3BR3CおよびC1-C6-アルキル殻洗濯される一以上の置換基で置換されてもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、R3Aはハロゲン、-OR3B、-NR3BR3C、-C(O)OR3B、-OC1-C6-アルキル-C(O)OR3B、またはC1-C6-アルキルから独立に選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、R3BおよびR3Cは独立に水素、CF3、C1-C12-アルキル、または-C(=O)-C1-C6-アルキルであり；R3BおよびR3Cが同じ窒素原子に結合するときには、これらは前記窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよい。
本発明のもう一つの実施形態において、Aは次式で表される：
Figure 0004554207
ここで
AR4は、C1-C6-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-アリール-C1-6-アルキル-、または-アリール-C2-6-アルケニル-であり、ここでのアルキレンまたはアルケニレンは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、またここでのアリーレンまたはヘテロアリーレンは任意に一以上のR4Aで独立に置換され；
R4Aは下記から独立に選択され；
・水素、ハロゲン、-CN、-CH2CN、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、
-OCF2CHF2、-S(O)2CF3、-OS(O)2CF3、-SCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C、-SR4B、
-NR4BS(O)2R4C、-S(O)2NR4BR4C、-S(O)NR4BR4C、-S(O)R4B、-S(O)2R4B、
-OS(O)2R4B、-C(O)NR4BR4C、-OC(O)NR4BR4C、-NR4BC(O)R4C、-CH2C(O)NR4BR4C、
-OC1-C6 アルキル-C(O)NR4BR4C、-CH2OR4B、-CH2OC(O)R4B、-CH2NR4BR4C、
-OC(O)R4B、-OC1-C6 アルキル-C(O)OR4B、-OC1-C6-アルキル-OR4B、
-SC1-C6-アルキル-C(O)OR4B、-C2-C6-アルケニル-C(=O)OR4B、
-NR4B-C(=O)-C1-C6-アルキル-C(=O)OR4B、
-NR4B-C(=O)-C1-C6-アルケニル-C(=O)OR4B、-C(O)OR4B、または
-C2-C6-アルケニル-C(=O)R4B；
・C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、またはC2-C6-アルキニル；これらは任意に
ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OR4B、および-NR4BR4Cから選択される一以上の
置換基で置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールス
ルファニル、アリール-C1-C6-アルコキシ、アリール-C1-C6-アルキル、
アリール-C2-C6-アルケニル、アロイル-C2-C6-アルケニル、アリール-C2-C6-ア
ルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-C6-アルキル、
ヘテロアリール-C2-C6-アルケニル、またはヘテロアリール-C2-C6-アルキニル；
これらの環状部分は任意にハロゲン、-C(O)OR4B、-CH2C(O)OR4B、-CH2OR4B、
-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OR4B、-NR4BR4C、およびC1-C6-アルキルから選択さ
れる一以上の置換基で置換されてもよい；
R4BおよびR4Cは、独立に水素、OH、CF3、C1-C12-アルキル、アリール-C1-C6-アルキル、-C(=O)-R4D、またはアリールであり、ここでのアルキル基は任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、-OC1-C6-アルキル、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOHおよびNH2から選択される一以上の置換基で任意に置換されてもよく、またここでのアリール基は任意にハロゲン、-C(O)OC1-C6-アルキル、-COOH、-CN、-CF3、-OCF3、-NO2、-OH、-OC1-C6-アルキル、
-NH2、C(=O)、またはC1-C6-アルキルで置換されてもよく；R4BおよびR4Cが同じ窒素原子に結合するとき、これらは前記窒素原子と一緒になって3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、また任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R4Dは、C1-C6-アルキル、任意に一以上のハロゲンで置換されたアリール、または任意に一以上のC1-C6-アルキルで置換されたヘテロアリールである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR4はアリーレン、ヘテロアリーレン、またはアリール-C1-6-アルキル-であり、ここでのアルキルは任意にハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、アリール、-COOHおよび-NH2から独立に選択される一以上の置換基で置換され、またここでのアリーレンまたはヘテロアリールは任意に一以上のR4Aで独立に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、AR4は任意に一以上のR4Aで独立に置換されたアリーレン、またはヘテロアリーレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、AR4は任意に一以上のR4Aで独立に置換されたフェニレン、ナフチレン、アントリレン、チエニレン、ピリジレン、またはベンゾジオキシレンである、請求項１３１に記載の亜鉛結合性リガンド。
本発明のもう一つの実施形態において、AR4は、任意に一以上のR4Aで独立に置換されたフェニレンである。
本発明のもう一つの実施形態において、R4Aは独立に水素、ハロゲン、-CF3、-OR4B、-NR4BR4C、C1-C6-アルキル、アリール-C2-C6-アルケニル、または任意にハロゲン、-CF3、もしくは-OR4Bから選択される一以上の置換基で置換されたアリールから独立に選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、R4BおよびR4Cは独立に水素、CF3、C1-C12-アルキル、-C(=O)-R4D、またはアリールである。
本発明のもう一つの実施形態において、R4DはC1-C6-アルキル、任意に一以上のハロゲンで置換されたフェニル、または任意に一以上のC1-C6-アルキルで置換されたイソオキサゾールおよびチアゾールから選択されるヘテロアリールである。
本発明のもう一つの実施形態において、Cは、Abz、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択される0〜5個の中性アミノ酸からなる。
本発明のもう一つの実施形態において、Cは、0〜5個のGlyからなる。
本発明のもう一つの実施形態において、Cは0個のGlyからなる。
本発明のもう一つの実施形態において、Cは1個のGlyからなる。
本発明のもう一つの実施形態において、Cが2個のGlyからなる。
本発明のもう一つの実施形態において、Cは3個のGlyからなる。
本発明のもう一つの実施形態において、Cは4個のGlyからなる。
本発明のもう一つの実施形態において、Cは5個のGlyからなる。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2はクレーム１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-、-B1-B2-CH2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-、-B1-B2-SO2-、または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式 -B1-B2-C(O)-または-B1-B2-CH2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである亜鉛結合性リガンド。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-NH-または-B1-B2-SO2-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-または-B1-B2-NH-であり、ここでのB1およびB2は請求項１で定義した通りである。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-C(O)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-CH2-である。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-SO2-である。
本発明のもう一つの実施形態において、GBは式-B1-B2-NH-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-S-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-O-、または-N(R6)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合、-S-、または-N(R6)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-、-S-、または-N(R6)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-O-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-S-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子価結合または-N(R6)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-または-S-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-または-N(R6)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-S-または-N(R6)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は原子化結合である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-O-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-S-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B1は-N(R6)-である。
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-S-C1-C18-アルキル-C(=O)、-C(=O)-C1-C18-アルキル-NR6-C1-C8-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-O-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、C2-C18-アルケニレン、C2-C18-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-、-C(=O)-C1-C18-アルキル-C(=O)-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合、C1-C18-アルキレン、アリーレン、-C1-C18-アルキル-アリール-であり、ここでのアルキレンおよびアリーレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、B2は原子価結合または-C1-C18アルキレンであり、ここでのアルキレン部分は請求項１で定義したように任意に置換される。
本発明のもう一つの実施形態において、Dは、1〜16個の正に帯電した基である。
本発明のもう一つの実施形態において、Dは、1〜12個の正に帯電した基である。
本発明のもう一つの実施形態において、Dが、1〜10個の正に帯電した基である。
本発明のもう一つの実施形態において、Dは、Lys、ArgおよびこれらのD-異性体からなる群から独立に選択される塩基性アミノ酸を含む断片である。
本発明のもう一つの実施形態において、前記塩基性アミノ酸はArgである。
本発明のもう一つの実施形態において、Xは、-OHまたはNH2である。
本発明のもう一つの実施形態において、Xは-NH2である。
本発明はsらに、Ｒ状態のインスリン六量体であって、6分子のインスリンと、少なくとも二つの亜鉛イオンと、請求項１〜１８８の何れか１項に記載の亜鉛結合性リガンドとを含んでなるインスリン六量体を提供する。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、ヒトインスリン、その類縁体、その誘導体、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、下記からなる群から選択されるヒトインスリンの類縁体である：
iii. B28位がAsp、Lys、Leu、Val、またはAlaであり、またB29位がLysまたはPro
である類縁体；および
iv. des(B28-B30)，des(B27)またはdes(B30)ヒトインスリン。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、B28位がAspまたはLysであり且つB29位がLysまたはProであるヒトインスリン類縁体である。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンはdes(B30)ヒトインスリンである。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは一以上の親油性置換基を有するヒトインスリン誘導体である。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリンは、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイル-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-ミリストイルヒトインスリン、B29-Nε-パルミトイルヒトインスリン、B28-Nε-ミリストイルLysB28ProB29ヒトインスリン、B28-Nε-パルミトイルLysB28ProB29 ヒトインスリン、B30-Nε-ミリストイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B30-Nε-パルミトイル-ThrB29LysB30ヒトインスリン、B29-Nε-(N-パルミトイル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(N-リトコリル-γ-グルタミル)-des(B30)ヒトインスリン、B29-Nε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-des(B30)ヒトインスリン、およびB29-Nε-(ω-カルボキシシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
本発明のもう一つの実施形態において、前記インスリン誘導体は、B29-Nε-ミリストイル-des(B30)ヒトインスリンである。
本発明のもう一つの実施形態において、上記で定義したインスリン六量体は、更に、少なくとも三つのフェノール分子を含んでなる。
本発明は更に、上記で定義したＲ状態のインスリン六量体を含有する水性インスリン製剤を提供する。
本発明は更に、インスリン製剤の作用期間を延長させる方法であって、該インスリン製剤に、上記で定義した亜鉛結合性リガンドを添加することを含んでなる方法を提供する。
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は99：1〜1：99の範囲である。
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は95：5〜5：95の範囲である。
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は80：20〜20：80の範囲である。
本発明のもう一つの実施形態において、沈殿したインスリンと溶解したインスリンとの間の比は70：30〜30：70の範囲である。
本発明は更に、上記で定義した亜鉛結合性リガンドを製造する方法であって：
・Ｒ状態のHisB10-Zn2+部位からリガンドを置換することができる出発化合物を同定する工程と；
・任意に、0〜5個の中性αもしくはβアミノ酸からなる断片を結合する工程と；
・アミノ基またはグアニジノ基から独立に選択される1〜20の正に帯電した基を含んでなる断片を結合する工程と；
を具備する方法を提供する。
本発明の化合物はキラルである可能性があり、分離された何れかのエナンチオマーは、純粋な、もしくは部分的に精製されたエナンチオマーまたはそれらのラセミ混合物も、本発明の範囲内に含まれるものである。
更に、二重結合、または完全にもしくは部分的に飽和された環系、または一以上の非対称中心、または回転が制限された結合が分子内に存在するときは、ジアステレオマーが形成される可能性がある。分離された何れかのジアステレオマーは、純粋な、もしくは部分的に精製されたジアステレオマーまたはそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれるものである。
更に、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異性形で存在する可能性があり、当該化合物が形成できる如何なる互変異性形も、本発明の範囲内に含まれるものである。
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩を包含する。このような塩には、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩蛾含まれる。酸付加塩には、無機酸ならびに有機酸の塩が含まれる。適切な無機酸の例には、塩酸、臭素酸、ヨード酸、リン酸、硫酸、硝酸等が含まれる。適切な有機酸の代表例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、ピクリン酸、ピルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモエ酸、エタン時スルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、p-網の安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等が含まれる。薬学的に許容可能な無機酸または有機酸の付加塩の更なる例には、本明細書の一部として本願に援用するJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列記された薬学的に許容可能な塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等が含まれる。アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩の例には、アンモニウム塩、メチル-、ジメチル-、トリメチル-、エチル-、ヒドロキシエチル-、ジエチル-、N-ブチル、sec-ブチル-、tert-ブチル-、テトラメチル-アンモニウム塩等が含まれる。
また、本発明の化合物が形成できる水和物もまた、薬学的に許容可能な酸付加塩として意図される。
更に、当該薬学的に許容可能な塩は、リジン、アルギニン、およびオルニチンのような塩基性アミノ酸の塩を包含する。
この酸付加塩は、化合物合成の直接生成物として得てもよい。或いは、適切な酸を含む適切な溶媒中に遊離塩基を溶解し、溶媒を蒸発させることにより、または塩および溶媒を分離することにより、塩を単離してもよい。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法を使用して、標準の低分子量溶媒との溶媒和物を形成する可能性がある。このような溶媒和物もまた、本発明の範囲内にあると想定される。
＜薬学的組成物＞
本発明はまた、そのような治療を必要とする患者において糖尿病を治療するための薬学的組成物であって、薬学的に許容可能なキャリアと共に、本発明によるインスリンのＲ状態の六量体を含有する薬学的組成物に関する。
本発明の一実施形態において、該インスリン製剤は、60〜3000 nmol/mLのインスリンを含有する。
本発明のもう一つの実施形態において、該インスリン製剤は、240〜1200 nmol/mLのインスリンを含有する。
本発明のもう一つの実施形態において、該インスリン製剤は約600 nmol/mLのインスリンを含有する。
亜鉛イオンは、10〜40gのZn/100 Uインスリン、より好ましくは10〜26 μgのZn/100 U インスリンに対応する量で存在する。
本発明のインスリン処方は、通常は多回投与量容器から投与され、この場合は保存効果が望ましい。フェノール性保存剤はまたＲ状態の六量体を安定化させるので、当該処方は50 mM以下のフェノール性分子を含んでいてもよい。該インスリン処方中のフェノール性分子は、フェノール、m-クレゾール、クロロ-クレゾール、チモール、7-ヒドロキシインドール、またはこれらの何れかの混合物からなる群から選択されればよい。
本発明の一実施形態においては、0.5〜4.0 mg/mLのフェノール性化合物を用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、0.6〜4.0 mg/mLのm-クレゾールを用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、0.5〜4.0 mg/mLのフェノールを用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、1.4から4.0 mg/mLのフェノールを用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、0.5〜4.0 mg/mLのm-クレゾールまたはフェノールの混合物を用いればよい。
本発明のもう一つの実施形態では、1.4〜4.0 mg/mLのm-クレゾールまたはフェノールの混合物を用いればよい。
この薬学的製剤は、更に、TRIS、リン酸、グリシンまたはグリシルグリシン（またはもう一つの両性イオン物質）バッファーのようなバッファー物質；NaCl、グリセロール、マンニトール、および／または乳糖のような等張剤を含有してもよい。塩化物は、本発明の亜鉛部位リガンドとの競合を回避するように、適度の濃度（例えば50 mM以下）で用いられるであろう。
インスリンの作用は、該薬学的製剤の年度を増大させる生理学的に許容可能な物質の添加によって、インビボにおいて更に緩やかになるであろう。従って、本発明による薬学的製剤は、更に、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、それらの共重合体、デキストランおよび／またはポリラクチドのような、粘度を増大させる物質を含有してもよい。
特定の実施形態において、本発明のインスリン製剤は、0.001重量％〜1重量％の非イオン性表面活性剤、例えばTween 20またはPolox 188を含有する。非イオン性洗浄剤は、保存および取扱いの際の繊維形成に対して、インスリンを安定化するために添加することができる。
本発明のインスリン製剤は、3.5〜8.5、より好ましくは7.4〜7.9の範囲のｐH値を有していればよい。
以下の例および一般手順は、明細書および合成スキーム中で同定した中間体化合物および最終生成物に適用されるものである。以下の例を用いて本発明の化合物を詳細に説明するが、ここに記載される化学反応は、本発明の化合物の製造へのその一般的適用可能性に関して開示されるものである。時には、本発明の開示範囲内に含まれる各化合物に対して、その反応は説明した通りには適用可能でないかもしれない。このような自体が生じる化合物は、当業者によってが容易に理解されるであろう。これらの場合、当該反応は、当業者に既知の慣用的な修飾、即ち、干渉基の適切な保護、他の慣用的試薬の変更、または反応条件のルーチンの修飾によって成功裏に実施することができる。
或いは、ここに開示した反応、または従来の他の反応は、対応する本発明の化合物の調製に適用可能であろう。全ての製造方法において、全ての出発物質は既知であるか、または既知の出発物質kら容易に調製することができる。他に指示しない限り、全ての温度は摂氏（℃）で記載され、また全ての部およびパーセンテージは、収量に言及するときは重量によって記載され、溶媒および溶出液に言及するときは容量によって記載される。
＜HPLC-MS＞（方法Ａ）：
以下の装置を使用した：
・ヒューレットパッカード（Hewlett Packard）シリーズ1100 G1312A Binポンプ
・ユーレットパッカード・シリーズ1100カラムコンポーネント
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1315Aダイオードアレイ検出器
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 MSD
この装置は、HP Chemstation softwareによって制御された。
HPLCポンプを、下記を含む二つの溶出液に接続した：
A： 水中の0.01％ TFA
B： アセトニトリル中の0.01％ TFA
分析は、適切な容量（好ましくは1μL）のサンプルをカラム上に注入し、これをアセトニトリルの勾配で溶出させた。
使用したHPLC条件、検出器設定、および質量分光器設定は、下記の表に与えられている。
Figure 0004554207
＜HPLC-MS＞（方法Ｂ）：
以下の装置を使用した：
・Sciex API 100 単一四重極質量分光器
・パーキンエルマー（Perkin Elmer）シリーズ200四重極ポンプ
・パーキンエルマー・シリーズ200自動サンプラー
・アプライドバイオシステムズ785A UV検出器
・Sedex 55蒸発型光散乱検出器
・ポンプからの時間依存的事象により制御される、Valcoアクチュエータを備え
たValcoカラムスイッチ
機器制御およびデータ取得のために、Macintosh PowerPC 7200コンピュータ上で動作するSciexサンプル制御ソフトウエアを使用した。
HPLCポンプを、下記を含む四つの溶出液容器に接続した：
A： アセトニトリル
B： 水
C： 水中の0.5％ TFA
D： 0.02M 酢酸アンモニウム
サンプルについての要件は、それらが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物のような許容可能な溶媒中に、略500 μg/mLの被分析化合物を含有することである。（高濃度の強い溶出溶媒は、低アセトニトリル濃度でのクロマトグラフィーに干渉する）
この分析は、20μLのサンプル溶液をカラム上に注入し、これを0.05％THFまたは0.002 M酢酸アンモニウム中のアセトニトリル勾配で溶出させることによって、室温で行われる。分析方法に応じて種々の溶出条件が使用される。
カラムからの溶出液は流れ分割T型コネクタを通され、次いで20μL/minで、略1m×0.75μの溶融シリカキャピラリーを通してAPI 100分光計のAPIインターフェースに送られる。
残りの1.48 mL/minはUV検出器を通され、ELS検出器に送られる。
LC分析の間に、質量分光計、UV検出器およびELS検出器から同時に検出データが得られる。
異なる方法のためのLC条件、検出器の設定および質量分光計の設定が下記の表に与えられている。
Figure 0004554207
＜HPLC-MS＞（方法Ｃ）：
下記の装置を使用した：
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1312A Bin ポンプ
・ヒューレットパッカード・シリーズ1100カラム部品
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1315A DADダイオードアレイ検出器
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 MSD
・Sedere 75蒸発式光散乱検出器
この装置はHPHP Chemstationソフトウエアによって制御された。
HPLCポンプは、下記を含む二つの溶出液容器に接続された。
Figure 0004554207
分析は、適切な容積（好ましくは1μL）のサンプルをカラム上に注入し、これをアセトニトリル勾配で溶出させることにより、40℃で行われた。
HPLC条件、検出器の設定および質量分光器の設定は、下記の表に与えられている。
Figure 0004554207
DADの後、流れを分割して、略1 ml/minのELSへの流れおよ略0.5 ml/minのMSへの流れを生じさせた。
＜HPLC-MS＞（方法Ｄ）：
次の装置を使用した：
・Sciex API 150 単一四重極質量分光器
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1312A Bin ポンプ
・Gilson 215マイクロインジェクタ
・ユーレットパッカード・シリーズ1100 G1315Aダイオードアレイ検出器
・Sedex 55蒸発型光散乱検出器
・ポンプからの時間依存的事象により制御される、Valcoアクチュエータを備え
たValcoカラムスイッチ
機器制御およびデータ取得のために、Macintosh Power G3コンピュータ上で動作するSciexサンプル制御ソフトウエアを使用した。
HPLCポンプを、下記を含有する二つの溶出溶液容器に接続した：
A： 0.05％ TFAを含有するアセトニトリル
B： 0.05％ TFAを含有する水
サンプルについての要件は、それらが、メタノール、エタノール、アセトニトリル、THF、水およびこれらの混合物のような許容可能な溶媒中に、略500 μg/mLの被分析化合物を含有することである。（高濃度の強い溶出溶媒は、低アセトニトリル濃度でのクロマトグラフィーに干渉する）
この分析は、20μLのサンプル溶液をカラム上に注入し、これを0.05％THF中のアセトニトリル勾配で溶出させることによって、室温で行われる。
カラムからの溶出液は流れ分割T型コネクタを通され、次いで20μL/minで、略1m×0.75μの溶融シリカキャピラリーを通してAPI 150分光計のAPIインターフェースに送られる。
残りの1.48 mL/minはUV検出器を通され、ELS検出器に送られる。
LC分析の間に、質量分光計、UV検出器およびELS検出器から同時に検出データが得られる。
異なる方法のためのLC条件、検出器の設定および質量分光計の設定が下記の表に与えられている。
Figure 0004554207
実施例：
例
例１ 1H-ベンゾトリアゾール
Figure 0004554207
 例２ 5,6-ジメチル-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 0004554207
 例３ 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸
Figure 0004554207
 例４ 4-ニトロ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 0004554207
 例５ 5-アミノ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 0004554207
 例６ 5-クロロ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 0004554207
 例７ 5-ニトロ-1H-ベンゾトリアゾール
Figure 0004554207
 例８ 4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル(5.2g，17.6mmol)をTHF(60mL)中に溶解させ、メタノール(10mL)を、続いて1N 水酸化ナトリウム(35mL)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、次いで1N 塩酸(45mL)を添加した。この混合物に水(200mL)を添加し、酢酸エチルを用いて抽出した(2×500mL)。合体した有機相を真空下で蒸発させて0.44gの4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸を得た。水相の濾過により、4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸の更なる収穫物を分離した(0.52g)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.97(4H，s)，8.03(2H，m)，8.66(1H，bs)，10.7(1H，s)，12.6(1H，bs)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：283(M+1)；Rt＝1.85分。
一般式Ｉ1の化合物の調製のための一般手順（Ａ）：
Figure 0004554207
 ここでU，JおよびR20 は上述のとおりであり、Jは任意にに３つ以下の置換基、すなわち上述で定義したR22、R23およびR24を含む。
1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸のカルボン酸は活性化される。すなわちOH官能基は、脱離基Ｌ（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨード、1-イミダゾリール、1,2,4-トリアゾリール、1-ベンゾトリアゾリールオキシ、1-(4-アザベンゾトリアゾリール)オキシ、ペンタフルオロフェノキシ、N-スクシニルオキシ-3,4-ジヒドロ-4-オキソ-3-(1,2,3-ベンゾトリアジニル)オキシ、ベンゾトリアゾール5-COO、またはアクリル化反応において脱離基として作用することが知られた他の全ての脱離基から選択される）に変換される。次いで活性化されたベンゾトリアゾール-5-カルボン酸は、塩基の存在下にてR2-(CH2)n-B'と反応する。この塩基は、存在しないか（すなわちR2-(CH2)n-B'が塩基として作用する）、またはトリエチルアミン、Nエチル-N,N-ジイソプロピルアミン、N-メチルモルホリン、2,6-ルチジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、もしくはアクリル化反応において有用であることが知られた他の全ての塩基であることが可能である。この反応を、THF、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、DMF、NMPのような溶媒、又はこれらのうちの２つ以上からなる混合物中で実施する。反応は０℃〜80℃の間、好ましくは20℃〜40℃の間で実施する。アクリル化が完了したら、抽出、濾過、クロマトグラフィー、または当業における熟練者に知られた他の方法により生成物を分離する。
