JP2009512637A - 異常脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病の処置のためのｒｘｒアゴニストとしてのジヒドロ−［１ｈ］−キノリン−２−オン誘導体 - Google Patents

異常脂血症、高コレステロール血症及び糖尿病の処置のためのｒｘｒアゴニストとしてのジヒドロ−［１ｈ］−キノリン−２−オン誘導体 Download PDF

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Abstract

【化１】
Figure 2009512637

本発明は式（Ｉ）の化合物、これらの化合物、組成物、中間体及びそれらの誘導体を調製する方法及びＲＸＲ仲介障害を処置する方法を対象とする。より具体的には、本発明の化合物はＲＸＲ仲介障害を処置するために有用なＲＸＲアゴニストである。

Description

本発明は、特定の新規化合物、それらの化合物の製造方法、組成物、中間体及びそれらの誘導体、並びに癌及び代謝障害を処置する方法に関する。より具体的には、本発明の化合物は、癌並びに糖尿病、異常脂血症及び高コレステロール血症のような代謝障害の発病を処置、緩和又は抑制するために有用なレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニストである。
糖尿病は動物の炭水化物、脂肪及びタンパク質代謝に影響を与える慢性障害である。
全糖尿病の症例の約１０％を含んでなるＩ型糖尿病は以前、インスリン−依存型糖尿病（「ＩＤＤＭ」）又は若年性糖尿病と呼ばれていた。この疾患は膵臓のベータ細胞によるインスリン分泌機能の進行性喪失を特徴とする。この特徴はまた、膵臓疾患にその起源を有する非特発性又は「二次的」糖尿病によっても共有される。Ｉ型糖尿病は次の臨床徴候又は症状：恒常的に高い血糖濃度又は高血糖症；多尿；多渇症及び／又は過食；網膜症、腎障害及び神経障害のような慢性微細血管合併症；並びに盲目、末期腎疾患、四肢切断及び心筋梗塞をもたらす可能性がある高脂血症及び高血圧のような大血管合併症、を伴う。
ＩＩ型糖尿病（非インスリン−依存型糖尿病又はＮＩＤＤＭ）はブドウ糖代謝の調節不全及びインスリン感受性の損傷を伴う代謝障害である。ＩＩ型糖尿病は通常、成人に発症し、十分なインスリンを使用する又は製造する身体の不能と関連する。ＩＩ型糖尿病罹患患者は、標的組織に認められるインスリン抵抗性に加えて、相対的インスリン欠乏を有し、すなわち、患者は一定の血漿ブドウ糖濃度に対して予測されるものより低いインスリンレベルを有する。ＩＩ型糖尿病は以下の臨床徴候又は症状：恒常的に高い血漿糖濃度又は高血糖症；多尿；多渇症及び／又は過食；網膜症、腎障害及び神経障害のような慢性微細血管合併症；並びに盲目、末期腎疾患、四肢切断及び心筋梗塞をもたらす可能性がある高脂血症及び高血圧のような大血管合併症を特徴として示す。
異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）又は障害脂血症（ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）は、時々、脂血症の一般的な原因である糖尿病と関連した、リポタンパク質の過剰生産又は欠乏を包含する。例えば糖尿病の成人は、彼らのＬＤＬ、ＨＤＬ、総コレステロール及びトリグリセリドを定期的に測定されることが推奨される。このような成人に対する望ましいレベルは：ＬＤＬ−１００ｍｇ／ｄＬ（２．６０ミリモル／Ｌ）未満、ＨＤＬ―４０ｍｇ／ｄＬ（１．０２ミリモル／Ｌ）以上、そしてトリグリセリド−１５０ｍｇ／ｄＬ（１．７ミリモル／Ｌ）未満である可能性がある。血中コレステロールが高すぎると、その状態は高コレステロール血症と呼ばれる。１例において、異常脂血症は高トリグリセリド血症及び混合高脂血症を包含することができる。前記のインデックスに関して、異常脂血症（高脂血症を包含）は１種又は複数の以下の状態：低ＨＤＬ（＜３５又は４０ｍｇ／ｄｌ）、高トリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄｌ）及び高ＬＤＬ（＞１５０ｍｇ／ｄｌ）、であることができる。
レチノイド様作用を有する化合物は多数の疾患及び状態の症状及び状態を予防、処置又は少なくとも緩和するために有用である。レチノイド受容体には２種の主要なタイプ：それらのサプタイプＲＸＲα、β、γを包含するレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）及び、これもまた、それらのサプタイプＲＡＲα、β、γを包含するレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、が存在する。レチノイド受容体モジュレーターは、限定せずに、ＩＩ型糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症のような代謝障害並びに乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮体、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液及び／又はリンパ系の種々の癌及び前癌状態を包含する、種々の状態に有用である。例えば、ＲＸＲは核受容体の上科（ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）に属し、胚の発育、増殖、分化、細胞死及びホメオスタシスにおいてステロイドホルモン、レチノイド、甲状腺ホルモン及びビタミンＤの広範な生理学的機能を媒介する多数のリガンド−調節転写因子よりなる（非特許文献１、２参照）。
ＲＸＲモジュレーターはインスリン増感剤として特定された。それらの遺伝的及び環境的背景に拘わらず、すべての糖尿病はインスリンの明白な欠乏又は不適切なインスリン機能を共通に有する。血液中から筋肉及び脂肪組織中へのブドウ糖の移動がインスリン依存性であるために、糖尿病はブドウ糖を適当に使用する能力に欠け、それが血中ブドウ糖の望ましくない蓄積又は高血糖症をもたらす。慢性高血糖症はインスリン分泌の減少をもたらし、インスリン抵抗性の増加に寄与し、その結果、血糖濃度が増加して、糖尿病が自己悪化する（非特許文献３、４参照）。従って、高血糖症を処置することにより、前記の自己悪化周期を妨げることができ、それにより、糖尿病の予防又は処置が可能になる。
特許文献１はレチノイド様生物学的活性を有する新規化合物を対象とする（特許文献１参照）。より具体的には、それは置換テトラヒドロキノリン部分及び２，４−ペンタジエン酸部分を包含し、そしてレチノイドＸ受容体に対して選択的活性を有する化合物を対象とする。
特許文献２はレチノイド様、レチノイドアンタゴニスト及び／又はレチノイド反アゴニスト様生物学的活性を有する新規化合物を対象とする（特許文献２参照）。より具体的には、それは、レチノイド受容体に結合し、レチノイド様、レチノイドアンタゴニスト又はレチノイド反アゴニスト様生物学的活性を有するアリール置換テトラヒドロキノリン誘導体を対象とする。
新ＲＸＲアゴニストには継続的需要が存在する。更に、限定されるものでないが、癌並びに糖尿病、異常脂血症及び高コレステロール血症のような代謝障害を包含する状態の処置に有用なＲＸＲアゴニストの需要も存在する。
Ｖａｓｕｄｅｖａｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第６０４８８７３号明細書 Ｂｅａｒｄ ｅｔ ａｌ．，米国特許第５７３９３３８号明細書 Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ８３，８４１−８５０（１９９５） Ｋａｓｔｎｅｒ，Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ８３，８５９−８６９（１９９５） Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，１９８５，"Ｈｙｐｅｒｇｌｙｃａｅｍｉａ ａｓ ａｎ ｉｎｄｕｃｅｒ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ａ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｉｓｌｅ ｃｅｌｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｅｓ（損傷膵島機能及びインスリン抵抗性の誘発物質並びにそれらの結果としての高血糖症：糖尿病の管理のための示唆）"，Ｖｏｌ．２８，ｐ．１１９ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅｓ，１９９０，Ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．６，"Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ"，ｐｐ．６１０−６３０
本発明は、その多数の態様において、例えばレチノイドｘ受容体アゴニストとして有用な新クラスの化合物、このような化合物を調製する方法、１種又は複数のこのような化合物を含んでなる製薬学的組成物、１種又は複数のこのような化合物を含んでなる製薬学的組成物を調製する方法並びにこのような化合物又は製薬学的組成物を使用してレチノイドｘ受容体と関連する１種又は複数の疾患の処置、予防、阻止又は緩和法を提供する。
本発明の１つのアスペクトは、式（Ｉ）
Figure 2009512637
［式中、
Ｒ１はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立してＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４は
Figure 2009512637
であり、ここで
Ｚは
Figure 2009512637
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
Ｒａ及びＲｂは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−３アルケニル及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから選択され、そして
ｍ及びｎは独立して０、１及び２から選択され、但しｍ及びｎの両方が２であることはできないこととし、あるいはまた、
Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ４が
Figure 2009512637
である時は、Ｒ５は
Figure 2009512637
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
Ｒ５は
Figure 2009512637
であり、ここで
Ｚは
Figure 2009512637
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
Ｒａ及びＲｂは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−３アルケニル及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから選択され、そして
ｍ及びｎは独立して０、１及び２から選択され、但しｍ及びｎの両方が２であることはできないこととし、あるいはまた、
Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ５が
Figure 2009512637
である時は、Ｒ４は
Figure 2009512637
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、そして
Ｒ６はＨ又はＣ１−３アルキルである］
の化合物又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又は製薬学的に許容できる塩を特徴とする。
本発明のもう１つのアスペクトは、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を特徴とする。
本発明の１つの態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は緩和する方法である。特に、治療的に有効量の、（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物並びに（ｂ）その同時投与がいずれの順序でもよい、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血圧降下剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体における、癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される状態を処置、予防又は緩和する方法を提供することが本発明の１つの態様である。１つの態様において、更なる物質はＲＸＲアゴニストである。
本発明のもう１つの態様は、治療的に有効量の、（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物並びに（ｂ）その同時投与がいずれの順序でもよく、そして組み合わせ量が所望の予防的効果を提供する、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血圧降下剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体におけるＲＸＲ状態の開始を妨げる方法である。１つの態様において、更なる物質はＲＸＲアゴニストである。
式（Ｉ）に従ういずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法を提供することが本発明の更なる態様である。
開示された方法において、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症は例えば、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（耐糖能不全））、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎ Ｇｌｕｃｏｓｅ（空腹時血糖不全））、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、卒中、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定はされない非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障、から選択することができる。
本発明のもう１つのアスペクトは、高トリグリセリド血症を処置し、ＨＤＬレベルを上昇させ、ＬＤＬレベルを低下させ、そして／又は総コレステロールを低下させる方法を対象とする。
本発明の更なる態様及び利点は以下の詳細な考察、実施例及び請求項から明白になるであろう。
発明の詳細な説明
本発明は糖尿病、異常脂血症及び高コレステロール血症並びにそれらの関連症状又は合併症のような状態の処置又は予防のための新ＲＸＲアゴニスト及びそれらの組成物を対象とする。
本発明の１つのアスペクトは、式（Ｉ）
Figure 2009512637
［式中、
Ｒ１はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
Ｒ２及びＲ３は独立してＣ１−３アルキルであり、
Ｒ４は
Figure 2009512637
であり、ここで
Ｚは
Figure 2009512637
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
Ｒａ及びＲｂは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−３アルケニル及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから選択され、そして
ｍ及びｎは独立して０、１及び２から選択され、但しｍ及びｎの両方が２であることはできないこととし、あるいはまた、
Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ４が
Figure 2009512637
である時は、Ｒ５は
Figure 2009512637
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
Ｒ５は
Figure 2009512637
であり、ここで
Ｚは
Figure 2009512637
から選択され、
Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
Ｒａ及びＲｂは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−３アルケニル及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから選択され、そして
ｍ及びｎは独立して０、１及び２から選択され、但しｍ及びｎの両方が２であることはできないこととし、あるいはまた、
Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
但し、Ｒ５が
Figure 2009512637
である時は、Ｒ４は
Figure 2009512637
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、そして
Ｒ６はＨ又はＣ１−３アルキルである］
の化合物又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又は製薬学的に許容できる塩を特徴とする。
特に本発明は、Ｒ１がＨ又はＣ１−３アルキルである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
特に本発明は、Ｒ２及びＲ３が−ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
Figure 2009512637
であり、ここでＺが
Figure 2009512637
である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。より具体的には、Ｚは
Figure 2009512637
である。
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
Figure 2009512637
であり、ここでＺが
Figure 2009512637
である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。更に具体的には、
Ｚは
Figure 2009512637
である。
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
Figure 2009512637
であり、ここでＸが１結合である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
Figure 2009512637
であり、ここでＸが場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。更に具体的には、Ｃ１−５アルキル−は飽和されている。更に具体的には、Ｃ１−５アルキル−は
Figure 2009512637
である。更に具体的には、Ｃ１−５アルキル−中の１、２又は３個の水素原子は更にハロゲンにより置換されている。特にハロゲンはＦである。
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
Figure 2009512637
であり、ここでＸが場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである式（Ｉ）の化合物を特徴とする。より具体的には、Ｃ１−６アルキレンは飽和されている。より具体的には、Ｃ１−６アルキレンは
Figure 2009512637
である。より具体的には、Ｃ１−６アルキレン中の１、２又は３個の水素原子は更にハロゲンにより置換されている。特にそのハロゲンはＦである。
特に本発明は、Ｒ４又はＲ５が
Figure 2009512637
であり、ここでＸが場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−又は場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである、式（Ｉ）の化合物を特徴とする。より具体的には、Ｃ１−６アルキレンは不飽和である。より具体的にはＣ１−６アルキレンは二重結合又は三重結合を含有する。
特に、本発明は、ｍ及びｎの両方が０である式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
特に、本発明は、Ｒａ及びＲｂが独立して−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
特に、本発明は、
Ｒ１がＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３又は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２及びＲ３が−ＣＨ３であり、
Ｒ４が
Figure 2009512637
であり、ここで
Ｚが
Figure 2009512637
から選択され、
Ｘが結合、−ＣＨ２−、
Figure 2009512637
−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、
Ｒａ及びＲｂが独立して、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、
ｍが０又は１であり、そして
ｎが０、１又は２であり、あるいはまた、
Ｒ４がＨ又はＣＨ３であり、
但し、Ｒ４が
Figure 2009512637
である時は、Ｒ５は
Figure 2009512637
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ４がＨ又はＣＨ３である時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
Ｒ５が
Figure 2009512637
であり、ここで
Ｚが
Figure 2009512637
から選択され、
Ｘが結合、−ＣＨ２−、
Figure 2009512637
、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、そして
Ｒａ及びＲｂが独立して、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、
ｍが０又は１であり、そして
ｎが０、１又は２であり、あるいはまた、
Ｒ５がＨ又はＣＨ３であり、
但し、Ｒ５が
Figure 2009512637
である時は、Ｒ４は
Figure 2009512637
であることはできないこととし、
更に但し、Ｒ５がＨ又はＣＨ３である時は、Ｒ４はＨ又はＣＨ３であることはできないこととし、そして
Ｒ６がＨ又はＣＨ３である、
式（Ｉ）の化合物を特徴とする。
本発明のもう１つのアスペクトは、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物を特徴とする。本発明のもう１つのアスペクトにおいて、製薬学的組成物は更に、ＲＸＲ媒介性疾患を処置、緩和そして／又は予防するための、少なくとも１種の更なる物質、薬剤、医薬、抗体及び／又はインヒビターを含んでなる。１つの態様において、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物は、
Figure 2009512637
から選択される。もう１つの態様において、式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物は
Figure 2009512637
から選択される。
本発明のもう１つの態様において、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は緩和する方法が開示される。本発明の１つの態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体の癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択されるＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は緩和する方法を包含する。
本発明の更なる態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体の、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、卒中、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定されるものでないが、非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択されるＲＸＲ仲介状態を処置、予防又は緩和する方法である。
本発明の１つの態様は高トリグリセリド血症を処置し、ＨＤＬのレベルを上昇させ、ＬＤＬのレベルを低下させ、そして／又は総コレステロールを低下させる方法である。
更に、ＲＸＲアゴニストはレチノイド受容体アゴニスト以外の第２の物質と同時投与することができ；このような第２の物質は例えば、抗糖尿病剤、脂質降下剤、血圧降下剤及び抗血栓剤（例えば、アスピリン、ヘパリン、糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａインヒビター又はファクターＸａインヒビター）であってもよい。
特に、治療的に有効量の（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）その投与がどんな順序でもよい、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血栓降下剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体の癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される状態を処置、予防又は緩和する方法を提供することは本発明の１つの態様である。１つの態様において、更なる物質は第２のＲＸＲアゴニストである。更なる態様において、更なる物質は抗糖尿病剤である。もう１つの態様において、更なる物質は脂質降下剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は抗血栓剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は血圧降下剤である。もう１つの態様において、更なる物質はＲＡＲアゴニストである。
