CN101316821A - 作为rxr激动剂用于治疗异常脂肪血症、高胆固醇血症和糖尿病的二氢-[1h]-喹啉-2-酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，涉及制备这些化合物、组合物、其中间体和衍生物的方法以及治疗RXR介导的疾病的方法。更尤其，本发明化合物是用于治疗RXR介导的疾病的RXR激动剂。

Description

作为RXR激动剂用于治疗异常脂肪血症、高胆固醇血症和糖尿病的二氢-[1H]-喹啉-2-酮衍生物
发明领域
本发明涉及一些新化合物，涉及制备化合物、组合物、其中间体和衍生物以及治疗癌症和代谢疾病的方法。更尤其，本发明化合物是类视色素(retinoid)X受体(RXR)激动剂，其可用于治疗、改善或抑制癌症以及像糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血症之类的代谢疾病的发作。
本发明背景
糖尿病是影响碳水化合物、脂肪和蛋白质在动物体内代谢的慢性疾病。
I型糖尿病，其构成所有糖尿病病例中的大约10％，以前被称作胰岛素依赖型糖尿病(″IDDM″)或幼年型糖尿病。这种疾病的特征是胰腺β细胞胰岛素分泌功能的进行性丧失。这种特征还存在于起因于胰腺病的非特发性或″继发性″糖尿病。I型糖尿病与以下临床迹象或征兆相关联：持续升高的血浆葡萄糖浓度或血糖过多；多尿；烦渴和/或饮食过量；慢性微脉管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；以及能够导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗死的大血管并发症例如高脂血症和高血压。
II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)是与葡萄糖代谢紊乱和受损的胰岛素敏感性有关的代谢疾病。II型糖尿病通常在成人期发展，并且与身体不能利用和不能制造足够的胰岛素相关。除了在目标组织中观察到胰岛素抗性以外，罹患II型糖尿病的患者具有相对的胰岛素缺乏-即患者对特定的血浆葡萄糖浓度具有低于预想的胰岛素水平。II型糖尿病的特征在于下列临床迹象或征兆：持续升高的血浆葡萄糖浓度或血糖过多；多尿；烦渴和/或摄食过量；慢性微脉管并发症例如视网膜病、肾病和神经病；和能够导致失明、终末期肾病、截肢和心肌梗死的大血管并发症例如高脂血症和高血压。
异常脂肪血症或脂质代谢紊乱，包括质蛋白生产过剩或不足；有时与糖尿病相关联，是脂血症的共同原因。例如，建议患有糖尿病的成年人要定期检测其LDL、HDL、总胆固醇、和甘油三酯的水平。对于这样的成年人来说，适当的水平是：LDL-低于100mg/dL(2.60mmol/L)，HDL-不低于40mg/dL(1.02mmol/L)，且甘油三酯低于150mg/dL(1.7mmol/L)。当血液胆固醇太高时，该状况就被称作高胆固醇血症。在一个实例中，异常脂肪血症可包括高甘油三酯血症和混合性高脂血症。就上述指标而论，异常脂肪血症(包括高脂血症)可以是一种或多种下列状况：低HDL(＜35或40mg/dl)、高甘油三酯(＞200mg/dl)和高LDL(＞150mg/dl)。
具有类视色素样活性的化合物可用于预防、治疗或至少改善许多疾病和病症的症状和状况。有两种主要类型的类视色素受体：类视色素X受体(RXRs)，包括其亚型RXRα、β、γ，和视黄酸受体(RARs)，也包括其亚型RARα、β、γ。类视色素受体调节剂可用于多种疾病，包括，但不限于，代谢疾病，例如II型糖尿病，异常脂肪血症，高胆固醇血症和动脉粥样硬化，以及乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系统中的各种癌症和癌症前期状况。例如，RXRs属于核受体超家族并构成许多配体调节的转染因子，所述转染因子在胚胎发育、生长、分化、凋亡和稳态中介导类固醇激素、类视色素、甲状腺激素和维生素D的不同生理学功能(Mangelsdorf，D.J.，et al.，Cell 83，841-850(1995)；Kastner，P.，et al.，Cell83，859-869(1995))。
RXR调节剂已被确认为胰岛素增敏药。所有糖尿病患者，无论其遗传和环境情况如何，都普遍具有明显的胰岛素缺乏或不充分的胰岛素功能。由于将葡萄糖从血液转运到肌肉和脂肪组织中依赖于胰岛素，所以糖尿病患者缺乏充分利用葡萄糖的能力，而这种能力的缺乏导致葡萄糖在血液中的有害积聚或者血糖过多。慢性血糖过多导致胰岛素分泌的减少并且是增强的胰岛素抗性的原因，结果是血液葡萄糖浓度升高，这样糖尿病就自我恶化了(Diabetologia，1985，″Hyperglycaemia as an induceras well as a consequence of impaired isle cell function and resistance：implications for the management of diabetes″，Vol.28，p.119)；DiabetesCares，1990，Vol.13，No.6，″Glucose Toxicity″，pp.610-630)。因此，通过治疗血糖过多，可以中断上述自我恶化循环，这样预防或治疗糖尿病就成为可能。
授予Vasudevan等人的美国专利6048873涉及具有类视色素样生物活性的新化合物。更明确地，其涉及包括取代的四氢喹啉部分和2，4-戊二烯酸部分并且具有对类视色素X受体的选择性活性的化合物。
授予Beard等人的美国专利5739338涉及具有类视色素样、类视色素拮抗剂和/或类视色素反向激动剂样生物活性的新化合物。更明确地，其涉及结合到类视色素受体上并具有类视色素样、类视色素拮抗剂或类视色素反向激动剂样生物活性的芳基取代的四氢喹啉衍生物。
对RXR激动剂具有持续的需要。还需要可用于治疗包括但不限于以下疾病的RXR激动剂：癌症和代谢疾病例如糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血症。
发明概述
在其很多反应方案中，本发明提供用作例如类视色素X受体激动剂的新型化合物，制备这样的化合物的方法，含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备含有一种或多种这样化合物的药物组合物的方法，以及使用这样的化合物或药物组合物治疗、预防、抑制或改善一种或多种与类视色素x受体有关的疾病的方法。
本发明的一个方面的特征是式(I)化合物
Figure A20068004432600141
其中
R1是H或任选取代的C1-3烷基；
R2和R3独立地是C1-3烷基；
R4是
Figure A20068004432600142
其中
Z选自
Figure A20068004432600151
X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；
Ra和Rb独立地选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的-C2-3链烯基和任选取代的C1-3烷氧基；并且
m和n独立地选自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R4是H或任选取代的C1-3烷基；
条件是如果R4是
Figure A20068004432600152
那么R5不能是
而且条件是如果R4是H或任选取代的C1-3烷基，那么R5不能是H或任选取代的C1-3烷基；
R5是
Figure A20068004432600154
其中
Z选自
Figure A20068004432600155
X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；
Ra和Rb独立地选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的-C2-3链烯基和任选取代的C1-3烷氧基；并且
m和n独立地选自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R5是H或任选取代的C1-3烷基；
条件是如果R5是
Figure A20068004432600161
那么R4不能是
Figure A20068004432600162
而且条件是如果R5是H或任选取代的C1-3烷基，那么R4不能是H或任选取代的C1-3烷基；并且
R6是H或C1-3烷基；
或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐。
本发明的另一方面的特征是包含至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
本发明的一个实施方案是在有此需要的个体中治疗、预防或改善RXR介导的疾病的方法，该方法包括向个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。尤其，本发明的一个实施方案是提供在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列疾病的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自类视色素受体激动剂、抗糖尿病药物、脂质降低药物、抗血栓形成药物和降血压药物的另外的药物，所述共同给药可以任何次序进行。在一个实施方案中所述另外的药物是RXR激动剂。
本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制RXR疾病的发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自类视色素受体激动剂、抗糖尿病药物、脂质降低药物、抗血栓形成药物和降血压药物的另外的药物，所述共同给药是以提供所需预防作用的任何次序和组合量进行的。在一个实施方案中，另外的药物是RXR激动剂。
本发明的另一实施方案是提供制备药物组合物的方法，该方法包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。
在公开的方法中，糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的病症和并发症可选自例如IDDM、NIDDM、IGT(糖耐量减低)、IFG(空腹血糖异常(Impaired Fasting Glucose))、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和Il期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions)))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。
本发明的另一方面涉及治疗高甘油三酯血症、高水平HDL、低水平LDL和/或低总胆固醇。