この一般手順（Ａ）を以下の例でさらに説明する：
例９（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸フェニルアミド
Figure 0004554207
 ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(856mg)、HOAt(715mg)およびEDAC(1.00g)をDMF(17.5mL)中に溶解させ、この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物の0.5mLアリコートをアニリン(13.7μL，0.15mmol)に添加し、得られた混合物を勢いよく室温で16時間振とうした。1N 塩酸(2mL)および酢酸エチル(1mL)を添加し、この混合物を勢いよく室温で２時間振とうした。有機相を分離し、真空下にて濃縮して標題化合物を得た。
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93分。
以下の例において同様に化合物を作製した。任意に、これらの化合物は濾過またはクロマトグラフィーにより分離されてよい。
例10（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-メトキシフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：269(M+1)＆291(M+23)；Rt＝2.41分。
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：239(M+1)；Rt＝3.93分。
例11（一般手順（Ａ）） {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.58分。
例12（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-アセチルアミノフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.32分。
例13（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-フルオロフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：257(M+1)；Rt＝4.33分。
例14（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2-クロロフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：273(M+1)；Rt＝4.18分。
例15（一般手順（Ａ）） 4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]安息香酸メチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt：2.60分。
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝4.30分。
例16（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブチルフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：295(M+1)；Rt＝5.80分。
例17（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(1-フェニルエチル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08分。
例18（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸ベンジルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：253(M+1)；Rt＝3.88分。
例19（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸4-クロロベンジルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40分。
例20（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸2-クロロベンジルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：287(M+1)；Rt＝4.25分。
例21（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸4-メトキシベンジルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：283(M+1)；Rt＝3.93分。
例22（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸3-メトキシベンジルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：283(M+1)；Rt＝3.97分。
例23（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(1,2-ジフェニルエチル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：343(M+1)；Rt＝5.05分。
例24（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸3-ブロモベンジルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：331(M+1)；Rt＝4.45分。
例25（一般手順（Ａ）） 4-{[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝3.35分。
例26（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸フェネチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：267(M+1)；Rt＝4.08分。
例27（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(4-クロロフェニル)エチル]アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：301(M+1)；Rt＝4.50分。
例28（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(4-メトキシフェニル)エチル]アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝4.15分。
例29（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3-メトキシフェニル)エチル]アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝4.13分。
例30（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3-クロロフェニル)エチル]アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：301(M+1)；Rt＝4.55分。
例31（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2,2-ジフェニルエチル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：343(M+1)；Rt＝5.00分。
例32（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3,4-ジクロロフェニル)メチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：321(M+1)；Rt＝4.67分。
例33（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルフェニルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：253(M+1)；Rt＝3.82分。
例34（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸ベンジルメチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：267(M+1)；Rt＝4.05分。
例35（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)エチル]メチル-アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：345(M+1)；Rt＝4.37分。
例36（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸メチルフェネチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：281(M+1)；Rt＝4.15分。
例37（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸[2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチル]メチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：341(M+1)；Rt＝3.78分。
例38（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル)メチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：297(M+1)；Rt＝3.48分。
例39（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-ブロモフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝3.19分。
例40（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブロモフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝3.18分。
例41（一般手順（Ａ）） {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]ベンゾイルアミノ}酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：340(M+1)；Rt＝1.71分。
例42（一般手順（Ａ）） {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt＝2.02分。
例43（一般手順（Ａ）） 3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：309(M+1)；Rt＝3.19分。
例44（一般手順（Ａ）） {3-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt＝2.10分。
例45（一般手順（Ａ）） 2-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェノキシ}-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：341(M+1)；Rt＝2.42分。
例46（一般手順（Ａ）） 3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]ベンゾイルアミノ}プロピオン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：354(M+1)；Rt＝1.78分。
例47（一般手順（Ａ）） 3-{4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：311(M+1)；Rt＝2.20分。
例48（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ベンジルオキシフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：345(M+1)；Rt＝3.60分。
例49（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-クロロ-4-メトキシフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：303(M+1)；Rt＝2.88分。
例50（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-フェノキシフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：331(M+1)；Rt＝3.62分。
例51（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(4-ブトキシフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：311(M+1)；Rt＝3.59分。
例52（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3-ブロモ-4-トリフルオロメトキシフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：402(M+1)；Rt＝3.93分。
例53（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(3,5-ジクロロ-4-ヒドロキシフェニル)アミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：323(M+1)；Rt＝2.57分。
例54（一般手順（Ａ）） 4-{[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：297(M+1)；Rt＝1.86分。
例55（一般手順（Ａ）） {4-[(1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボニル)アミノ]フェニルスルファニル}酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：329(M+1)；Rt＝2.34分。
例56 N-(1H-ベンゾトリアゾール-5-イル)アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：177(M+1)；Rt＝0.84分。
例57（一般手順（Ａ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸-4-ニトロベンジルアミド
Figure 0004554207
 一般式Ｉ2の化合物の調製のための一般手順（Ｂ）：
Figure 0004554207
 ここでX，Y，EおよびR10は上述の定義のとおりであり、Eは任意に、４つ以下の任意の置換基、すなわち上述で定義したR13、R14、R15およびR15Aを含む。
この化学反応はよく知られており（例えばLohray et al., J. Med. Chem., 1999, 42，2569-81）、一般に、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、安息香酸ピペリジニウムまたはアミン（例えばピペリジン、トリエチルアミン等）のような塩基の存在下にて、溶媒（例えば酢酸、エタノール、メタノール、DMSO、DMF、NMP、トルエン、ベンゼン）またはこれら溶媒のうち２つ以上からなる混合物中で、カルボニル化合物（アルデヒドまたはケトン）をヘテロ環（例えばチアゾリジン-2,4-ジオン(X＝O；Y＝S)、ローダニン(X＝Y＝S)およびヒダントイン(X＝O；Y＝NH)と反応することにより行われる。この反応は、室温または上昇された温度で、最も頻繁には混合物の沸点または沸点近くで行われる。任意に、形成された水の共沸除去を行うことができる。
この一般手順（Ｂ）を以下の例においてさらに説明する：
例58（一般手順（Ｂ）） 5-(3-フェノキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 酢酸(1mL)中のチアゾリジン-2,4-ジオン(90％，78mg，0.6mmol)および酢酸アンモニウム(92mg，1.2mmol)の溶液を3-フェノキシベンズアルデヒド(52μL，0.6mmol)に添加し、得られた混合物を115℃で16時間振とうした。冷却後、この混合物を真空下にて濃縮して標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：298(M+1)；Rt＝4.54分。
以下の例における化合物を同様に調製した。任意に、化合物は、真空下にての濃縮の代わりに、濾過および水、エタノール及び／またはヘプタンを用いた洗浄によりさらに精製することもできる。また必要に応じ、化合物は、エタノール、水及び／またはヘプタンを用いた洗浄、または分取用HPLCのようなクロマトグラフィーにより精製することができる。
例59（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：249(M+1)；Rt＝4.90分。
例60（一般手順（Ｂ）） 5-ナフタレン-1-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝4.16分。
例61（一般手順（Ｂ）） 5-ベンジリデン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：206(M+1)；Rt＝4.87分。
例62（一般手順（Ｂ）） 5-(4-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：263(M+1)；Rt＝4.90分。
例63（一般手順（Ｂ）） 5-(4-クロロ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：240(M+1)；Rt＝5.53分。
例64（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ニトロ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：251(M+1)；Rt＝4.87分。
例65（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：252(M+1)；Rt＝4.07分。
例66（一般手順（Ｂ）） 5-(4-メチルスルファニル-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：252(M+1)；Rt＝5.43分。
例67（一般手順（Ｂ）） 5-(3-フルオロ-4-メトキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.97分。
例68（一般手順（Ｂ）） 5-(4-tert-ブチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：262(M+1)；Rt＝6.70分。
例69（一般手順（Ｂ））
N-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：263(M+1)；Rt＝3.90分。
例70（一般手順（Ｂ）） 5-フェニル4-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：282(M+1)；Rt＝4.52分。
例71（一般手順（Ｂ）） 5-(4-フェノキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：298(M+1)；Rt＝6.50分。
例72（一般手順（Ｂ）） 5-(3-ベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：312(M+1)；Rt＝6.7分。
例73（一般手順（Ｂ）） 5-(3-p-トリルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：312(M+1)；Rt＝6.87分。
例74（一般手順（Ｂ）） 5-ナフタレン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝4.15分。
例75（一般手順（Ｂ）） 5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)，Rt＝3.18分。
例76（一般手順（Ｂ）） 5-(4-クロロベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝4.51分。
例77（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：265(M+1)；Rt＝5.66分。
例78（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ニトロベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：267(M+1)；Rt＝3.94分。
例79（一般手順（Ｂ）） 5-(4-メチルスルファニルベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：268(M+1)；Rt＝6.39分。
例80（一般手順（Ｂ）） 5-(3-フルオロ-4-メトキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：270(M+1)；Rt＝5.52分。
例81（一般手順（Ｂ）） 5-ナフタレン-2-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝6.75分。
例82（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ジエチルアミノベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：293(M+1)；Rt＝5.99分。
例83（一般手順（Ｂ）） 5-フェニル4-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：298(M+1)；Rt＝7.03分。
例84（一般手順（Ｂ）） 5-(3-フェノキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：314(M+1)；Rt＝6.89分。
例85（一般手順（Ｂ）） 5-(3-ベンジルオキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：328(M+1)；Rt＝6.95分。
例86（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ベンジルオキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：328(M+1)；Rt＝6.89分。
例87（一般手順（Ｂ）） 5-ナフタレン-1-イルメチレン-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝6.43分。
例88（一般手順（Ｂ）） 5-(3-メトキシベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：236(M+1)；Rt＝3.05分。
例89（一般手順（Ｄ）） 4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸エチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：392(M+23)，Rt＝4.32分。
例90（一般手順（Ｄ）） 4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-ブチル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：410(M+23)；Rt＝3.35分。
例91（一般手順（Ｂ）） 5-(3-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：285(M+1)；Rt＝4.01分。
例92（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：285(M+1)；Rt＝4.05分。
例93（一般手順（Ｂ）） 5-(3-クロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：240(M+1)；Rt＝3.91分。
例94（一般手順（Ｂ）） 5-チオフェン-2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：212(M+1)；Rt＝3.09分。
例95（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ブロモチオフェン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：291(M+1)；Rt＝3.85分。
例96（一般手順（Ｂ）） 5-(3,5-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：274(M+1)；Rt＝4.52分。
例97（一般手順（Ｂ）） 5-(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：259(M+1)；Rt＝3.55分。
例98（一般手順（Ｂ）） 5-(1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：245(M+1)；Rt＝2.73分。
例99（一般手順（Ｂ）） 5-フルオレン-9-イリデンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：280(M+1)；Rt＝4.34分。
例100（一般手順（Ｂ）） 5-(1-フェニルエチリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：220(M+1)；Rt＝3.38分。
例101（一般手順（Ｂ）） 5-[1-(4-メトキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)；Rt＝3.55分。
例102（一般手順（Ｂ）） 5-(1-ナフタレン-2-イル-エチリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：270(M+1)；Rt＝4.30分。
例103（一般手順（Ｂ）） 5-[1-(4-ブロモフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：300(M+1)；Rt＝4.18分。
例104（一般手順（Ｂ）） 5-(2, 2-ジフェニルエチリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：296(M+1)；Rt＝4.49分。
例105（一般手順（Ｂ）） 5-[1-(3-メトキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)；Rt＝3.60分。
例106（一般手順（Ｂ）） 5-[1-(6-メトキシナフタレン-2-イル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：300(M+1)；Rt＝4.26分。
例107（一般手順（Ｂ）） 5-[1-(4-フェノキシフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：312(M+1)；Rt＝4.68分。
例108（一般手順（Ｂ）） 5-[1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)エチリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：268(M+1)；Rt＝3.58分。
例109（一般手順（Ｂ）） 5-[1-(3-ブロモフェニル)-エチリデン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：300(M+1)；Rt＝4.13分。
例110（一般手順（Ｂ）） 5-アントラセン-9-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：306(M+1)；Rt＝4.64分。
例111（一般手順（Ｂ）） 5-(2-メトキシナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.02分。
例112（一般手順（Ｂ）） 5-(4-メトキシナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.31分。
例113（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ジメチルアミノナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：299(M+1)；Rt＝4.22分。
例114（一般手順（Ｂ）） 5-(4-メチルナフタレン-1-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：270(M+1)；Rt＝4.47分。
例115（一般手順（Ｂ）） 5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例116 5-ピリジン-2-イルメチル-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 テトラヒドロフラン(300mL)中の5-ピリジン-2-イルメチレン-チアゾリジン-2,4-ジオン(5g)を10％Pd/C(1g)に添加し、この混合物を大気圧で16時間水素化した。さらに10％Pd/C(5g)を添加し、この混合物を50psiで16時間水素化した。濾過および真空下にての蒸発の後、残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(1：1)を用いて溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより標題化合物(0.8g，16％)を固体で得た。TLC：Rf＝0.30(SiO2；EtOAc：ヘプタン1：1)。
例117（一般手順（Ｂ）） 5-(1H-イミダゾール-4-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例118（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ベンジルオキシ-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：6,43分；99％(2A)。
例119（一般手順（Ｂ）） 5-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)ベンジリデン]-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 例120（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ブトキシベンジリデン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
Figure 0004554207
 例121（一般手順（Ｂ）） 5-(3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：236(M+1)；Rt＝4.97分。
例122（一般手順（Ｂ）） 5-(3-メトキシベンジリデン)イミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：219(M+1)；Rt＝2.43分。
例123（一般手順（Ｂ）） 5-(4-メトキシベンジリデン)イミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：219(M+1)；Rt＝2.38分。
例124（一般手順（Ｂ）） 5-(2,3-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例125（一般手順（Ｂ）） 5-ベンゾフラン-7-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：247(M+1)；Rt＝4.57分。
例126（一般手順（Ｂ）） 5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：250(M+1)；Rt＝4.00分。
例127（一般手順（Ｂ）） 5-(4-メトキシ-2,3-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：264(M+1)；Rt＝5.05分。
例128（一般手順（Ｂ）） 5-(2-ベンジルオキシ-3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：342(M+1)；Rt＝5.14分。
例129（一般手順（Ｂ）） 5-(2-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：222(M+1)；Rt＝3.67分。
例130（一般手順（Ｂ）） 5-(2,4-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：7.60(2H，s)，7.78(1H，s)，7.82(1H，s)。
例131（一般手順（Ｂ）） 5-(2-クロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：7.40(1H，t)，7.46(1H，t)，7.57(1H，d)，7.62(1H，d)，7.74(1H，s)。
例132（一般手順（Ｂ）） 5-(2-ブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：7.33(1H，t)，7.52(1H，t)，7.60(1H，d)，7.71(1H，s)，7.77(1H，d)。
例133（一般手順（Ｂ）） 5-(2,4-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：266(M+1)；Rt＝4.40分。
例134（一般手順（Ｂ）） 5-(2-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：236(M+1)；Rt＝4.17分。
例135（一般手順（Ｂ）） 5-(2,6-ジフルオロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：242(M+1)；Rt＝4.30分。
例136（一般手順（Ｂ）） 5-(2,4-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：234(M+1)；Rt＝5.00分。