本発明のもう１つの態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状の発病を妨げる方法である。発明のもう１つの態様は、治療的に有効量の、（ａ）少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）その同時投与がどんな順序でもよく、組み合わせ量が所望の予防的効果を提供する、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血栓降下剤よりなる群から選択される少なくとも１種の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体の癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される状態の開始を妨げる方法である。
本発明の更なる態様は、治療的に有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体における、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪性肝炎、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、卒中、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定せずに、非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択されるＲＸＲ媒介性症状の発病を妨げる方法である。１つの態様において、更なる物質は第２のＲＸＲアゴニストである。更なる態様において、更なる物質は抗糖尿病剤である。もう１つの態様において、更なる物質は脂質降下剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は抗血栓剤である。更にもう１つの態様において、更なる物質は血圧降下剤である。もう１つの態様において、更なる物質はＲＡＲアゴニストである。
式（Ｉ）に従ういずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物を製造する方法を提供することは本発明の更なる態様である。
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、治療的有効量を少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状を処置、予防又は緩和する方法である。
本発明の更なる態様は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、治療的有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、治療を要する被験体のＲＸＲ媒介性症状の開始を妨げる方法である。
本発明は以下に更に説明される。
Ａ）用語
いくつかの用語が以下にそして本明細書全体のそれらの使用により定義される。
別記されない限り、本明細書で使用される「アルキル」は、単独で使用されても又は置換基の一部として使用されても、１〜６個又はこの範囲内のいずれかの数の炭素原子を有する直線状、環状及び分枝鎖アルキルを包含する。アルキル基は例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、２−ブテニル、２−ブチニル、ｎ−ペンチル、３−（２−メチル）ブチル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル及び２−メチルペンチルを包含する。「アルコキシ」基は、前記の直線状、分枝又は環状鎖アルキル基から形成される酸素エーテルである。
用語「アルケニル」は、親アルケンの１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘動される、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の分枝、直鎖又は環状単価炭化水素基を表す。該基は１個又は複数の二重結合の周囲にシス又はトランス配置のいずれかにあることができる。典型的なアルケニル基は、限定せずに、エテニル；プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−１−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル、プロプ−２−エン−２−イル、シクロプロプ−１−エン−１−イルのようなプロペニル；シクロプロプ−２−エン−１−イル、；ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、等のようなブテニル；等を包含する。
用語「アルキニル」は、親アルキンの１個の炭素原子からの１個水素原子の除去により誘動される、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和の分枝、直鎖又は環状単価炭化水素基を表す。典型的なアルキニル基は、限定せずに、エチニル；プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、等のようなプロピニル；ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、等のようなブチニル；等を包含する。
用語「アルキレン」は、限定されるものでないが、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル及びＦを包含する、場合により１〜５個の、好ましくは１〜３個の基で置換されていてもよい、直鎖、分枝又は環状アルキルあるいは直鎖又は分枝アルケニルあるいは直鎖又は分枝アルキニルを意味する。
用語「オキソ」は単独で使用されても又は置換基の一部として使用されても、炭素又は硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を表す。例えば、フタルイミド及びサッカリンはオキソ置換基をもつ化合物の例である。
用語「置換された」は、１個又は複数の水素原子がそれぞれ独立して、同一の又は異なる１個又は複数の置換基で置換されている基を表す。好ましい置換基はヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、アミノ、カルボキシル及びアルコキシを包含する。
置換基に関連して、用語「独立して」は、２個以上のこのような置換基が可能な場合に、このような置換基は相互に同一でも異なってもよいことを意味する。
用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含んでなる生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせ物から直接又は間接的に生成されるいずれの生成物をも包含することが意図される。
本明細書で使用される用語「被験体」は、処置、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、もっとも好ましくはヒトを表す。
本明細書で使用される用語「ＲＸＲ」はレチノイド−Ｘ受容体を表す。
分子中の特定の部位のいずれかの置換基又は変化物の定義は、その分子中の他の部位におけるその定義と独立であることが意図される。本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定で、当該技術分野で知られた技術並びに本明細書に示された方法により容易に合成することができる化合物を提供するように当業者により選択されることができることは理解される。
糖尿病及び関連症状又は合併症はＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、シンドロームＸ、ＩＧＴ（耐糖能不全）、ＩＦＧ（空腹時血糖不全）、肥満、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、卒中、心疾患、過敏性大腸障害、炎症及び白内障のような症状を包含する。ＩＧＴ及びＩＦＧはまた「前糖尿病状態」として知られる。
同一組成物中に調合されても又は調合されない場合でも、開示された製薬学的組成物又は開示された薬剤組み合わせ物に対する治療的及び予防的目的のための有効量を決定する方法は当該技術分野で知られている。治療的目的のための、本明細書で使用される用語「治療的に有効量」は、単独で又は組み合わせて、処置されている疾患又は障害の症状の緩和を包含する、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的反応を誘発する各有効化合物又は医薬の量を意味する。予防的目的のための（すなわち障害の発病又は進行を妨げるための）、用語「治療的有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床家により追求されている障害の発症又は進行を被験体において処置又は抑制する、単独で又は組み合わせた、各有効化合物又は医薬の量を表す。従って、本発明は、例えば（ａ）各薬剤が独立して治療的又は予防的に有効量で投与され、（ｂ）組み合わせ物中の少なくとも１種の薬剤が単独で投与される場合は、治療的以下又は予防的以下の量で投与されるが、本発明に従う第２の又は更なる薬剤と組み合わせて投与される時には治療的又は予防的である、あるいは（ｃ）両方（又はそれ以上の）の薬剤が、単独で投与される場合は治療的未満又は予防的未満であるが、一緒に投与されると治療的又は予防的である量で投与される、２種以上の薬剤の組み合わせ物を提供する。
用語「保護基」は、官能基を隠蔽するために使用される当該技術分野で知られた部分を表し、保護基は、その後の合成変換中あるいは代謝的又は他のインビボの投与条件により除去することができる。本発明の化合物のいずれかの調製法中に、関与するいずれかの分子上の感受性又は反応性の基を保護することが必要そして／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載のような従来の保護基により達成することができる。保護基は当該技術分野で知られた方法を使用して好都合な次の工程で除去することができる。ヒドロキシル及びジオール保護基の例が以下に提示される。
ヒドロキシル基の保護物は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル及びシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコルメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル及び２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル及びポリエチレングリコールエーテルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾル−１−イルメチル）ビス（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル及びベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル及びｔ−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加えて、ヒドロキシル基はエステルとして保護することができる。エステルの例は、フォルメート、ベンゾイルフォルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトオネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）及びポリエチレングリコールエステルを包含する。
カーボネート
カーボネートの例は、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカーボネート及びポリエチレングリコールカーボネートを包含する。
補助開裂物
補助開裂の例は、２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−フォルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート及び２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエートを包含する。
多様なエステル
多様なエステルの例は、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル及び２，４−ジニトロフェニルスルフェネートを包含する。
スルホネート
スルホネートの例はスルフェート、メタンスルホネート（メシラート）、ベンジルスルホネート及びトシラートを包含する。
１，２−及び１、３−ジオールの保護
環状アセタール及びケタール
環状アセタール及びケタールの例は、メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン及び２−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルソエステル
環状オルソエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリジン、１，２−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体及び２−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−ｔ−ブチルシリレン基及び１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体を包含する。
Ｂ）化合物
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Ｃ）合成
本発明は伝統的な有機合成法並びにマトリックス又は組み合わせ合成法に従う、開示化合物を製造する方法を提供する。スキーム１〜１２は示唆される合成経路を表す。これらのスキーム、その下の指針及び実施例を使用して、当業者は本発明の範囲内にある、与えられる化合物に対する類似の又は同様な方法を開発することができる。これらの方法は合成スキームの代表ではあるが、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。
本発明はその範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを包含する。概括的に、このようなプロドラッグは，インビボで必要な化合物に容易に転化可能な化合物の官能誘導体であろう。従って、本発明の処置法において、用語「投与する」は、特に開示された化合物又は、特に開示されてはいないかも知れないが、被験体への投与後にインビボで特定の化合物に転化する化合物による、記載される種々の障害の処置を包含することとする。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の方法は，例えば、”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
本発明に従う化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それらはそれらに対応してエナンチオマーとして存在することができる。化合物が２個以上のキラル中心をもつ場合は、それらは更にジアステレオマーとして存在することができる。本発明に従う化合物の調製法が立体異性体の混合物を与える場合は、これらの異性体は分取クロマトグラフィーのような従来の方法により分離することができる。化合物はラセミ形態であるいは立体特異的合成又は分割のいずれかにより個々のエナンチオマー又はジアステレオマーとして調製してもよい。例えば、化合物は、光学活性塩基との塩形成による立体異性体対の形成、続く、分別結晶化及び遊離酸の再生のような，標準的方法によりそれらの成分のエナンチオマー又はジアステレオマーに分割することができる。化合物はまた，立体異性体エステル又はアミドの形成，続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去により分割することができる。あるいはまた，化合物を、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割することができる。すべての立体異性体、ラセミ混合物、それらのジアステレオマー及びエナンチオマーが本発明の範囲内に包含されることが理解される。
更に化合物の幾つかの結晶形態は多形体として存在することができ、従ってそれらも本発明内に包含されることが意図される。更に、幾つかの化合物は水と（すなわち、水和物）又は一般的有機溶媒と溶媒和を形成することができ、そしてそのような溶媒和もまた本発明の範囲内に包含されることが意図される。
記載される合成経路の例は、実施例１〜６０及びスキーム１３〜１６を包含する。これらの実施例の標的化合物に類似の化合物は、同様な経路に従って製造することができる。開示化合物は次の章で記載のように医薬として有用である。
本明細書で有用な略語又は頭文字は以下を包含する：
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔブチルカルバメート）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキシド）
ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＬＣＭＳ（質量分析計を伴う高速液体クロマトグラフィー）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペルジニルオキシ、遊離ラジカル）ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＳＰＥ（固相抽出物）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
一般的指針
Figure 2009512637
Ａが水素（Ｈ）、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシを表し、そしてＲｘ及びＲｙが直線状又は分枝Ｃ１−４アルキルを表し、そしてＡ１がＨ、Ｃ１−６アルキル又はハロを表し、そしてＲ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＲがＣ１−６アルキルを表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記に記載の通りであるスキーム１に示されるように、（ｉｖ）のアリールボロン酸又はカルボニル官能基を含有するアリールボロネートエステル（ｉ）及びアリールブロミド（ｉｉ）のような適当なカップリングパートナー間のスズキ反応が、（ｖ）の化合物を生成する。Ａが水素又はアルキルである時は、（ｖ）の化合物は適当なワズサース−エモンの試薬（改質ウィティッヒ試薬）で処理すると、置換フェニルアクリル酸エステルを生成することができ、それを酸性又は塩基性条件下で、対応する置換フェニルアクリル酸（Ｉａ）に加水分解することができる。Ａがアルコキシである時は、（ｖ）の化合物は加水分解されて、知られた条件下で、所望の生成物として対応する安息香酸（Ｉｂ）を合成することができる。
Figure 2009512637
（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物の４−位に２，２，２−トリフルオロエトキシ基が所望される時は、ＲがＣＨ３（Ｍｅ）であるスキーム１に示されたものと類似の系列を使用して最初に（ｖ１）の化合物を製造することができる。次にメトキシ基をスキーム２に示すようなボロントリブロミドによる処理により（ｖｉｉｉ）中のフェノール基に転化させることができる。（ｖｉｉｉ）の化合物は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で２，２，２−トリフルオロエチル−ノナフルオロスルホネートと反応させると所望の生成物（ｖ２）を生成することができ、次にスキーム１に示される合成系列により、本発明の最終化合物（Ｉａ１、Ｉｂ１）に転化させることができる。
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５が独立してＨ、場合によりＦにより置換されていてもよいＣＨ３又はＦを表し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＲｘ、Ｒｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記に記載のとおりであるスキーム３に従うと、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５のうちの０〜１が場合によりＦにより置換されていてもよいＣＨ３である（Ｉｃ）の化合物を合成することができる。
Figure 2009512637
スキーム１〜３に示されるものと同様な系列により合成される（Ｉａ）のようなフェニルアクリル酸の二重結合は、炭素上パラジウムのような金属触媒による水素化により還元されて、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＡ、Ａ１、Ｒ１、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記に記載のとおりであるスキーム４に示されるように、対応するカルボン酸（Ｉｄ）を与えることができる。同様な酸はまた、水素化、次にエステル官能基の加水分解により、アクリル酸エステルから合成することができる。
Figure 2009512637
Ｇ１がＨ又はＢｒを表し、そしてＧ２がＨ又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈを表し、そしてＲ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記に記載のとおりである、スキーム５に従うと、（ｉ）のようなボリネートエステルと４−ブロモ−１−ヨード−２−アルコキシベンゼン（ｘｉｉｉ）間のスズキ反応がアリールブロミド（ｘｉｖ）をもたらし、それをＰｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２のようなパラジウム触媒を使用してＨｅｃｋ反応条件下でアクリル酸エステルと反応させると、アクリル酸エステルを得て、それを加水分解すると、対応するアクリル酸（Ｉｅ）に転化させることができる。
Figure 2009512637
ＪがＣ１−６アルキルを表し、そしてＲ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＡ２、Ａ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記のとおりであるスキーム６に示されるように、シクロプロピルカルボン酸（Ｉｆ）は、フェニルアクリレートエステル（ｖｉ）への、トリメチルスルホオキソニウムヨージド及び水素化ナトリウムから生成されるイリドの１，４−添加により合成することができる。次にエステルを加水分解すると対応するカルボン酸（Ｉｆ）を与えることができる。パラジウム又は銅触媒の存在下でのジアゾメタンとの（ｖｉ）の反応のような、アクリレートエステルのシクロプロピルカルボキシレートエステルへの転化のための幾つかの他の方法が報告されている。例えば、Ｄｅｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｄｉａｚｏｍｅｔａｎｅ ａｎｄ Ｂｉｓ（ｏｘａｚｏｌｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ） Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ（ジアゾメタン及びビス（オキサゾリン）パラジウム（ＩＩ）複合体によるシクロプロパン化），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７），６２（１０），３３７５−３３８９；Ｃｈａｒｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｓ（ｏｘａｚｏｌｉｎｅ） □ｃｏｐｐｅｒ（Ｉ）−ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｅｎａｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｎｎａｍａｔｅ ｅｓｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｄｉａｚｏｍｅｔｈａｎｅ（ジアゾメタンとのシンナメートエステルのビス（オキサゾリン）□銅（Ｉ）−触媒エナンチオ選択的シクロプロパン化），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（２００３），１４（７），８６７−８７２；Ｅｉｌｂｒａｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｎｄｅｍ ｓｉｌｙｌｆｏｒｍｙｌａｔｉｏｎ／Ｗｉｔｔｉｇ ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｅｒｍｉｎａｌ ａｌｋｙｎｅｓ：ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ２，４−Ｄｉｅｎｏｉｃ ｅｓｔｅｒ（末端アルキンのタンデムシリルホルミル化／ウィティッヒオレフィン化：２，４−ジエン酸エステルの立体選択的合成），Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００），（７），１１３１−１１３５を参照されたい。
Figure 2009512637
Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＡ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記のとおりであるスキーム７に示されるように、ベンズアルデヒド（ｖ）をアルキル又はアリールグリニヤル試薬の添加により対応するケトンに、あるいはアルキル又はアリールリチウム試薬の添加、続いて対応する第二級アルコールの酸化により、アルデヒドに転化させることができる。
Figure 2009512637
Ａ６及びＡ７が独立して場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＲ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記のとおりであるスキーム８に従うと、（ｉ）のようなボリネートエステルと酢酸−３−ブロモ−４−アルコキシフェニルエステル（ｉｘ）間のスズキ反応がフェノール（ｘｖｉｉｉ）をもたらし、それを□−ブロモエステルと反応させると□−フェノキシエステルを得ることができる。エステルを加水分解すると対応するカルボン酸（Ｉｇ）に転化させることができる。
Figure 2009512637
ｐが１又は２であり、そしてｑが０又は１であり、そしてＲ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記のとおりであるスキーム９に示されるように、ブロミド（ｘｉｖ）と置換プロパルギルアルコール間のソノガシラカップリングにより中間体のアルコール（ｘｘ）を与える。アルコールを酸化させるとアルキン（Ｉｈ）を含有する対応する酸を生成することができる。このアルキン含有カルボン酸をカルボン酸（Ｉｉ）に水素化することができる。
Figure 2009512637
Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＡ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記のとおりであるスキーム１０に示されるように、（ｖ）の化合物をウィティッヒ試薬で処理すると、置換スチレン（ｘｘｉｉｉ）を生成することができる。スチレンをホウ水素化し、次に酸化すると対応するアルコール（ｘｘｉｖ）を生成し、それを更に酸化するとカルボン酸（Ｉｊ）を得ることができる。
Figure 2009512637
Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであリ、そしてＲｘ、Ｒｙ、Ａ、Ａ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記のとおりである、スキーム１１に示されるように、アルデヒド（ｘｘｖｉ）へのアルコール（ｘｘｉｖ）の酸化をＳｗｅｒｎ酸化条件を使用して実施することができる。アルデヒドをＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎの条件を使用することにより□□−不飽和エステルに転化させることができる。アクリル酸エステルを、パラジウム又は銅触媒の存在下でジアゾメタンで処理することによりシクロプロピルエスエル（ｘｘｖｉｉ）に転化させることができる。次にエステルを加水分解すると対応するカルボン酸（Ｉｋ）を与えることができる。
Figure 2009512637
ＱがＯ又はＳを表し、そしてＲ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルを表し、そしてＡ、Ａ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が前記のとおりであるスキーム１２に示されるように、置換チオフェン−ボロン酸（又は置換２−フラニルボロン酸）とアリールブロミド（ｉｉｉ）間のスズキ反応が（ｘｘｉｘ）の化合物をもたらす。Ａが水素である場合は、（ｘｘｉｘ）の化合物はＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎの試薬（改質ウィティッヒ試薬）で処理すると、置換ヘテロアリールアクリル酸エステルを生成し、それを酸性又は塩基性条件下で対応する置換ヘテロアリールアクリル酸（Ｉｍ）に加水分解することができる。
Figure 2009512637
環中の異なる炭素原子が結合点として働くことを除いて、（Ｉｍ）に類似の化合物を製造することは当業者に明白である。
Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、そしてＲ５が
Figure 2009512637
であり、ここでＺ、Ｒａ、Ｘが前記のとおりである時は、式Ｉの化合物は同様な方法で製造することができる。
Figure 2009512637
３−［３−１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリル酸（化合物１）
Ａ．７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１Ａ）
国際公開出願第０３／０７５９２４号パンフレットに従って調製された８．５ｇの７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（３１．７ミリモル）の溶液（１５ｍＬの無水ＤＭＳＯ中）を粉砕水酸化カリウム（３．５６ｇ、６３．４ミリモル）の前以て撹拌された溶液（１５ｍＬの無水ＤＭＳＯ中）に添加し、次に７．６８ｍＬ（９５．２ミリモル）のエチルヨージドを添加した。反応物を１晩撹拌し、次に１００ｍＬの水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮散し、フラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると８．３ｇの生成物（８８％）を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯについての計算質量、２９５．０６；ｍ／ｚ実測値２９６、［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｂ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（化合物１Ｂ）
丸底フラスコに６．０ｇの化合物１Ａ（２０．３ミリモル）、５．５ｇの２−メトキシ−５−ホルミルフェニルボロン酸（３０．４ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１７ｇ、０．１０ミリモル）を充填した。フラスコをシールして、１００ｍＬのトルエン及び３０ｍＬのエタノールを添加した。生成した溶液を撹拌して、反応物を溶解させ、次に２１ｍＬの２ＭのＫ２ＣＯ３をシリンジを介して添加した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（７５ｍＬ）間に分配した。水相を更に抽出（２×１００ｍＬ）し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、次に生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機上で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；勾配２０％〜４０％）により精製すると７．０５ｇ（９９％）の生成物の化合物１Ｂを発泡性固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３について計算された質量，３５１．１８；ｍ／ｚ実測値３５２．４，［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９４（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（化合物１Ｃ）
７．０５ｇの化合物１Ｂ（２０．１ミリモル）の溶液（６０ｍＬの無水ジクロロメタン中）を４０ｍＬの１ＭのＢＢｒ３（ジクロロメタン中）で処理した。次に反応フラスコに還流コンデンサー、窒素入り口を設置して、還流加熱した。２時間後、更に２０ｍＬのＢＢｒ３を添加し、更に２時間、還流を継続した。反応混合物を放置して室温に冷却した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２×５０ｍＬ）及び生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、回転蒸発機上で過剰な溶媒を除去した。粗生成物の化合物１Ｃをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配１５％〜３０％）により精製すると３．６ｇ（５３％）の生成物を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３について計算された質量，３３７．１７；ｍ／ｚ実測値３３８．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．９８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｄ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（化合物１Ｄ）
３．６ｇの化合物１Ｃ（１０．７ミリモル）の溶液（５５ｍＬのアセトン中）を炭酸カリウム（１．８５ｇ、１３．４ミリモル）及び２，２，２−トリフルオロエチルノナフルオロブタンスルホネート（２．９９ｍＬ、１２．８ミリモル）で処理した。フラスコに還流コンデンサーを付け、５５℃で４時間油浴中で加熱した。反応が完了した時に、フラスコを室温に放置冷却し、固体を濾去した。過剰な溶媒を除去し、次に生成物をクロロホルムに再溶解し、あらゆる残留固体を濾去することにより粗生成物を得た。溶媒を除去すると４．４ｇ（１００％）の生成物の化合物１Ｄを白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３について計算された質量，４１９．１７；ｍ／ｚ実測値４２０．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｅ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル）−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１Ｅ）
６．４３ｍＬのジメチルｔ−ブトキシカルボニルメチルホスホネート（３２ミリモル）（５０ｍＬの無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（１０：１）中）を充填したフラスコを−７８℃に冷却し、そこで１２．８ｍＬのｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３２ミリモル）をシリンジを介して緩徐に添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に４．４ｇの化合物１Ｄ（１０．６ミリモル）の溶液（３０ｍＬの無水ＴＨＦ中）を添加した。室温に暖め、更に２０分間撹拌後、反応物を３０ｍＬの水でクエンチし、次に３０ｍＬの飽和塩化ナトリウムと１５０ｍＬの酢酸エチル間で分配した。水層を更に酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出し、次に合わせた有機層を生理食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機上で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配１５％〜３０％）により精製すると３．６ｇ（９６％）の生成物の化合物１Ｅを白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，５１７．２４；ｍ／ｚ実測値５１８．４，［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｆ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル）−アクリル酸（化合物１）
５．２４ｇの化合物１Ｅ（１０．１ミリモル）の溶液（５０ｍＬのジクロロメタン及び１０ｍＬのトリフルオロ酢酸中）を室温で１晩撹拌した。次に反応混合物を回転蒸発機上で濃縮し、３０ｍＬのジエチルエーテルに再溶解した。この溶液に、ヘキサンを添加すると、曇った溶液を与え、それから、２３７〜２４１℃の融点範囲をもつ白色固体として、４．３ｇ（９２％）の生成物（化合物１）が析出した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２．３，［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）．分析 Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４についての計算値：Ｃ６５．０７，Ｈ５．６８，Ｎ３．０４；実測値Ｃ６５．１６，Ｈ５．８１，Ｎ，２．９６。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２）
Ａ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（化合物２Ａ）
化合物１Ａ（１ｇ、３．３８ミリモル）の溶液（１７ｍＬのトルエン中）を、国際公開出願第０３／０７５９２４号パンフレットに記載の方法により調製された２−トリフルオロメトキシ−５−ホルミル−フェニルボロン酸（０．９５ｇ、４．０５ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９５ｍｇ、０．１７ミリモル）（４ｍＬのトルエン中）を含有するフラスコに添加した。次に３．４ｍＬの炭酸カリウムの２Ｍ溶液を添加し、反応物を４時間還流加熱し、その後、反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）間で分配した。水層を更に酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、揮散し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、８９０ｍｇの生成物の化合物２Ａ（６５％）を与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３について計算された質量，４０５．１６；ｍ／ｚ実測値４０６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２Ｂ）
化合物２Ｂを、実施例１Ｅに記載の方法と類似の方法を使用して化合物２Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，５０３．２３；ｍ／ｚ実測値５０４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５８（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
Ｃ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２）
化合物２を、実施例１Ｆに記載のものと同様な方法を使用して化合物２Ｂから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４７．１７；ｍ／ｚ実測値４４８．４，［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ，２Ｈ），２．５６（ｓ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2009512637
３−［３−１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物３）
Ａ．７−ブロモ−１，４，４，６−テトラメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物３Ａ）
化合物３Ａを、アルキル化試薬としてメチルヨージドを使用したことを除いて、実施例１Ａに記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算された質量、２８１．０４；ｍ／ｚ実測値２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．Ｂ．３−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物３）
化合物３を実施例２に記載のものと同様な方法を使用して化合物３Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４３３．１５；ｍ／ｚ実測値４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2009512637
３−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物４）
Ａ．７−ブロモ−１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物４Ａ）
化合物４Ａを、アルキル化試薬として２−ヨードプロパンを使用したことを除いて、実施例１Ａに記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯについて計算された質量，３０９．０７；ｍ／ｚ実測値３１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物４）
化合物４を実施例２に記載のものと同様な方法を使用して化合物４Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレイ）：Ｃ２５Ｈ２６ＦＮＯ４に対する計算質量、４６１．１８；ｍ／ｚ測定値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．３４（ｓ，６Ｈ）。
Figure 2009512637
３−［４−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物５）
Ａ．１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５Ａ）
化合物５Ａを国際公開出願第０３／０７５９２４号パンフレット中のＰｆａｈｌ ｅｔ
ａｌ．に従って調製した。
Ｂ．７−（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５Ｂ）
化合物５Ｂを，実施例１Ｂに記載の条件を使用して，化合物５Ａ及び４−ブロモ−１−ヨード−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ２について計算された質量，４５５．０７；ｍ／ｚ実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．３−［４−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５Ｃ）
シール管にＰｄ［Ｐ（ｔＢｕ）３］２（４ｍｇ、０．００７５ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（０．０３ｍＬ、０．１８ミリモル）及び化合物５Ｂ（６８ｍｇ、０．１５ミリモル）（１ｍＬの無水ジオキサン中）を充填した。これにジシクロオヘキシルメチルアミン（０．０４ｍＬ、０．１８ミリモル）を添加し、管をシールし、８０℃で１晩加熱した。反応物を冷却後、３ｍＬの水を添加し、溶液を５ｍＬの固相抽出物（ＳＰＥ）カラムを通過させた。ＳＰＥをジクロロメタンで洗浄し、収集した溶離液を回転蒸発機上で揮散すると、粗生成物の化合物５Ｃを与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により更に精製すると、４５ｍｇ（６０％）の生成物を与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２８Ｈ３２Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，５０３．２３；ｍ／ｚ実測値５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．３−［４−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物５）
化合物５を実施例１Ｆに記載の方法を使用して化合物５Ｃから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４７．１７；ｍ／ｚ実測値４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物６）
化合物６は、工程２Ａにおける出発材料として２−メトキシ−５−ホルミル−フェニルボロン酸を使用したことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ４について計算された質量，３９３．１９；ｍ／ｚ実測値，３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−２−フルオロ−アクリル酸（化合物７）
化合物７を、工程１Ｅにおいてトリエチル−２−フルオロ−２−ホスホノアセテートを使用したことを除いて、実施例１に記載の方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２５Ｆ４ＮＯ４について計算された質量，４７９．１７；ｍ／ｚ実測値４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２−フルオロ−アクリル酸（化合物８）
化合物８を、工程２Ｂにおいてトリエチル−２−フルオロ−２−ホスホノアセテートを使用したことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４ＮＯ４について計算された質量，４６５．１６；ｍ／ｚ実測値４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２−メチル−アクリル酸（化合物９）
Ａ．１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物９Ａ）
化合物９Ａを、出発材料として２−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸を使用したことを除いて、実施例１Ｂに記載の方法を使用して化合物１Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ２について計算された質量，３７７．１６；ｍ／ｚ実測値，３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．７−（５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物９Ｂ）
化合物９Ａ（１．３１ｇ、３．４８ミリモル）の溶液（１８ｍＬのニトロメタン中）を無水ＦｅＣｌ３（６２０ｍｇ、３．８２ミリモル）、次に臭素（０．１８ｍＬ、３．４８ミリモル）の溶液（４ｍＬのニトロメタン中）で室温で１晩処理した。次に反応物を７５ｍＬの水と１５０ｍＬのジクロロメタン間で分配し、水層を更に、２×７５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮散させると粗生成物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（勾配５％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、５３８ｍｇの二臭素化（オルソ、パラ）生成物と一緒に、１．１６ｇ（８２％）のモノ（パラ）臭素化生成物（化合物９Ｂ）を生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＦ３ＮＯ２について計算された質量，４５５．０７；ｍ／ｚ実測値４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２−メチル−アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物９Ｃ）
化合物９Ｃを、カップリング試薬としてｔ−ブチルメタクリレートを使用したことを除いて、実施例５Ｃについて記載のものと同様な方法を使用して化合物９Ｂから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７５．２０；ｍ／ｚ実測値，４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２−メチル−アクリル酸（化合物９）
化合物９を、実施例１Ｆに対して使用されたものと同様な方法を使用して、化合物９Ｃから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値，４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−アクリル酸（化合物１０）
化合物１０を、工程２Ａにおける出発材料として２−メトキシ−５−ホルミル−フェニル−ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２に記載のものと同様な方法を使用して、化合物３Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３について計算された質量，３７９．１８；ｍ／ｚ実測値，３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリル酸（化合物１１）
化合物１１を、実施例１に記載のものと同様な方法を使用して化合物４Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７５．２０；ｍ／ｚ実測値，４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物１２）
化合物１２を、２Ａにおける出発材料として２−メトキシ−５−ホルミル−フェニルボロン酸を使用したことを除いて、実施例２に記載のものと同様な方法を使用して化合物４Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ４について計算された質量，４０７．２１；ｍ／ｚ実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−アクリル酸（化合物１３）