本发明另外的实施方案和优点将会从下面的详细描述、实施例和权利要求中变得显而易见。
发明详述
本发明涉及用于治疗或预防像糖尿病、异常脂肪血症和高胆固醇血症以及相关的综合征或并发症之类的疾病的新的RXR激动剂及其组合物。
本发明的一个方面的特征是式(I)化合物
Figure A20068004432600181
其中
R1是H或任选取代的C1-3烷基；
R2和R3独立地是C1-3烷基；
R4是
Figure A20068004432600182
其中
Z选自
Figure A20068004432600183
X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；
Ra和Rb独立地选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的-C2-3链烯基和任选取代的C1-3烷氧基；并且
m和n独立地选自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R4是H或任选取代的C1-3烷基；
条件是如果R4是
Figure A20068004432600184
那么R5不能是
而且条件是如果R4是H或任选取代的C1-3烷基，那么R5不能是H或任选取代的C1-3烷基；
R5是
Figure A20068004432600192
其中
Z选自
Figure A20068004432600193
X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；
Ra和Rb独立地选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的-C2-3链烯基和任选取代的C1-3烷氧基；并且
m和n独立地选自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R5是H或任选取代的C1-3烷基；
条件是如果R5是
Figure A20068004432600194
那么R4不能是
Figure A20068004432600195
而且条件是如果R5是H或任选取代的C1-3烷基，那么R4不能是H或任选取代的C1-3烷基；并且
R6是H或C1-3烷基；
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐。
尤其，本发明的特征是其中R1是H或C1-3烷基的式(I)化合物。
尤其，本发明的特征是其中R2和R3是-CH3的式(I)化合物。
尤其，本发明的特征是其中R4或R5是
Figure A20068004432600201
的式(I)化合物，其中Z是
Figure A20068004432600202
更尤其，Z是
Figure A20068004432600203
尤其，本发明的特征是其中R4或R5是
Figure A20068004432600204
的式(I)化合物，其中Z是
Figure A20068004432600205
更尤其，Z是
Figure A20068004432600211
尤其，本发明的特征是其中R4或R5是
Figure A20068004432600212
的式(I)化合物，其中X是键。
尤其，本发明的特征是其中R4或R5是
的式(I)化合物，其中X是任选取代的-O-C1-5烷基-。更尤其，该C1-5烷基-是饱和的。更尤其，该C1-5烷基-是
Figure A20068004432600214
更尤其，C1-5烷基-中的1、2或3个氢原子进一步被卤素取代。尤其，该卤素是F。
尤其，本发明的特征是其中R4或R5是
Figure A20068004432600215
的式(I)化合物，其中X是任选取代的C1-6亚烷基。更尤其，C1-6亚烷基是饱和的。更尤其，C1-6亚烷基是
Figure A20068004432600221
更尤其，C1-6亚烷基中的1、2或3个氢原子进一步被卤素取代。尤其，该卤素是F。
尤其，本发明的特征是其中其中R4或R5是
Figure A20068004432600222
的式(I)化合物，其中X是任选取代的-O-C1-5烷基-或任选取代的C1-6亚烷基。更尤其，C1-6亚烷基是不饱和的。更尤其，C1-6亚烷基含有双键或三键。
尤其，本发明的特征是其中m和n都是0的式(I)化合物。
尤其，特发明的特征是其中Ra和Rb独立地选自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH的式(I)化合物。
尤其，本发明的特征是式(I)化合物，其中
R1是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CF3或-CH(CH3)2；
R2和R3是-CH3；
R4是
其中
Z选自
Figure A20068004432600231
X选自键、
-CH2-，-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)＝CH2-，-CH＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-；
Ra和Rb独立地选自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH；
m是0或1；并且
n是0、1或2；
或者R4是H或CH3；
条件是如果R4是
Figure A20068004432600233
那么R5不能是
Figure A20068004432600234
而且条件是如果R4是H或CH3，那么R5不能是H或任选取代的C1-3烷基；
R5是
Figure A20068004432600235
其中
Z选自
Figure A20068004432600241
X选自键、
-CH2-，
Figure A20068004432600242
-CH2CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，-C(CH3)＝CH2-，-C H＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-；并且
Ra和Rb独立地选自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH；
m是0或1；并且
n是0、1或2；
或者R5是H或CH3；
条件是如果R5是
Figure A20068004432600243
那么R4不能是
Figure A20068004432600244
而且条件是如果R5是H或CH3，那么R4不能是H或CH3；并且
R6是H或CH3。
本发明的另一方面的特征是含有至少一种式(I)化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。在本发明的另一方面，药物组合物还包含用于治疗、改善和/或预防RXR介导的疾病的至少一种另外的剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。在一个实施方案中，至少一种式(I)化合物选自
Figure A20068004432600251
在另一实施方案中，至少一种式(I)化合物选自
Figure A20068004432600252
在本发明另一实施方案中，公开了在需要治疗的个体中治疗、预防或改善RXR介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的一个实施方案包括在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列的RXR介导的疾病的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症、及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明另一实施方案是在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列的由RXR介导的疾病的方法：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。
本发明的一个实施方案是治疗高甘油三酯血症、高水平HDL、低水平LDL、和/或低总胆固醇的方法。
而且，RXR激动剂可以与不是类视色素受体激动剂的第二药剂共同给药；所述第二药剂可以是，例如，抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、血压降低药剂和抗血栓形成药剂(例如阿司匹林、肝素、糖蛋白IIb-IIIa抑制剂或者Factor Xa抑制剂)。
尤其，本发明的一个实施方案是提供在有此需要的个体中治疗、预防或改善选自下列疾病的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药剂：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂、和血压降低药剂，所述给药可以任何次序进行。在一个实施方案中，该另外的药剂是第二RXR激动剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是抗糖尿病药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是脂质降低药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是抗血栓形成药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是血压降低药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是RAR激动剂。
本发明的另一反应方案是在有此需要的个体中抑制RXR疾病发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。本发明的另一实施方案是在有此需要的个体中抑制选自下列的疾病发作的方法：癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种式(I)化合物；和(b)至少一种选自下列的化合物：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂、和血压降低药剂，所述共同给药可以按照提供所需预防效果的任何次序和组合量进行。
本发明另一实施方案是在有此需要的个体中抑制选自下列的RXR疾病发作的方法：IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物。在一个实施方案中，该另外的药剂是第二RXR激动剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是抗糖尿病药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是脂质降低药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是抗血栓形成药剂。在还另一实施方案中，该另外的药剂是血压降低药剂。在另一实施方案中，该另外的药剂是RAR激动剂。