例137（一般手順（Ｂ）） 5-(2,4,6-トリメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：296(M+1)；Rt＝4.27分。
例138（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ヒドロキシ-2-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：252(M+1)；Rt＝3.64分。
例139（一般手順（Ｂ）） 5-(4-ヒドロキシナフタレン-1-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝7.04(1H，d)，7.57(2H，m)，7.67(1H，t)，8.11(1H，d)，8.25(1H，d)，8.39(1H，s)，11.1(1H，s)，12.5(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：272(M+1)；Rt＝3.44分。
例140（一般手順（Ｂ）） 5-(2-トリフルオロメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：290(M+1)；Rt＝4.94分。
例141（一般手順（Ｂ）） 5-フェニル2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：282(M+1)；Rt＝5.17分。
例142（一般手順（Ｂ）） 5-(2-ベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：312(M+1)；Rt＝5.40分。
例143（一般手順（Ｂ）） 5-アダマンタン-2-イリデンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：250(M+1)；Rt＝4.30分。
一般式Ｉ2の化合物の調製のための一般手順（Ｃ）：
Figure 0004554207
 ここでX、Y、E、およびR10は上述したとおりであり、Eは任意に、４つ以下の任意の置換基、すなわち上述で定義したR13、R14、R15およびR15Aを含む。
この一般手順（Ｃ）は一般手順（Ｂ）と極めて似ており、以下の例においてさらに説明する：
例144（一般手順（Ｃ）） 5-(3,4-ジブロモベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 ヨード-2,4-ジオン(90％，65mg，0.5mmol)、3,4-ジブロモベンズアルデヒド(132mg，0.5mmol)、およびピペリジン(247μL，2.5mmol)の混合物を酢酸(2mL)中で110℃で16時間振とうした。冷却後、この混合物を真空下にて乾燥するまで濃縮した。得られた粗成物を水とともに振とうし、遠心分離し、浮遊物を廃棄した。続いて残渣をエタノールとともに振とうし、遠心分離し、浮遊物を廃棄し、残渣をさらに乾燥するまで蒸発させて標題化合物を得た。
1H NMR(アセトン-d6)：δH 7.99(d，1H)，7.90(d，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，1H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：364(M+1)；Rt＝4.31分。
以下の例の化合物を同様に調製した。任意に、これら化合物を、真空下にて濃縮する代わりに、濾過によりさらに精製し、水で洗浄することもできる。また任意に、化合物をエタノール、水及び／またはヘプタンを用いた洗浄または分取用HPLCにより精製することもできる。
例145（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ヒドロキシ-3-ヨード-5-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点＝256℃；1H NMR(DMSO-d6)＝12.5(s，broad，1H)，10.5(s，broad，1H)，7.69(s，1H)，7.51(d，1H)，7.19(d，1H)3.88(s，3H)，13C NMR(DMSO-d6)δc＝168.0，167.7，149.0，147.4，133.0，131.2，126.7，121.2，113.5，85.5，56.5；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：378(M+1)；Rt＝3.21分。
例146（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：250(M+1)；Rt＝2.45分。
例147（一般手順（Ｃ）） 4-[5-ブロモ-6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-2-イルオキシメチル]-安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：506(M+23)；Rt＝4.27分。
例148（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ブロモ-2,6-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.36分。
例149（一般手順（Ｃ）） 5-(6-ヒドロキシ-2-ナフチルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点310-314℃，1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.5(s，broad，1H)，8.06(d，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.86(s，1H)，7.58(dd，1H)，7.20-7.12(m，2H)。13C NMR(DMSO-d6)：δc＝166.2，165.8，155.4，133.3，130.1，129.1，128.6，125.4，125.3，125.1，124.3，120.0，117.8，106.8；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝3.12分。
出発物質，6-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルバルデヒドの調製：
6-シアノ-2-ナフタレンカルバルデヒド(1.0g，5.9mmol)を窒素下にて乾燥ヘキサン(15mL)中に溶解させた。溶液を−60℃にまで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAH)(15mL，ヘキサン中に1M)の溶液を滴下添加した。添加後、溶液を室温で一晩放置した。塩化アンモニウム飽和溶液(20mL)を添加し、この混合物を室温で20分撹拌し、続いてH2SO4水溶液(10％溶液，15mL)を添加し、続いて全ての塩が溶解するまで水を添加した。得られた溶液を酢酸エチルを用いて抽出し(3x)、合体した有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて0.89gの6-ヒドロキシ-2ナフタレンカルバルデヒドを得た。
融点：153.5-156.5℃；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：173(M+1)；Rt＝2.67分；1H NMR(DMSO-d6)：δH＝10.32(s，1H)，8.95(d，1H)，10.02(s，1H)，8.42(s，broad，1H)，8.01(d，1H)，7.82-7.78(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)。
6-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルバルデヒドの代替的調製：
THF(600mL)中の6-ブロモ-2-ヒドロキシナフタレン(25.3g，0.113mol)の撹拌した冷却混合物に、−78℃でN-BuLi(2.5M，100mL，0.250mol)を滴下添加した。混合物は黄色に変わり、温度は−64℃にまで上昇した。約５分後、懸濁が現れた。添加後、この混合物を−78℃で維持した。20分後、THF(100mL)中のDMF(28.9mL，0.373mol)の溶液を20分にわたり添加した。添加後、この混合物を室温にまでゆっくりと昇温させた。１時間後、この混合物を氷／水(200mL)中に注いだ。混合物にクエン酸をpH５になるまで添加した。この混合物を0.5時間撹拌した。酢酸エチル(200mL)を添加し、有機層を分離し、塩水(100mL)を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣に20％酢酸エチルを含むヘプタン(約50mL)を添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混合物を濾過し、固体を酢酸エチルを用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて16gの標題化合物を得た。
例150（一般手順（Ｃ）） 5-(3-ヨード-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジエン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H NMR(DMSO-d6)：δH12.55(s，broad，1H)，8.02(d，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，1H)7.18(d，1H)，3.88(s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)：δ168.1，167.7，159.8，141.5，132.0，130.8，128.0，122.1，112.5，87.5，57.3。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：362(M+1)；Rt＝4.08分。
出発物質，3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドの調製：
4-メトキシベンズアルデヒド(0.5g，3.67mmol)およびトリフルオロ酢酸銀(0.92g，4.19mmol)をジクロロメタン(25mL)中で混合した。ヨード(1.19g，4.7mmol)を少量ずつ添加し、この混合物を一晩室温で窒素下にて撹拌した。続いてこの混合物を濾過し、残渣をDCMを用いて洗浄した。合体した濾液を、チオ硫酸ナトリウム水(1M)を用いて色が消えるまで処理した。続いてジクロロメタンを用いて抽出し(3×20mL)、続いてMgSO4を用いて乾燥し、真空下での蒸発を経て0.94gの3-ヨード-4-メトキシベンズアルデヒドを得た。
融点104-107℃；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：263(M+1)；Rt＝3.56分。；1H NMR(CDCl3)：δH＝8.80(s，1H)，8.31(d，1H)，7.85(dd，1H)6.92(d，1H)，3.99(s，3H)。
例151（一般手順（Ｃ）） 5-(1-ブロモナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：=336(M+1)；Rt＝4.46分。
例152（一般手順（Ｃ）)1-[5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸エチルエステル
Figure 0004554207
 1H NMR(DMSO-d6)：δH＝7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，4.10(q，2H)，4.0-3.8(m，2H)，3.40-3.18(m，2H)，2.75-2.60(m，1H)，2.04-1.88(m，2H)，1.73-1.49(m，2H)，1.08(t，3H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：368(M+1)；Rt＝3.41分。
例153（一般手順（Ｃ）） 5-(2-フェニル[1,2,3]トリアゾール-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.6(s，broad，1H)，8.46(s，1H)，8.08(dd，2H)，7.82(s，1H)，7.70-7.45(m，3H)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：273(M+1)；Rt＝3.76分。
例154（一般手順（Ｃ）） 5-(キノリン-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：257(M+1)；Rt＝2.40分。
例155（一般手順（Ｃ）） 5-(6-メチルピリジン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.35(s，broad，1H)，7.82(t，1H)，7.78(s，1H)，7.65(d，1H)，7.18(d，1H)，2.52(s，3H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：221(M+1)；Rt＝3.03分。
例156（一般手順（Ｃ）） 5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-フラン-2-イルメチル酢酸塩
Figure 0004554207
 1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.46(s，broad，1H)，7.58(s，1H)，7.05(d，1H)，6.74(s，1H)，5.13(s，2H)，2.10(s，3H)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：208(M-CH3COO)；Rt＝2.67分。
例157（一般手順（Ｃ）） 5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フラン-2-スルホン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：276(M+1)；Rt＝0.98分。
例158（一般手順（Ｃ）） 5-(5-ベンジルオキシ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：352(M+1)；Rt＝3.01分。
例159（一般手順（Ｃ）） 5-(キノリン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：257(M+1)；Rt＝3.40分。
例160（一般手順（Ｃ）） 5-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)チオフェン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：256(M+1)；Rt＝1.96分。
例161（一般手順（Ｃ）） 5-(2-フェニル1H-イミダゾール-4-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝2.89分。
例162（一般手順（Ｃ）） 5-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：272(M+1)；Rt＝1.38分。
例163（一般手順（Ｃ）） 5-(9-エチル-9H-カルバゾール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：323(M+1)；Rt＝4.52分。
例164（一般手順（Ｃ）） 5-(1,4-ジメチル-9H-カルバゾール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：323(M+1)；Rt＝4.35分。
例165（一般手順（Ｃ）） 5-(2-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：259(M+1)；Rt＝3.24分。
例166（一般手順（Ｃ）） 5-(2-エチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 ジエチルエーテル(100mL)中に溶解した2-メチルインドール(1.0g，7.6mmol)を窒素下にて、N-ブチルリチウム(ペンタン中に2M，22.8mmol)およびtert-ブトキシドカリウム(15.2mmol)を用いて、室温で30分撹拌しながら処理した。温度を−70℃にまで低下させ、ヨウ化メチル(15.2mmol)を添加し、得られた混合物を−70℃で２時間撹拌した。次いで５滴の水を添加し、混合物を室温にまで昇温させた。続いて、この混合物を水(300mL)中に注ぎ、1N 塩酸によりpHを６に調整し、この混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。有機相をNa2SO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ヘプタン/エーテル(4/1)を溶出剤として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより720mg(69％)の2-エチルインドールを得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝10.85(1H，s)；7.39(1H，d)；7.25(1H，d)；6.98(1H，t)；6.90(1H，t)；6.10(1H，s)；2.71(2H，q)；1.28(3H，t)。
DMF(2mL)中に溶解した2-エチルインドール(0.5g，3.4mmol)を、低温の（０℃）予め混合（30分）したDMF(1.15mL)およびオキシ塩化リン(0.64g，4.16mmol)の混合物に添加した。2-エチルインドールの添加後、この混合物を40℃にまで１時間加熱し、水(5mL)を添加し、1N 水酸化ナトリウムによりpHを５に調整した。続いてこの混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、有機相を分離させ、MgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて2-エチルインドール-3-カルバルデヒド(300mg)を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：174(M+1)；Rt.＝2.47分。
2-エチルインドール-3-カルバルデヒド(170mg)を、一般手順（Ｃ）に従いチアゾリジン-2,4-ジオンを用いて処理し、標題化合物(50mg)を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：273(M+1)；Rt＝3.26分。
例167（一般手順（Ｃ）） 5-[2-(4-ブロモフェニルスルファニル)-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：447(M+1)；Rt＝5.25分。
例168（一般手順（Ｃ）） 5-[2-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-ナフタレン-1-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）:(anyone 1)m/z：430(M+1)；Rt＝5.47分。
例169（一般手順（Ｃ）） 5-{4-[3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロペニル]-ベンジリデン}チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：416(M+1)；Rt＝5.02分。
例170（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ピリジン-2-イルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：283(M+1)，Rt＝2.97分。
例171（一般手順（Ｃ）） 5-(3,4-ビスベンジルオキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：418(M+1)；Rt＝5.13分。
例172（一般手順（Ｃ）） 5-[4-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：357(M+1)；Rt＝4.45分。
例173（一般手順（Ｃ）） 5-(2-フェニル1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：321(M+1)；Rt＝3.93分。
例174（一般手順（Ｃ）） 5-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：351(M+1)；Rt＝4.18分。
例175（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：222(M+1)；Rt＝2.42分。
例176（一般手順（Ｃ）） 5-(1-メチル-1H-インドール-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.60(s，broad，1H)，7.85(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.38(dt，1H)，7.11(dt，1H)，6.84(s，1H)，3.88(s，3H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：259(M+1)；Rt＝4.00分。
例177（一般手順（Ｃ）） 5-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点330-333℃，1H NMR(DMSO-d6)：OH＝12.62(s，broad，1H)，8.95(d，1H)，8.20(s，1H)，8.12(dd，1H)，7.98(s，broad，1H)，7.68(d，1H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：290(M+1)；Rt＝3.18分。
例178（一般手順（Ｃ）） 5-(6-メトキシナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.27分。
例179（一般手順（Ｃ）） 5-(3-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：314(M+1)，Rt＝3.96分。
例180（一般手順（Ｃ）） 3-{(2-シアノエチル)-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アミノ}プロピオニトリル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：327(M+1)；Rt＝2.90分。
例181（一般手順（Ｃ）） 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸メチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：303(M+1)；Rt＝3.22-3-90分。
例182 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸ペンチルエステル
Figure 0004554207
 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-6-カルボン酸メチルエステル(例181，59mg；0.195mmol)をペンタノール(20mL)中に145℃で16時間撹拌した。この混合物を乾燥するまで蒸発させて標題化合物(69mg)を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：359(M+1)；Rt＝4.25分。
例183（一般手順（Ｃ）） 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-7-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：289(M+1)；Rt＝2.67分。
例184（一般手順（Ｃ）） 5-(1-ベンジルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：335(M+1)；Rt＝4.55分。
例185（一般手順（Ｃ）） 5-(1-ベンゼンスルホニルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：＝385(M+1)；Rt＝4.59分。
例186（一般手順（Ｃ）） 5-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：290(M+1)；Rt＝3.45分。
例187（一般手順（Ｃ）） 5-[4-(4-ニトロベンジルオキシ)-ベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：357(M+1)；Rt＝4.42分。
例188（一般手順（Ｃ）） 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-カルボン酸エチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝4.35分。
例189（一般手順（Ｃ）） 5-[2-(4-ペンチルベンゾイル)-ベンゾフラン-5-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：420(M+1)；Rt＝5.92分。
例190（一般手順（Ｃ）） 5-[1-(2-フルオロベンジル)-4-ニトロインドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）:（Anyone 1）m/z：398(M+1)；Rt＝4.42分。
例191（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ベンジルオキシインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.95分。
例192（一般手順（Ｃ）） 5-(4-イソブチルベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：262(M+1)；Rt＝4.97分。
例193（一般手順（Ｃ）） トリフルオロメタンスルホン酸4-(2,4-ジオキソチアゾリジン5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.96分。
出発物質の調製：
4-ヒドロキシ-1-ナフトアルデヒド(10g，58mmol)をピリジン(50mL)中に溶解させ、この混合物を０〜５℃にまで冷却した。撹拌しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸(11.7mL，70mmol)を滴下添加した。添加が完了した後、この混合物を室温にまで昇温させ、ジエチルエーテル(200mL)を添加した。この混合物を水(2×250mL)、塩酸(3N，200mL)、および塩化ナトリウム飽和水溶液(100mL)を用いて洗浄した。乾燥(MgSO4)、濾過、および真空下での濃縮の後、残渣を、酢酸エチルおよびヘプタン(1：4)の混合物を用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。これにより8.35g(47％)のトリフルオロメタンスルホン酸4-ホルミルナフタレン-1-イルエステを得た，融点44-46.6℃。
例194（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ニトロインドール-3-イルメチレン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：290(M+1)；Rt＝3.14分。
例195（一般手順（Ｃ）） 5-(3,5-ジブロモ-4-ヒドロキシ-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 1H NMR(DMSO-d6)：δH＝12.65(broad，1H)，10.85(broad，1H)，7.78(s，2H)，7.70(s，1H)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：380(M+1)；Rt＝3.56分。
例196（一般手順（Ｃ）)
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：385(M+1)；Rt＝5.08分。
例196〜199の出発物質の調製のための一般手順：
インドール-3-カルバルデヒド(3.8g，26mmol)を、そのインドールカルシウム塩への完全変換(full conversion)の指標が得られるまで、アセトン(200mL)中でにおいて水酸化カリウム(1.7g)と共に室温で撹拌した。続いてこの溶液を乾燥するまで真空下で蒸発させた。残渣をアセトン中に溶解させ、2.6mmol/20mLを含んだ溶液を得た。
この溶液の20mL部(portions)を、等分子量の臭化アリルメチルとアセトン(10mL)中で混合させた。この混合物を室温で４日間撹拌し、続いて乾燥するまで蒸発させ、HPLC-MSによりチェックした。粗成物、1-ベンジル化されたインドール-3-カルバルデヒドを、一般手順Ｃを用いたチアゾリジン-2,4-ジオンとの反応に使用した。
例197（一般手順（Ｃ）） 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イルメチル]安息香酸メチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：393(M+1)；Rt＝4.60分。
例198（一般手順（Ｃ）） 5-(1-(9,10-ジオキソ-9,10-ジヒドロアントラセン-2-イルメチル)-1H-インドール-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：465(M+1)；Rt＝5.02分。
例199（一般手順（Ｃ）） 4'-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イルメチル]フェニル2-カルボニトリル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：458(M+23)；Rt＝4.81分。
例200（一般手順（Ｃ）） 3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メチルインドール-1-イルメチル]ベンゾニトリル
Figure 0004554207
 2-メチルインドール-3-カルバルデヒド(200mg，1.26mmol)を、3-ブロモメチルベンゼンカルボニトリル(1.26mmol)のスラリに、続いてDMF(2mL)中の60％水素化ナトリウム(1.26mmol)に添加した。この混合物を16時間振とうし、乾燥するまで蒸発させ、水およびエタノールを用いて洗浄した。残渣を、一般手順Ｃに従いチアゾリジン-2,4-ジオンを用いて処理し、標題化合物(100mg)を得た。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：374(M+1)；Rt＝3.95分。
例201（一般手順（Ｃ）） 5-(1-ベンジル-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 この化合物を、例200に記載した化合物と同様に、臭化ベンジルおよび2-メチルインドール-3-カルバルデヒドから調製し、続いてチアゾリジン-2,4-ジオンとの反応を経て50mgの標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：349(M+1)；Rt＝4.19分。
例202 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2-メチルインドール-1-イルメチル]安息香酸メチルエステル
Figure 0004554207
 この化合物を、例200に記載した化合物と同様に、4-(ブロモメチル)安息香酸メチルエステルおよび2-メチルインドール-3-カルバルデヒドから調製し、チアゾリジン-2,4-ジオンと反応させた。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：407(M+1)；Rt＝4.19分。
例203（一般手順（Ｃ）） 5-(2-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：293(M+1)；Rt＝4.10分。
例204（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨード-ベンジリデン)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：474(M+1)；Rt＝6.61分。
例205（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ヒドロキシ-3-ヨードベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：348(M+1)；Rt＝3.1分，1H-NMR：(DMSO-d6)：11.5(1H，broad)；7.95(1H，d)；7.65(1H，s)；7.45(1H，dd)；7.01(1H，dd)；3.4(1H，broad)。
例206（一般手順（Ｃ）） 5-(2,3,6-トリクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 H PLC-MS（方法Ｃ）：m/z：309(M+1)；Rt＝4.07分。
例207（一般手順（Ｃ）） 5-(2,6-ジクロロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点152-154℃。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：274(M+1)，Rt＝3.70分，1H-NMR：(DMSO-d6)：12.8(1H，broad)；7.72(1H，s)；7.60(2H，d)；7.50(1H，t)。
例208（一般手順（Ｃ）） 5-[1-(2,6-ジクロロ-4-トリフルオロメチルフェニル)-2,5-ジメチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+1)；Rt＝4.81分。
例209（一般手順（Ｃ）） 5-[1-(3,5-ジクロロフェニル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：508(M+1)；Rt＝4.31分。
例210（一般手順（Ｃ）） 5-[1-(2,5-ジメトキシフェニル)-5-(4-メタンスルホニルフェニル)-2-メチル-1H-ピロル-3-イルメチレン]-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：499(M+1)；Rt＝3.70分。
例211（一般手順（Ｃ）） 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-2,5-ジメチルピロル-1-イル]安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：342(M+1)；Rt＝3.19分。