化合物１３を、出発材料として化合物３Ａを使用したことを除いて、実施例１に記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４７．１７；ｍ／ｚ実測値，４４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−｛４−トリフルオロメトキシ−３−［４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−フェニル｝−アクリル酸
Ａ．７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１４Ａ）
化合物１４Ａを、アルキル化試薬として２，２，２−トリフルオロ−エチルヨージドを使用したことを除いて、実施例１Ａに記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦ３ＮＯについて計算された質量，３４９．０３；ｍ／ｚ実測値３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−｛４−トリフルオロメトキシ−３−［４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物１４）
化合物１４を、実施例２に記載のものと同様な方法を使用して化合物１４Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２１Ｆ６ＮＯ４について計算された質量，５０１．１４；ｍ／ｚ実測値５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−アクリル酸（化合物１５）
Ａ．７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−１−プロピル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１５Ａ）
化合物１５Ａを、アルキル化試薬としてｎ−プロピルヨージドを使用したことを除いて、実施例１Ａに記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯについて計算された質量，３０９．０７；ｍ／ｚ実測値３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［４−トリフルオロメトキシ−３−［４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−フェニル｝−アクリル酸（化合物１５）
これは、実施例２に記載のものと同様な方法を使用して化合物１５Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−アクリル酸（化合物１６）
Ａ．７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１６Ａ）
化合物１６Ａを、国際公開出願第０３／０７５９２４号パンフレットに記載の方法により合成した。
Ｂ．７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１６Ｂ）
化合物１６Ａ（７−ブロモ−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、２０４ｍｇ、１．０当量）の溶液（２０ｍＬの無水ＴＨＦ中）にＮａＨ（３８ｍｇ、２．０当量）を添加した。反応物を２時間撹拌し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５００ｍｇ、３．０当量）を添加し、反応物を１晩継続撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と塩化アンモニウム（５０ｍＬ）間で分配した。水層を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、過剰な溶媒を回転蒸発機上で除去した。粗生成物（化合物１６Ｂ）をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製すると、２７４ｍｇ（９８％）の生成物を無色の油として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ３について計算された質量，３６８．２７；ｍ／ｚ実測値３９１．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｃ．７−（５−ホルミル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１６Ｂ）
これは，実施例２Ａの方法を使用して化合物１６Ｂから調製した。フラッシュクロマトグラフィー（９５：５，９０：１０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１５８ｍｇ（４５％）の黄色の油としての生成物を与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４７７．４７；ｍ／ｚ実測値５００．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｄ．３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−アクリル酸（化合物１６）
これは、実施例２Ｂ及び２Ｃに記載の方法を使用して化合物１６Ｃから調製した。ＣＨ２Ｃｌ２による生成物の摩砕により２５ｍｇの生成物（化合物１６）を白色固体（ＬＣ／ＭＳにより９９＋％純度）として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４１９．３９；ｍ／ｚ実測値４２０．３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ブト−２−エン酸（化合物１７）
化合物１７を、工程１Ｅにトリエチル−２−ホスホノプロピオネートを使用したことを除いて、実施例１に記載のものと同様な方法に従って調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７５．２０；ｍ／ｚ実測値，４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［４−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−３−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２−メチル−アクリル酸（化合物１８）
化合物１８を、工程５Ｃにおけるカップリング試薬としてｔ−ブチルメタクリレートが使用されたことを除いて、実施例５に記載のものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ブト−２−エン酸（化合物１９）
Ａ．７−（５−アセチル−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物１９Ａ）
化合物２Ａ（２７０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液（３ｍＬの無水ＴＨＦ中）を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（エーテル中）（０．２４ｍＬ、０．７３ミリモル）で処理した。反応混合物を室温に放置して緩徐に暖め、そこで１０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。次に反応混合物を１０ｍＬのＳＰＥ（固相抽出物）カラムを通過させ、それを更にジクロロメタンで洗浄した。溶離液を回収し、揮散させると、粗アルコールを与え、次にそれをジクロロメタンに溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（３３６ｍｇ、０．７９ミリモル）で処理し、室温で１晩撹拌した。反応物を４ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液及び４ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、反応混合物を透明になるまで撹拌した。反応混合物を更なるＳＰＥを通過させ、ジクロロメタンで溶離し、溶媒を除去すると、粗ケトンを生成し、それをフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製すると２０７ｍｇ（７５％）の所望の生成物（化合物１９Ａ）を白色固体として生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３について計算された質量，４１９．１７；ｍ／ｚ実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ブト−２−エン酸（化合物１９）
これを、実施例１、工程Ｅ及びＦに記載の方法を使用して化合物１９Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物２０）
Ａ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（化合物２０Ａ）
化合物２０Ａは、工程２Ａにおける出発材料として２−メトキシ−５−ホルミル−フェニル−ボロン酸を使用したことを除いて、実施例２に記載の方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ３について計算された質量，３５１．１８；ｍ／ｚ実測値３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（化合物２０Ｂ）
これを、出発材料としてトリエチル−３−メチルホスホノクロトネートを使用したことを除いて実施例１Ｅに記載の方法を使用して化合物２０Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ４について計算された質量，４６１．２６；ｍ／ｚ実測値４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物２０）
化合物２０Ｂ（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ／水（１０：１）中）を水酸化リチウム（３ｍｇ、０．１３ミリモル）で処理し、６０℃に１晩加熱し、冷却し、５ｍＬの１ＭのＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去すると２５ｍｇ（８９％）の生成物（化合物２０）を白色固体として生成した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２７Ｈ３１ＮＯ４について計算された質量，４３３．２３；ｍ／ｚ実測値４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物２１）
化合物２１を、工程２０Ｂにおいてトリエチル−４−ホスホノクロトネートを使用したことを除いて、実施例２０に記載の方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２９ＮＯ４について計算された質量，４１９．２１；ｍ／ｚ実測値４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物２２）
化合物２２を、実施例２０Ｂ及び２０Ｃに記載のものと同様な方法を使用して化合物１Ｄから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２８Ｈ３０Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，５０１．２１；ｍ／ｚ実測値５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物２３）
化合物２３を、工程２０Ｂにおいてトリエチル−４−ホスホノクロトネートを使用したことを除いて、実施例２０Ｂ及び２０Ｃに記載のものと同様な方法を使用して、化合物１Ｄから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４８７．２０；ｍ／ｚ実測値４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物２４）
化合物２４を、工程２０Ｂにおいてトリエチル−４−ホスホノクロトネートを使用したことを除いて、実施例２０Ｂ及び２０Ｃに記載のものと同様な方法を使用して化合物２Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７３．１８；ｍ／ｚ実測値４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
５−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３−メチル−ペンタ−２，４−ジエン酸（化合物２５）
化合物２５を、実施例２０Ｂ及び２０Ｃに記載のものと同様な方法を使用して、化合物２Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２７Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４８７．２０；ｍ／ｚ実測値４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物２６）
化合物２ＣをＥｔＯＡｃ（ＭｅＯＨの使用は有意な量のメチルエステルを生成する）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ及びＨ２バルーンで４時間水素化した。次にＰｄ／Ｃを濾去し、溶媒を蒸発させると無色の油として生成物を与えた。ヘキサン又はエーテルから蒸発させると、白色の粘性の発泡体として生成物（１．１ｇ、１００％）を与えた。生成物を更に高真空下で乾燥させた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４９．１８；ｍ／ｚ実測値４５０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2009512637
３−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物２７）
化合物２７を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物３から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４３５．１７；ｍ／ｚ実測値４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物２８）
化合物２８を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物４から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６３．２０；ｍ／ｚ実測値４６４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−２−メチル−プロピオン酸（化合物２９）
化合物２９を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物９Ｄから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６３．２０；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−酪酸（化合物３０）
化合物３０を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物１９から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６３．２０；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３１）
化合物３１を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物１１から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７７．２１；ｍ／ｚ実測値４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３２）
化合物３２を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物１Ｆから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４９．１８；ｍ／ｚ実測値４５０．１，［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ）。
Figure 2009512637
３−［４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３３）
１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の冷却懸濁物（２ｍＬのＭｅＯＨ中）に化合物１０（０．１６ミリモル、０．０６ｇ）の溶液を添加した。Ｈ２ガスを充填したバルーンを入れ、反応混合物を室温で３日間撹拌した。１Ｈ ＮＭＲ及び質量スペクトルが、生成物が所望のカルボン酸生成物の代りに、主として３−［４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルであることを示した。次にそのメチルエステル（０．２ミリモル、０．０７６ｇ）をＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏの４：１：１混合物中に溶解し、そしてＬｉＯＨ（０．３５ミリモル、０．００８ｇ）を添加した。反応混合物を１晩撹拌を継続した。溶媒を真空除去した。乳白色の残渣を水に溶解し、次に濃ＨＣｌで酸性化した。得られた白色沈殿物を濾取し、冷水で洗浄すると所望の生成物（化合物３３）を白色固体（０．０４５ｇ、５９％収率）として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４について計算された質量，３８１．１９；ｍ／ｚ実測値３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−プロピオン酸（化合物３４）
化合物３４を、実施例３３に記載の方法を使用して化合物１２から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ４について計算された質量，４０７．２１；ｍ／ｚ実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３５）
化合物３５を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物１６Ｄから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４２１．４１；ｍ／ｚ実測値４２２．５，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［４−トリフルオロメトキシ−３−（４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３６）
化合物３６を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物１５Ｂから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６３．２０；ｍ／ｚ実測値４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−｛４−トリフルオロメトキシ−３−［４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３７）
化合物３７を、実施例２６に記載の方法を使用して化合物１４Ｂから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２３Ｆ６ＮＯ４について計算された質量，５０３．１５；ｍ／ｚ実測値５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（２−カルボキシ−ビニル）−５−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］アクリル酸（化合物３８）
化合物３８を、実施例５Ｃ及び５Ｄに記載のものと同様な方法を使用して実施例９Ｃから得た二臭素化生成物から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２７Ｈ２６Ｆ３ＮＯ６について計算された質量，５１７．１７；ｍ／ｚ実測値５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（２−カルボキシ−ビニル）−５−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］アクリル酸（化合物３９）
Ａ．１−エチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物３９Ａ）
化合物３９Ａを、出発材料として２−メトキシフェニルボロン酸を使用したことを除いて、実施例１Ｂに記載のものと同様な方法を使用して化合物１Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ２について計算された質量，３２３．１９；ｍ／ｚ実測値３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．１−エチル−７−（２−ヒドロキシ−フェニル）−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物３９Ｂ）
これを実施例１Ｃに記載の方法を使用して、化合物３９Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２について計算された質量，３０９．１７；ｍ／ｚ実測値３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．７−（３，５−ジブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物３９Ｃ）
化合物３９Ｂ（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）の溶液（０．１ｍＬのメタノールを含む３ｍＬのクロロホルム中）を１２６ｍｇのＮＢＳ（０．７２ミリモル）で室温で１晩処理し、その後、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）を使用して反応物をクエンチした。次に反応物をクロロホルム（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮散させると、モノ及びジ−臭素化生成物の粗混合物を与え、それをフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、１７４ｍｇ（５８％）のジブロモ生成物及び１２５ｍｇ（４２％）のモノ臭素化生成物（化合物３９Ｃ）を与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２０Ｈ２１Ｂｒ２ＮＯ２について計算された質量，４６４．９９；ｍ／ｚ実測値４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ．３−［３−（２−カルボキシ−ビニル）−５−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］アクリル酸（化合物３９）
化合物３９を、実施例５Ｃ及び５Ｄに記載の方法を使用して化合物３９Ｃから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２８Ｈ２８Ｆ３ＮＯ６について計算された質量，５３１．１９；ｍ／ｚ実測値５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
（□）−２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）
Ａ．２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４０Ａ）
丸底フラスコに、トリメチルスルホオキソニウム・ヨージド（２．８ミリモル、０．３７ｇ）及び６０％ＮａＨ（２．８ミリモル、０．０７ｇ）を添加し、フラスコを氷−水浴で−１０℃に冷却した。次にＤＭＳＯ ９２ＭＬ）を滴下した。最初に幾らかの泡状の懸濁物を認めた。冷却浴を外し、反応混合物が混濁溶液になるまで、反応混合物を室温で３０〜４０分間撹拌した。次に化合物２Ｂ（０．１７ミリモル、０．０８５ｇ）を１．５ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解し、反応混合物に添加した。黄金色の溶液を５０℃で（油浴）２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を５０ｍＬの氷水中に注入した。それをＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水で、次に生理食塩水で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を濾過し、真空蒸発させると、無色の油として、２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。それを溶離系として３．５：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣにより精製すると、０．０４ｇの生成物を白色発泡体として得た。生成物は出発材料と同様なＲｆを有する。しかし、生成物は二重結合の消失を示すＫＭｎＯ４染色により染色せず、他方出発材料は染色した。
Ｂ．２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）
化合物４０Ａの溶液（２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び１ｍＬのＴＦＡ中）を室温で１晩撹拌し、その後溶媒を真空除去すると、所望の生成物（化合物４０）を淡黄色の粉末（０．０３６ｇ）として得た。化合物はラセミ体（すなわち双方のエナンチオマーの混合物）である。明示された「トランス」立体化学構造は単に、シクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体化学構造を表す。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