本发明另一实施方案是提供制备药物组合物的方法，该方法包括将任何式(I)化合物与可药用载体混合。
在本发明另一实施方案中，提供在有此需要的个体中治疗、预防或改善由RXR介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物为约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。
在本发明另一实施方案中，提供在有此需要的个体中抑制由RXR介导的疾病发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种式(I)化合物，其中所述治疗有效量的式(I)化合物为约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。
下面对本发明予以进一步描述。
A)术语
下面定义了若干术语及其在本公开中的使用。
除非另外说明，本文所用的″烷基″，无论单独使用还是作为取代基的部分，包括具有1-6个或者在此范围内的任何数目的碳原子的直链、环状和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-丁烯基、2-丁炔基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。″烷氧基″是由前面描述的直链、支链或环状链烷基形成的氧醚。
术语″链烯基″是通过从母链烯的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链、直链或环状单价烃基。相对于双键，基团可以呈顺式或反式构型。典型的链烯基包括，但不限于，乙烯基；丙稀基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等；等等。
术语″炔基″是指通过从母炔的一个碳原子上去掉一个氢原子得到的具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链、支链或环状单价烃基。典型的炔基包括，但不限于，乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等；等等。
术语″亚烷基″表示任选被1-5个、优选1-3个基团(包括但不限于任选取代的C1-3烷基和F)取代的直链、支链或环状烷基，或者直链或直链链烯基，或者直链或支链炔基。
术语″氧代″，无论单独使用还是作为取代基一部分使用，是指连接到碳或硫原子上的O＝。
术语″取代的″是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基替代的基团。优选的取代基包括羟基、卤素、氧代基、氨基、羧基和烷氧基。
对于取代基，术语″独立地″是指在一个以上这样的取代基是可能的情况下，这样的取代基可以彼此相同或不同。
术语″组合物″是指包括以规定量包含规定组分的产物，以及直接或间接以规定量由规定组分的结合产生的任何产物。
术语″个体″，如本文所用，是指作为治疗、观察或试验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
术语″RXR″，如本文所用，是指类视色素-X受体。
分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义与其在该分子中的别处的定义无关。可以理解，本发明化合物上的取代基和取代形式可以由本领域的技术人员来选择，以便提供化学稳定的和易于通过本领域已知的技术以及本文给出的方法进行制备的化合物。
糖尿病以及相关症状和并发症包括诸如以下的疾病：IDDM、NIDDM、综合征X、IGT(糖耐量减低)、IFG(空腹血糖异常(ImpairedFasting Glucose))、肥胖症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、心脏病、肠易激疾病、炎症和白内障。IGT和IFG也被称作″糖尿病前期″。
对于本发明公开的药物组合物或公开的药物联合，无论是否配制在相同的组合物中，确定用于治疗和预防目的的有效量的方法是本领域已知的。对于治疗目的，术语″治疗有效量″，如本文所用，是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的，单独或联用的每一种活性化合物或药剂在组织系统、动物或人类中产生生物学或医学反应(包括缓和被治疗的疾病或病症的症状)的量。对于预防目的(即抑制病症的发作或进展)，术语″治疗有效量″是指研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的，单独或联用的每一种活性化合物或药剂在个体中治疗或抑制病症的发作或进展的量。因此，本发明提供两种或多种药物的联合，其中，例如，(a)每一种药物是以独立治疗或预防有效量给药的；(b)联用中的至少一种药物是以这样的量给药的：如果单独给药，那么所述量是辅助治疗(sub-prophylactic)或辅助预防(sub-prophylactic)的量，但在与本发明的第二或另外的药物联合给药时，所述量是治疗或预防的量；或者(c)两种(或多种)药物是以这样的量给药的：如果单独给药，所述量是辅助治疗或辅助预防的量，但在一起给药时是治疗或预防的量。
术语″保护基″是指本领域已知的用来掩饰功能团的部分；保护基可以在随后的合成转化中或者通过代谢或其它体内给药条件被除去。在制备本发明化合物的任何过程中，必须/或需要将任何有关的分子上的敏感或反应性基团予以保护。所述保护可以通过常规保护基，例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Third Edition，John Wiley&Sons，1999中描述的保护基来实现。可以在方便的随后阶段使用本领域已知的方法除去保护基。羟基和二醇保护基的实例提供如下。
对于羟基的保护包括甲基醚、取代的甲基醚、取代的乙基醚、取代的苄基醚和甲硅烷基醚。
取代的甲基醚
取代的甲基醚的实例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔丁基硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对甲氧基苄氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2，2，2-三氯乙氧基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基。
取代的乙基醚
取代的乙基醚的实例包括1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、P-氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基和聚乙二醇醚。
取代的苄基醚
取代的苄基醚实例包括对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、P-硝基苄基、P-卤代基苄基、2，6-二氯苄基、P-氰基苄基、P-苯基苄基、2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(P-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基甲基)二(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-二(4-甲氧基苯基)-1-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫戊环-2-基和苯并异噻唑基S，S-二氧化物。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三-对-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。
酯
除了醚以外，可以将羟基保护为酯。酯的实例包括甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、P-氯苯氧基乙酸酯、P-P-苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(pivaloate)、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、P-苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)和聚乙二醇酯。
碳酸酯
碳酸酯的实例包括甲基、9-芴基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(苯基磺酰基)乙基、2-(三苯基膦鎓基)乙基、异丁基、乙烯基、烯丙基、P-硝基苯基、苄基、P-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、P-硝基苄基、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基、甲基二硫代碳酸酯和聚乙二醇碳酸酯。
辅助裂解
辅助裂解的实例包括2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基碳酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯和2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
杂酯
杂酯的实例包括2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-二(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、P-P-苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N′，N′-四甲基磷二酰胺酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
磺酸酯的实例包括硫酸酯、甲磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸盐。
对1，2-和1，3-二醇的保护
环状缩醛和缩酮
环状缩醛和缩酮的实例包括亚甲基、亚乙基、1-叔-丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、丙酮化合物(异亚丙基)、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。