例212（一般手順（Ｃ）） 5-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：282( M+1)；Rt＝2.56，融点＝331-333℃
例213（一般手順（Ｃ）） 5-(2,6-ジメチルベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点：104-105℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：234(M+1)；Rt＝3.58分。
例214（一般手順（Ｃ）） 5-(2,6-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点：241-242℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：266(M+1)；Rt＝3.25分；
例215（一般手順（Ｃ）） 5-[4-(2-フルオロ-6-ニトロベンジルオキシ)-2,6-ジメトキシベンジリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点：255-256℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：435(M+1)，Rt＝4.13分。
例216（一般手順（Ｃ）） 5-ベンゾフラン-2-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：246(M+1)；Rt＝3.65分、融点＝265-266℃。
例217（一般手順（Ｃ）） 5-[3-(4-ジメチルアミノフェニル)アリリデン]チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：276(M+1)；Rt＝3.63，融点＝259-263℃。1H-NMR:(DMSO-d6)δ＝12.3(1H，broad)；7.46(2H，d)；7.39(1H，d)；7.11(1H，d)；6.69(2H，d)；6.59(1H，dd)；2.98(3H，s)。
例218（一般手順（Ｃ）） 5-(2-メチル-3-フェニルアリリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点：203-210℃，HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：246(M+1)；Rt＝3.79分。
例219（一般手順（Ｃ）） 5-(2-Chlor-3-フェニルアリリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点：251-254℃。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：266(M+1；Rt＝3.90分。
例220（一般手順（Ｃ）） 5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 融点：338-347℃。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：273(M+1)；Rt＝2.59分。
例221（一般手順（Ｃ）） 5-(2,4,6-トリブロモ-3-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：459(M+1)；Rt＝3.65分。
例222（一般手順（Ｃ）） 5-(5-ブロモ-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：339(M+1)；Rt＝3.37分。
例223（一般手順（Ｃ）） 5-(7-ブロモ-2-メチルインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：319(M+1)；Rt＝3.48分。
例224（一般手順（Ｃ）） 5-(6-ブロモインドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：325(M+1)；Rt＝3.54分。
例225（一般手順（Ｃ）） 5-(8-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：287(M+1)；Rt＝2.86分。
例226（一般手順（Ｃ）） 5-(6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：303(M+1)；Rt＝2.65分。
例227（一般手順（Ｃ）） 5-キノリン-3-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：257(M+1)；Rt＝2.77分。
例228（一般手順（Ｃ）） 5-(8-ヒドロキシキノリン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：273(M+1)；Rt＝3.44分。
例229（一般手順（Ｃ）） 5-キノリン-8-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：257(M+1)；Rt＝3.15分。
例230（一般手順（Ｃ）） 5-(1-ブロモ-6-メトキシナフタレン-2-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：366(M+1)；Rt＝4.44分。
例231（一般手順（Ｃ）） 5-(6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：287(M+1)；Rt＝2.89分。
例232（一般手順（Ｄ）） 5-(2,6-ジクロロ-4-ジベンジルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：469(M+1)；Rt＝5.35分。
他の好ましい化合物には3',5'-ジクロロ-4'-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル4-カルボン酸：
Figure 0004554207
 が含まれる。
以下の化合物は商業的に入手可能であり、一般手順（Ｂ）及び／又は（Ｃ）を用いて調製してよい。
例233 5-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イルメチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例234 5-ピリジン-4-イルメチレンチアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例235 5-(3-ブロモ-4-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例236 5-(3-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例237 5-シクロヘキシリデン-1,3-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例238 5-(3,4-ジヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例239 5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例240 5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-5-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例241 5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例242 5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例243 5-(3-ブロモ-5-エトキシ-4-ヒドロキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例244 5-(3-エトキシ-4-ヒドロキシ-5-ニトロベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例245
Figure 0004554207
 例246
Figure 0004554207
 例247
Figure 0004554207
 例248
Figure 0004554207
 例249
Figure 0004554207
 例250
Figure 0004554207
 例251
Figure 0004554207
 例252
Figure 0004554207
 例253
Figure 0004554207
 例254
Figure 0004554207
 例255
Figure 0004554207
 例256
Figure 0004554207
 例257 5-(3-ヒドロキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-チアゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0004554207
 例258
Figure 0004554207
 例259
Figure 0004554207
 例260
Figure 0004554207
 例261
Figure 0004554207
 例262
Figure 0004554207
 例263
Figure 0004554207
 例264
Figure 0004554207
 例265
Figure 0004554207
 例266
Figure 0004554207
 例267
Figure 0004554207
 例268
Figure 0004554207
 例269
Figure 0004554207
 例270
Figure 0004554207
 例271
Figure 0004554207
 例272
Figure 0004554207
 例273
Figure 0004554207
 例274
Figure 0004554207
 例275
Figure 0004554207
 例276
Figure 0004554207
 例277
Figure 0004554207
 例278
Figure 0004554207
 例279
Figure 0004554207
 例280
Figure 0004554207
 例281
Figure 0004554207
 一般式Ｉ3の化合物の調製のための一般手順（Ｄ）：
Figure 0004554207
 ここで
X、Y、R10は上述のとおりであり、
nは１または３〜２０であり、
Eはアリレンまたはヘテルアリレン(４つ以下の任意の置換基、すなわち上記で定義したR13、R14、R15、およびR15Aを含んでいる）であり、
R’は、C1-C6-アルキルまたはベンジルのような標準的なカルボン酸保護基であり、Leaは、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のような脱離基である。
工程１はフェノール部分のアルキル化である。この反応は、炭酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムまたはカリウムのアルコキシドような塩基の存在下にて、DMF、NMP、DMSO、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルのような溶媒中で、R10-C(=O)-E-OHをω-ブロモ-アルカン-カルボン酸エステル（または合成相当物(synthetic equivalent)）と反応させることにより行われる。反応は20〜160℃で、通常は室温で行われるが、フェノール部分が１以上の置換基を有する場合、特に置換基がフェノールと相対的に、オルトの位置にある場合は、50℃以上の加熱が有益であり得る。このことは当業における熟練者に容易に認識されるであろう。工程２は、工程１からの産物の加水分解である。工程３は一般手順（Ｂ）および（Ｃ）と同様である。
この一般手順（Ｄ）を、以下の例においてさらに説明する：
例282（一般手順（Ｄ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 工程１：N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド(9.21g，75mmol)、炭酸カリウム(56g，410mmol)および4-ブロモブチル酸エチルエステル(12.9mL，90mmol)の混合物を勢いよく16時間室温で撹拌した。この混合物を濾過し、真空下にて濃縮して19.6g(100％)の4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸エチルエステルを油状物で得た。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.21(3H，t)，2.05(2H，p)，2.49(2H，t)，4.12(4H，m)，7.13(2H，d)，7.87(2H，d)，9.90(1H，s)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z＝237(M+1)；Rt＝3.46分。
工程２：4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸エチルエステル(19.6g，75mmol)をメタノール(250mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(100mL)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を真空下にて蒸発させ(40℃，120mBar)、残渣を1N 塩酸(110mL)を用いて酸性にした。この混合物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて14.3g(91％)の4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.99(2H，p)，2.42(2H，t)，4.13(2H，t)，7.14(2H，d)，7.88(2H，d)，9.90(1H，s)，12.2(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z＝209(M+1)；Rt＝2.19分。
工程３：チアゾジリン-2,4-ジオン(3.55g，27.6mmol)、4-(4-ホルミルフェノキシ)ブチル酸(5.74g，27.6mmol)、無水酢酸ナトリウム(11.3g，138mmol)および酢酸(100mL)を16時間還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、酢酸および水を用いて洗浄した。真空下での乾燥して2.74g(32％)の4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.97(2H，p)，2.40(2H，t)，4.07(2H，t)，7.08(2H，d)，7.56(2H，d)，7.77(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.5(1H，bs)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：308(M+1)；Rt＝2.89分。
例283（一般手順（Ｄ）） [3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
Figure 0004554207
 工程３：チアゾジリン-2,4-ジオン(3.9g，33mmol)、3-ホルミルフェノキシ酢酸(6.0g，33mmol)、無水酢酸ナトリウム(13.6g，165mmol)および酢酸(100mL)を16時間還流させた。冷却後、この混合物を濾過し、酢酸および水を用いて洗浄した。真空下で乾燥させて5.13g(56％)の[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.69(2H，s)，6.95(1H，dd)，7.09(1H，t)，7.15(1H，d)，7.39(1H，t)，7.53(1H，s)；HPLC-MS（方法Ａ）：m/z＝280(M+1)(弱いイオン化)；Rt＝2.49分。
以下の例における化合物を同様に調製した。
例284（一般手順（Ｄ）)3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリル酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ6.63(1H，d)，7.59-7.64(3H，m)，7.77(1H，s)，7.83(2H，m)。
例285（一般手順（Ｄ）） [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
Figure 0004554207
 トリエチルアミン塩：1H-NMR(DMSO-d6):δ5 4.27(2H，s)，6.90(2H，d)，7.26(1H，s)，7.40(2H，d)。
例286（一般手順（Ｄ）） 4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)安息香酸
Figure 0004554207
 例287（一般手順（Ｄ）） 3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)安息香酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.57(1H，s)，7.60(1H，t)，7.79(1H，dt)，7.92(1H，dt)，8.14(1H，t)。
例288（一般手順（Ｄ）） 4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.00(2H，p)，2.45(2H，t)，4.17(2H，t)，7.31(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.69(1H，d)，7.74(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：364(M+23)；Rt＝3.19分。
例289（一般手順（Ｄ）） 4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H，p)，2.46(2H，t)，4.17(2H，t)，7.28(1H，d)，7.57(1H，dd)，7.25(1H，s)，7.85(1H，d)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：410(M+23)；Rt＝3.35分。
例290（一般手順（Ｄ）） 4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.99(2H，p)，2.45(2H，t)，4.18(2H，t)，7.28 91H，d)，7.55(1H，dd)，7.60(1H，s)，7.86(1H，d)，12.2(1H，bs)，13.8(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：424(M+23)；Rt＝3.84分。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：424(M+23)；Rt＝3.84分。
例291（一般手順（Ｄ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.12(2H，p)，2.5(below DMSO)，4.28(2H，t)，7.12(1H，d)，7.6-7.7(3H,m)，8.12(1H，d)，8.31(1H，d)，8.39(1H，s)，12.2(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：380(M+23)；Rt＝3.76分。
例292（一般手順（Ｄ）） 5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：394(M+23)；Rt＝3.62分。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.78(2H，m)，1.90(2H，m)，2.38(2H，t)，4.27(2H，t)，7.16(1H，d)，7.6-7.75(3H，m)，8.13(1H，d)，8.28(1H，d)，8.39(1H，s)，12.1(1H，bs)，12.6(1H，bs)。
例293 5-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸
Figure 0004554207
 5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ペンタン酸(例292，185mg，0.5mmol)を、等分子量の臭素を用いて酢酸(10mL)中で処理した。室温で14日間撹拌し、続いて乾燥するまで乾燥させて、臭素化された化合物および未変化の出発物質の混合物を得た。アセトニトリルおよび水を溶出剤として用いるC18カラムの分取用HPLCによる精製によって、8mgの標題化合物を得た。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：473(M+23)，Rt＝3.77分。
例294 4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチル酸(例291，0.5mmol)を用いて出発し、例293と同様に方法を用いて66mgの標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：459(M+23)；Rt＝3.59分。
例295（一般手順（Ｄ）） [2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]酢酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ4.90(2H，s)，7.12(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.65(1H，s)7.84(1H，d)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：観察されず；Rt＝2.89分。
例296（一般手順（Ｄ）） 4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.98(2H，p)，2.42(2H，t)，4.04(2H，t)，7.05(1H，dd)，7.15(2H，m)，7.45(1H，t)，7.77(1H，s)，12.1(1H，bs)，12.6(1H，bs)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：330(M+23)；Rt＝3.05分。
例297（一般手順（Ｄ）） [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-3-メトキシフェノキシ]酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：310(M+1)；Rt＝3.43分。
例298（一般手順（Ｄ）） [4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：330(M+1)；Rt＝3.25分。
例299（一般手順（Ｄ）） 8-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン1-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：299(M+1)；Rt＝2,49分。
例300（一般手順（Ｄ）） [3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：303(M+1)；Rt＝2.90分。
出発物質の調製：
3-ホルミルインドール(10g，69mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、窒素雰囲気下にて、外部冷却を用いて温度を15℃未満に維持しながら、水素化ナトリウム(鉱物油中に60％，3.0g，76mmol)を数回に分けて添加した。次いでN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中のブロモ酢酸エチル(8.4mL，76mmol)を30分にわたり滴下添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、残渣を水(300mL)および酢酸エチル(2×150mL)の間で分配した。合体した有機抽出物を、塩化アンモニウム(100mL)の飽和水溶液を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮して15.9g(quant.)の(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸エチルエステルを油状物で得た。
1H-NMR(CDCl3)：δH＝1.30(3H，t)，4.23(2H，q)，4.90(2H，s)，7.3(3H，m)，7.77(1H，s)，8.32(1H，d)，10.0(1H，s)。
(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸エチルエステル(15.9g，69mmol)を1,4-ジオキサン(100mL)中に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム(10mL)を添加し、得られた混合物を室温で４日間撹拌した。水(500mL)を添加し、この混合物を、ジエチルエーテル(150mL)を用いて洗浄した。水相を5N 塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルを用いて抽出した(250＋150mL)。合体した有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮して10.3g(73％)の(3-ホルミルインドール-1-イル)酢酸を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δH＝5.20(2H，s)，7.3(2H，m)，7.55(1H，d)，8.12(1H，d)，8.30(1H，s)，9.95(1H，s)，13.3(1H，bs)。
例301（一般手順（Ｄ）） 3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]プロピオン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：317(M+1)；Rt＝3.08分。
出発物質の調製：3-ホルミルインドール(10g，69mmol)、3-ブロモプロピオン酸エチル(10.5mL，83mmol)および炭酸カリウム(28.5g，207mmol)およびアセトニトリル(100mL)の混合物を勢いよく還流温度で２日間撹拌した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、17.5g(quant.)の3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸エチルエステルを固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d)：δH＝1.10(3H，t)，2.94(2H，t)，4.02(2H，q)，4.55(2H，t)，7.3(2H，m)，7.67(1H，d)，8.12(1H，d)，8.30(1H，s)，9.90(1H，s)。
3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸エチルエステル(17.5g，69mmol)を上述のとおりに加水分解して12.5g(83％)の3-(3-ホルミルインドール-1-イル)プロピオン酸を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δH＝2.87(2H，t)，4.50(2H，t)，7.3(2H，m)，7.68(1H，d)，8.12(1H，d)，8.31(1H，s)，9.95(1H，s)，12.5(1H，bs)。
例302（一般手順（Ｄ）） {5-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ベンジリデン]-4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-3-イル}酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：429(M+23)；Rt＝3.89分。
例303（一般手順（Ｄ）） 6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシオクタン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+23)；Rt＝4.36分。
この化合物のための中間体アルデヒドを、次のように僅かに変更した手順により調製した：
6-ヒドロキシナフタレン-2-カルバルデヒド(1.0g，5.8mmol)をDMF(10mL)中に溶解させ、水素化ナトリウム 60％(278mg)を添加し、混合物を室温で15分撹拌した。8-ブロモオクタン酸(0.37g，1.7mmol)を、水素化ナトリウム 60％の添加により、ナトリウム塩に変換し、an aliquot(2.5mL)の上記ナフトレート溶液に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。酢酸水溶液(10％)を添加し、この混合物をジエチルエーテルを用いて３回抽出した。合体した有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、300mgの8-(6-ホルミルナフタレン-2-イルオキシ)オクタン酸を得た。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z 315(M+1)；Rt＝4.24分。
例304（一般手順（Ｄ）） 12-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ドデカン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：492(M+23)；Rt＝5.3分。
中間体アルデヒドを、例303の記載と同様に調製した。
例305（一般手順（Ｄ）） 11-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ウンデカノン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：478(M+23)；Rt＝5.17分。
中間体アルデヒドを、例303の記載と同様に調製した。
例306（一般手順（Ｄ）） 15-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ペンタデカノン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：534(M+23)；Rt＝6.07分。
中間体アルデヒドを、例303の記載と同様に調製した。
例307（一般手順（Ｄ）） 6-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ヘキサン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：408(M+23)；Rt＝3.71分。
例308（一般手順（Ｄ）） 4-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ブチル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：380(M+23)；Rt＝3.23分。
例309（一般手順（Ｄ）） 6-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ヘキサン酸エチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+23)；Rt＝4.64分。
例310（一般手順（Ｄ）） 4-[6-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-2-イルオキシ]ブチル酸エチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：408(M+23)；Rt＝4.28分。
例311 N-(3-アミノプロピル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-ブチルアミド
Figure 0004554207
 DMF(60mL)中の4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチル酸（例291，5.9g，16.5mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.35g，24.8mmol)の混合物に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.75g，24.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。N-(3-アミノプロピルカルバミン酸 tert-ブチルエステル(3.45g，19.8mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、酢酸エチルおよびジクロロメタンを残渣に添加した。この混合物を濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて乾燥させて、4.98g(59％)の(3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリールアミノ}プロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：515(M+1)；Rt＝3.79分。
(3-{4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリールアミノ}-プロピル)カルバミン酸 tert-ブチルエステル(4.9g，9.5mmol)にジクロロメタン(50mL)およびトリフルオロ酢酸(50mL)を添加し、得られた混合物を室温で45分間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、トルエンとともに共蒸発(co-evaporated)させた。残渣に酢酸エチル(100mL)を添加し、この混合物を濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩で得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：414(M+1)；Rt＝2,27分。
本発明の好ましい化合物には以下を含む：
Figure 0004554207
Figure 0004554207
 以下の化合物は商業的に入手可能であり、一般手順（Ｄ）に従い調製してよい：
例312
Figure 0004554207
 例313
Figure 0004554207
 例314
Figure 0004554207
 例315
Figure 0004554207
 例316