（□）−２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）
化合物４１を、実施例４０に記載の方法を使用して化合物１Ｅから調製した。化合物はラセミ体（すなわち双方のエナンチオマーの混合物）である。明示された「トランス」立体化学構造は単にシクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体化学構造を表す。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７５．２；ｍ／ｚ実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
（□）−２−［３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４２）
化合物４２を，実施例４０に記載の方法を使用して化合物３から調製した。化合物はラセミ体（すなわち双方のエナンチオマーの混合物）である。明示された「トランス」立体化学構造は単にシクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体化学構造を表す。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４７．１７；ｍ／ｚ実測値４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
（□）−２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）
化合物４３を実施例４０に記載の方法を使用して化合物４から調製した。化合物はラセミ体（すなわち双方のエナンチオマーの混合物）である。明示された「トランス」立体化学構造は単にシクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体化学構造を表す。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７５．２０；ｍ／ｚ実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
（□）−２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）
化合物４４を実施例４０に記載の方法を使用して化合物１１から調製した。化合物はラセミ体（すなわち双方のエナンチオマーの混合物）である。明示された「トランス」立体化学構造は単にシクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体化学構造を表す。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ３１ＮＯ４について計算された質量，４２１．２３；ｍ／ｚ実測値４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
（□）−２−［４−メトキシ−３−（１，４，４，６−テトラメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）
化合物４５を実施例４０に記載の方法を使用して化合物１０から調製した。化合物はラセミ体（すなわち双方のエナンチオマーの混合物）である。明示された「トランス」立体化学構造は単にシクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体化学構造を表す。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２９ＮＯ４について計算された質量，４０７．２０；ｍ／ｚ実測値４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
Figure 2009512637
（−）−２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）
スキーム１０に従って、化合物４０Ｂ（０．１ミリモル、０．０４６ｇ）、（Ｒ）−（＋）−メチル−２−ナフタレンメタノール（０．１５ミリモル、０．０２６ｇ）、ＨＯＢｔ（０．１ミリモル、０．０１４ｇ）、ＥＤＣｌ（０．１５ミリモル、０．０３ｇ）及びＤＭＡＰ（２個の結晶）の溶液（１ｍＬのＤＭＦ中）に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４ｍＬ）を室温で１２時間添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次に生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、焼結ガラス漏斗を通して濾過した。溶媒を真空除去した。粗残渣を、溶離系として６：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣにより精製すると０．０２５ｇのジアステレオマーの混合物を白色の発泡体として得た。ジアステレオマーを、固定相としてＣｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ（２１．２×２５０ｍＬ）カラム及び、溶離液として、０．０５％のＴＦＡを含む８０％ｎ−ヘキサン−２０％ＥｔＯＨを使用するＶａｒｉａｎ Ｐｒｅｐ Ｓｔａｒ ２１８ＨＰＬＣ装置を使用して分離した。５ｍＬ／分の流速、０．５ｍＬの注入容量を伴い、２種のジアステレオマーに対する滞留時間（２５４ｎｍにおける検出器）はそれぞれ１８．３分及び２１．４分であった。スキーム１３中に明示された「トランス」立体化学構造は単にシクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体化学構造を表す。第１の異性体（７０ｍｇ）を８ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）の懸濁物（２ｍＬのＥｔＯＡｃ中）に添加した。水素ガスをバルーンにより導入し、反応混合物を１晩撹拌し、次にシーライトパッドをとおして濾過した。幾らかの出発材料が１Ｈ ＮＭＲにより認められた。残渣を分取ＴＬＣ（１５：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により精製すると、２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸を白色固体（０．０２ｇ）として得た。キラル中心における絶対的立体化学構造は決定しなかった。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．［□］Ｄ＝−１１９．５，（ｃ＝０．００９，ＣＨＣｌ３）。
Figure 2009512637
（＋）−２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４７）
第２の異性体（６６ｍｇ）を８ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）の懸濁物（２ｍＬのＥｔＯＡｃ中）に添加した。水素ガスをバルーンを介して導入し、反応混合物を１晩撹拌し、次にシーライトパッドをとおして濾過した。幾らかの出発材料が１Ｈ ＮＭＲにより認められた。残渣を分取ＴＬＣ（１５：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）により精製すると、２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸を白色固体（０．０２ｇ）として得た。キラル中心における絶対的立体化学構造は決定しなかった。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６１．１８；ｍ／ｚ実測値４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．［□］Ｄ＝＋９６．４（ｃ＝０．０１，ＣＨＣｌ３）。
Figure 2009512637
Figure 2009512637
（＋）−２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４８）
スキーム１４に従って、ラセミ体の化合物４３（０．５ミリモル、０．２３ｇ）の溶液（１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に、チオニルクロリド（９．４ミリモル、０．６８ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１晩撹拌した。溶媒を真空除去すると、黄色の濃厚な油として２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボニルクロリドを得た。それを精製せずに次の工程に使用した。
（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（０．６ミリモル、０．１１ｇ）の溶液（３ｍＬのＴＨＦ中）に６０％ＮａＨ（０．７２ミリモル、０．０３ｇ）を室温で一度に添加した。白色懸濁物を室温で３０分間撹拌し、次にドライアイス浴により−７８℃に冷却した。次に２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボニルクロリド（０．５ミリモル）の溶液（５ｍＬのＴＨＦ中）を添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温で１時間撹拌した。透明な溶液を数滴のＨ２Ｏでクエンチした。溶媒を真空除去し、残渣を３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜３：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を除去し、次に生成物を、溶離系として３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用する分取ＴＬＣにより精製した。スキーム１４に明示された「トランス」立体化学構造は単にシクロプロパン環上の２個の置換基に対する相対的立体構造を説明する。
溶離された７−｛５−［２−（４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−カルボニル）−シクロプロピル］−２−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの第１の異性体はＲｆ＝０．４５（０．０８ｇ）を有し、溶離された第２の異性体はＲｆ＝０．４１（０．０６ｇ）を有した。キラル補助剤はＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏの４：１：１混合物中のＬｉＯＨ（０．２５ミリモル、０．００６ｇ）による各異性体の加水分解により除去された。各カルボン酸を更に分取ＴＬＣ（１５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製した。カラムからの第１の異性体は６ｍｇの２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸を生成した。キラル中心における絶対的立体構造は決定されなかった。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７５．２０；ｍ／ｚ実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．［□］Ｄ＝＋１０２．７（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）。
Figure 2009512637
（−）−２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物４９）
カラムからの第２の異性体は７．２ｇの２−［３−（１−イソプロピル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸を与えた。キラル中心における絶対的立体構造は決定されなかった。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４７５．２０；ｍ／ｚ実測値４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．［□］Ｄ＝−７９．９，（ｃ＝０．５，ＣＨＣｌ３）。
Figure 2009512637
２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（化合物５０）
Ａ．７−ブロモ−１−エチル−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５０Ａ）
化合物５０Ａを、国際公開出願第０３／０７５９２４号パンフレットに記載の方法により合成した。
Ｂ．１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５０Ｂ）
化合物５０Ａ（２．０ｇ、１．０当量）、酢酸パラジウム（７６ｍｇ、０．０５当量）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（４７４ｍｇ、０．２当量）の溶液（２０ｍＬの無水ジオキサン中）にトリエチルアミン（３．８ｍＬ、４当量）、次にピナコルボラン（３．０ｍＬ、３当量）を添加した。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。冷却後、反応物を水で滴下クエンチし、酢酸エチルと塩化アンモニウム間で分配した。水層を更に酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、シリカ上に吸着した。フラッシュクロマトグラフィー（９０：１０、８０：２０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１．４ｇ（６０％）の生成物（化合物５０Ｂ）を黄色の油として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２０Ｈ３０ＢＮＯ３について計算された質量，３４３．２７；ｍ／ｚ実測値３４４．１，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．１−エチル−７−（５−ヒドロキシ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５０Ｃ）
これを、化合物５０Ｂ及び酢酸３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルエステルから、実施例１Ｂに使用された方法と同様な方法を使用して調製した。フラッシュクロマトグラフィー（８０：２０、７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると２９４ｍｇ（５４％）の生成物（化合物５０Ｃ）を無色の油として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３について計算された質量，３９３．４０；ｍ／ｚ実測値３９３．２，［Ｍ］＋。
Ｄ．２−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（化合物５０）
化合物５０Ｃ（９３ｍｇ、１．０当量）及びエチル２−ブロモイソブチレート（０．１８ｍｌ、５．０当量）の溶液（３ｍｌの無水アセトニトリル中）に炭酸セシウム（２３１ｍｇ、３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１晩加熱した。冷却後、反応物をＣＨ２Ｃｌ２と塩化アンモニウム間で分配した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１×２０ｍＬ）、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、６６ｍｇのエチルエステルを無色の油として与えた。油を２ｍＬのＴＨＦ、４ｍＬのＭｅＯＨ及び２ｍＬの３ＭのＮａＯＨに溶解し、１晩撹拌した。反応物を３ＭのＨＣｌで酸性にし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を蒸発させると、４５ｍｇ（４０％）の生成物の化合物５０を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４７９．４９；ｍ／ｚ実測値４８０．６，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ］−酢酸（化合物５１）
化合物５１を、工程５０Ｄにおける出発材料としてエチルブロモアセテートを使用したことを除いて、実施例５０に使用されたものと同様な方法を使用して調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３ＮＯ５について計算された質量，４５１．４４；ｍ／ｚ実測値４５２．５，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−安息香酸（化合物５２）
Ａ．［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル（化合物５２Ａ）
化合物５２Ａを、出発材料として３−ブロモ−４−メトキシ−メチルベンゾエートを使用したことを除いて、実施例５Ｂに記載のものと同様な方法を使用して化合物５Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２３Ｈ２７ＮＯ４について計算された質量，３８１．１９；ｍ／ｚ実測値３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−メトキシ−安息香酸（化合物５２）
化合物５２を、実施例２０Ｃに記載の方法を使用して化合物５２Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４について計算された質量，３６７．１８；ｍ／ｚ実測値３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，７−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物５３）
Ａ．３−メチル−ブト−２−エン酸（４−ブロモ−３−メチル−フェニル）−アミド（化合物５３Ａ）
スキーム１５に従って、４−ブロモ−３−メチル−フェニルアミン（２ｇ、１当量）の溶液（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）に１０ｍＬの２ＭのＮａＯＨを添加し、次に３，３−ジメチルアクリロイルクロリド（１．３２ｍＬ、１．１当量）（５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中）を滴下した。反応物を１晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃと生理食塩水間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去すると２．８４ｇ（９８．６％）の生成物の化合物５３Ａをベージュ色の固体として与えた。粗生成物を次の工程に使用した。
Ｂ．６−ブロモ−１−エチル−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５３Ｂ）
化合物５３Ａ（２．８４ｇ）（１５ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中）を９０℃に２時間加熱した。次に、反応物を２００ｍＬの氷／水混合物上に注入し、３０分間撹拌し、白色沈殿物を真空濾過により回収した。異性体の粗混合物を次の工程に使用した。
異性体の混合物（１．３ｇ、１当量）及びエチルヨージド（２．０ｍＬ、５当量）の溶液（１０ｍＬの無水ＤＭＳＯ中）を氷上で冷却し、粉末に粉砕されたＫＯＨ（０．５４ｇ、２．０当量）を緩徐に添加した。反応物を氷上で１時間、そして室温で更に１時間撹拌した。次に反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。異性体の混合物（化合物５３Ｂ）をカラムクロマトグラフィー（９０：１０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、０．５５ｇの純粋な６−ブロモ−１−エチル−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５３Ｂ１）を主要な異性体（第１に溶離する）として、そして０．２１ｇの純粋な６−ブロモ−１−エチル−４，４，５−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５３Ｂ２）を少量の異性体として得た。重複部分は分離しなかった。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯについて計算された質量，２９５．０６；ｍ／ｚ実測値２９６．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｃ．３−［３−（１−エチル−４，４，７−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物５３）
化合物５３を、実施例２記載のものと同様な方法を使用して化合物５３Ｂ１から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４７．１７；ｍ／ｚ実測値４４８．３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，５−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物５４）
これを、実施例２に記載のものと同様な方法を使用して化合物５３Ｂ２から調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４７．１７；ｍ／ｚ実測値４４８．３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（化合物５５）
Figure 2009512637
Ａ．１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−ビニル−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５５Ａ）
スキーム１６に従って、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３．２７ミリモル、１．１７ｇ）の懸濁物（７．５ｍＬのＴＨＦ中）にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中）（１．６Ｍ、３．２７ミリモル、２．０４ｍＬ）を−４０℃で添加した。反応物を−１０℃に暖め、３０分間撹拌した。反応混合物を−６０℃に冷却し、次に化合物１Ｄ（０．１４ミリモル、０．０６ｇ）（７．５ｍＬのＴＨＦ中）を滴下した。黄色の懸濁物を室温で１晩撹拌し、次に１ｍＬのＨ２Ｏを添加することによりクエンチした。それをＥｔＯＡｃで抽出し、生理食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。次にこのように得た黄色の油をカラムクロマトグラフィー（３．５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１−エチル−４，４，６−トリメチル−７−［２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−５−ビニル−フェニル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを無色の濃厚なガム（０．６１ｇ、９４％収率）として得た。
Ｂ．１−エチル−７−［５−ヒドロキシメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５５Ｂ）
化合物５５Ａ（０．２４ミリモル、０．１ｇ）の溶液（２ｍＬのＴＨＦ中）にボランジメチルスルフィドの溶液（ＴＨＦ中）（０．３６ミリモル、０．０３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を１晩撹拌した。次に２ＭのＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加し、次に過酸化水素（３０％、１ｍＬ）を滴下した。溶液を室温で３時間撹拌した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、水及び生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。ＬＣＭＳが所望生成物（ｍ／ｚ測定４３６）及び、アミドカルボニル基がメチレン基に還元された副産物（ｍ／ｚ測定４２２）の存在を示した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ、次に１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１−エチル−７−［５−ヒドロキシメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを無色の油（０．０７３ｇ）として得た。
Ｃ．［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸（化合物５５）