环状原酸酯
环状原酸酯的实例包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、二甲氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物和2-氧杂亚环戊基。
甲硅烷基衍生物
甲硅烷基衍生物的实例包括二-叔丁基亚甲硅烷基和1，3-(1，1，3，3-四异丙基二亚硅氧烷基)衍生物。
B)化合物
Figure A20068004432600331
Figure A20068004432600341
Figure A20068004432600351
Figure A20068004432600361
Figure A20068004432600381
Figure A20068004432600391
Figure A20068004432600401
C)合成
本发明提供了依据常规有机合成方法以及基质或组合合成方法制备所公开化合物的方法。反应方案1-12描述了所建议的合成途径。对于给出的本发明范围内的化合物，使用这些反应方案、下面的指导方针和实施例，本领域技术人员可以发展出类似或相似的方法。这些方法代表合成反应方案的特征，但不是对本发明范围的限制。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这样的前药是本发明化合物的官能衍生物，其在体内很容易被转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”包括用明确公开的化合物，或者用可能没有明确公开但是在给药于个体后在体内转化为规定的化合物的化合物，来治疗各种疾病。选择和制备适宜的前药衍生物描述于例如″Design of Prodrugs(前药的设计)″，ed.H Bundgaard，Elsevier，1985中。
在本发明化合物具有至少一个手性中心的情况下，其因而可以作为对映体的形式存在。在化合物具有两个或多个手性中心的情况下，其从而可以非对映体的形式存在。在制备本发明化合物的过程产生立体异构体的混合物的情况下，对这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法来分离。通过立体有择合成或通过拆分，可以将本发明化合物制备为外消旋形式或单一对映体或非对映体。通过标准技术，例如通过与旋光活性碱形成盐来形成立体异构对，然后分级结晶并且再生成游离酸，可以将本发明化合物，例如，拆分为它们的组成对映体或非对映体。也可以将本发明化合物通过形成立体异构酯或酰胺，然后色谱法分离并除去手性助剂来拆分。或者，本发明化合物可以使用手性HPLC柱来拆分。应当理解，化合物的所有立体异构体、外消旋体、非对映体和对映体都包括在本发明范围之内。
而且，本发明化合物的某些晶体形式可以作为多晶型物存在，所述多晶型物包括在本发明之内。另外，某些化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，这样的溶剂合物也包括在本发明的范围之内。
所描述的合成途径的实例包括实施例1-60和反应方案13-16。与这些实例的目标化合物类似的化合物可以按照相似的途径来制备。所公开的化合物可以用作下一部分中描述的药剂。
本文使用的缩写词和首字母缩略词包括：
Boc(氨基甲酸叔丁酯)
BuLi(丁基锂)
DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)
DMF(二甲基甲酰胺)
DMPU(1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)
DMSO(甲基亚砜)
EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
EtOAc(乙酸乙酯)
LCMS(具有质谱计的高压液相色谱法)
LHMDS(六甲基二硅叠氮化锂)
NaHMDS(六甲基二硅叠氮化钠)
NaOtBu (叔丁醇钠)
NBS(N-溴琥珀酰亚胺)
NMP(N-甲基吡咯烷酮)
TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)
TFA(三氟乙酸)
SPE(固相萃取)
THF(四氢呋喃)
TLC(薄层色谱法)
一般指导
反应方案1
Figure A20068004432600431
如反应方案1中所示，其中A代表氢(H)、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且Rx和Ry代表直链或支链C1-4烷基，且A1代表H、C1-6烷基或卤素，且R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且R代表C1-6烷基，且R1、R2、R3和R6如上文所述，在适宜的偶联成分(partners)例如含有羰基官能团的芳基硼酸(iv)或硼酸酯(i)与芳基溴化物(ii)之间进行Suzuki反应，产生式(v)化合物。如果A是氢或烷基，那么可以将化合物(v)用适宜的Wadsworth-Emmon′s试剂(改性的Witting试剂)处理，产生取代的苯基丙烯酸酯，其在酸性或碱性条件下可以被水解为相应的取代的苯基丙烯酸(Ia)。如果A是烷氧基，可以在已知条件下将化合物(v)水解以合成所需产物相应苯甲酸(Ib)。
反应方案2
Figure A20068004432600441
如果2，2，2-三氟乙氧基在化合物(Ia)和(Ib)的4位上是所需的，那么可以用类似于反应方案1所示其中R是CH3(Me)的方法来首先产生化合物(v1)。然后，如反应方案2中所示，通过用三溴化硼处理，将甲氧基转化为式(viii)中的酚基。可以将化合物(viii)在碱例如碳酸钾存在下与2，2，2-三氟乙基-九氟磺酸酯反应，产生所需的产物(v2)，然后通过反应方案1中所示的合成方法将其转化为本发明的最终合物(Ia1，Ib1)。
Figure A20068004432600442
反应方案3
按照反应方案3，其中A2、A3A4和A5独立地代表H、任选被F取代的CH3、或F，且R5代表H或任选取代的C1-3烷基，并且和Rx、Ry、R1、R2、R3和R6如上文所描述，可以合成化合物(Ic)，其中A2、A3A4和A5中的0-1个是任选被F取代的CH3。
反应方案4
Figure A20068004432600452
可以将通过类似于反应方案1-3中所示的方法合成的苯基丙烯酸(Ia)的双键，通过用金属催化剂例如披钯碳进行氢化来还原，产生相应的羧酸(Id)，如反应方案4所示，其中R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且A、A1、R1、R、R2、R3和R6如上文所述。也可以通过氢化然后水解酯官能团，由丙烯酸酯来合成所述相同的酸。
反应方案5
Figure A20068004432600461
按照反应方案5，其中G1代表H或Br，且G2代表H或-CH＝CH-CO2H，且R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且R、R1、R2、R3和R6如上文所描述，硼酸酯例如(i)与4-溴-1-碘-2-烷氧基苯(xiii)之间的Suzuki反应产生芳基溴(xiv)。在Heck反应条件下，使用钯催化剂例如Pd[P(t-Bu)3]，使该芳基溴与丙稀酸酯反应，获得丙烯酸酯。该丙稀酸酯在水解后可以被转化为相应的丙烯酸(Ie)。
反应方案6
Figure A20068004432600462
如反应方案6中所示，其中J代表C1-6烷基，且R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且A2、A3、R、R1、R2、R3和R6如上文所描述，环丙基甲酸(If)可以通过将由碘化三甲基锍和氢化钠产生的内鎓盐1，4-加成到苯基丙烯酸酯(vi)上来合成。然后将该酯水解，产生相应的羧酸(If)。对于将丙烯酸酯转化为环丙基甲酸酯，据报道有一些其他方法，例如在钯或铜催化剂存在下，(vi)与重氮甲烷反应。参见例如以下文献：Denmark等人，用重氮甲烷与二(噁唑啉)钯(II)络合物进行环丙烷化(cyclopropanation with Diazomethane and Bis(oxazoline)palladium(II)Complexes)，Journal of Organic Chemistry(1997)，62(10)，3375-3389；Charette等人，二(噁唑啉)□铜(I)-催化的肉桂酸酯与重氮甲烷的选择性环丙烷化(Bis(oxazoline)□copper(I)-catalyzed enantioselectivecyclopropanation of cinnamate esters with diazomethane)，Tetrahedron：Asymmetry(2003)，14(7)，867-872；Eilbracht等人，端炔的串连甲硅烷基甲酰化/Witting烯化作用：2，4-二烯酸酯的立体有择合成(Tandemsilylformylation/Wittig olefination of terminal alkynes：stereoselectivesynthesis of 2，4-Dienoic esters)，European Journal of Organic Chemistry(2000)，(7)，1131-1135。
反应方案7
Figure A20068004432600471
通过把烷基或芳基Grignard试剂或烷基或芳基锂试剂加成到醛中，然后将相应的仲醇氧化，可以将苯甲醛(v)转化为相应的酮，如反应方案7中所示，其中R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且A、R、R1、R2、R3和R6如上文所述。
反应方案8
Figure A20068004432600481
按照反应方案8，其中A6和A7独立地代表任选取代的C1-3烷基，且R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且R、R1、R2、R3和R6如上文所述，硼酸酯例如(i)与乙酸-3-溴-4-烷氧基苯基酯(ix)之间的Suzuik反应产生苯酚(xviii)，其可以与□-溴酯反应获得□-苯氧基酯。该酯在水解后可以被转化为相应的羧酸(Ig)。
反应方案9
Figure A20068004432600491
如反应方案9中所示，其中p是1和2，且q是0或1，且R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且R、R1、R2、R3和R6如上文所描述，溴化物(xiv)与取代的炔丙醇之间的Sonogashira偶联产生中间体醇(xx)。可以将该醇氧化，产生含有炔的相应的酸(Ih)。所述含有炔的羧酸可以被氢化为羧酸(Ii)。
反应方案10
Figure A20068004432600492