Figure 0004554207
 例317
Figure 0004554207
 例318
Figure 0004554207
 以下のサリチル酸誘導体は全て、インスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例319 サリチル酸
Figure 0004554207
 例320 チオサリチル酸（または：2-メルカプト安息香酸)
Figure 0004554207
 例321 2-ヒドロキシ-5-ニトロ安息香酸
Figure 0004554207
 例322 3-ニトロサリチル酸
Figure 0004554207
 例323 5,5'-メチレンジサリチル酸
Figure 0004554207
 例324 2-アミノ-5-トリフルオロメチル安息香酸
Figure 0004554207
 例325 2-アミノ-4-クロロ安息香酸
Figure 0004554207
 例326 2-アミノ-5-メトキシ安息香酸
Figure 0004554207
 例327
Figure 0004554207
 例328
Figure 0004554207
 例329
Figure 0004554207
 例330
Figure 0004554207
 例331
Figure 0004554207
 例332
Figure 0004554207
 例333 5-ヨードサリチル酸
Figure 0004554207
 例334 5-クロロサリチル酸
Figure 0004554207
 例335 1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 0004554207
 例336 3,5-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 0004554207
 例337 3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 0004554207
 例338 3,7-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 0004554207
 例339 2-ヒドロキシベンゾ[a]カルバゾール-3-カルボン酸
Figure 0004554207
 例340 7-ブロモ-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸
Figure 0004554207
 この化合物を、Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8にしたがい調製した。
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：267(M+1)；Rt：＝3.78分。
例341 1,6-ジブロモ-2-ヒドロキシナフタレン-3-カルボン酸
Figure 0004554207
 この化合物を、Murphy et al., J. Med. Chem. 1990, 33, 171-8にしたがい調製した。
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：346(M+1)；Rt：＝4.19分。
例342 7-ホルミル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 テトラヒドロフラン(100mL)中の7-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(15.0g，56.2mmol)（例340）の溶液を、テトラヒドロフラン(350mL)中の水素化リチウム(893mg，112mmol)の溶液に添加した。30分室温で撹拌した後、得られた溶液を50℃で２分間加熱し、次いで30分にわたり周囲温度にまで冷却させた。この混合物を−78℃にまで冷却し、ブチルリチウム(ヘキサン中に1.6M，53mL，85mmol)を15分にわたり添加した。90分さらに撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミド(8.7mL，8.2g，112mmol)を添加した。冷却をやめ、反応混合物を室温で17時間撹拌した後、1N 塩酸(aq.)(750mL)中に注いだ。有機溶媒を真空下にて蒸発させ、得られた沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)を用いて濯ぎ、粗成物(16.2g)を得た。シリカゲル上での精製(ジクロロメタン／メタノール／酢酸＝90：9：1)により標題化合物を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.95(1H，bs)，10.02(1H，s)，8.61(1H，s)，8.54(1H，s)，7.80(2H，bs)，7.24(1H，s)；HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：217(M+1)；Rt＝2.49分。
例343 3-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-ナフトエ酸
Figure 0004554207
 例344 4-アミノ-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0004554207
 例345 5-アセチルアミノ-2-ヒドロキシ安息香酸
Figure 0004554207
 例346 2-ヒドロキシ-5-メトキシ安息香酸
Figure 0004554207
 以下の化合物を下記の通りに調製した：
例347 4-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(3.0g，15.9mmol)を酢酸(40mL)中に懸濁させ、勢いよく撹拌しながら、酢酸(10mL)中の臭素(817μL，15.9mmol)の溶液を30分間滴下添加した。この懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄した。真空下で乾燥させて3.74g(88％)の4-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.49(1H，t)，7.75(1H，t)，8.07(2H,"t")，8.64(1H，s)。置換パターンをCOSY実験により確認し、３つ(４水素)の「三重線(triplets)」の間の結合性(connectivities)が示された。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：267(M+1)；Rt＝3.73分。
例348 3-ヒドロキシ-4-ヨードナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(0.5g，2.7mmol)を酢酸(5mL)中に懸濁させ、撹拌しながら一塩化ヨード(135μL，2.7mml)を添加した。この懸濁液を室温で１時間撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄した。乾燥させて0.72g(85％)の4-ヨード-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ7.47(1H，t)，7.73(1H，t)，7.98(1H，d)，8.05(1H，d)，8.66(1H，s)。HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：315(M+1)；Rt＝3.94分。
例349 2-ヒドロキシ-5-[(4-メトキシフェニルアミノ)メチル]安息香酸
Figure 0004554207
 p-アニシジン(1.3g，10.6mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、5-ホルミルサリチル酸(1.75g，10.6mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。形成された固体を濾過により分離し、N-メチルピロリドン(20mL)およびメタノール(2mL)中に再び溶解させた。この混合物に、シアノボロ水素化ナトリウム(1.2g)を添加し、この混合物を70℃にまで３時間加熱した。冷却した混合物に酢酸エチル(100mL)を添加し、この混合物を水(100mL)および塩化アンモニウム飽和水溶液(100mL)を用いて抽出した。合体した水相を真空下にて濃縮し、２ｇ，アリコートを、アセトニトリルと0.1％トリフルオロ酢酸を含んだ水との混合物を用いて溶出するSepPac クロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た。
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：274(M+1)；Rt＝1.77分。
1H-NMR(メタノール-d4)：δ3.82(3H，s)，4.45(2H，s)，6.96(1H，d)，7.03(2H，d)，7.23(2H，d)，7.45(1H，dd)，7.92(1H，d)。
例350 2-ヒドロキシ-5-(4-メトキシフェニルスルファモイル)安息香酸
Figure 0004554207
 ジクロロメタン(20mL)および トリエチルアミン(1.69mL，12.2mmol)中の5-クロロスルホニルサリチル酸(0.96g，4.1mmol)の溶液にp-アニシジン(0.49g，4.1mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物にジクロロメタン(50mL)を添加し、水用いて洗浄した(2×100mL)。有機相の乾燥(MgSO4)および真空下での濃縮を経て0.57gの粗成物を得た。初めに酢酸エチル：ヘプタン(1：1)を、次いでメタノールを用いて溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーの精製により、0.1gの標題化合物を得た。
HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：346(M+23)；Rt＝2.89分。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.67(3H，s)，6.62(1H，d)，6.77(2H，d)，6.96(2H，d)，7.40(1H，dd)，8.05(1H，d)，9.6(1H，bs)。
一般式Ｉ4の化合物の調製のための一般手順（Ｅ）：
Figure 0004554207
 ここでLeaはCl、Br、IまたはOSO2CF3のような脱離基であり、Rは水素またはC1-C6-アルキルであり、任意に、２つのR-基がともに５〜８員環、環状ボロン酸エステルを形成してもよく、Tは上述の定義の通りである。
類似の化学的変換(transformation)は、文献(Bumagin et al., tetrahedron, 1997, 53, 14437-14450)に記載されている。この反応は一般にSuzukiカップリング反応として知られており、一般に、パラジウム触媒、および酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基の存在下で、ハロゲン化アリールまたはトリフレートを、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸と反応させることにより行われる。溶媒は水、アセトン、DMF、NMP、HMPA、メタノール、エタノール、トルエン、またはこれら溶媒のうち２つ以上からなる混合物であることが可能である。反応は室温または上昇された温度で行われる。
以下の例において一般手順（Ｅ）をさらに説明する：
例351（一般手順（Ｅ）） 7-(4-アセチルフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 7-ブロモ-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(100mg，0.37mmol)(例340)に、アセトン(2.2mL)中の4-アセチルフェニルボロン酸(92mg，0.56mmol)溶液を、続いて水(3.3mL)中の炭酸ナトリウム(198mg，1.87mmol)の溶液を添加した。アセトン(0.5mL)中の酢酸パラジウム(II)(4mg，0.02mmol)の懸濁液を濾過し、上記溶液に添加した。この混合物をN2を用いてパージし、24時間勢いよく室温にて撹拌した。反応混合物を1N 塩酸(aq.)(60mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、水を用いて濯いだ(3×40mL)。粗成物をアセトン(25mL)中に溶解させ、硫酸マグネシウム(１時間)を用いて乾燥させた。濾過に続いて濃縮により、標題化合物を固体で得た。(92mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.60(1H，bs)，8.64(1H，s)，8.42(1H，s)，8.08(2H，d)，7.97(2H，d)，7.92(2H，m)，7.33(1H，s)，2.63(3H，s)；HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：307(M+1)；Rt＝3.84分。
以下の例における化合物を同様の方法で調製した。任意に、これらの化合物は、例えばエタノールからの再結晶化またはクロマトグラフィーによりさらに精製することもできる。
例352（一般手順（Ｅ）） 3-ヒドロキシ-7-(3-メトキシフェニル)ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：295(M+1)；Rt＝4.60分。
例353（一般手順（Ｅ）)3-ヒドロキシ-7-フェニルナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：265(M+1)；Rt＝4.6分。
例354（一般手順（Ｅ）） 3-ヒドロキシ-7-p-トリールナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：279(M+1)；Rt＝4.95分。
例355（一般手順（Ｅ）） 7-(4-ホルミルフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：293(M+1)；Rt＝4.4分。
例356（一般手順（Ｅ）） 6-ヒドロキシ-[1,2]ビナフタレニル-7-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：315(M+1)；Rt＝5.17分。
例357（一般手順（Ｅ）） 7-(4-カルボキシ-フェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：309(M+1)；Rt＝3.60分。
例358（一般手順（Ｅ）） 7-ベンゾフラン-2-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：305(M+1)；Rt＝4.97分。
例359（一般手順（Ｅ）） 3-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：295(M+1)；Rt＝4.68分。
例360（一般手順（Ｅ）） 7-(3-エトキシフェニル)-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：309(M+1)；Rt＝4.89分。
例361（一般手順（Ｅ）） 7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：309(M+1)；Rt＝5.61分。
例362（一般手順（Ｅ）） 7-フェニル3-イル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：341(M+1)；Rt＝5.45分。
一般式Ｉ5の化合物の調製のための一般手順（Ｆ）：
Figure 0004554207
 ここでR30は水素またはC1-C6-アルキルであり、Ｔは上述の定義の通りである。
この一般手順（Ｆ）を、以下の例においてさらに説明する：
例363（一般手順（Ｆ）） 3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 7-ホルミル-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸(40mg，0.19mmol)（例342）をメタノール(300μL)中に懸濁させた。酢酸(16μL，17mg，0.28mmol)および4-(2-プロピル)アニリン(40μL，40mg，0.30mmol)を連続して添加し、得られた混合物を室温で２時間勢いよく撹拌した。シアノボロ水素化ナトリウム(テトラヒドロフラン中に1.0M，300μL，0.3mmol)を添加し、撹拌をさらに17時間続けた。反応混合物を6N 塩酸(aq.)(6mL)中に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、水を用いて濯いで(3×2mL)、標題化合物(40mg)を塩酸塩の塩で得た。さらなる精製は必要なかった。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.95(1H，bs)，8.45(1H，s)，7.96(1H，s)，7.78(1H，d)，7.62(1H，d)，7.32(1H，s)，7.13(2H，bd)，6.98(2H，bd)，4.48(2H，s)，2.79(1H，sept)，1.14(6H，d)；HPLC MS（方法（Ａ））：m/z：336(M+1)；Rt＝3.92分。
以下の例における化合物を、前記一般手順（Ｆ）を用いて作製した。
例364（一般手順（Ｆ）） 7-{[(4-ブロモフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：372(M+1)；Rt＝4.31分。
例365（一般手順（Ｆ）） 7-{[(3,5-ジクロロフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：362(M+1)；Rt＝4.75分。
例366（一般手順（Ｆ）） 7-{[(ベンゾチアゾール-6-イル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.43分。
例367（一般手順（Ｆ）） 3-ヒドロキシ-7-{[(キノリン-6-イル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：345(M+1)；Rt＝2.26分。
例368（一般手順（Ｆ）） 3-ヒドロキシ-7-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：324(M+1)；Rt＝2.57分。
例369（一般手順（Ｆ）） 7-{[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：350(M+1)；Rt＝2.22分。
例370（一般手順（Ｆ）） 7-{[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：342(M+1)；Rt＝2.45分。
例371（一般手順（Ｆ）） 3-ヒドロキシ-7-{[(ナフタレン-1-イルメチル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：357(M+1)；Rt＝2.63分。
例372（一般手順（Ｆ）） 7-{[(フェニル2-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：384(M+1)；Rt＝2.90分。
例373（一般手順（Ｆ）） 3-ヒドロキシ-7-{[(4-フェノキシベンジル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：400(M+1)；Rt＝3.15分。
例374（一般手順（Ｆ）） 3-ヒドロキシ-7-{[(4-メトキシフェニル)アミノ]メチル}ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：338(M+1)；Rt＝2.32分。
一般式Ｉ6の化合物の調製のための一般手順（Ｇ）：
Figure 0004554207
 ここでＴは上述の定義のとおりであり、(C1-C6-アルカノイル)2O部分は無水物である。
一般手順（Ｇ）を以下の例により説明する：
例375（一般手順（Ｇ）） N-アセチル-3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 3-ヒドロキシ-7-[(4-(2-プロピル)フェニルアミノ)メチル]ナフタレン-2-カルボン酸(25mg，0.07mmol)（例363）をテトラヒドロフラン(200μL)中に懸濁させた。水(200μL)中の炭酸水素ナトリウム(23mg，0.27mmol)の溶液を添加し、続いて無水酢酸(14μL，15mg，0.15mmol)を添加した。反応混合物を65時間室温で勢いよく撹拌した後、6N 塩酸(4mL)を添加した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて濯ぎ(3×1mL)、標題化合物(21mg)を得た。さらなる精製は必要なかった。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.96(1H，bs)，8.48(1H，s)，7.73(1H，s)，7.72(1H，d)，7.41(1H，dd)，7.28(1H，s)，7.23(2H，d)，7.18(2H，d)，4.96(2H，s)，2.85(1H，sept)，1.86(3H，s)，1.15(6H，d)；HPLC-MS（方法（Ａ））：m/z：378(M+1)；Rt＝3.90分。
以下の例における化合物を同様の方法で調製した。
例376（一般手順（Ｇ）） N-アセチル-7-{[(4-ブロモフェニル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：414(M+1)；Rt＝3.76分。
例377（一般手順（Ｇ）） N-アセチル-7-{[(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イルメチル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：392(M+1)；Rt＝3.26分。
例378（一般手順（Ｇ）） N-アセチル-7-{[(4-クロロベンジル)アミノ]メチル}-3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：384(M+1)；Rt＝3.67分。
例379 5-(3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-フェニル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 アセトン(150mL)中の2-ナフトール(10g，0.07mol)および炭酸カリウム(10g，0.073mol)の混合物に、アルファ-ブロモ-m-トルニトリル(13.6g，0.07mol)を数回に分けて添加した。反応混合物を還流温度で2.5時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、油状の残渣(19g)を得、これをジエチルエーテル(150mL)を中に溶解させ、活性炭およびMgSO4の混合物とともに16時間撹拌した。
この混合物を濾過し、真空下で蒸発させて粗製の18.0g(100％)の3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。12gの前記ベンゾニトリルをエタノール(150mL)から再結晶化させて8.3g(69％)の3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。
融点60-61℃。C18H13NOについての計算値：C，83.37％；H，5.05％；N，5.40％；実測値：C，83.51％；H，5.03％；N，5.38％。
乾燥ジメチルホルムアミド(20mL)中のアジ化ナトリウム(1.46g，22.5mmol)および塩化アンモニウム(1.28g，24.0mmol)の混合物に、窒素雰囲気下で、3-(ナフタレン-2-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(3.9g，15mmol)を添加し、反応混合物を125℃で４時間撹拌した。冷却した反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ、および1N 塩酸を用いてpH＝１にまで調整した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄し、100℃で４時間乾燥させ、4.2g(93％)の標題化合物を得た。
融点200-202℃。C18H14N4Oについての計算値：C，71.51％；H，4.67％；N，18.54％；実測値C，72.11％；H，4.65％；N，17.43％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δH 5.36(s，2H)，7.29(dd，1H)，7.36(dt，1H)，7.47(m，2H)，7.66(t，1H)，7.74(d，1H)，7.84(m，3H)，8.02(d，1H)，8.22(s，1H)。
例380 N-(3-(テトラゾール-5-イル)フェニル)-2-ナフトイン酸アミド
Figure 0004554207
 2-ナフトイン酸(10g，58mmol)をジクロロメタン(100mL)中に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミド(0.2mL)を添加し、続いて塩化チオニール(5.1mL，70mmol)を添加した。この混合物を還流温度で２時間加熱した。室温にまで冷却した後、この混合物を、ジクロロメタン(75mL)中の3-アミノベンゾニトリル(6.90g，58mmol)およびトリエチルアミン(10mL)の混合物滴下添加した。得られた混合物を室温で30分撹拌した。水(50mL)を添加し、揮発成分を真空下で蒸発させた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを、水、続いてヘプタンを用いて洗浄した(2×25mL)。真空下で50℃にて16時間乾燥させて、15.0g(95％)のN-(3-シアノフェニル)-2-ナフトイン酸アミドを得た。融点138-140℃。
前記ナフトイン酸アミド(10g，37mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(2.63g，40mmol)および塩化アンモニウム(2.16g，40mmol)を添加し、混合物を125℃で６時間加熱した。アジ化ナトリウム(1.2g)および塩化アンモニウム(0.98g)を添加し、混合物を125℃で16時間で加熱した。冷却後、この混合物を水(1.5L)中に注ぎ、室温で30分撹拌した。形成された固体を濾過除去、水を用いて洗浄し、真空下にて50℃で３日間乾燥させて、9.69g(84％)の標題化合物を固体で得、これをエタノールを用いた還流温度での処理によりさらに精製できた。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δH 7.58-7.70(m，3H)，7.77(d，1H)，8.04-8.13(m，5H)，8.65(d，1H)，10.7(s，1H)。
C18H13N5O，0.75 H2Oについての計算値：C，65.74％；H，4.44％；N，21.30％。実測値：C，65.58％；H，4.50％；N，21.05％。
例381 5-[3-(フェニル4-イルオキシメチル)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 窒素雰囲気下に維持した乾燥N,N-ジメチル-ホルムアミド(45mL)中の4-フェニルフェノール(10.0g，59mmol)の溶液に、水素化ナトリウム（2.82g，71mmol，オイル中に60％懸濁）を数回に分けて添加し、ガスの発生がやむまで反応混合物を撹拌した。乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(45mL)中のm-シアノ臭化ベンジル(13g，65mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷水(150mL)に注いだ。沈殿物を濾過除去し、50％エタノール(3×50mL)、エタノール(2×50mL)、ジエチルエーテル(80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、粗製の17.39gの3-(フェニル4-イルオキシメチル)-ベンゾニトリルを固体で得た。
1H NMR(200MHz，CDCl3)δH 5.14(s，2H)，7.05(m，2H)，7.30-7.78(m，11H)。
窒素雰囲気下の、乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のアジ化ナトリウム(2.96g，45.6mmol)および塩化アンモニウム(2.44g，45.6mmol)の混合物に、3-(フェニル4-イルオキシメチル)-ベンゾニトリル(10.0g，35.0mmol)を添加し、反応混合物を125℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物を、1N 塩酸(60mL)および 氷水(500mL)の混合物に注いだ。沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)、50％エタノール(3×100mL)、エタノール(50mL)、ジエチルエーテル(50mL)、エタノール(80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、8.02g(70％)の標題化合物を得た。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δH 5.31(s，2H)，7.19(m，2H)，7.34(m，1H)，7.47(m，2H)，7.69(m，6H)，8.05(dt，1H)，8.24(s，1H)。
例382 5-(3-フェノキシメチル)-フェニル)-テトラゾール
Figure 0004554207
 3-ブロモメチルベンゾニトリル(5.00g，25.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中に溶解させ、フェノール(2.40g，25.5mmol)および炭酸カリウム(10.6g，77mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を水(400mL)中に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した(2×200mL)。合体した有機抽出物を、水を用いて洗浄し(2×100mL)、乾燥させ(MgSO4)、真空下で蒸発させて5.19g(97％)3-(フェノキシメチル)ベンゾニトリルを油状物で得た。TLC：Rf＝0.38(酢酸エチル/ヘプタン＝1：4)。
前記ベンゾニトリル(5.19g，24.8mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(1.93g，30mmol)および塩化アンモニウム(1.59g，30mmol)を添加し、この混合物を140℃にまで16時間加熱した。冷却後、この混合物を水(800mL)中に注いだ。この混合物水溶液を酢酸エチル(200mL)を用いて洗浄した。5N 塩酸を用いて、水相のpHを１にまで調整し、室温で30分撹拌した。濾過し、水を用いて洗浄し、真空下で50℃にて乾燥させて、2.06g(33％)の標題化合物を固体で得た。
1H NMR(200MHz，CDCl3＋DMSO-d6)δH 5.05(s，2H)，6.88(m，3H)，7.21(m，2H)，7.51(m，2H)，7.96(dt，1H)，8.14(s，1H)。
例383 5-[3-(フェニル4-イルメトキシ)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 窒素雰囲気下に維持した乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の3-シアノフェノール(5.0g，40.72mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(2g，48.86mmol，オイル中に60％懸濁)を数回に分けて添加し、ガスの発生がやむまで反応混合物を撹拌した。p-塩化フェニルベンジル(9.26g，44.79mmol)およびヨウ化カリウム(0.2g，1.21mmol)を添加し、反応混合物を室温で60時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム(100mL)および氷水(300mL)の混合物に注いだ。沈殿物を濾過除去し、水(3×100mL)、n-ヘキサン(2×80mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、11.34g(98％)の3-(フェニル4-イルメトキシ)-ベンゾニトリルを固体で得た。
窒素雰囲気下の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中のアジ化ナトリウム(2.37g，36.45mmol)および塩化アンモニウム(1.95g，36.45mmol)の混合物に、3-(フェニル4-イルメトキシ)-ベンゾニトリル(8.0g，28.04mmol)を添加し、反応混合物を125℃で18時間撹拌した。冷却した反応混合物に水(100mL)を添加し、反応混合物を0.75時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、水、96％エタノール(2×50mL)を用いて洗浄し、真空下にて50℃で18時間乾燥させて、5.13g(56％)の標題化合物を得た。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δH 5.29(s，2H)，7.31(dd，1H)，7.37-7.77(m，12H)。
例384 5-[4-(フェニル4-イルメトキシ)-3-メトキシフェニル]-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 この化合物を例383の記載と同様に作製した。
例385
Figure 0004554207
 例386 5-(2-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 この化合物を、例379，工程２の記載と同様に調製した。
例387 5-(1-ナフチルメチル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 この化合物を、例379，工程２の記載と同様に調製した。
例388 5-[4-(フェニル4-イルオキシメチル)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 N,N-ジメチルホルムアミド(75mL)中のアルファ-ブロモ-p-トルニトリル(5.00g，25.5mmol)、4-フェニルフェノール(4.56g，26.8mmol)、および炭酸カリウム(10.6g，76.5mmol)の溶液を16時間室温で勢いよく撹拌した。水(75mL)を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過除去し、水を用いて十分に洗浄した。真空下にて一晩50℃で乾燥させ、7.09g(97％)の4-(フェニル4-イルオキシメチル)ベンゾニトリルを固体で得た。