１−エチル−７−［５−ヒドロキシメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５５Ｂ、０．１４ミリモル、０．０６ｇ）の溶液（１ｍＬのアセトニトリル中）にＴＥＭＰＯ（０．０１ミリモル、１．５ｍｇ）及び塩化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中）を添加した。次にリン酸バッファーを添加し、反応混合物を油浴中で３５℃に加熱した。市販の漂白剤の希釈溶液（２０ｍＬのＨ２Ｏ中１ｍＬ）を添加した。反応物の色が無色から黄金褐色に変化した。反応混合物を３５℃で４時間撹拌し、次に室温で１晩撹拌した。反応物をナトリウムチオスルフェート溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、生理食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を希ＮａＯＨ中に溶解し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。水層を濃ＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。化合物５５、［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−酢酸を白色固体（０．０４６ｇ）として得た。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４９．１８；ｍ／ｚ実測値４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）。
Figure 2009512637
４−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−酪酸（化合物５６）
Ａ．１−エチル−７−［５−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５６Ａ）
化合物９Ｂ（５２ｍｇ、１．０当量）及び３−ブチン−１−オール（０．１ｍＬ、１２．０当量）の溶液（０．６ｍＬのＮＭＰ中）に１３ｍｇ（０．１当量）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍから）を添加した。反応混合物を１２０℃で１５分間マイクロウェーブ中で加熱した。冷却後、反応物を塩化アンモニウムとＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水層を更にＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２０ｍＬ）、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取クロマトグラフィー（５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１３ｍｇ（２６％）の生成物（化合物５６Ａ）を無色の油として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３ＮＯ３について計算された質量，４４５．４７；ｍ／ｚ実測値４４６．３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ．４−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−酪酸（化合物５６）
化合物５６ＡをＭｅＯＨに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ及びＨ２バルーンにより１晩水素化した。次にＰｄ／Ｃを濾去し、溶媒を蒸発させると、無色の油として中間体を与えた。次に油をアセトンに溶解し、数滴のＪｏｎｅｓ試薬で５分間処理した。次に反応物をＣＨ２Ｃｌ２と生理食塩水間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取クロマトグラフィー（９５：５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると１４ｍｇ（１００％）の生成物（化合物５６）を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４６３．４９；ｍ／ｚ実測値４６４．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピン酸（化合物５７）
Ａ．１−エチル−７−［５−（３−ヒドロキシ−プロプ−１−イニル）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−４，４，６−トリメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（化合物５７Ａ）
化合物５７Ａを、プロパルギルアルコールをカップリングパートナーとして使用したことを除いて、実施例５６Ａに記載のものと同様な方法を使用して化合物９Ｂから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ３について計算された質量，４３１．４５；ｍ／ｚ実測値４３２．２，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｂ． ［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−プロピン酸
化合物５７Ａ（７４ｍｇ、１当量）及びＴＥＭＰＯ（５．６ｍｇ、０．２１当量）の溶液（２ｍＬのアセトニトリル及び１．５ｍＬのホスフェートバッファー中）を４０℃に加熱し、塩化ナトリウム（１１７ｍｇ、６当量、８０％）、次にブリーチ（０．３ｍＬ、０．０６当量、０．３％水溶液）を添加した。反応物を４０℃で１晩撹拌した。冷却後、反応物を水で希釈し、２ＭのＮａＯＨによりｐＨを〜８〜９に調整した。亜硫酸ナトリウム（１５９ｍｇ、３ｍＬの水中に溶解）を添加し、反応物を３０分間撹拌し、その後、それを３ＭのＨＣｌで酸性にした。次に反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。分取クロマトグラフィー（９０：１０のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製すると１８ｍｇ（２４％）の生成物（化合物５７Ａ）を白色固体として与えた。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４５．４３；ｍ／ｚ実測値４４６．３，［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［３−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−フェニル］−アクリル酸（化合物５８）
化合物５８を、トリトンＢを塩基として使用し、ジフェニルホスホン酸エチルエステルを使用して、工程２Ｂ中の主要異性体としてシス−二重結合を得たことを除いて、実施例２に記載のものと同様な方法を使用して化合物１Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４について計算された質量，４４７．１７；ｍ／ｚ実測値４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［５−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−フラン−２−イル］−アクリル酸（化合物５９）
化合物５９を、工程１Ｂの出発材料として５−ホルミル−２−フランボロン酸を使用したことを除いて、実施例１に記載のものと同様な方法を使用して化合物１Ａから調製した。
ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４について計算された質量，３５３．１６；ｍ／ｚ実測値３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2009512637
３−［５−（１−エチル−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−チオフェン−２−イル］−アクリル酸（化合物６０）
化合物６０を、工程１Ｂの出発材料として５−ホルミル−２−チオフェンボロン酸を使用したことを除いて、実施例１に記載のものと同様な方法を使用して化合物１Ａから調製した。ＭＳ（電子スプレー）：Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ３Ｓについて計算された質量，３６９．１４；ｍ／ｚ実測値３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｄ）一般的投与、調合及び用量
本発明の化合物はＲＸＲアゴニストであり、従って、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症を包含する代謝障害、並びに乳房、皮膚、前立腺、子宮頸部、子宮、結腸、膀胱、食道、胃、肺、喉頭、口腔、血液及び／又はリンパ系の種々の癌又は前癌状態のようなＲＸＲ仲介状態の進行を処置、予防又は抑制するために有用である。
本発明は、本発明の化合物を含んでなる、治療的有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、ＲＸＲ仲介疾患をもつ被験体を処置する方法を特徴とする。本発明はまた、本発明の化合物を含んでなる治療的有効量の製薬学的組成物を被験体に投与する工程を含んでなる、被験体における糖尿病、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症の進行を処置又は抑制する方法を提供する。
製薬学的に許容できる塩は、開示化合物の治療的に有効な無毒の塩を包含する。後者は好都合には、適当な酸で塩基形態を処理することにより得ることができる。適当な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸等の酸のような無機酸；あるいは、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモエ酸等の酸のような有機酸を含んでなる。用語「塩」はまた、開示化合物並びにそれらの塩が形成することができる溶媒和を含んでなる。このような溶媒和は例えば水和物、アルコラート等である。反対に塩形態はアルカリとの処理により遊離塩基形態に転化することができる。
立体異性体形態は、本発明の化合物が有することができるすべての可能な異性体形態を定義する。別に言及又は指摘されない限り、化合物の化学名は、基礎分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有するすべての可能な立体化学的異性体形態の混合物を意味する。より具体的には、ステレオジェン中心は（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置を有し；２価の環式飽和基上の置換基はシス−又はトランス−立体配置のいずれかをもつことができる。本発明は、開示化合物のジアステレオマー並びにいずれかの割合のそれらの混合物を包含する立体化学異性体形態を包含する。開示化合物はまた、それらの互変異性体形態で存在することができる。このような形態は前記及び以後の式中に明白には記載されないが、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
次の章は開示化合物及び組成物の使用に関する詳細な情報を包含する。
Ｅ）使用
本発明の化合物は、例えばＲＸＲアゴニストとして製薬学的に有効である。本発明の１つのアスペクトに従うと、化合物は好ましくは選択的ＲＸＲアゴニストである。
ＲＸＲ−仲介疾患の例は、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、卒中、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患（例えば、限定はされない非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞を包含する急性冠状動脈症候群又はＡＣＳ）、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障を包含する。
本発明の１つのアスペクトに従うと、開示化合物及び組成物は、以下の状態及び疾患：相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症、相ＩＩ高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、糖尿病、インスリン抵抗性、糖代謝不全、異常脂血症及び心血管障害に伴う症状の緩和、それらの処置及びそれらの予防に有用である。本発明の好ましい化合物は低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）及び／又は小ＬＤＬ及びその他のアテローム性分子又はアテローム性動脈硬化性合併症を誘発する分子の血清レベルを降下させ、それにより心血管障害及び／又はそれらの合併症を減少させるのに有用である。好ましい化合物はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血清レベルを上昇させ、並びにトリグリセリド及び／又は遊離脂肪酸の血清レベルを降下させるために有用である。
本発明の１つのアスペクトに従うと、開示化合物は、製薬学的に有効量の本発明の組成物を、処置を要する患者に投与する工程を含んでなる、ＲＸＲ仲介状態及び場合により、更なるレチノイドＡ受容体仲介状態の進行を処置又は抑制するための方法に使用することができる。
本発明のもう１つのアスペクトは、ＲＸＲ仲介状態が、非ＳＴセグメント心筋梗塞及びＳＴセグメント上昇心筋梗塞のような急性冠状動脈症候群である使用法である。
本発明の更なるアスペクトは、製薬学的に有効量の本発明の組成物を、処置を要する患者に投与する工程を含んでなる、患者の少なくとも１種のＲＸＲ仲介状態及び少なくとも１種のレチノイドＡ受容体仲介状態を処置する方法である。
本発明はまた、限定せずに、１種又は複数の開示化合物及び製薬学的に許容できる担体又は賦形剤を包含する製薬学的組成物を特徴とする。
１．用量
ＲＸＲにより仲介される障害又は状態の処置における当業者は、以後に提示される試験結果及び他の情報から、有効１日量を容易に決定することができるであろう。正確な用量及び投与頻度は、当業者に周知のように、使用される本発明の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の年齢、体重及び全身状態並びに患者が摂取しているかも知れない他の投薬に左右されるであろう。更に該有効１日量は、処置される患者の反応及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて減量又は増量することができることは明白である。従って、本明細書に記載の有効１日量範囲は、本発明を実施する際の指針であるのみである。
本明細書の製薬学的組成物は投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、茶サジ、等につき、前記の有効量を送達するのに必要な有効成分の量を含有するであろう。本明細書の製薬学的組成物は、単位投与単位、例えば錠剤、カプセル、散剤、注射、座薬、茶サジ、等、当たり約０．０１〜３００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ）を含有し、そして約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、そしてより好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与することができる。本明細書に定義されるいずれの化合物を使用する本発明に記載の代謝障害の処置の方法においても、投与剤形は約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの間、より好ましくは約５ｍｇ〜約５０ｍｇの間の化合物を含有する製薬学的に許容できる担体を含有し、そして選択される投与法に適したどんな剤形にも構成することができる。しかし、用量は患者の需要、処置されている状態の重篤度及び使用されている化合物に応じて異なることができる。毎日の投与又は周期後投与のいずれの使用をも利用することができる。
これらの組成物は好ましくは、経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸内、膣内、乾燥散剤吸入装置又は他の吸入もしくは吹き込み装置による投与のための錠剤、ピル、カプセル、再構成又は吸入用乾燥散剤、顆粒、ロゼンジ、滅菌非経口液剤又は懸濁物、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動注入装置又は座薬、のような単位投与形態にある。あるいはまた、組成物は毎週１回又は毎月１回の投与に適した形態で提供することができ、例えばデカノエート塩のような有効化合物の不溶性塩は、筋肉内注射のためのデポー調製物を提供するようにさせることができる。
錠剤のような固形の製薬学的組成物を調製するためには、主要有効成分を製薬学的担体、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、抗付着剤及び直打用滑沢剤（ｇｉｌｄａｎｔ）のような従来の打錠成分と混合する。適当な希釈剤は、限定せずに、デンプン（すなわち、加水分解することができるトウモロコシ、小麦又はジャガイモデンプン）、ラクトース（顆粒化、噴霧乾燥又は無水）、蔗糖、蔗糖基剤の希釈剤（粉砂糖；蔗糖プラス約７〜１０重量パーセントの転化糖；蔗糖プラス約３重量パーセントの改質デキストリン；蔗糖プラス転化糖、約４重量パーセントの転化糖、約０．１〜０．２重量パーセントのコーンスターチ及びスレアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微細結晶セルロース（すなわち、ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．から市販のＡＶＩＣＥＬＴＭ微細結晶セルロース）、リン酸二カルシウム、カルシウムスルフェート二水和物、カルシウムラクテート三水和物等を包含する。適当な結合剤及び接着剤は、限定せずに、アカシアガム、グアガム、トラガカントガム、蔗糖、ゼラチン、ブドウ糖、デンプン及びセルロース誘導体（すなわちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、等）、水溶性又は分散性結合剤（すなわちアルギン酸及びその塩、マグネシウムアルミニウムシリケート、ヒドロキシエチルセルロース［すなわちＨｏｅｃｈｓｔ Ｃｅｌａｎｅｓｅから市販のＴＹＬＯＳＥＴＭ］、ポリエチレングリコール、多糖類の酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート及び糊化前（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン）等を包含する。適当な崩壊剤は、限定せずに、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモ、等）、ナトリウムデンプングリコレート、糊化前デンプン、粘土（マグネシウムアルミニウムシリケート）、セルロース（架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び微細結晶セルロースのような）、アルギネート、糊化前デンプン（すなわちコーンスターチ、等）、ガム（すなわち寒天、グア、イナゴ豆、カラヤ、ペクチン及びトラガカントガム）、架橋ポリビニルピロリドン等を包含する。適当な滑沢剤及び抗付着剤は、限定せずに、ステアレート（マグネシウム、カルシウム及びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、硼酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カーボワックス４０００、カーボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等を包含する。適当な直打用滑沢剤（ｇｉｌｄａｎｔ）は、限定せずに、タルク、コーンスターチ、シリカ（すなわちＣａｂｏｔから市販のＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬＴＭシリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから市販のＳＹＬＯＩＤＴＭ及びＤｅｇｕｓｓａから市販のＡＥＲＯＳＩＬＴＭシリカ）等を包含する。経口投与剤形の口当たりを改善するために咀嚼可能な固形剤形に、甘味剤及びフレーバー付与剤を添加することができる。更に、薬剤の識別を容易にするため又は美的目的のために、固形剤形に着色剤及びコーティングを添加又は適用することができる。これらの担体は治療的放出プロファイルをもつ製薬学的有効物の正確な適当な用量を提供するように、製薬学的有効物とともに調合される。
概括的に、これらの担体は、製薬学的有効物と混合されて、本発明の製薬学的有効物又は製薬学的に許容できるその塩の均一な混合物を含有する、固形の調合前組成物を形成する。概括的に、調合前物質は３種の一般的方法：（ａ）湿潤顆粒化、（ｂ）乾燥顆粒化及び（ｃ）乾燥ブレンド、の１つにより形成されるであろう。これらの調合前組成物を均一であると言及するときは、有効成分が組成物全体に均一に分散されているので、組成物を錠剤、ピル及びカプセルのような均等に有効な投与剤形に容易に準分割することができることを意味する。次にこの固形の調合前組成物を、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する前記のタイプの単位剤形に準分割する。新組成物を含有する錠剤又はピルはまた、持続性又は二重放出製品を提供するために多層錠又はピルに調合することができる。例えば、二重放出錠又はピルは内側投与成分及び外側投与成分を含んでなることができ、後者は前者の上の封入物の形態にある。２成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内側成分を十二指腸中にそのまま通過させるか又は放出を遅らせる働きをする腸溶層により分離することができる。セラック、セルロースアセテート（すなわちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタクリレートとエチルアクリレートのコポリマー、メタクリレートとメチルメタクリレートのコポリマー等のような多数のポリマー物質を包含する、種々の材料をこのような腸溶層又はコーティングに使用することができる。持続性放出錠剤はまた、フィルムコーティング又は、溶液中の僅かに可溶性又は不溶性物質（湿った顆粒に対して結合剤として働く）又は、融解形態の低融解性固体（湿式顆粒化中に有効成分を取り込むことができる）を使用する湿式顆粒化により製造することができる。これらの材料は天然及び合成ポリマーワックス、水素化油、脂肪酸及びアルコール（すなわち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、等）、脂肪酸金属セッケンのエステル並びに、顆粒化、コート、捕捉あるいはまた、有効成分の溶解度を限定して、長期の又は持続性放出生成物を達成するために使用することができる他の許容できる材料を包含する。
本発明の新組成物が経口又は注射による投与のために取り入れることができる液体剤形は、限定せずに、水溶液、適当にフレーバーを付けたシロップ、水性懸濁物又は油懸濁物並びに綿実油、ゴマ油、ココナツ油又は落花生油のような食用油を含む香り付きエマルション並びにエリキシル及び類似の製薬学的ベヒクルを包含する。水性懸濁物に適する懸濁剤は、アカシア、寒天、アルギネート（すなわちプロピレンアルギネート、ナトリウムアルギネート等）、グア、カラヤ、イナゴ豆、ペクチン、トラガカント及びキサンタンガムのような合成及び天然ガム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらの組み合わせ物のようなセルロース化合物、ポリビニルピロリドン、カーボマー（すなわちカルボキシポリメチレン）及びポリエチレングリコールのような合成ポリマー、ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト又はセピオライトのような粘土並びにレシチン、ゼラチン等のような他の製薬学的に許容できる懸濁剤、を包含する。適した界面活性剤は、限定せずに、ナトリウムドクセート、ナトリウムラウリルスルフェート、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノンオキシノール−１０、ポリソルベ−ト２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５及びそれらの組み合わせ物を包含する。適した凝集防止剤又は分散剤は、製薬学的等級のレシチンを包含する。適した凝集剤は、限定せずに、単純な中性電解質（すなわち塩化ナトリウム、カリウム、塩化物等）、高度に帯電した不溶性ポリマー及び多電解質群、水溶性２価又は３価イオン（すなわちカルシウム塩、ミョウバン又はスルフェート、クエン酸塩及びホスフェート（ｐＨバッファー及び凝集剤として調合物中に合わせて使用することができる）を包含する。適した保存剤は、限定せずに、パラベン（すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル及びｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジン、グルコネート、フェニルエタノール等を包含する。液体の製薬学的投与剤形中に使用することができる多数の液体ベヒクルが存在するが、特定の投与剤形中に使用される液体ベヒクルは１種又は複数の懸濁剤と相容性でなければならない。例えば、脂肪酸エステルのような非極性液体ベヒクル及び油の液体ベヒクルは、低ＨＬＢ（親水性−親油性平衡）の界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、非水溶性樹脂、非水溶性フィルム形成ポリマー等のような懸濁剤とともに使用されることが最良である。反対に、水、アルコール、ポリオール及びグリコールのような極性の液体は、より高いＨＬＢの界面活性剤、粘土シリケート、ガム、水溶性セルロース化合物、水溶性ポリマー等のような懸濁剤とともに使用されることが最良である。非経口投与のためには、滅菌懸濁物及び溶液が望ましい。非経口投与に有用な液体剤形は、滅菌液、エマルション及び懸濁物を包含する。静脈内投与が望ましい時は、概括的に適当な保存剤を含有する等張調製物が使用される。
更に、本発明の化合物は、その組成物が当業者に周知の、適当な鼻腔内ベヒクルの局所的使用により、鼻腔内投与剤形で又は経皮的皮膚パッチにより投与することができる。経皮的送達系の剤形で投与するためには、治療的用量の投与はもちろん、投与計画全体に間欠的ではなく、連続的であろう。