如反应方案10中所示，其中R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且A、R、R1、R2、R3和R6如上文所述，将化合物(v)用Witting试剂处理，可以产生取代的苯乙烯(xxiii)。将该苯乙烯硼氢化然后氧化，产生相应的醇(xxiv)，可以将其进一步氧化，获得羧酸(Ij)。
反应方案11
Figure A20068004432600501
如反应方案11中所示，其中R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且Rx、Ry、A、A1、R、R1、R2、R3和R6如上文所述，可以使用Swern氧化条件，将醇(xxiv)氧化为醛(xxvi)。使用Wadsworth-Emmon′s条件，可以将该醛转化为□□-不饱和酯。通过在钯或铜催化剂存在下用叠氮甲烷处理，可以将丙烯酸酯转化为环丙基酯(xxvii)。然后将该酯水解，可以产生相应的羧酸(Ik)。
反应方案12
Figure A20068004432600511
如反应方案12中所示，其中Q代表O或S，且R5代表H或任选取代的C1-3烷基，且A、A1、R、R1、R2、R3和R6如上文所述，取代的噻吩-硼酸(或取代的2-呋喃基硼酸)与芳基溴(iii)之间的Suzuki反应，产生化合物(xxix)。其中A是氢时，可以将化合物(xxix)用Wadsworth-Emmon′s试剂(改性的Witting试剂)处理，产生取代的杂芳基丙烯酸酯，其在酸性或碱性条件下可以被水解为相应的取代的杂芳基丙烯酸(Im)。制备除了在
Figure A20068004432600512
环中不同的碳原子作为连接点之外、其余皆类似于(Im)的化合物，对于本领域的技术人员是显而易见的。
如果R4是H或任选取代的C1-3烷基并且R5是
其中Z、Ra、X如上文所描述，那么可以用类似的方法来制备式I化合物。
实施例
实施例1
Figure A20068004432600521
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物1)
A. 7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物1A)
把按照WO 03/075924制备的8.5g 7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(31.7mmol)在15mL无水DMSO中的溶液加到预先搅拌了的碎氢氧化钾(3.56g，63.4mmol)在15mL无水DMSO中的溶液内，然后加入7.68mL(95.2mmol)乙基碘。将反应搅拌过夜，然后用100mL水中止反应，并用二氯甲烷(3×150mL)萃取，并将萃取液用硫酸钠干燥，过滤，汽提，并通过快速色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，获得了8.3g产物(88％)，为白色固体。MS(电喷雾)：C14H18BrNO的计算值质量，295.06；m/z实测值296，[M+H]+.
B 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲 醛(化合物1B)
将圆底烧瓶装入6.0g化合物1A(20.3mmol)、5.5g 2-甲氧基-5-甲酰基苯基硼酸(30.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.17g，0.10mmol)。把烧瓶密封并加入100mL甲苯和30mL乙醇。将所得溶液搅拌以溶解反应物，然后通过注射器加入21mL 2M K2CO3。将反应混合物加热至80℃4小时。冷却后，把反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(75mL)之间分配。将水层进一步(2×100mL)萃取，并将合并的有机层用水(50mL)然后用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上除去过量的溶剂。将粗产物通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷；梯度20％-40％)，获得了7.05g(99％)产物化合物1B，为泡沫状固体。MS(电喷雾)：C22H25NO3的计算质量，351.18；m/z实测值352.4，[M+H]+.
1HNMR(300MHz，CDCl3)：9.94(s，1H)，7.93(dd，J＝2.1，8.6Hz，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝8.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，2.52(s，2H)，2.10(s，3H)，1.33(s，6H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H).
C. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-羟基-苯甲醛 (化合物1C)
将7.05g化合物1B(20.1mmol)在60mL无水二氯甲烷中的溶液用40mL 1M BBR3在二氯甲烷中处理。然后将反应烧瓶装备回流冷凝器、氮气入口并加热至回流。2小时后，再加入20mL BBr3，并将回流继续进行另外2小时。把反应混合物冷却至室温。将粗反应混合物用二氯甲烷稀释，用(2×50mL)水和盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上除去过量的溶剂。将粗产物化合物1C通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷；梯度15％-30％)，获得了3.6g(53％)产物，为白色固体。MS(电喷雾)：C21H23NO3的计算质量，337.17；m/z实测值338.3，[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.91(s，1H)，7.85(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝1.98Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.20(s，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，2.52(s，2H)，2.15(s，3H)，1.33(s，6H)，1.22(t，J＝7.09Hz，3H).
D. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟- 乙氧基)-苯甲醛(化合物1D)
将3.6g化合物1C(10.7mmol)在55mL丙酮中的溶液用碳酸钾(1.85g，13.4mmol)和2，2，2-三氟乙基九氟丁磺酸酯(2.99mL，12.8mmol)处理。将烧瓶装上回流冷却器并在油浴中加热至55℃4小时。当反应完全时，把烧瓶冷却至室温，并过滤出固体。通过除去过量的溶剂得到粗产物，然后把产物溶解在氯仿中，并过滤出任何剩余的固体。除去溶剂，获得了4.4g(100％)产物化合物1D，为白色固体。MS(电喷雾)：C23H24F3NO3的计算质量，419.17；m/z实测值420.3，[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.97(s，1H)，7.94(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝2.01Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.41(q，J＝7.98Hz，2H)，3.99(q，J＝6.96Hz，2H)，2.53(s，2H)，2.10(s，3H)，1.33(s，6H)，1.21(t，J＝7.07Hz，3H).
E. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三 氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸叔丁基酯(化合物1E)
将装有6.43mL叔丁氧基羰基甲基膦酸二甲酯(32mmol)在50mL无水THF/DMPU(10∶1)中的溶液的烧瓶冷却至-78℃，其中通过注射器缓慢加入12.8mL正丁基锂(2.5M己烷溶液，32mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，然后加入4.4g化合物1D(10.6mmol)在30mL无水THF中的溶液。加热至室温并再搅拌20分钟后，用30mL水中止反应，然后用30mL饱和氯化铵和150mL乙酸乙酯分配。将水层进一步用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，然后将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发器上除去过量的溶剂。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷；梯度15％-30％)，获得了3.6g(96％)产物化合物1E，为白色固体。MS(电喷雾)：C29H34F3NO4的计算质量，517.24；m/z实测值518.4，[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.56(d，J＝16.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝2.01Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.30(d，J＝16.5Hz，1H)，4.31(q，J＝8.0Hz，2H)，3.99(q，J＝5.1Hz，2H)，2.51(s，2H)，2.13(s，3H)，1.52(s，9H)，1.32(s，6H)，1.21(t，J＝7.07Hz，3H).
F. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三 氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物1)
将5.24g化合物1E(10.1mmol)在50mL二氯甲烷和10mL三氟乙酸中的溶液于室温搅拌过夜。然后将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩，并再溶解在30mL乙醚中。向该溶液中加入己烷，得到浑浊溶液。从该浑浊溶液中沉淀出4.3g(92％)产物(化合物1)，为白色固体，熔点237-241℃。MS(电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462.3，[M+H]+.