前記ベンゾニトリル(3.00g，10.5mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(1.03g，15.8mmol)および塩化アンモニウム(0.84g，15.8mmol)を添加し、この混合物を16時間125℃で撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、水(50mL)を添加した。この懸濁液を一晩撹拌し、濾過し、水を用いて洗浄し、真空下にて50℃で３日間乾燥させて、粗製の3.07g(89％)の標題化合物を得た。母液から結晶を回収し、水を用いて洗浄し、吸引により乾燥させて、0.18g(5％)の標題化合物を固体で得た。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)：δH 5.21(s，2H)，7.12(d，2H)，7.30(t，1H)，7.42(t，2H)，7.567.63(m，6H)，8.03(d，2H)。C20H16N4O，2H2Oについての計算値：C，65.92％；H，5.53％；N，15.37％。実測値：C，65.65％；H，5.01％；N，14.92％。
例389
Figure 0004554207
 この化合物を、例383の記載と同様に調製した。
例390
Figure 0004554207
 例391
Figure 0004554207
 例392
Figure 0004554207
 例393 5-(3-(フェニル4-イルオキシメチル)-ベンジル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 例394 5-(1-ナフチル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
例395 5-[3-メトキシ-4-(4-メチルスルホニルベンジルオキシ)フェニル]-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
例396 5-(2-ナフチル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
例397 2-アミノ-N-(1H-テトラゾール-5-イル)-ベンズアミド
Figure 0004554207
 例398 5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 この化合物を例379，工程２の記載と同様に調製した。
例399 4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸
Figure 0004554207
 アセトン(2000mL)中の4-ヒドロキシ安息香酸メチル(30.0g，0.20mol)、ヨウ化ナトリウム(30.0g，0.20mol)および炭酸カリウム(27.6g，0.20mol)の混合物に、クロロアセトニトリル(14.9g，0.20mol)を添加した。この混合物を室温で３日間撹拌した。水を添加し、この混合物を1N 塩酸を用いて酸性にし、この混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。合体した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をアセトンおよびクロロアセトニトリル(6.04g，0.08mol)中に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(12.0g，0.08mol)および炭酸カリウム(11.1g，0.08mol)を添加し、この混合物を16時間室温および60℃で撹拌した。変換が97％になるまでさらにクロロアセトニトリルを添加した。水を添加し、この混合物を1N 塩酸を用いて酸性にし、この混合物をジエチルエーテルを用いて抽出した。合体した有機層をNa2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して4-シアノメチルオキシ安息香酸メチルを定量的収率で得た。この化合物をさらに精製せずに以下の工程に用いた。
DMF 1000(mL)中の4-シアノメチルオキシ安息香酸メチル(53.5g，0.20mol)、アジ化ナトリウム(16.9g，0.26mol)および塩化アンモニウム(13.9g，0.26mol)の混合物を一晩N2下で還流させた。冷却後、この混合物を真空下にて濃縮した。残渣を冷水中に懸濁させ、酢酸エチルを用いて抽出した。合体した有機相を、塩水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮して、4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸メチルを得た。この化合物をそのまま以下の工程に用いた。
4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)安息香酸メチルを3N 水酸化ナトリウム中で還流させた。反応をTLC(DCM：MeOH＝9：1)により追跡した。反応混合物を冷却し、酸性にし、生成物を濾過除去した。この不純物を含んだ生成物を、DCMを用いて洗浄し、MeOH中に溶解し、濾過し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(DCM：MeOH＝9：1)により精製した。得られた生成物をDCM：MeOH＝95：5から再結晶化させた。これを生成物が純粋になるまで繰り返した。これにより13.82g(30％)の標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：4.70(2H，s)，7.48(2H，d)，7.73(2H，d)，13(1H，bs)。
例400 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)安息香酸
Figure 0004554207
 脱気した水(600mL)中の水酸化ナトリウム(10.4g，0.26mol)の溶液に、4-メルカプト安息香酸(20.0g，0.13mol)を添加した。この溶液を30分撹拌した。脱気した水(400mL)中の炭酸カリウム(9.0g，65mmol)の溶液に、クロロアセトニトリル(9.8g，(0.13mol))を数回に分けて添加した。これら２つの溶液を混合し、48時間室温でN2下にて撹拌した。この混合物を濾過し、ヘプタンを用いて洗浄した。水相を3N 塩酸を用いて酸性にし、生成物を濾過除去し、水を用いて洗浄し、乾燥させて、4-シアノメチルスルファニル安息香酸(27.2g，88％)を得た。この化合物をさらに精製せずに以下の工程に用いた。
DMF(1000mL)中の4-シアノメチルスルファニル安息香酸(27.2g，0.14mol)、アジ化ナトリウム(11.8g，0,18mol)および塩化アンモニウム(9.7g，0.18mol)の混合物を一晩N2下にて還流させた。この混合物を真空下で濃縮した。残渣を冷水中に懸濁させ、ジエチルエーテルを用いて抽出した。合体した有機相を塩水を用いて洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下にて濃縮した。水を添加し、沈殿物を濾過除去した。水溶液層を真空下にて濃縮し、水を添加し、沈殿物濾過除去した。合体した不純物を含んだ生成物を、DCM：MeOH＝9：1を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(5.2g，16％)を得た。1H-NMR(DMSO-d6)：5.58(2H，s)，7.15(2H，d)，7.93(2H，d)，12.7(1H，bs)。
例401 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 3-ブロモ-9H-カルバゾールを、Smith et al. in tetrahedron 1992, 48, 7479-7488による記載のとおりに調製した。
N-メチル-ピロリドン(300mL)中の3-ブロモ-9H-カルバゾール(23.08g，0.094mol)およびフッ化銅(9.33g，0.103mol)の溶液を200℃で５時間加熱した。冷却した反応混合物を水(600mL)に注ぎ、沈殿物を濾過除去し、酢酸エチルを用いて洗浄した(3×50mL)。濾液を、酢酸エチル(3×250mL)を用いて抽出し、合体した酢酸エチル抽出物を水(150mL)、塩水(150mL)を用いて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下にて濃縮した。残渣をヘプタンから結晶化させ、アセトニトリル(70mL)から再結晶化させて、7.16g(40％)の3-シアノ-9H-カルバゾールを固体で得た。融点180-181℃。
3-シアノ-9H-カルバゾール(5.77g，30mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中に溶解させ、アジ化ナトリウム(9.85g，152mmol)、塩化アンモニウム(8.04g，150mmol)および塩化リチウム(1.93g，46mmol)を添加し、この混合物を20時間125℃で撹拌した。反応混合物に、さらなる部(portion)のアジ化ナトリウム(9.85g，152mmol)および塩化アンモニウム(8.04g，150mmol)を添加し、反応混合物をさらに24時間125℃で撹拌した。冷却した反応混合物を水(500mL)中に注いだ。この懸濁液を0.5時間撹拌し、沈殿物を濾過除去し、水を用いて洗浄し(3×200mL)、真空下にて50℃で乾燥させた。乾燥させた粗成物をジエチルエーテル(500mL)中に懸濁させ、２時間撹拌し、濾過除去し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し(2×200mL)、真空下にて50℃で乾燥させて、5.79g(82％)の標題化合物を固体で得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ11.78(1H，bs)，8.93(1H，d)，8.23(1H，d)，8.14(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.60(1H，d)，7.49(1H，t)，7.28(1H，t)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：236(M+1)；Rt＝2.77分。
以下の商業的に入手可能なテトラゾールは、全てインスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例402 5-(3-トリル)-1H-テトラゾール
Figure 0004554207
 例403 5-(2-ブロモフェニル)テトラゾール
Figure 0004554207
 例404 5-(4-エトキサリールアミノ-3-ニトロフェニル)テトラゾール
Figure 0004554207
 例405
Figure 0004554207
 例406
Figure 0004554207
 例407
Figure 0004554207
 例408
Figure 0004554207
 例409 テトラゾール
Figure 0004554207
 例410 5-メチルテトラゾール
Figure 0004554207
 例411 5-ベンジル-2H-テトラゾール
Figure 0004554207
 例412 4-(2H-テトラゾール-5-イル)安息香酸
Figure 0004554207
 例413 5-フェニル2H-テトラゾール
Figure 0004554207
 例414 5-(4-クロロフェニルスルファニルメチル)-2H-テトラゾール
Figure 0004554207
 例415 5-(3-ベンジルオキシフェニル)-2H-テトラゾール
Figure 0004554207
 例416 2-フェニル6-(1H-テトラゾール-5-イル)-クロメン-4-オン
Figure 0004554207
 例417
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
 一般式Ｉ7の化合物の調製のための一般手順（Ｈ）：
Figure 0004554207
 ここでA1、AR1、およびAR2は上述の定義の通りである。
この反応は一般に還元的アルキル化反応として知られ、一般に、THF、DMF、NMP、メタノール、エタノール、DMSO、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、またはこれらのうち２つ以上からなる混合物のような溶媒中で、アルデヒドをアミンとともに低pHで（酢酸または蟻酸のような酸の添加による）撹拌することにより行われる。還元剤としてシアノホウ化水素ナトリウムまたはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いてよい。反応は20℃〜120℃の間、好ましくは室温で行われる。還元的アルキル化が完了したら、生成物を、抽出、濾過、クロマトグラフィーまたは当業における熟練者に知られた他の方法により分離する。
一般手順（Ｈ）を、以下の例453においてさらに説明する：
例453（一般手順（Ｈ）） フェニル4-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 DMF(250μL)中の5-(3-アミノフェニル)-2H-テトラゾール(例589,48mg，0.3mmol)の溶液を、DMF(250μL)中の4-フェニルイルカルバルデヒド(54mg，0.3mmol)の溶液と混合させ、氷酢酸(250μL)を添加し、続いてこの混合物にメタノール(250μL)中のシアノホウ化水素ナトリウム(15mg，0.24mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間振とうした。水(2mL)を混合物に添加し、得られた混合物を室温で16時間振とうした。この混合物を遠心分離にかけ(6000rpm，10分)、浮遊物をピペットにより除去した。残渣を水(3mL)を用いて洗浄し、遠心分離にかけ(6000rpm，10分)、浮遊物をピペットにより除去した。残渣を真空下にて40℃で16時間乾燥させて、標題化合物を固体で得た。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：328(M+1)，350(M+23)；Rt＝4.09分。
例454（一般手順（Ｈ）） ベンジル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：252(M+1)；Rt＝3.74分。
例455（一般手順（Ｈ）） (4-メトキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：282,2(M+1)；Rt＝3.57分。
例456（一般手順（Ｈ）） 4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：268,4(M+1)；Rt＝2,64分。
例457（一般手順（Ｈ）） (4-ニトロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：297,4(M+1)；Rt＝3.94分。
例458（一般手順（Ｈ）） (4-クロロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：287, 2(M+1)；Rt＝4.30分。
例459（一般手順（Ｈ）） (2-クロロベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.40分。
例460（一般手順（Ｈ）） (4-ブロモベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：332(M+1)；Rt＝4.50分。
例461（一般手順（Ｈ）） (3-ベンジルオキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.94分。
例462（一般手順（Ｈ）） ナフタレン-1-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70分。
例463（一般手順（Ｈ）） ナフタレン-2-イルメチル-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.60分。
例464（一般手順（Ｈ）） 4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.24分。
例465（一般手順（Ｈ）） [3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-[3-(3-トリフルオロメチル-フェノキシ)ベンジル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：412(M+1)；Rt＝5.54分。
例466（一般手順（Ｈ）） (3-フェノキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.04分。
例467（一般手順（Ｈ）） (4-フェノキシ-ベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.00分。
例468（一般手順（Ｈ）） (4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：326(M+1)；Rt＝3.10分。
例469（一般手順（Ｈ）） (4-ベンジルオキシベンジル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.97分。
例470（一般手順（Ｈ）） 3-(4-{[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)フェニル)アクリル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：322(M+1)；Rt＝3.60分。
例471（一般手順（Ｈ）） ジメチル-(4-{(3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}ナフタレン-1-イル)アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：345(M+1)；Rt＝3.07分。
例472（一般手順（Ｈ）） (4'-メトキシフェニル4-イルメチル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.97分。
例473（一般手順（Ｈ）） (2'-クロロフェニル4-イルメチル)-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.27分。
例474（一般手順（Ｈ）） ベンジル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 出発物質の調製については例590を参照されたい。
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：252(M+1)；Rt＝3.97分。
例475（一般手順（Ｈ）） (4-メトキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：282(M+1)；Rt＝3.94分。
例476（一般手順（Ｈ）） 4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェノール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：268(M+1)；Rt＝3.14分。
例477（一般手順（Ｈ）） (4-ニトロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z:(M+1)；Rt＝3.94分。
例478（一般手順（Ｈ）） (4-クロロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z:(M+1)；Rt＝4.47分。
例479（一般手順（Ｈ）） (2-クロロベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：286(M+1)；Rt＝4.37分。
例480（一般手順（Ｈ）） (4-ブロモベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：331(M+1)；Rt＝4.57分。
例481（一般手順（Ｈ）） (3-ベンジルオキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝5.07分。
例482（一般手順（Ｈ）） ナフタレン-1-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70分。
例483（一般手順（Ｈ）） ナフタレン-2-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：302(M+1)；Rt＝4.70分。
例484（一般手順（Ｈ）） フェニル4-イルメチル-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：328(M+1)；Rt＝5.07分。
例485（一般手順（Ｈ）） 4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.34分。
例486（一般手順（Ｈ）） [4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：412(M+1)；Rt＝5.54分。
例487（一般手順（Ｈ）） (3-フェノキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.07分。
例488（一般手順（Ｈ）） (4-フェノキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：344(M+1)；Rt＝5.03分。
例489（一般手順（Ｈ）） 3-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：286(M+1)；Rt＝3.47分。
例490（一般手順（Ｈ）） (4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)フェノキシ)酢酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：326(M+1)；Rt＝3.40分。
例491（一般手順（Ｈ）） (4-ベンジルオキシベンジル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝5.14分。
例492（一般手順（Ｈ）） 3-(4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル}フェニル)アクリル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：322(M+1)；Rt＝3.66分。
例493（一般手順（Ｈ）） ジメチル-(4-{[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニルアミノ]メチル)ナフタレン-1-イル)アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：345(M+1)；Rt＝3.10分。
例494（一般手順（Ｈ）） (4'-メトキシフェニル4-イルメチル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル]アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝5.04分。
例495（一般手順（Ｈ）） (2'-クロロフェニル4-イルメチル)-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-アミン
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.30分。
一般式Ｉ8の化合物の調製のための一般手順（Ｉ）：
Figure 0004554207
 ここでA1、AR1、およびAR2は上述の定義の通りである。
この手順は一般手順（Ａ）によく似ており、唯一の違いはカルボン酸がテトラゾール部分を含んでいることである。アクリル化の完了後、生成物を、抽出、濾過、クロマトグラフィー、当業における熟練者に知られた他の方法により分離する。
一般手順（Ｉ）を以下の例496においてさらに説明する：
例496（一般手順（Ｉ）） 4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 DMF(6mL)中の4-(2H-テトラゾール-5-イル)安息香酸(例412,4mmol)およびHOAt(4.2mmol)の溶液に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.2mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。このHOAt-エステル溶液(0.45mL)のアリコートを0.25mLの4-アミノ安息香酸(1mL DMF中に1.2mmol)の溶液と混合させた（塩酸塩としてのアニリンもまた利用でき、HOAt-エステルと混合する前に、僅かに過剰なトリエチルアミンを、DMF中の塩酸塩の懸濁液に添加した）。得られた混合物を３日間室温で振とうした。1N 塩酸(2mL)を添加し、この混合物を16時間室温で振とうした。固体を遠心分離により（代替的には濾過または抽出により）分離し、水(3mL)を用いて洗浄した。40℃で２日間真空下にて乾燥させて標題化合物を得た。
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：310(M+1)；Rt＝2.83分。
例497（一般手順（Ｉ）） 3-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：310(M+1)；Rt＝2.89分。
例498（一般手順（Ｉ）） 3-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：336(M+1)；Rt＝3.10分。
例499（一般手順（Ｉ）） 3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：338(M+1)；Rt＝2.97分。
例500（一般手順（Ｉ）） 3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：340(M+1)；Rt＝3.03分。
例501（一般手順（Ｉ）） N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：372(M+1)；Rt＝4.47分。
例502（一般手順（Ｉ）） N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：358(M+1)；Rt＝4.50分。
例503（一般手順（Ｉ））
N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：354(M+1)；Rt＝4.60分。
例504（一般手順（Ｉ）） N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：383(M+1)；Rt＝4.60分。
例505（一般手順（Ｉ）） N-フェニル4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：266(M+1)；Rt＝3.23分。
例506（一般手順（Ｉ）） 4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 出発物質を例399記載のとおりに調製した。
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：340(M+1)；Rt＝2.83分。
例507（一般手順（Ｉ）） 3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：340(M+1)；Rt＝2.90分。
例508（一般手順（Ｉ）） 3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：366(M+1)；Rt＝3.07分。
例509（一般手順（Ｉ）） 3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：368(M+1)；Rt＝2.97分。
例510（一般手順（Ｉ）） 3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：370(M+1)；Rt＝3.07分。
例511（一般手順（Ｉ）） N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：402(M+1)；Rt＝4.43分。
例512（一般手順（Ｉ）） N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：388(M+1)；Rt＝4.50分。
例513（一般手順（Ｉ）） N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：384(M+1)；Rt＝4.57分。
例514（一般手順（Ｉ）） N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：413(M+1)；Rt＝4.57分。
例515（一般手順（Ｉ）） N-フェニル4-(2H-テトラゾール-5-イルメトキシ)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：296(M+1)；Rt＝3.23分。
例516（一般手順（Ｉ）） 4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 出発物質を例400の記載のとおりに調製した。
HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：356(M+1)；Rt＝2.93分。
例517（一般手順（Ｉ）） 3-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：356(M+1)；Rt＝3.00分。
例518（一般手順（Ｉ）） 3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]フェニル}アクリル酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：382(M+1)；Rt＝3.26分。
例519（一般手順（Ｉ）） 3-{4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]フェニル}プロピオン酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：384(M+1)；Rt＝3.10分。
例520（一般手順（Ｉ）） 3-メトキシ-4-[4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンゾイルアミノ]安息香酸
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：386(M+1)；Rt＝3.20分。
例521（一般手順（Ｉ）） N-(4-ベンジルオキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：418(M+1)；Rt＝4.57分。
例522（一般手順（Ｉ）） N-(4-フェノキシフェニル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.60分。
例523（一般手順（Ｉ）） N-(9H-フルオレン-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：400(M+1)；Rt＝4.67分。
例524（一般手順（Ｉ）） N-(9-エチル-9H-カルバゾール-2-イル)-4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：429(M+1)；Rt＝4.67分。
例525（一般手順（Ｉ）） N-フェニル4-(2H-テトラゾール-5-イルメチルスルファニル)ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｄ）：m/z：312(M+1)；Rt＝3.40分。
一般式Ｉ9のアミドの溶液相調製のための一般手順（Ｊ）：
Figure 0004554207
 ここでAR2は上述の定義の通りである。
この一般手順（Ｊ）を以下の例においてさらに説明する。
例526（一般手順（Ｊ）） 9-(3-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例401，17g，72.26mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(150mL)中に溶解させた。塩化トリフェニルメチル(21.153g，75.88mmol)およびトリエチルアミン(20.14mL，14.62g，144.50mmol)を連続して添加した。反応混合物を18時間室温で撹拌し、水(1.5L)中に注ぎ、さらに１時間撹拌した。粗成物を濾過除去し、ジクロロメタン(500mL)中に溶解した。有機相を水を用いて洗浄し(2×250mL)、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた（１時間）。濾過に続いて濃縮して固体を得、これをヘプタン(200mL)中で粉砕した。濾過により3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾール(31.5g)を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H-NMR(CDCl3)：δ8.87(1H，d)，8.28(1H，bs)，8.22(1H，dd)，8.13(1H，d)，7.49(1H，d)，7.47-7.19(18H，m)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：243(トリフェニルメチル)；Rt＝5.72分。
3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾール(200mg，0.42mmol)をメチルスルホキシド(1.5mL)中に溶解させた。水素化ナトリウム(34mg，60％，0.85mmol)を添加し、得られた懸濁液を30分室温で撹拌した。塩化3-クロロベンジル(85μL，108mg，0.67mmol)を添加し、40℃で18時間撹拌を続けた。
反応混合物を周囲温度にまで冷却し、0.1N 塩酸(aq.)(15mL)中に注いだ。沈殿した固体を濾過除去し、水(3×10mL)を用いて洗浄して9-(3-クロロベンジル)-3-[2-(トリフェニルメチル)-2H-テトラゾール-5-イル]-9H-カルバゾールを得、これをテトラヒドロフランおよび6N 塩酸(aq.)(9：1)の混合物(10mL)中に溶解させ、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注いだ。固体を濾過除去し、水(3×10mL)およびジクロロメタン(3×10mL)を用いて濯ぎ、標題化合物(127mg)を得た。さらなる精製は必要なかった。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.53(1H，t)，7.36-7.27(4H，m)，7.08(1H，bt)，5.78(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：360(M+1)；Rt＝5.07分。