本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の剤形で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリン等のような種々のリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物は、ＲＸＲ仲介障害の処置が、それを要する被験体に必要である時は常に、以上のいずれかの組成物及び投与計画で、又はこれらの組成物及び当該技術分野で確立された投与計画により投与することができる。
本発明の製薬学的組成物の１日用量は、１日に成人のヒト一人につき約０．７ｍｇ〜約５００ｍｇの広い範囲にわたることができ、好ましくは該用量は１日に成人一人につき約０．７ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、もっとも好ましくは、１日に成人一人につき約０．７ｍｇ〜約５０ｍｇの範囲にあるであろう。処置されている被験体に対する用量の、症状による調整のために、経口投与のための組成物は、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの有効成分を含有する錠剤の剤形で提供される。薬剤の有効量は通常約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／１日の投与レベルで供給される。本発明の化合物は好都合には、１日１回で投与してもよく、又は総１日量を１日２、３又は４回の分割用量で投与することができる。
投与される最適用量は当業者により容易に決定することができ、そして使用される特定の化合物、投与法、調製物の強度、投与法及び疾患状態の進行とともに変動するであろう。更に、被験体の年齢、体重、食餌及び投与時間を包含する、処置されている特定の被験体に関わる因子が、適当な治療レベルへの用量調節の必要をもたらすであろう。
２．調合物
本発明の製薬学的組成物を調製するためには、有効成分としての１種又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその塩を、従来の製薬学的配合法に従って、投与法（例えば、経口又は非経口）に所望される調製形態に応じて広範な形態を採ることができる製薬学的担体と十分に混合する。適当な製薬学的に許容できる担体は当該技術分野で周知である。これらの製薬学的に許容できる担体の幾つかの説明は、米国薬学会及び英国薬学会により発行されたＴｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ中に認めることができる。
本発明の化合物は投与目的のための種々の製薬学的剤形に調合することができる。製薬学的組成物を調合する方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２版、改定及び増版、第１〜３巻、編集Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ，第１〜２巻、編集Ａｖｉｓ等；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１〜２巻、編集Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ等；発行Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．のような多数の発行物中に記載されている。
３．組み合わせ治療
本発明の化合物は１種又は複数の製薬学的に有効な物質と組み合わせて使用することができる。これらの物質は、ＲＸＲモジュレーター、他のＲＡＲモジュレーター、他の抗糖尿病剤、他の脂質降下剤並びにスタチン薬剤及びフィブレートのような血圧降下剤を包含する。
他のＲＸＲモジュレーターは、限定せずに、以下を包含する：
（１）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；更にＬＧＤ １０６９、ＬＧ １０００６９、ＬＧ １０６９、ＬＤＧ １０６９、ＬＧ ６９、ＲＯ ２６４４５５としても知られる；
（２）９−シス−レチノイン酸；
（３）ＡＧＮ−４３２６（更にＡＬＲＴ−４２０４、ＡＧＮ−４２０４、ＡＬＲＴ−３２６、ＡＬＲＴ−３２４又はＬＧＤ１３２４としても知られる）；
（４）ＬＧＤ １３２４（ＡＬＲＴ ３２４）；
（５）ＬＧ １００７５４；
（６）ＬＹ−５１０９２９；
（７）ＬＧＤ １２６８（６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロプ−１−イル）−ニコチン酸、ＡＬＲＴ ２６８又はＬＧ １００２６８として知られる；
（８）ＬＧ １００２６４並びに
（９）Ｍａｘｉａによる国際公開出願第０１／１６１２２号及び第０１／１６１２３号パンフレットに開示の置換複素環。
置換複素環の１つの好ましい例は、ＭＸ−６０５４であり、それは２，４−チアゾリジンジオン、５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−、であり、これはまた３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−（トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンとも呼ばれ、以下の式：
Figure 2009512637
により表される。
置換複素環のもう１つの好ましい例は、２，４−チアゾリジンジオン、５−［［３−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−４，４，６−トリメチル−２−オキソ−７−キノリニル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］−，（５Ｚ）−であり、以下の式：
Figure 2009512637
により表される。
好ましい置換複素環は以下から選択される：
３−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジリデン−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２−チオキソ−２，４−イミダゾリジンジオン；
４−［２−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−１，３−ジオキソラン］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン；及び
４−［２−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−プロピル］ベンジル−２，４−イミダゾリジンジオン。
他の抗糖尿病剤は、標的器官及び組織におけるインスリンの効果を高めることにより、末梢のインスリン抵抗性を減少させる、チアゾリジンジオン及び非チアゾリジンジオンインスリン増感剤を包含する。
以下の物質は、特定のインスリン反応性遺伝子の転写を増加する核受容体ペルオキシソーム増殖物質−活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）と結合して活性化することが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニストの例は、以下のようなチアゾリジンジオンである：（１）ロシグリタゾン（２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブタンジオエート（１：１）又は５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＶＡＶＤＩＡとして知られ、更にＢＲＬ ４９６５３、ＢＲＬ ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ ４９６５３ｃ、ＳＢ ２１０２３２又はロシグリタゾンマレエートとしても知られる）、
（２）ピオグリタゾン（２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸，（±）−又は５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳ又はＧＬＵＳＴＩＮとして知られ、更にＡＤ ４８３３、Ｕ ７２１０７、Ｕ ７２１０７Ａ、Ｕ ７２１０７Ｅ、ピオグリタゾン塩酸（ＵＳＡＮ）としても知られる）、
（３）トログリタゾン（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン、ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮ又はＰＲＥＬＡＹとして知られ、更にＣＩ ９９１、ＣＳ ０４５、ＧＲ ９２１３２、ＧＲ ９２１３２Ｘとしても知られる）
（４）イサグリタゾン（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオン又は５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン、更にＭＣＣ−５５５又はネオグリタゾンとしても知られる）並びに
（５）５−ＢＴＺＤ。
更に、インスリン増感剤として働く非チアゾリジンジオンは、限定せずに、以下を包含する：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６又はＰＮＵ １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン、４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４−）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド又は５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）並びに
（３）ファルグリタザール（Ｌ−チロシン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−又はＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシン、又はＧＷ ２５７０又はＧＩ−２６２５７０）。
他の抗糖尿病剤はまた、ＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマ及び／又はＰＰＡＲデルタ／ガンマアゴニスト活性のようなＰＰＡＲモジュレーター活性をもつことが示された。例は以下に挙げられる：
（１）ＡＤ ５０７５；
（２）Ｒ １１９７０２（（±）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸又はＣＩ １０３７又はＣＳ ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アルファアゴニスト／ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマアゴニスト）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３―ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γアゴニスト）；
（５）ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１３）レサレスタット（Ｒｅｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ４４０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲアゴニスト）；
（１６）ＧＷ ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル安息香酸）；
（１７）ＧＷ ４０９５４４（ＧＷ−５４４又はＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ ２３４４（ＤＲＦ ２５９３）；
（１９）ＮＮ ６２２（ＤＲＦ ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ ９８２０（フィブレート）
（２２）ＧＷ １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン、ＧＷ ２３３１、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニストとして知られる）；
（２３）ＳＢ ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロパン酸又は３−（４−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸又はベンゼンプロパン酸、４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−、（アルファＳ）−、ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２５）フェノビブレート（プロパン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−、１−メチルエチルエステル、ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、ＬＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ ＭＩＣＲＯ ＰＰＡＲアルファアゴニストとして知られる）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲアルファアゴニスト）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲγアゴニスト）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ １００７５４（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体アゴニスト）；
（３５）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られる；更にＬＧＤ １０６９、ＬＧ １０００６９、ＬＧ １０６９、ＬＤＧ １０６９、ＬＧ ６９、ＲＯ ２６４４５５としても知られる）；及び
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲアルファ／γアゴニスト）。
他のインスリン増感物質は、限定せずに、以下を包含する：
（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−カイロイノシトール又はＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）インヒビター；
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）インヒビター；
（４）ＺＤ ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロリド、更にＩＣＩ Ｄ ２０７９としても知られる、又はＡＺ ４０１４０、のようなベータ３アドレナリン受容体アゴニスト；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼインヒビター；
（７）クロムピコリネート、バナジルスルフェート（バナジウムオキシスルフェート）；（８）ＫＰ １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）クロムポリニコチネート；
（１０）カリウムチャンネルアゴニストＮＮ ４１４；
（１１）ＹＭ ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１，４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ ９７１；
（１３）Ｔ １７４（（±）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ ＰＧＵ ６９３（（＋）−トランス−２−（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾル−５−（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９Ｈ−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ １３４（Ａｌｉｚｙｍｅ）；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ ３２５５；
（２３）ＭＢＸ １０２；
（２４）ＡＬＴ ４０３７；
（２５）ＡＭ ４５４；
（２６）ＪＴＰ ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）デキシリポタム（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸、更に（Ｒ）−アルファリポ酸又は（Ｒ）−チオクト酸としても知られる）；
（２８）ＢＭ １７０７４４（２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸；
（２９）ＢＭ １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ １６３３６（ＥＭＬ １６３３６）；
（３２）ＨＱＬ ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾル−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ ０１００、ＣＬＸ ０１０１、ＣＬＸ ０９００又はＣＬＸ ０９０１；
（３７）ＩカッパＢキナーゼ（ＩＫＫ Ｂ）インヒビター；
（３８）ミトーゲン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）インヒビター；ｐ３８ＭＡＰＫ刺激剤
（３９）ホスファチジル−イノシチドトリホスフェート；
（４０）インスリン再利用受容体インヒビター；
（４１）グルコース輸送体４モジュレーター；
（４２）ＴＮＦ−□アンタゴニスト；
（４３）形質細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）アンタゴニスト；
（４４）含脂肪細胞脂質結合タンパク質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）インヒビター；
（４５）ホスホグリカン；
（４６）ガルパラン；
（４７）レセプトロン；
（４８）膵島細胞成熟因子；
（４９）インスリン増強因子（ＩＰＦ又はインスリン増強因子−１）；
（５０）結合タンパク質で結合されたソマトメジンＣ（ＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる）；
（５１）Ｄｉａｂ ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）又はグルカニン、Ｂｉｏｔｅｃｈ
Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｌｔｄ．又はＶｏｌｑｕｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌにより製造；
（５２）グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；
（５３）脂肪酸グルコース輸送タンパク質；
（５４）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト；並びに
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
抗糖尿病剤はまた、肝臓のグルコース生産を減少させ、グルコースの取り込みを増加させるビグアニドを包含する。ビグアニドの例は、以下のようなメトホルミンを包含する：（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えば、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−ＤｅｐｏＭｅｄ、Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ−Ｂｉｏｖａｉｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ又はＭＥＴＦＯＲＭＩＮ ＧＲ（メトホルミン胃内滞留ポリマー）、並びに
（２）メトホルミン塩酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミド一塩酸、更にＬＡ ６０２３、ＢＭＳ ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ又はＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ ＸＲとしても知られる。
抗糖尿病剤はまた、アルファ−グルコシダーゼを阻害するアルファ−グルコシダーゼインヒビターを包含する。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに転化させ、それにより炭水化物の消化を遅らせる。未消化炭水化物はその後、腸内で分解し、食後の糖ピークを低下させる。アルファ−グルコシダーゼインヒビターの例は、限定せずに、以下を包含する：
（１）アカルボース（Ｄ−グルコース、Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ、５ベータ、６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−、更にＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡ又はＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる）；
（２）ミグリトール（３，４，５−ピペリジントリオール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−、（２Ｒ（２アルファ、３ベータ、４アルファ、５ベータ））−又は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール、更にＢＡＹ １０９９、ＢＡＹ Ｍ
１０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られる）；（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デオキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル、更にＢＡＹ ｏ １２４８又はＭＫＣ ５４２としても知られる）；
（５）ＭＯＲ １４（３，４，５−ピペリジントリオール、２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−、（２Ｒ−（２アルファ、３ベータ、４アルファ、５ベータ））−、更にＮ−メチルデオキシノジリマイシン又はＮ−メチルモラノリンとしても知られる）；並びに（６）ボグリボース（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール又はＤ−エピ−イノシトール、３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−、更にＡ ７１１００、ＡＯ １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても知られる）。
抗糖尿病剤はまた、通常の又は短時間作用性、中程度作用性及び長時間作用性インスリン、注射不可能又は吸入インスリン、組織選択的インスリン、グルコホスホキニン（Ｄ−カイロイノシトール）のようなインスリン、天然のアミノ酸配列に僅かな相異を伴うインスリン分子及びインスリンの小分子疑似物（インスリン疑似物）のようなインスリン類似体並びにエンドソームモジュレーターを包含する。例は、限定せずに、以下を包含する：
（１）生物相；
（２）ＬＰ １００；
（３）（Ｓ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオアト−Ｓ，Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アルパラギン酸）又はＢ２８−Ａｓｐ−インスリン、更にインスリンＸ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸ又はＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる）；
（５）インスリンデテミル（Ｈｕｍａｎ ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リジン）−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−Ｉｎｓｕｌｉｎ又はＮＮ ３０４）；
（６）インスリンリスプロ（”２８Ｂ−Ｌ−リジン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリン、又はＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似体、更にｌｙｓ−ｐｒｏ ｉｎｓｕｌｉｎ、ＬＹ ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＭＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ
７５／２５又はＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ５０／５０としても知られる）；
（７）インスリングラルギン（ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリンＨＯＥ ９０１、更にＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる）；
（８）インスリン亜鉛懸濁物、持続性（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）、更にＨＵＭＵＬＩＮ
Ｕ又はＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる；