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.01Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.39(d，J＝16.5Hz，1H)，4.35(q，J＝8.0Hz，2H)，4.02(q，J＝5.1Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.12(s，3H)，1.33(s，6H)，1.22(t，J＝7.07Hz，3H).C25H26F3NO4的分析计算值：C 65.07，H 5.68，N 3.04；实测值C 65.16，H 5.81，N 2.96.
实施例2
Figure A20068004432600551
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丙烯酸(化合物2)
A. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基- 苯甲醛(化合物2A)
把化合物1A(1g，3.38mmol)在17mL甲苯中的溶液加到含有通过在WO 03/075924中描述的方法制备的2-三氟甲氧基-5-甲酰基-苯基硼酸(0.95g，4.05mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(195mg，0.17mmol)在4mL甲苯中的混合物的烧瓶中。接着，加入3.4mL 2M碳酸钾溶液，并将反应加热至回流4小时，然后把反应冷却，并在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，汽提并通过快速柱色谱法纯化(15％EtOAc/己烷)，获得了890mg产物化合物2A(65％)。MS(电喷雾)：C22H22F3NO3的计算质量，405.16；m/z实测值406.2，[M+H]+。
B. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-丙烯酸叔丁基酯(化合物2B)
使用类似于实施例1E描述的方法，由化合物2A制得化合物2B。MS(电喷雾)：C28H32F3NO4的计算质量，503.23；m/z实测值504.1，[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.58(d，J＝16.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.5Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.37(d，J＝16.1Hz，1H)，4.01(br d，J＝56.2Hz，2H)，2.52(s，2H)，2.09(s，3H)，1.53(s，9H)，1.32(s，6H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H).
C. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-丙烯酸(化合物2)
使用类似于实施例1F中描述的方法，由化合物2B制得化合物2。MS(电喷雾)：C24H24F3NO4的计算值，447.17；m/z实测值448.4，[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.79(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.19，8.6Hz，1H)，7.47(d，J＝2.16Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.50，8.56Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，4.01(br，2H)，2.56(s，2H)，2.11(s，3H)，1.33(s，6H)，1.21(t，J＝6.99Hz，3H).
实施例3
Figure A20068004432600561
3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基- 苯基]-丙烯酸(化合物3)
A. 7-溴-1，4，4，6-四甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物3A)
使用类似于实施例1A中描述的方法，只是用甲基碘作为烷基化试剂，制得化合物3A。MS(电喷雾)：C13H16BrNO的计算质量，281.04；m/z实测值282[M+H]+。
B. 3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯 基]-丙烯酸(化合物3)
使用类似于实施例2中描述的方法，由化合物3A制得化合物3。MS(电喷雾)：C23H22F3NO4的计算质量，433.15；m/z实测值434.2[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.59(d，J＝16.2Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.8Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.36(d，J＝16.5Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.54(s，2H)，2.10(s，3H)，1.33(s，6H).
实施例4
Figure A20068004432600571
3-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟 甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物4)
A. 7-溴-1-异丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物4A)
使用类似于实施例1A中描述的方法，只是使用2-碘丙烷作为烷基化试剂，制得化合物4A。MS(电喷雾)：C15H20BrNO的计算质量，309.07；m/z实测值310.1[M+H]+。
B. 3-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丙烯酸(化合物4)
使用类似于实施例2描述的方法，由化合物4A制得化合物4。MS (电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462.2[M+H]+。
1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.78(d，J＝16.2Hz，1H)，7.6(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.44(d，J＝2.01Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.46(d，J＝16.5Hz，1H)，4.68(septet，J＝7.2Hz，1H)，2.50(s，2H)，2.12(s，3H)，1.45(d，J＝7.2Hz，6H)，1.34(s，6H).
实施例5
Figure A20068004432600581
3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-3-三氟甲 氧基-苯基]-丙烯酸(化合物5)
A. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2- 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物5A)
化合物5A是按照WO 03/075924中Pfahl等人的描述制得的。
B. 7-(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(化合物5B)
使用实施例1B描述的条件，由化合物5A和4-溴-1-碘-2-三氟甲氧基-苯制得化合物5B。MS(电喷雾)：C21H21BrF3NO2的计算质量，455.07；m/z实测值456.1[M+H]+。
C. 3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-3-三氟甲氧 基-苯基]-丙烯酸叔丁基酯(化合物5C)
将密封管装上Pd[P(tBu)3]2(4mg，0.0075mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.03mL，0.18mmol)和化合物5B(68mg，0.15mmol)在1mL无水二噁烷中的混合物。向管中加入二环己基甲基胺(0.04mL，0.18mmol)，将管密封并加热至80℃过夜。在将反应冷却后，加入3mL水，并将溶液通过5mL固相萃取(SPE)柱。用二氯甲烷洗涤SPE，并将收集的洗脱液在旋转蒸发仪上汽提，获得粗产物化合物5C，将其进一步通过快速柱色谱法纯化(25％EtOAc/己烷)，获得了45mg(60％)产物。MS(电喷雾)：C28H32F3NO4的计算质量，503.23；m/z实测值504.2[M+H]+。
D. 3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-3-三氟甲氧 基-苯基]-丙烯酸(化合物5)
使用实施例1F中描述的方法，由化合物5C制得化合物5。MS(电喷雾)：C24H24F3NO4的计算质量，447.17；m/z实测值448.2[M+H]+。
实施例6
Figure A20068004432600591
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基- 苯基]-丙烯酸(化合物6)
使用实施例2中描述的方法，只是在步骤2A使用2-甲氧基-5-甲酰基-苯基硼酸作为起始材料，制得化合物6。MS(电喷雾)：C24H27NO4的计算质量，393.19；m/z实测值，394.2[M+H]+。
实施例7
Figure A20068004432600592
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-苯基]-2-氟-丙烯酸(化合物7)
使用实施例1中描述的方法，只是在步骤E中用三乙基-2-氟-2-膦酰基乙酸酯，制得化合物7。MS(电喷雾)：C25H25F4NO4的计算质量，479.17；m/z实测值480.2[M+H]+。
实施例8
Figure A20068004432600601
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-2-氟-丙烯酸(化合物8)
使用实施例2中描述的方法，只是在步骤2B中用三乙基-2-氟-2-膦酰基乙酸酯，制得化合物8。MS(电喷雾)：质量的计算质量C24H23F4NO4，465.16；m/z实测值466.2[M+H]+。
实施例9
Figure A20068004432600602
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-2-甲基-丙烯酸(化合物9)
A. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(2-三氟甲氧基-苯基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (化合物9A)
使用实施例1B中描述的方法，只是用2-三氟甲氧基苯硼酸作为起始材料，由化合物1A制得化合物9A。MS(电喷雾)：C21H22F3NO2的计算质量，377.16；m/z实测值，378.2[M+H]+。