以下の例における化合物を同様の方法で調製した。任意に、これら化合物を、例えば水溶液水酸化ナトリウム(1N)からの再結晶化またはクロマトグラフィーによりさらに精製することもできる。
例527（一般手順（Ｊ）） 9-(4-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：360(M+1)；Rt＝4.31分。
例528（一般手順（Ｊ）） 9-(4-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：340(M+1)；Rt＝4.26分。
例529（一般手順（Ｊ）） 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(4-トリフルオロメチルベンジル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：394(M+1)；Rt＝4.40分。
例530（一般手順（Ｊ）） 9-(4-ベンジルオキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：432(M+1)；Rt＝4.70分。
例531（一般手順（Ｊ）） 9-(3-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：340(M+1)；Rt＝4.25分。
例532（一般手順（Ｊ）） 9-ベンジル-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.91(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.53(1H，t)，7.36-7.20(6H，m)，5.77(2H，s)。
例533（一般手順（Ｊ）） 9-(4-フェニルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.94(1H，s)，8.33(1H，d)，8.17(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.77(1H，d)，7.61-7.27(11H，m)，5.82(2H，s)。
例534（一般手順（Ｊ）） 9-(3-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：356(M+1)；Rt＝3.99分。
例535（一般手順（Ｊ）） 9-(ナフタレン-2-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：376(M+1)；Rt＝4.48分。
例536（一般手順（Ｊ）） 9-(3-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.33分。
例537（一般手順（Ｊ）） 9-(フェニル2-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：402(M+1)；Rt＝4.80分。
例538（一般手順（Ｊ）） 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル]-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 例539（一般手順（Ｊ）） 9-(2'-シアノフェニル4-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル0-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.91(1H，d)，8.31(1H，d)，8.13(1H，dd)，7.95(1H，d)，7.92(1H，d)，7.78(1H，d)，7.75(1H，dt)，7.60-7.47(5H，m)，7.38-7.28(3H，m)，5.86(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：427(M+1)；Rt＝4.38分。
例540（一般手順（Ｊ）） 9-(4-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：452(M+1)；Rt＝4.37分。
例541（一般手順（Ｊ）） 9-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：462(M+1)；Rt＝4.70分。
例542（一般手順（Ｊ）） 9-(4-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.70(1H，d)，7.52(1H，t)，7.49(2H，d)，7.31(1H，t)，7.14(2H，d)，5.74(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：404(M+1)；Rt＝4.40分。
例543（一般手順（Ｊ）） 9-(アントラセン-9-イルメチル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：426(M+1)；Rt＝4.78分。
例544（一般手順（Ｊ）） 9-(4-カルボキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 3.6倍の過剰な水素化ナトリウムを用いた。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.89(1H，bs)，8.89(1H，d)，8.30(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.86(2H，d)，7.68(1H，d)，7.51(1H，t)，7.32(1H，t)，7.27(2H，d)，5.84(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：370(M+1)；Rt＝3.37分。
例545（一般手順（Ｊ）） 9-(2-クロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：360(M+1)；Rt＝5.30分。
例546（一般手順（Ｊ）） 9-(4-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.88(1H，d)，8.28(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.72(1H，d)，7.52(1H，t)，7.31(1H，t)，7.31-7.08(4H，m)，5.74(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10分。
例547（一般手順（Ｊ）） 9-(3-フルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.12(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.53(1H，t)，7.37-7.27(2H，m)，7.12-7.02(2H，m)，6.97(1H，d)，5.78(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：344(M+1)；Rt＝4.10分。
例548（一般手順（Ｊ）） 9-(2-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：452(M+1)；Rt＝4.58分。
例549（一般手順（Ｊ）） 9-(3-カルボキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 3.6倍過剰の水素化ナトリウムを用いた。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ12.97(1H，bs)，8.90(1H，bs)，8.30(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.89(1H，d)，7.82(1H，m)，7.77(1H，bs)，7.71(1H，d)，7.53(1H，t)，7.46-7.41(2H，m)，7.32(1H，t)，5.84(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：370(M+1)；Rt＝3.35分。
例550（一般手順（Ｊ）） 9-[4-(2-プロピル)ベンジル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.27(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.87(1H，d)，7.71(1H，d)，7.51(1H，t)，7.31(1H，t)，7.15(2H，d)，7.12(2H，d)，5.69(2H，s)，2.80(1H，sept)，1.12(6H，d)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：368(M+1)；Rt＝4.73分。
例551（一般手順（Ｊ）） 9-(3,5-ジメトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：386(M+1)；Rt＝4.03分。
例552（一般手順（Ｊ）） 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(2,4,5-トリフルオロベンジル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：380(M+1)；Rt＝5.00分。
例553（一般手順（Ｊ）） N-メチル-N-フェニル2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：383(M+1)；Rt＝4.30分。
例554（一般手順（Ｊ）） 9-(4-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.86(1H，d)，8.26(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.51(1H，t)，7.30(1H，t)，7.18(2H，d)，6.84(2H，d)，5.66(2H，s)，3.67(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：356(M+1)；Rt＝4.73分。
例555（一般手順（Ｊ）） 9-(2-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.27(1H，d)，8.09(1H，dd)，7.77(1H，d)，7.60(1H，d)，7.49(1H，t)，7.29(1H，t)，7.23(1H，bt)，7.07(1H，bd)，6.74(1H，bt)，6.61(1H，bd)，5.65(2H，s)，3.88(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：356(M+1)；Rt＝4.97分。
例556（一般手順（Ｊ）） 9-(4-シアノベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.74分。
例557（一般手順（Ｊ）） 9-(3-シアノベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：351(M+1)；Rt＝3.73分。
例558（一般手順（Ｊ）） 9-(5-クロロ-2-メトキシベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.87(1H，d)，8.35(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.73(1H，d)，7.59(1H，d)，7.49(1H，t)，7.29(1H，t)，7.27(1H，dd)，7.11(1H，d)，6.51(1H，d)，5.63(2H，s)，3.88(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：390(M+1)；Rt＝4.37分。
例559（一般手順（Ｊ）） N-フェニル2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ10.54(1H，s)，8.87(1H，bs)，8.27(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.83(1H，d)，7.66(1H，d)，7.61(2H，d)，7.53(1H，t)，7.32(1H，t)，7.32(2H，t)，7.07(1H，t)，5.36(2H，s)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：369(M+1)；Rt＝3.44分。
例560（一般手順（Ｊ）） N-ブチル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.85(1H，d)，8.31(1H，t)，8.25(1H，d)，8.10(1H，dd)，7.75(1H，d)，7.58(1H，d)，7.52(1H，t)，7.30(1H，t)，5.09(2H，s)，3.11(2H，q)，1.42(2H，quint)，1.30(2H，sext)，0.87(3H，t)；HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：349(M+1)；Rt＝3.20分。
例561（一般手順（Ｊ）） 9-(2,4-ジクロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.92(1H，d)，8.32(1H，d)，8.09(1H，dd)，7.76(1H，d)，7.74(1H，d)，7.58(1H，d)，7.51(1H，t)，7.33(1H，t)，7.23(1H，dd)，6.42(1H，d)，5.80(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：394(M+1)；Rt＝5.87分。
例562（一般手順（Ｊ）） 9-(2-メチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.92(1H，d)，8.32(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.55(1H，d)，7.48(1H，t)，7.32(1H，t)，7.26(1H，d)，7.12(1H，t)，6.92(1H，t)，6.17(1H，d)，5.73(2H，s)，2.46(3H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：340(M+1)；Rt＝5.30分。
例563（一般手順（Ｊ）） 9-(3-ニトロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：371(M+1)；Rt＝3.78分。
例564（一般手順（Ｊ）） 9-(3,4-ジクロロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：394(M+1)；Rt＝5.62分。
例565（一般手順（Ｊ）） 9-(2,4-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.29(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.88(1H，d)，7.69(1H，d)，7.52(1H，t)，7.36-7.24(2H，m)，7.06-6.91(2H，m)，5.78(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
例566（一般手順（Ｊ）） 9-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.90(1H，bs)，8.31(1H，d)，8.13(1H，bd)，7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.54(1H，t)，7.34(1H，t)，7.14(1H，t)，6.87(2H，bd)，5.80(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
例567（一般手順（Ｊ）） 9-(3,4-ジフルオロベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，bs)，8.29(1H，d)，8.12(1H，bd)，7.92(1H，d)，7.74(1H，d)，7.54(1H，t)，7.42-7.25(3H，m)，6.97(1H，bm)，5.75(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：362(M+1)；Rt＝5.17分。
例568（一般手順（Ｊ）） 9-(3-ヨードベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：452(M+1)；Rt＝5.50分。
例569（一般手順（Ｊ）） 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[3-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.89(1H，d)，8.30(1H，d)，8.11(1H，dd)，7.90(1H，d)，7.72(1H，d)，7.67(1H，bs)，7.62(1H，bd)，7.53(1H，t)，7.50(1H，bt)，7.33(1H，bd)，7.32(1H，t)，5.87(2H，s)；HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：394(M+1)；Rt＝5.40分。
例570（一般手順（Ｊ）） N-(4-カルボキシフェニル)-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 3.6倍の過剰な水素化ナトリウムを用いた。
HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：413(M+1)；Rt＝3.92分。
例571（一般手順（Ｊ）） N-(2-プロピル)-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：335(M+1)；Rt＝3.70分。
例572（一般手順（Ｊ）） N-ベンジル-N-フェニル2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：459(M+1)；Rt＝5.37分。
例573（一般手順（Ｊ）） N-[4-(2-メチル-2-プロピル)フェニル]-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：425(M+1)；Rt＝5.35分。
例574（一般手順（Ｊ）） N-フェネチル-2-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：397(M+1)；Rt＝3.43分。
例575（一般手順（Ｊ）） 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：394(M+1)；Rt＝4.44分。
例576（一般手順（Ｊ）） 9-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンジル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：412(M+1)；Rt＝4.21分。
例577（一般手順（Ｊ）） 9-[2,4-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：462(M+1)；Rt＝4.82分。
例578（一般手順（Ｊ）） 3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9-(2,4,6-トリメチルベンジル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：368(M+1)；Rt＝4.59分。
例579（一般手順（Ｊ）） 9-(2,3,5,6-テトラメチルベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：382(M+1)；Rt＝4.47分。
例580（一般手順（Ｊ）） 9-[(ナフタレン-1-イル)メチル]-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：376(M+1)；Rt＝4.43分。
一般手順（Ｊ）にしたがい調製され得る本発明の好ましい化合物にはさらに以下が含まれる：
Figure 0004554207
 本発明の以下の好ましい化合物を、例えば9-(4-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例542)または9-(3-ブロモベンジル)-3-(2H-テトラゾール-5-イル)-9H-カルバゾール(例536)、およびアリールボロン酸から、例えばLittke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8（またはこれに引用された参考文献）の記載のようなSuzukiカップリング反応を経て調製、または、一般手順（Ｅ）記載の方法を、任意に、パラジウム触媒をビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)に代えて用いることにより調製してよい。
Figure 0004554207
 一般式Ｉ10の化合物の調製のための一般手順（Ｋ）：
Figure 0004554207
 ここでAR2は上述の定義の通りである。
一般手順（Ｋ）を以下の例によりさらに説明する：
例581（一般手順（Ｋ）） 1-ベンジル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 5-シアノインドール(1.0g，7.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(14mL)中に溶解させ、氷水浴で冷却した。水素化ナトリウム(0.31g，60％，7.8mmol)を添加し、得られた懸濁液を30分撹拌する。塩化ベンジル(0.85mL，0.94g，7.4mmol)を添加し、冷却をやめた。火を65時間室温で続けた。水(150mL)を添加し、この混合物を酢酸エチルを用いて抽出し(3×25mL)。合体した有機相を塩水(30mL)を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた（１時間）。濾過および濃度により粗製の物質を得た。酢酸エチル／ヘプタン＝1：3を用いて溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによる精製により1.60g，1-ベンジル-1H-インドール-5-カルボニトリルを得た。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：233(M+1)；Rt＝4.17分。
1-ベンジル-1H-インドール-5-カルボニトリルを、一般手順（Ｊ）および例401に記載の方法により、1-ベンジル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールに変換した。ジクロロメタン/メタノール＝9：1を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行った。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：276(M+1)；Rt＝3.35分。
同様の手順により以下の例における化合物を調製した。
例582（一般手順（Ｋ）） 1-(4-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：354(M+1)；Rt＝3.80分。
例583（一般手順（Ｋ）） 1-(4-フェニルベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)：δ＝5.52(2H，s)，6.70(1H，d)，7.3-7.45(6H，m)，7.6(4H，m)，7.7-7.8(2H，m)，7.85(1H，dd)，8.35(1H，d)。
C22H17N5，H2Oについての計算値：73.32％C；5.03％H；19.43％N。実測値：73.81％C；4.90％H；19.31％N。
例584（一般手順（Ｋ）） 5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、例401記載の方法に従い5-シアノインドールから調製した。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：186(M+1)；Rt＝1.68分。
例585（一般手順（Ｋ）） 1-ベンジル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 1-ベンジル-1H-インドール-4-カルボニトリルを、例581記載の方法に従い4-シアノインドールから調製した。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：233(M+1)；Rt＝4.24分。
1-ベンジル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、例401記載の方法に従い1-ベンジル-1H-インドール-4-カルボニトリルから調製した。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：276(M+1)；Rt＝3.44分。
一般手順（Ｋ）にしたがい調製され得る本発明の好ましい化合物はさらに以下を含む：
Figure 0004554207
 以下の本発明好ましい化合物は、例えば、1-(4-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール(例582)または類縁体の1-(3-ブロモベンジル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール、およびアリールボロン酸から、例えばLittke, Dai & Fu J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 4020-8（またはこれに引用された参考文献）に記載のSuzukiカップリング反応を経て調製、または、一般手順（Ｅ）記載の方法を、必要に応じてパラジウム触媒をビス(トリ-tert-ブチルホスフィン)パラジウム(0)に代えて用いることにより調製してよい。
Figure 0004554207
 一般式Ｉ11の化合物の調製のための一般手順（Ｌ）：
Figure 0004554207
 一般手順（Ｌ）を以下の例によりさらに説明する：
例586（一般手順（Ｌ）） 1-ベンゾイル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 ジクロロメタン(8mL)中の5-シアノインドール(1.0g，7.0mmol)の溶液に、4(ジメチルアミノ)ピリジン(0.171g，1.4mmol)、トリエチルアミン(1.96mL，1.42g，14mmol)および塩化ベンゾイル(0.89mL，1.08g，7.7mmol)を添加した。得られた混合物を18時間室温で撹拌した。この混合物をジクロロメタン(80mL)を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(40mL)および塩水(40mL)を連続して用いて洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた（１時間）。濾過および濃縮により粗製の物質を得、これを酢酸エチル／ヘプタン＝2：3を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボニトリルを固体で得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：247(M+1)；Rt＝4.07分。
1-ベンゾイル-1H-インドール-5-カルボニトリルを、例401記載の方法により、1-ベンゾイル-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1Hインドールに変換した。HPLC（方法Ｃ）：Rt＝1.68分。
以下の例における化合物を同様の手順により調製した。
例587（一般手順（Ｌ）） 1-ベンゾイル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 1-ベンゾイル-1H-インドール-4-カルボニトリルを、例586記載の方法に従い4-シアノインドールから調製した。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：247(M+1)；Rt＝4.24分。
1-ベンゾイル-4-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドールを、例401記載の方法に従い1-ベンゾイル-1H-インドール-4-カルボニトリルから調製した。
HPLC（方法Ｃ）：Rt＝1.56分。
公知であり商業的に入手可能な以下の化合物は、全てインスリン六量体のHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例588 1-(4-フルオロフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-インドール
Figure 0004554207
 例589 1-アミノ-3-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 0004554207
 例590 1-アミノ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 0004554207
 DMF中の4-アミノベンゾニトリル(10g，84.6mmol)、アジ化ナトリウム(16.5g，254mmol)および塩化アンモニウム(13.6g，254mmol)の混合物を125℃で16時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、濾液を真空下にて濃縮した。残渣に水(200mL)およびジエチルエーテル(200mL)を添加することにより結晶化がもたらされた。この混合物を濾過し、固体を40℃で16時間真空下にて乾燥させて、5-(4-アミノフェニル)-2H-テトラゾールを得た。
1H NMR DMSO-d6)：δ＝5.7(3H，bs)，6.69(2H，d)，7.69(2H，d)。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：162(M+1)；Rt＝0.55分。
例591 1-ニトロ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 0004554207
 例592 1-ブロモ-4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゼン
Figure 0004554207
 一般式Ｉ12のアミドの溶液相調製のための一般手順（Ｍ）：
Figure 0004554207
 ここでA，B1，B2は上述の定義のとおりであり、Rは水素、任意に置換されたアリールまたはC1-8-アルキルであり、R’は水素またはC1-4-アルキルである。
A-B1-B2-CO2H は、例えば一般手順（Ｄ）または本文の記載に同様の他の手順により調製するか、商業的に入手可能なものであってよい。
この手順を、以下の例593においてさらに説明する：
例593（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1H-インドール-1-イル]アセトアミド
Figure 0004554207
 [3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-1-イル]酢酸(例300，90.7mg，0.3mmol)をNMP(1mL)中に溶解させ、NMP(1mL)中の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ-プロピル)カルボジイミド，塩酸塩(86.4mg，0.45mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(68.8mg，0.45mmol)の混合物に添加した。得られた混合物を室温で２時間振とうした。この混合物にNMP(1mL)中の4-クロロベンジルアミン(51mg，0.36mmol)およびDIPEA(46.4mg，0.36mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２日間振とうした。続いて酢酸エチル(10mL)を添加し、得られた混合物を2×10mLの水、続いて飽和塩化アンモニウム(5mL)を用いて洗浄した。有機相を乾燥するまで蒸発させ、75mg(57％)の標題化合物を得た。HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：426(M+1)；Rt＝3.79分。
例594（一般手順（Ｍ）） 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸4-クロロベンジルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｂ）：m/z：287(M+1)；Rt＝4.40分。
例595（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-4-[2-クロロ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：465(M+1)；Rt＝4.35分。
例596（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：431(M+1)；Rt＝3.68分。
例597（一般手順（Ｍ））2-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：483(M+1)；Rt＝4.06分。
例598（一般手順（Ｍ））
N-(4-クロロベンジル)-2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：403(M+1)；Rt＝4.03分。
例599（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：399(M+1)；Rt＝3.82分。
例600（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-4-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：431(M+1)；Rt＝3.84分。
例601（一般手順（M）） 4-[2-ブロモ-4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)ブチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：511(M+1)；Rt＝4.05分。
例602（一般手順（M）） 4-[2-ブロモ-4-(4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]-N-(4-クロロベンジル)ブチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ａ）：m/z：527(M+1)；Rt＝4.77分。