（９）インスリン亜鉛懸濁物（Ｌｅｎｔｅ）、７０％結晶性及び３０％非晶質インスリン懸濁物、更にＬＥＮＴＥ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｌ、又はＮＯＶＯＬＩＮ Ｌとしても知られる；
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ ５０／５０（５０％イソフェンインスリン及び５０％インスリン注射）；
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ ７０／３０（７０％イソフェンインスリン ＮＰＨ及び３０％インスリン注射）、更にＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ ７０／３０ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる；（１２）ＮＰＨ ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｎ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｎのようなインスリンイソフェン懸濁物；
（１３）ＩＬＥＴＩＮ ＩＩ Ｒｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ Ｒ Ｐｒｅｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ Ｒ又はＲｅｇｕｌａｒ Ｕ−５００（濃縮）のような通常のインスリン注射；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１並びに
（１７）ＴＥ−１７４１１。
抗糖尿病剤はまた、以下のようなインスリン分泌モジュレーターを包含する：
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びその疑似物；
（２）グルコース−インスリン作用性ペプチド（ＧＩＰ）及びその疑似物；
（３）エクセンジン及びその疑似物；
（４）以下のようなジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰ又はＤＰＰＩＶ）インヒビター：
（４ａ）ＤＰＰ−７２８又はＬＡＦ ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル、１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＡＬＦ−２３７として知られる）；
（４ｂ）Ｐ ３２９８又はＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｃ）ＴＳＬ ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｄ）バリンピロリジド（バルピル）；
（４ｅ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレート及びそれらの類似体；
（４ｆ）ＳＤＺ ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｇ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２Ｂ又はＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｈ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｕ）ＣＤ２６インヒビター並びに
（４ｊ）ＳＤＺ ２７４−４４４；
（５）ＡＹ−２７９９５５のようなグルカゴンアンタゴニスト；並びに
（６）限定せずに、プラムリンチド（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリン又はプラムリンチドアセテート）を包含するアミリンアゴニスト。
知られた抗糖尿病剤は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ＡＧＩ（アルファ−グルコシダーゼインヒビター；例えばＧｌｙｓｅｔ）、ＰＰＡＲアルファアゴニスト及びＰＰＡＲガンマアゴニスト及び二重のＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストを包含する。
脂質降下剤の例は、胆汁酸金属イオン封鎖剤、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸及びＨＭＧＣｏＡ還元酵素インヒビターを包含する。特定の例は、ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）、ＺＯＣＯＲ（Ｒ）、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）、ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）及びＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ）及びピタバスタチン（ニスバスタチイン）（Ｎｉｓｓａｎ，Ｋｏｗａ Ｋｏｏｇｙｏ，Ｓｓａｎｋｙｏ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のようなスタチン並びにＡＤＸ−１５９（持続性放出ロバスタチン）並びにＣｏｌｅｓｔｉｄ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ａｔｒｏｍｉｄ、Ｌｏｐｉｄ及びＴｒｉｃｏｒのようなそれらの持続放出形態を包含する。
血圧降下剤の例は、アンギオテンシン−転化酵素（ＡＣＥ）インヒビター（Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、Ｖａｓｏｔｅｃ及びＺｅｓｔｒｉｌ）のような高血圧抑制剤、アドレナリンブロッカー（Ｃａｒｄｕｒａ、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ、Ｈｙｌｏｒｅｌ、Ｈｙｔｒｉｎ、Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ及びＭｉｎｉｚｉｄｅのような）、アルファ／ベータアドレナリンブロッカー（Ｃｏｒｅｇ、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ及びＴｒａｎｄａｔｅのような）、カルシウムチャンネルブロッカー（Ａｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｃｅ、Ｐｌｅｎｄｉｌ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ、Ｓｕｌａ、Ｔｉａｚａｃ、Ｖａｓｃｏｒ及びＶｅｒｅｌａｎのような）、利尿剤、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａｔａｃａｎｄ、Ａｖａｐｒｏ、Ｃｏｚａａｒ及びＤｉｏｖａｎのような）、ベータアドレナリンブロッカー（Ｂｅｔａｐａｃｅ、Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ、Ｃａｒｔｒｏｌ、Ｉｎｄｅｒａｌ、Ｋｅｒｌｏｎｅ、Ｌａｖａｔｏｌ、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｓｅｃｔｒａｌ、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬ及びＺｅｂｅｔａのような）、血管拡張剤（Ｄｅｐｏｎｉｔ、Ｄｉｌａｔｒａｔｅ、ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ、Ｉｓｍｏ、Ｉｓｏｒｄｉｌ、Ｉｓｏｒｄｉｌ Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ、Ｍｏｎｏｋｅｔ、Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ、Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ、Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ Ｓｐｒａｙ、Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ及びＳｏｒｂｉｔｒａｔｅのような）並びにそれらの組み合わせ物（Ｌｅｘｘｅｌ、Ｌｏｔｒｅｌ、Ｔａｒｋａ、Ｔｅｃｚｅｍ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ ＨＣＴ、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ、Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃのような）を包含する。
更に、Ｂ章に前記の通りの第２のＲＸＲ又はＲＡＲモジュレーターはまた、それが第１のＲＸＲ又はＲＡＲモジュレーターと異なる場合は、第３の抗糖尿病剤として使用することができる。
Ｆ）生物学的実施例
ＡＢＣＡ１ ｂＤＮＡアッセイ
ヒト単球細胞系のＴＨＰ−１細胞をＡＴＣＣから入手して、３７℃の５％ＣＯ２中で１０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１％の抗生物質−抗カビ・真菌剤を添加されたＲＰＭＩ（Ｇｉｂｃｏ）中に維持した。ＡＢＣＡ１ｍＲＮＡ誘動アッセイに対して、細胞をペレット化し、０．５％の木炭処理血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭのグルタミン及び１％の抗生物質−抗カビ・真菌剤を添加されたＲＰＭＩ中に再懸濁させた。細胞を４０，０００細胞／９０□ｌの密度でプレートに添加し、処理の開始前の少なくとも４時間、前記のようにインキュベートした。化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭのストックとして調製した。処理のために、化合物を培地中に希釈し、１０×ストック１０□ｌを０．１％ＤＭＳＯの最終濃度で細胞に添加した。細胞を所望の時間（通常１８〜２４時間）インキュベートし、次にＡＢＣＡ１ ｂＤＮＡプローブ（プローブ配列は以下に示される）をも含有した５０□ｌのＱｕａｎｔｉｇｅｎｅ ＨＶ ｂＤＮＡ溶解バッファーで溶解した：
Figure 2009512637
Figure 2009512637
Figure 2009512637
 ＲＸＲ同時トランスフェクションアッセイ
リガンド結合ドメインをコードする６７６−１４６ｂｐ（入手番号Ｘ５２７７３）からの核酸配列をｐＭベクトル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）中にサブクローニングし、酵母菌ＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインと融合させた。ＨＥＫ２９３細胞を１０％ＦＢＳ及び１％ｌ−グルタミン（増殖培地）を補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で培養した。細胞を５０ｍｌの増殖培地中に５〜１０×１０６個の細胞の密度で播種し、１晩放置した。培地を除去し、細胞を１５ｍｌのＯｐｔｉＭＥＭ血清非含有培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）で洗浄した。細胞をＯｐｔｉＭＥＭ血清非含有培地及びＤＭＲＩＥトランスフェクション試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．）を使用してトランスフェクションした。異なる受容体に対して約１０〜３０ｎｇのＤＮＡ及び５〜１０ｎｇのルシフェラーゼリポーター（ＲＡＲに対して１：１比率及びＲＸＲに対して４：１の比率の受容体ＤＮＡ：リポーターＤＮＡ）を、総量１７ｍｌのＯｐｔｉＭＥＭ培地中５１□ｌのＤＭＲＩＥ試薬と緩徐に混合した。トランスフェクションの１８時間後に、細胞を増殖培地で１回洗浄し、次に３０ｍｌの増殖培地中で６時間インキュベートした。次に細胞をトリプシン処理し、９６ウェルのプレートに５０，０００／ウェルの密度で再播種し、１晩放置した。培地を、０．５％の木炭処理したＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ；Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）及び１％のグルタミンを補充された９０□ｌのＤＭＥＭ／Ｆ１２含有の培地と交換した。化合物又はビヒクルを１０□ｌの１０×化合物又はビヒクル（０．１％ジメチルスルホキシド）濃度で添加した。細胞を１６〜１８時間処理し、溶解し、Ｓｔｅａｄｙ Ｇｌｏ ルシフェラーゼアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してルシフェラーゼ活性のアッセイを実施した。
以下の表ＩＩに記載の化合物を前記の１種又は複数のアッセイで試験した：
Figure 2009512637
Figure 2009512637
以上の明細は、具体化の目的のために実施例を提供して、本発明の原理を教示しているが、本発明の実施は以下の請求項及びそれらの同等物の範囲内に入るすべての通常の変更物、改変物及び／又は修飾物を包含することは理解されるであろう。

Claims (37)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2009512637
     ［式中、
    Ｒ１はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ２及びＲ３は独立してＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ４は
    Figure 2009512637
     であり、ここで
    Ｚは
    Figure 2009512637
     から選択され、
    Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
    Ｒａ及びＲｂは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−３アルケニル及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから選択され、そして
    ｍ及びｎは独立して０、１及び２から選択され、但し、ｍ及びｎの両方が２であることはできないこととし、あるいはまた、
    Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
    但し、Ｒ４が
    Figure 2009512637
     ある時は、Ｒ５は
    Figure 2009512637
     であることはできないこととし、
    更に但し、Ｒ４がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
    Ｒ５は
    Figure 2009512637
     であり、ここで
    Ｚは
    Figure 2009512637
     から選択され、
    Ｘは結合、場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−及び場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンから選択され、
    Ｒａ及びＲｂは独立して、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキル、場合により置換されていてもよい−Ｃ２−３アルケニル及び場合により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシから選択され、そして
    ｍ及びｎは独立して０、１及び２から選択され、但しｍ及びｎの両方が２であることはできないこととし、あるいはまた、
    Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、
    但し、Ｒ５が
    Figure 2009512637
     である時は、Ｒ４は
    Figure 2009512637
     であることはできないこととし、
    更に但し、Ｒ５がＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルである時は、Ｒ４はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、そして
    Ｒ６はＨ又はＣ１−３アルキルである］
    の化合物又はその光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体又は製薬学的に許容できる塩。
  2. Ｒ１がＨ又は−Ｃ１−３アルキルである、請求項１の化合物。
  3. Ｒ２及びＲ３が−ＣＨ３である請求項１の化合物。
  4. Ｒ４又はＲ５が
    Figure 2009512637
     であり、ここでＺが
    Figure 2009512637
     である請求項１の化合物。
  5. Ｚが
    Figure 2009512637
     である請求項４の化合物。
  6. Ｒ４又はＲ５が
    Figure 2009512637
     であり、ここでＺが
    Figure 2009512637
     である請求項１の化合物。
  7. Ｒ４又はＲ５が
    Figure 2009512637
     であり、ここでＸが１結合である請求項１の化合物。
  8. Ｒ４又はＲ５が
    Figure 2009512637
     であり、ここでＸが場合により置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−５アルキル−である請求項１の化合物。
  9. −Ｏ−Ｃ１−５アルキル−中の水素原子の１、２又は３個がＦにより置換されている請求項８の化合物。
  10. Ｃ１−５アルキルが
    Figure 2009512637
     である、請求項１の化合物。
  11. Ｃ１−５アルキル−中の水素原子の１、２又は３個が更にＦにより置換されている、請求項１０の化合物。
  12. Ｒ４又はＲ５が
    Figure 2009512637
     であり、ここでＸが場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキレンである請求項１の化合物。
  13. Ｃ１−６アルキレンが飽和されている、請求項１２の化合物。
  14. Ｃ１−６アルキレンが
    Figure 2009512637
     である、請求項１３の化合物。
  15. Ｃ１−６アルキレン中の１、２又は３個の水素原子がＦにより置換されている請求項１４の化合物。
  16. Ｃ１−６アルキレンが不飽和である請求項１２の化合物。
  17. Ｃ１−６アルキレンが二重又は三重結合を含有する請求項１６の化合物。
  18. ｍ及びｎが両方とも０である、請求項１の化合物。
  19. Ｒａ及びＲｂが−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、ｍが０又は１であり、そしてｎが１又は２である請求項１の化合物。
  20. Ｒ１がＨ又はＣ１−３アルキルであり、
    Ｒ２及びＲ３が−ＣＨ３であり、
    Ｒ４が
    Figure 2009512637
     であり、ここで
    Ｚが
    Figure 2009512637
     から選択され、
    Ｘが結合、−ＣＨ２−、
    Figure 2009512637
     、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、
    Ｒａ及びＲｂが独立して、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、
    ｍが０又は１であり、そして
    ｎが０、１又は２であり、あるいはまた、
    Ｒ４がＨ又はＣＨ３であり、
    但し、Ｒ４が
    Figure 2009512637
     である時は、Ｒ５は
    Figure 2009512637
     であることはできないこととし、
    更に但し、Ｒ４がＨ又はＣＨ３である時は、Ｒ５はＨ又は場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルであることはできないこととし、
    Ｒ５が
    Figure 2009512637
     であり、ここで
    Ｚが
    Figure 2009512637
     から選択され、
    Ｘが１結合、−ＣＨ２−、
    Figure 2009512637
     、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ＝Ｃ（Ｆ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−及び−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−から選択され、
    Ｒａ及びＲｂが独立して、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択され、
    ｍが０又は１であり、そして
    ｎが０、１又は２であり、あるいはまた、
    Ｒ５がＨ又はＣＨ３であり、
    但し、Ｒ５が
    Figure 2009512637
     である時は、Ｒ４が
    Figure 2009512637
     であることはできないこととし、
    更に但し、Ｒ５がＨ又はＣＨ３である時は、Ｒ４がＨ又はＣＨ３であることはできないこととし、そして
    Ｒ６がＨ又はＣＨ３である、
    請求項１の化合物。
  21. 請求項１の少なくとも１種の化合物及び少なくとも１種の製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
  22. ＲＸＲ仲介疾患を処置、緩和又は予防するための、少なくとも１種の更なる物質、薬剤、医薬、抗体及び／又はインヒビターを更に含んでなる、請求項２１の製薬学的組成物。
  23. Figure 2009512637
     から選択される少なくとも１種の化合物を含んでなる、請求項２１の製薬学的組成物。
  24. Figure 2009512637
     から選択される少なくとも１種の化合物を含んでなる請求項２１の製薬学的組成物。
  25. 治療的に有効量の少なくとも１種の請求項１の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、投与を必要とする被験体のレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）仲介の状態を処置、予防又は緩和するための方法。
  26. ＲＸＲ仲介状態が癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される、請求項２５の方法。
  27. ＲＸＲ仲介状態が、ＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣（ｏｖａｒｙ又はｏｖａｒｉａｎ）症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、卒中、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択される、請求項２５の方法。
  28. 治療的に有効量の、（ａ）請求項１の少なくとも１種の化合物並びに（ｂ）その投与がいずれの順序でもよい、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び降圧剤から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する工程を含んでなる、請求項２６の方法。
  29. 更なる物質がＲＸＲアゴニストである、請求項２８の方法。
  30. 治療的に有効量の、請求項１記載の少なくとも１種の化合物を被験体に投与する工程を含んでなる、投与を要する被験体のＲＸＲ仲介状態の開始を妨げる方法。
  31. ＲＸＲ仲介状態が癌、糖尿病、異常脂血症、高コレステロール血症及びそれらの関連症状又は合併症から選択される、請求項３０の方法。
  32. ＲＸＲ仲介状態がＩＤＤＭ、ＮＩＤＤＭ、ＩＧＴ、ＩＦＧ、シンドロームＸ（又は代謝症候群）、インスリン抵抗性、肥満、高脂血症（相Ｉ高脂血症、臨床発現前の高脂血症及び相ＩＩ高脂血症を包含）、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、異常脂血症、ネフロパチー、神経障害、網膜症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ、非アルコール性脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血、卒中、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、心疾患、過敏性大腸障害、炎症、心血管障害及び白内障から選択される、請求項３０の方法。
  33. 治療的に有効量の、（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物並びに（ｂ）その同時投与がいずれの順序でもよく、組み合わせ量が所望の予防的効果を提供する、レチノイド受容体アゴニスト、抗糖尿病剤、脂質降下剤、抗血栓剤及び血圧降下剤よりなる群から選択される少なくとも１種の更なる物質を被験体に投与する工程を含んでなる、請求項３１の方法。
  34. 更なる物質がＲＸＲアゴニストである請求項３３の方法。
  35. 請求項１記載のいずれかの化合物及び製薬学的に許容できる担体を混合する工程を含んでなる、製薬学的組成物の製法。
  36. 請求項１の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である請求項２５の方法。
  37. 請求項１の化合物の治療的に有効量が約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である請求項３０の方法。
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