B. 7-(5-溴-3-三氟甲氧基-苯基)-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(化合物9B)
于室温将化合物9A(1.31g，3.48mmol)在18mL硝基甲烷中的溶液用无水FeCl3(620mg，3.82mmol)处理，然后用溴(0.18mL，3.48mmol)在4mL硝基甲烷中的溶液处理过夜。然后将反应在75mL水和150mL二氯甲烷之间分配，将水层进一步用2×75mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并汽提，获得了粗产物，将其通过快速柱色谱法纯化(梯度5％-10％EtoAc/己烷)，获得了1.16g(82％)一(对)溴化产物(化合物9B)以及538mg二溴化(邻，对)产物。MS(电喷雾)：C21H21BrF3NO2的计算质量，455.07；m/z实测值456.1[M+H]+。
C. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-2-甲基-丙烯酸叔丁基酯(化合物9C)
使用类似于实施例5C的方法，只是用甲基丙烯酸叔丁酯作为偶联剂，由化合物9B制得化合物9C。MS(电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量，475.20；m/z实测值，476.2[M+H]+。
D. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-2-甲基-丙烯酸(化合物9)
使用类似于实施例1F的方法，由化合物9C制得化合物9。MS (电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值，462.2[M+H]+。
实施例10
Figure A20068004432600611
3-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯 基]-丙烯酸(化合物10)
使用类似于实施例2中描述的方法，只是在步骤2A中用2-甲氧基-5-甲酰基-苯基硼酸作为起始材料，由化合物3A制得化合物10。MS(电喷雾)：C22H25NO3的计算质量，379.18；m/z实测值，380.2[M+H]+。
实施例11
Figure A20068004432600621
3-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7- 基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物11)
使用类似于实施例1中描述的方法，由化合物4A制得化合物11。MS(电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量，475.20；m/z实测值，476.2[M+H]+。
实施例12
3-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧 基-苯基]-丙烯酸(化合物12)
使用实施例2中描述的方法，只是在2A中用2-甲氧基-5-甲酰基-苯基硼酸作为起始材料，由化合物4A制得化合物12。MS(电喷雾)：C25H29NO4的计算质量，407.21；m/z实测值408[M+H]+
实施例13
Figure A20068004432600623
3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟- 乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物13)
使用实施例1中描述的类似方法，只是用化合物3A作为起始材料，制得化合物13。MS(电喷雾)：C24H24F3NO4的计算质量，447.17；m/z实测值，447.2[M+H]+。
实施例14
Figure A20068004432600631
3-{4-三氟甲氧基-3-[4，4，6-三甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙 基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基]-苯基}-丙烯酸
A. 7-溴-4，4，6-三甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物 14A)
使用实施例1A中描述的方法，只是用2，2，2-三氟-乙基碘作为烷基化剂，制得化合物14A。MS(电喷雾)：C14H15BrF3NO的计算质量，349.03；m/z实测值350[M+H]+。
B. 3-{4-三氟甲氧基-3-[4.4，6-三甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1，2，3，4- 四氢-喹啉-7-基]-苯基}-丙烯酸(化合物14)
使用实施例2描述的类似方法，由化合物14A制得化合物14。MS (电喷雾)：C24H21F6NO4的计算质量，501.14；m/z实测值502.1[M+H]+.
实施例15
Figure A20068004432600632
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢-喹啉 -7-基)-苯基]-丙烯酸(化合物15)
A. 7-溴-4，4，6-三甲基-1-丙基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物15A)
使用类似于实施例1A中描述的方法，只是用正丙基碘作为烷基化试剂，制得化合物15A。MS(电喷雾)：C15H20BrNO的计算质量，309.07；m/z实测值310[M+H]+。
B. 3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢-喹啉-7- 基)-苯基]-丙烯酸(化合物15)
使用类似于实施例2描述的方法，由化合物15A制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462.2[M+H]+。
实施例16
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯 基]-丙烯酸(化合物16)
A. 7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物16A)
化合物16A是通过WO 03/075924中描述的方法合成的。
B. 7-溴-4，4，6-三甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸叔丁酯(化合物 16B)
向化合物16A(7-溴-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；204mg，1.0eq.)在20mL无水THF中的溶液内加入NaH(38mg，2.0eq.)。将反应搅拌2小时，加入(Boc)2O(500mg，3.0eq.)，并将反应继续搅拌过夜。把反应在乙酸乙酯(50mL)和氯化铵(50mL)之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯(1×50mL)萃取，并将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发器上除去过量的溶剂。将粗产物(化合物16B)通过快速色谱法纯化(90∶10己烷/EtOAc/己烷)，获得了274mg(98％)产物，为无色油状物。MS(电喷雾)：C17H22BrNO3的计算质量，368.27；m/z实测值391.4，[M+Na]+。
C. 7-(5-甲酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-4.4，6-三甲基-2-氧代-3，4-二氢-2H-喹 啉-1-甲酸叔丁酯(化合物16B)
使用实施例2A中描述的方法，由化合物16B制得本标题化合物。通过快速色谱法纯化(95∶5，90∶10己烷/EtOAc)，获得了158mg(45％)产物，为黄色油状物。MS(电喷雾)：C25H26F3NO5的计算质量，477.47；m/z实测值500.2，[M+Na]+
D. 3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯 基]-丙烯酸(化合物16)
使用实施例2B和2C中描述的方法，由化合物16C制得本标题化合物。将该产物用CH2Cl2研制，获得了25mg产物(化合物16)，为白色固体(99+％通过LC/MS测定的纯度)。MS(电喷雾)：C22H20F3NO4的计算质量，419.39；m/z实测值420.3，[M+H]+。
实施例17
Figure A20068004432600651
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-苯基]-丁-2-烯酸(化合物17)
按照类似于实施例1描述的方法，只是在步骤1E中用三乙基-2-膦酰基丙酸酯，制得化合物17。MS(电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量，475.20；m/z实测值，476.2[M+H]+。
实施例18
Figure A20068004432600661
3-[4-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-3-三氟甲 氧基-苯基]-2-甲基-丙烯酸(化合物18)
使用类似于实施例5描述的方法，只是在步骤5C中用甲基丙烯酸叔丁酯作为偶联剂，制得化合物18。MS(电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462.2[M+H]+。
实施例19
Figure A20068004432600662
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丁-2-烯酸(化合物19)
A. 7-(5-乙酰基-2-三氟甲氧基-苯基)-1-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(化合物19A)
将化合物2A(270mg，0.66mmol)在3mL无水THF中的溶液冷却至-78℃，并用3M甲基溴化镁在乙醚(0.24mL，0.73mmol)中的溶液处理。将反应混合物缓慢热至室温，用10mL饱和氯化铵溶液中止反应。然后将反应混合物通过10mL SPE(固相萃取)柱，将其进一步用二氯甲烷洗涤。收集洗脱液并汽提，获得粗制醇，然后将其溶解在二氯甲烷中，用Dess-Martin试剂(336mg，0.79mmol)处理，并于室温搅拌过夜。用4mL饱和硫代硫酸钠和4mL饱和碳酸氢钠溶液中止反应，并将反应混合物搅拌至清澈为止。将反应混合物通过另一SPE并用二氯甲烷洗脱，除去溶剂，获得粗制酮，将其用快速色谱法纯化(25％EtOAc/己烷)，获得了207mg(75％)所需产物(化合物19A)，为白色固体。MS(电喷雾)：C23H24F3NO3的计算质量，419.17；m/z实测值420.2[M+H]+。
B. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-丁-2-烯酸(化合物19)
用实施例1步骤E和F描述的方法，由化合物19A制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462.2[M+H]+。
实施例20
Figure A20068004432600671