例603（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-2-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]アセトアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：431(M+1)；Rt＝4.03分。
例604（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-3-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-1H-インドール-1-イル]プロピオンアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：440(M+1)；Rt＝3.57分。
例605（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：481(M+1)；Rt＝4.08分。
例606（一般手順（M）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)-ナフタレン-1-イルオキシ]-N-ヘキシルブチルアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：441(M+1)；Rt＝4.31分。
例607（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：493(M+1)；Rt＝4.19分。
例608（一般手順（Ｍ）） N-(4-クロロベンジル)-3-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンズアミド
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：493(M+1)；Rt＝4.20分。
例609 4-({(3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)インドール-7-カルボニル]アミノ}メチル)安息香酸メチルエステル
Figure 0004554207
 HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：436(M+1)；Rt＝3.55分。
商業的に入手可能な以下の例の化合物は、全てHis B10 Zn2+ 部位に結合する：
例610 1-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例611 1-(4-ヨードフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例612 1-(2,4,5-トリクロロフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール
Figure 0004554207
 例613 1-(2,6-ジメチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例614 1-(2,4,6-トリメチルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例615 1-(4-ジメチルアミノフェニル)-1H-テトラゾール-5-チオール
Figure 0004554207
 例616 1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例617 1-(4-プロピルフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例618 1-(3-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例619 1-(2-フルオロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例620 1-(2,4-ジクロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例621 1-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1,4-ジヒドロ-1H-テトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例622 N-[4-(5-メルカプトテトラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトアミド
Figure 0004554207
 例623 1-(4-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例624 1-(4-メトキシフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 例625 1-(3-フルオロ-4-ピロリジン-1-イルフェニル)-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン
Figure 0004554207
 1-アリール-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオン（または互変体の1-アリールテトラゾール-5-チオール）の調製は文献（例えばKauer & Sheppard, J. Org. Chem., 32, 3580-92(1967)）に記述されており、一般に、例えばアリールイソチオシアネートとアジ化ナトリウムを反応させ、続いて酸性化することにより行われる。
アリール基に連結されたカルボン酸を有する1-アリール-1,4-ジヒドロテトラゾール-5-チオンを以下のスキームに示されたように調製してよい：
Figure 0004554207
 工程１はフェノールアルキル化であり、一般手順（Ｄ）の工程１および２によく似ており、例303の記載と同様に調製してもよい。
工程２は、窒素基の還元である。Pd/C上のSnCl2，H2 および当業における熟練者に知られる他の多くの手順を用いてよい。
工程３は、対応するアニリンからのアリールイソチオシアネートの形成である。試薬CS2、CSCl2、または当業における熟練者に知られる他の試薬を用いてよい。
工程４は、上述したようなメルカプトテトラゾールへの変換である。
本発明の好ましい化合物は以下を含む：
Figure 0004554207
 例626 4-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 フェニルスルホニルアセトニトリル(2.0g，11.04mmol)を、DMF(10mL)およびトルエン(20mL)中で4-ヒドロキシベンズアルデヒド(1.35g，11.04mmol)と混合させた。この混合物を３時間還流させ、続いて乾燥するまで真空下で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルおよびトルエンを用いて処理した。形成された固体を濾過して2.08g(66％)の2-ベンゼンスルホニル-3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロニトリルを得た。
HPLC-MS（方法Ｃ）：m/z：286(M+1)；Rt＝3.56分。
DMF(50mL)中の2-ベンゼンスルホニル-3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロニトリル(2.08g，7.3mmol)およびアジ化ナトリウム(0.47g，7.3mmol)の混合物を、還流温度で２時間加熱した。冷却後、この混合物を氷に注いだ。この混合物をほぼ乾燥するまで真空下にて蒸発させ、トルエンを添加した。濾過後、有機相を真空下にて蒸発させた。残渣を、酢酸エチルおよびヘプタンの混合物(1：2)を用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。これにより1.2g(76％)の標題化合物を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：10.2(broad，1H)；7.74(d，2H)；6.99(d，2H)；3.6-3.2(broad，1H)。
HPLC-MS（方法Ｃ）m/z：＝187(M+1)；Rt＝1.93分。
以下の例における化合物は商業的に入手可能であり、同様の方法を用いて調製してよい：
例627 4-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例628 4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例629 4-(3-トリフルオロメチルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例630 4-ピリジン-3-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例631 4-(2,6-ジクロロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例632 4-チオフェン-2-イル-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例633 3,5-ジメチルイソキサゾール-4-カルボン酸4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 0004554207
 例634 3,3-ジメチル-ブチル酸4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 0004554207
 例635 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 0004554207
 例636 4-クロロ安息香酸4-(5-シアノ-1-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニルエステル
Figure 0004554207
 例637 4-(3-フェノキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例638 4-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 例639 4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル
Figure 0004554207
 以下のシアノトリアゾールもまた本発明の好ましい化合物である：
4-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
テレフタル酸モノ[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェニル]エステル；
N-[4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)-フェニル]テレフタルアミン酸；
4-(4-オクチルオキシフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4-スチリルフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4'-トリフルオロメチルフェニル4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4'-クロロフェニル4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4'-メトキシフェニル4-イル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(1-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(9-アントラニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4-メトキシ-1-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(4-アミノフェニル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル；
4-(2-ナフチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-5-カルボニトリル。
一般式Ｉ13の化合物の調製のための一般手順（Ｎ）：
Figure 0004554207
 ここで、nは1または3-20であり、AR1は上述の定義のとおりであり、R"はC1-C6-アルキルまたはベンジルのような標準的なカルボン酸保護基であり、Leaはクロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等のような脱離基である。
この手順は一般手順（Ｄ）によく似ており、工程１および２は同一である。
工程３および４は文献（例えばBeck & Gunther, Chem. Ber., 106, 2758-66(1973)）に記述されている。
工程３は、フェニルスルホニルアセトニトリルを用いた工程２で得られたアルデヒドのKnoevenagel縮合であり、工程４は、工程３で得られたビニルスルホニル化合物のアジ化ナトリウムとの反応である。この反応は通常DMF中で90-110℃で行われる。
この一般手順（Ｎ）にしたがい以下の化合物を調製してよい：
4-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ブチル酸：
Figure 0004554207
 2-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)酢酸：
Figure 0004554207
 4-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ブチル酸エチルエステル；
5-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ペンタン酸；
8-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)オクタン酸；
10-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)デカノン酸；
12-(4-(5-シアノ-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ドデカノン酸。
一般式Ｉ7の化合物の調製のための一般手順（Ｏ）：
Figure 0004554207
 ここでのPSは、ポリマー支持体であるTentagel S RAM樹脂であり、nは１〜２０であり、mは０〜５であり、pは０または１である。
一般式（Ｉ2）の本発明の化合物は、FmocストラテジーおよびHOAtまたはHOBT活性化されたアミノ酸を用い、例えば0.5mmolスケールで、標準的なペプチド化学反応により調製できる（一般手順Ｈ）。一般手順（Ｏ）にしたがい以下の例で調製された化合物は、全てTFA塩として分離された。この手順を以下にさらに説明する：
典型的には、２グラムのFmoc Tentagel S RAM樹脂(Rapp Polymere，Tubingen)（0.25mmol/g置換）をNMPを用いて洗浄し、次いでNMP中の25％ピペリジンを用いて30分処理し、続いてNMPを用いて洗浄して、樹脂を結合可能な状態にする。
Fmoc-アルギニン(Fmoc-Arg(Pmc)-OH)、Fmoc-グリシン(Fmoc-Gly-OH)およびFmoc-4-アミノ安息香酸(Fmoc-4-Abz-OH)の段階的結合：
2mmolのFmoc-1-Arg(Pmc)-OH(Novabiochem)に、0.2％ブロムフェノールブルーを指示薬として含んだ、NMP(Perseptives)中の3.33mL 0.6M HOAt、またはNMP(Novabiochem)中の0.6M HOBTを添加し、330μLのジイソプロピルカルボジイミド DIC(Fluka)を添加し、次いでこの溶液を樹脂に添加した。最低１時間のカップリング後か、または青色が消滅したら、樹脂をNMPを用いて洗浄し、Fmoc基をNMP中の25％ピペリジンを用いて20分脱保護し、続いてNMPを用いて洗浄した。アルギニン残基の段階的アセンブリーを繰り返して、3、4、5または6個のアルギニンを樹脂に付与した。Fmoc-グリシン(Novabiochem)およびFmoc-4-アミノ安息香酸(FlukaおよびNeosystems)を、Fmoc-Arg(Pmc)-OHについての記載と同様の手順を用いてカップリングした。
A-OH，例えば1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸の、Glyへの結合
A-OH，例えば1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸(Aldrich)をグリシンまたはアルギニン残基にカップリングする場合、カップリング手順は上述の通りである。
A-OH，例えば1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸の、Abzまたは4-Apacへのカップリング：
Abzにおけるアミノ基は求核性がより低いため、以下の手順が必要であった。4mmolのA-OH，例えば 1H-ベンゾトリアゾール-5-カルボン酸に、0,6M HOAt、0.2mmol ジメチルアミノピリジン(DMAP)および4mmol DICの6,66mLの溶液を添加し、次いで樹脂に添加し、一晩反応させた。
4-Abzに代わる4-Apac断片の導入
DICおよびHOBT/HOAtを用いて、上述のように、4-ニトロフェノキシ酢酸をグリシンまたはアルギニン残基にカップリングしてよい。続くニトロ基の還元はNMPまたはDMF中のSnCl2を用いて、例えばTumelty et al.(Tet. Lett., (1998)7467-70)による記載のように行ってよい
ペプチドの樹脂からの開裂
合成後、樹脂をジエチルエーテルを用いて広範囲に渡り洗浄し、乾燥させた。１グラムのペプチジル樹脂に、5％チオアニソール、5％エタノール、5％フェノールおよび2％トリイソプロピルシランを含んだ25mLのTFA溶液を添加し、２時間反応させた。TFA溶液を濾過し、アルゴン流を用いて約30分濃縮した。次いで、TFAの残留容積の約5〜7倍のジエチルエーテルを添加し、ペプチド沈殿物を10％AcOH中に抽出し、ジエチルエーテルを用いて５回洗浄し、凍結乾燥させた。
RP-HPLC分析および精製：
粗成物を、２つの勾配（表１および２を参照されたい）のうちの一方、温度25℃、波長214nmおよび流速１mL/分、H2O中のＡ-バッファー0.15％(w/w)TFA、およびＢバッファー（H2O中に87.5％(w/w)MeCN，0.13％(w/w)TFA）を用いてRP-HPLC C18 カラム(4.6×250mm)で分析した。
生成物を、勾配（可変、例えば例640〜643643643を参照されたい)、温度25℃、波長214nm、および流速６mL/分で、H2O中のＡバッファー0.15％(w/w)TFA、およびＢバッファー(H2O中に87.5％(w/w)MeCN，0.13％(w/w) TFA)を用いた分取用RP-HPLC C18 カラム(2×25cm)上で精製し、マススペクトル(MALDI)により確認した。
Figure 0004554207
この一般手順（Ｏ）を用いて以下の例を調製した。
例640（一般手順（Ｏ）） ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg3-NH2(BT-G2R3)
Figure 0004554207
 例641（一般手順（Ｏ）） ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg4-NH2(BT-G2R4)
Figure 0004554207
 例642（一般手順（Ｏ）） ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg5-NH2(BT-G2R5)。
Figure 0004554207
 例643（一般手順（Ｏ）） ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-Gly2-Arg6-NH2(BTG2R6)
Figure 0004554207
 例644（一般手順（Ｏ）） ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2(BT-4-Abz-G2R5)
Figure 0004554207
 例645（一般手順（Ｏ）） ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Gly-Arg5-NH2(BT-4-Abz-GR5)
Figure 0004554207
 例646（一般手順（Ｏ）） ベンゾトリアゾール-5-イルカルボニル-4-Abz-Arg5-NH2(BT-4-Abz-R5)
Figure 0004554207
 一般式Ｉ8の化合物の調製のための一般手順（Ｐ）：
Figure 0004554207
 ここでX、Y、R10、E、B1、B2は上述のとおりであり、pは０または１であり、mは０〜５であり、nは１〜２０である。
この一般手順は一般手順（Ｏ）によく似ており、こここでは樹脂からの開裂直前の工程において、ベンゾトリアゾール-5カルボン酸は、必要に応じて、一般手順（Ｄ）に従って調製された化合物に置き換えられる：
Figure 0004554207
 例647（一般手順（Ｐ）） 4-{2-[3-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]アセチルアミノ}ベンゾイル-Gly2-Arg5-NH2
Figure 0004554207
 例648（一般手順（Ｐ）） 3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリロイル-Arg5-NH2
Figure 0004554207
 例649（一般手順（Ｐ）） 3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリロイル-Arg4-NH2
Figure 0004554207
 例650（一般手順（Ｐ）） 3-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェニル]アクリロイル-Arg3-NH2
Figure 0004554207
 例651（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリール-Arg5-NH2
Figure 0004554207
 例652（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリール-Arg4-NH2
Figure 0004554207
 例653（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)フェノキシ]ブチリール-Arg3-NH2
Figure 0004554207
 例654（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg12-NH2
Figure 0004554207
 例655（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg8-NH2
Figure 0004554207
 例656（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg5-NH2
Figure 0004554207
 例657（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg4-NH2
Figure 0004554207
 例658（一般手順（Ｐ）） 4-[4-(2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデンメチル)ナフタレン-1-イルオキシ]ブチリール-Arg3-NH2
Figure 0004554207
 以下の化合物を、一般手順（Ｏ）および（Ｐ）に記載の方法に従い調製した：
例659 4-(2H-テトラゾール-5-イル)ベンゾイル-4-Abz-Gly2-Arg5-NH2
Figure 0004554207
 例660 4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンゾイル-Arg5-NH2
Figure 0004554207
 例661 4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンゾイル-Arg8-NH2
Figure 0004554207
 MS(MALDI)：m/z：1621.0g/mol；計算値：1617.5g/mol。
例662 4-[3-(2H-テトラゾール-5-イル)カルバゾール-9-イルメチル]ベンゾイル-Arg12-NH2
Figure 0004554207
 一般手順（Ｏ）および／または一般手順（Ｐ）に従い調製され得る、本発明の他の好ましい化合物は以下を含む：
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
Figure 0004554207
 例663
平衡溶解度：
pH−溶解度プロファイルのために、0.2 mM Zn2+、30 mM フェノール、0.2M マンニトール、2 mM リン酸、および必要なZn2+-結合性リガンドを含有する0.6 mMヒトインスリン貯蔵溶液を調製し、pHを、pH-溶解度プロファイルのアルカリ性終点に対応する望ましい値に調節した。これらの貯蔵溶液からサンプルを抜き取り、pHをpH3〜8の範囲の望ましい値に調節し、サンプルを23℃で24時間インキュベートした。各サンプルを遠心分離（20,000Gで20分，23℃）した後、pHを測定し、SEC HPLC分析による上清中のインスリン含量の定量によって溶解度を決定した。インスリン溶解度のpH-依存性に対する、種々の濃度のリガンドBTG2R5の影響を図１に示した。
例664
インスリン溶解度のpH-依存性に対するリガンドBTG2R4の濃度増大の影響が、図２に示されている。溶解度は例633におけるのと同様にして決定した。溶液濃度：0.6 mM ヒトインスリン、0.2 mM Zn2+、30 mM フェノール、0.2M マンニトール、2 mM リン酸、23℃。
例665
本発明の一定の処方の遅延放出（長期作用性）を、ブタの皮下注射後に皮下デポーからの消失速度によって特徴付けした。T50％は、外部γカウンタで測定したときに、A14 Tyr（125I）インスリンの50％が注射部位から消失する時間である（Ribel et al., The Pig as a Model for Subcutaneous Absorption in Man. In：M. Serrano-Rtios and P. J. Lefebre(Eds)：Diabetes (1985) Proceedings of the 12th congress of the International Diabetes Federation, Madrid, Spain, 1985 (Excerpta Medica、Amsterdam(1986), 891-896)。一連の遅延型処方の組成が、T50％値と共に下記の表に与えられている。消失曲線が図３ａ〜ｄに示されている。比較のために、リガンドなしで処方された対応するインスリン製剤についてのT50％は約2時間であった。
本発明の外因性リガンドの添加による遅延放出の誘導は、インスリン種の選択および放出パターンに関する融通性の点で更なる利点を提供する。結局、ヒトインスリン、またはAspB28、LysB28ProB29、もしっくはGlyA21LysB3GluB29のような変異体インスリンは、可変量のHisB10Zn2+-部位リガンドを添加することにより、遅延放出方型または二重放出方製剤として処方することができる。これは、二つの異なるレベルのリガンドTZD-Abz-G2R5（例647）を用いたAspB28 ヒトインスリンについて下記の表に示されている。当該表および図３のパネルｅ〜ｆに示すように、このリガンドをZn2+濃度よりも僅かに過剰に添加することにより、T50％が約14.8の遅延放出型製剤が生じる。対照的に、該リガンドをZn2+濃度よりも低い濃度で添加すると、明確な二重放出方処方が生じる。
Figure 0004554207
＜分析方法＞
インスリンR6六量体金属部位へのリガンドの結合親和性を定量するためのアッセイ：
4H3N-アッセイ： インスリンR6六量体金属部位へのリガンドの結合親和性を、UV/visに基づく置換アッセイによって測定する。インスリンR6の金属部位のための既知のリガンドである3-ヒドロキシ-4-ニトロ安息香酸（4H3N）のUV/visスペクトルは、金属部位から溶液への置換に際して最大吸収のシフトを示す（Huang et al.、1997、Biochemistry 36,9878-9888）。4H3Nが金属部位にマウントされたインスリンR6六量体の溶液に対するリガンドの滴定は、これらリガンドの結合親和性が、444 nmでの吸収の減少に従って決定されることを可能にする。
以下の組成をもった、0.2 mM ヒトインスリン、0.067 mM 酢酸Zn、40 mM フェノール、0.101 mM 4H3Nの貯蔵溶液を、以下で説明するようにして10 mL量で調製した。バッファーは常に、NaOH/Cl04 -でpH＝8.0に調節した50mM trisバッファーである。
1000μLの、バッファー中の2.0 mM ヒトインスリン
66.7μLの、バッファー中の10mM 酢酸Zn
800μLの、H2O中の500mM フェノール
201μLの、H2O中の4H3N
7.93 mlのバッファー
当該リガンドは、20 mMの濃度でDMSO中に溶解した。
当該リガンド溶液は、2mLの貯蔵溶液を収容したキュベットに滴定し、各添加の後にUV/visスペクトルを測定する。滴定点を下記の表３に列記する。
Figure 0004554207
化合物3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸の滴定から生じるUV/visスペクトルが、図５に示されている。右上隅に挿入されているのは、444 nmでの吸光度 vs.リガンド濃度である。
二つのパレメータ、即ち観察された解離定数KD(obd)、および最大リガンド濃度での吸光度absmaxを決定するために、以下の式がこれらのデータ点に近似されれる。
abs([ligand]free)＝(absmax *[ligand]free)／(KD(obs)+[ligand]free)
観察された解離定数は、見掛けの解離定数を得るために再計算される。
KD(app)＝KD(obs)/(1+[4H3N]/K4H3N)
K4H3N＝50μMの値は、Huang et al., 1997, Biochemistry 36, 9878-9888から得る。
＜TZD-アッセイ＞：
インスリンR6六量体金属部位へのリガンドの結合親和性は、蛍光ベースの置換アッセイにおいて測定される。インスリンR6の金属部位に対するリガンドである5-(4-ジメチルアミノベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン（TZD）の蛍光は、金属部位から溶液への置換に際して消光する。この化合物が金属部位に配置されたインスリンR6六量体溶液に対するリガンドの滴定は、410 nmで励起したときの455 nmの蛍光を測定することにより、これらリガンドの結合親和性を決定することを可能にする。
調製：
貯蔵溶液：0.02 mM ヒトインスリン、0.007 mM 酢酸Zn、40 mM フェノール、NaOH/Cl04でpH＝8.0に調節された50 mM Trisバッファー中の0.01 mM TZD。
当該リガンドを濃度5 mMでDMSO中に溶解し、そのアリコートを最終濃度0〜250μMまで貯蔵溶液に添加する。
測定：
蛍光測定は、パーキンエルマー社分光蛍光計LS50B上で実施した。主吸収帯は、410 nmで励起され、455 nmで検出された。解像度は、励起および発光についてそれぞれ10 nmおよび2.5 nmであった。
データ解析：
この式はデータ点に近似される
ΔF(455nm)＝ΔFmax *[ligand]free／(KD(app)*(1+[TZD]/KTZD)+[ligand]free))
KD(app)は見掛けの解離定数であり、Fmaxは最大リガンド濃度での蛍光である。KTZDの値は、別途230 nMまで測定される。
二つの異なる近似法を使用することができる。一つの方法は、KD(app)およびFmaxの両方のパラメータがデータに最適近似されルものであり、第二の方法は、Fmaxの値が固定され（Fmax＝1）、KD(app)のみが調節されるものである。与えられたデータは、第二の近似法に由来するものである。Microsoft ExcelのSolverモジュールを使用して、データ点からの近似を作成することができる。
インスリン製剤のpH-溶解度プロファイルに対するBTG2R5-NH2の影響 インスリン製剤のpH-溶解度プロファイルに対するBTG2R4-NH2の影響 フェノールおよび7-ヒドロキシインドールと共にBT-AbzG2R5-NH2の存在下（ａ〜ｂ）；並びにフェノールと共にBT-G2R5-NH2およびBT-G2R4の存在下（ｃ〜ｄ）での、皮下デポーからのインスリン製剤の消失（ブタモデル）。下方のパネル（ｅ〜ｆ）は、種々の濃度のTZD-Abz-G2R5と共に調剤されたAspB28ヒトインスリンから得られた、遅延放出プロファイルおよび二重放出プロファイルをそれぞれ示している。 4H3N-アッセイ。4-ヒドロキシ-3-ニトロ安息香酸（4H3N）の存在下で、化合物3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸を用いた六量体インスリンの滴定から得られたUV/vis スペクトル。右上隅に挿入されているのは、444 nmでの吸光度 vs. リガンド濃度である。 TZD-アッセイ。5-(4-ジメチルアミノ-ベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオン(TZD)の存在下で、5-(3-メトキシベンジリデン)チアゾリジン-2,4-ジオンを用いた六量体インスリンの滴定から得られる蛍光スペクトル。右上隅に挿入されているのは、460 nmの蛍光 vs. リガンド濃度である。

Claims (3)

  1. 下記一般式（III）の亜鉛結合性リガンド：
    A-B-C-D-X （III）
    ここで、
    Aは、インスリン六量体の HisB10Zn2+部位に可逆的に結合する化学基であり、且つ、ベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、サリチル酸、テトラゾールおよびチアゾリジンジオン構造からなる群から選択され；
    Bは、原子価結合、-C(O)-または以下のアミノ酸残基の１つであり；
    Figure 0004554207
     Cは、原子価結合または1〜5の中性アミノ酸であり、ここで個々の中性アミノ酸は同じかまたは異なり；
    Dは、1〜12のArgを含む断片であり；
    Xは、-OH，-NH2、またはジアミノ基である。
  2. Aが次の構造を有する、請求項１に記載の亜鉛結合性リガンド：
    Figure 0004554207
     ここで、Ｒ １ は水素である。
  3. Aが次の構造を有する、請求項１に記載の亜鉛結合性リガンド：
    Figure 0004554207
     ここで、Ａ １ は原子価結合であり、ＡＲ １ はヘテロアリーレンであり、Ｃ １ は原子価結合またはＣ １ −Ｃ ６ −アルキレンであり、および、ＡＲ ２ はアリーレンである。
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