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3.4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基- 苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸(化合物20)
A. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲 醛(化合物20A)
使用实施例2描述的方法，只是在步骤2A中用2-甲氧基-5-甲酰基-苯基硼酸作为起始材料，制得化合物20A。MS(电喷雾)：C22H25NO3的计算质量，351.18；m/z实测值352.2[M+H]+。
B. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯 基]-丙烯酸乙酯(化合物20B)
使用实施例1E描述的方法，只是用三乙基-3-甲基膦酰基丁烯酸酯作为起始材料，由化合物20A制得本标题化合物。MS(电喷雾)：质量的计算质量C29H35NO4。461.26；m/z实测值462.3[M+H]+。
C. 3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯 基]-丙烯酸(化合物20)
将化合物20B(30mg，0.065mmol)在2mL THF/水(10∶1)中的溶液用氢氧化锂(3mg，0.13mmol)处理，并加热至60℃过夜，冷却，用5mL 1M HCl酸化，并用二氯甲烷萃取。除去溶剂，获得了25mg(89％)产物(化合物20)，为白色固体。MS(电喷雾)：C27H31NO4的计算质量，433.23；m/z实测值434.2[M+H]+。
实施例21
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基- 苯基]-戊-2，4-二烯酸(化合物21)
使用实施例20中描述的方法，只是在步骤20B中用三乙基-4-膦酰基丁烯酸酯，制得化合物21。MS(电喷雾)：C26H29NO4的计算质量，419.21；m/z实测值420.2[M+H]+。
实施例22
Figure A20068004432600682
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2.3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸(化合物22)
使用类似于实施例20B和20C描述的方法，由化合物1D制得化合物22。MS(电喷雾)：C28H30F3NO4的计算质量，501.21；m/z实测值502.2[M+H]+。
实施例23
Figure A20068004432600691
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-苯基]-戊-2，4-二烯酸(化合物23)
使用类似于实施例20B和20C所描述的方法，只是在步骤20B中用三乙基-4-膦酰基丁烯酸酯，由化合物1D制得化合物23。MS(电喷雾)：C27H28F3NO4的计算质量，487.20；m/z实测值488.2[M+H]+。
实施例24
Figure A20068004432600692
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-戊-2，4-二烯酸(化合物24)
使用类似于实施例20B和20C所描述的方法，只是在步骤20B中用三乙基-4-膦酰基丁烯酸酯，由化合物2A制得化合物24。MS(电喷雾)：C26H26F3NO4的计算质量，473.18；m/z实测值474.2[M+H]+。
实施例25
Figure A20068004432600693
5-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-3-甲基-戊-2，4-二烯酸(化合物25)
使用类似于实施例20B和20C所描述的方法，由化合物2A制得化合物25。MS(电喷雾)：C27H28F3NO4的计算质量，487.20；m/z实测值488.2[M+H]+。
实施例26
Figure A20068004432600701
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基]-4-三氟甲 氧基-苯基]-丙酸(化合物26)
把化合物2C溶解在EtOAc中(使用MeOH产生大量的甲基酯)，并用10％Pd/C和H2囊氢化4小时。然后过滤出Pd/C，并将溶剂蒸发，获得无色油状物产物。从己烷或乙醚中蒸发，获得了产物(1.1g，100％)，为白色粘性泡沫状物。将产物进一步在高真空下干燥。MS(电喷雾)：C24H26F3NO4的计算质量，449.18；m/z实测值450.1，[M+H]+。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.19(t，J＝8.0Hz，3H)，1.31(s，6H)，2.09(s，3H)，2.52(s，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(br s，1H)，4.08(br s，1H)，6.82(s，1H)，7.13(s，1H)，7.16(s，1H)，7.24-7.30(m，2H).
实施例27
Figure A20068004432600702
3-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基]-4-三氟甲氧基- 苯基]-丙酸(化合物27)
使用实施例26中描述的方法，由化合物3制得化合物27。MS(电喷雾)：C23H24F3NO4的计算质量，435.17；m/z实测值436.2[M+H]+。
实施例28
Figure A20068004432600711
3-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟 甲氧基-苯基]-丙酸(化合物28)
使用实施例26中描述的方法，由化合物4制得化合物28。MS(电喷雾)：C25H28F3NO4的计算质量，463.20；m/z实测值464.20[M+H]+。
实施例29
Figure A20068004432600712
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-2-甲基-丙酸(化合物29)
使用实施例26描述的方法，由化合物9D制得化合物29。MS(电喷雾)：C25H28F3NO4的计算质量，463.20；m/z实测值464.2[M+H]+。
实施例30
Figure A20068004432600713
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丁酸(化合物30)
使用实施例26中描述的方法，由化合物19制得化合物30。MS(电喷雾)：C25H28F3NO4的计算质量，463.20；m/z实测值464.2[M+H]+。
实施例31
Figure A20068004432600721
3-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7- 基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物31)
使用实施例26中描述的方法，由化合物11制得化合物31。MS(电喷雾)：C26H30F3NO4的计算质量，477.21；m/z实测值478.2[M+H]+。
实施例32
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2- 三氟-乙氧基)-苯基]-丙酸(化合物32)
使用实施例26中描述的方法，由化合物1F制得化合物32。MS (电喷雾)：C24H26F3NO4的计算质量，449.18；m/z实测值450.1，[M+H]+。
1H NMR(400MHz；CDCl3)：1.19(t，J＝8.0Hz，3H)，1.31(s，6H)，2.09(s，3H)，2.52(s，2H)，2.72(t，J＝8.0Hz，2H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(br s，1H)，4.08(br s，1H)，6.82(s，1H)，7.13(s，1H)，7.16(s，1H)，7.24-7.30(m，2H).
实施例33
Figure A20068004432600731
3-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯 基]-丙酸(化合物33)
向10％Pd-C(20mg)在2mL MeOH中的冷的悬浮液内，加入化合物10(0.16mmol，0.06g)溶液。放置填充氢气的气囊，并且将该反应混合物在室温搅拌3天。1H NMR和质谱指示该产物主要是3-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯基]-丙酸甲酯，而不是所需的羧酸产物。然后把甲基酯(0.2mmol，0.076g)溶解在THF-MeOH-H2O的4∶1∶1混合物中，并加入LiOH(0.35mmol，0.008g)。将反应混合物搅拌过夜。真空中除去溶剂。把该乳白色残余物溶解在水中，然后用浓HCl酸化。将获得的白色沉淀物过滤，并用冷水洗涤，获得了所需产物(化合物33)，为白色固体(0.045g，产率59％)。MS(电喷雾)：C23H27NO4的计算质量，381.19；m/z实测值382[M+H]+。
实施例34
Figure A20068004432600732
3-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基]-4-甲氧 基-苯基]-丙酸(化合物34)
使用实施例33中描述的方法，由化合物12制得化合物34。MS (电喷雾)：C25H29NO4的计算质量，407.21；m/z实测值408[M+H]+。
实施例35
Figure A20068004432600741
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-苯 基]-丙酸(化合物35)
使用实施例26中描述的方法，由化合物16D制得化合物35。MS(电喷雾)：C22H22F3NO4的计算质量，421.41；m/z实测值422.5，[M+H]+。
实施例36
Figure A20068004432600742
3-[4-三氟甲氧基-3-(4，4，6-三甲基-2-氧代-1-丙基-1，2，3，4-四氢-喹啉 -7-基)-苯基]-丙酸(化合物36)
使用实施例26描述的方法，由化合物15B制得化合物36。MS(电喷雾)：C25H28F3NO4的计算质量，463.20；m/z实测值464.2[M+H]+。
实施例37
Figure A20068004432600743
3-{4-三氟甲氧基-3-[4，4，6-三甲基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟-乙 基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基]-苯基}-丙酸(化合物37)
使用实施例26中描述的方法，由化合物14B制得化合物37。MS(电喷雾)：C24H23F6NO4的计算质量，503.15；m/z实测值504.1[M+H]+.
实施例38
Figure A20068004432600751
3-[3-(2-羧基-乙烯基)-5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹 啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-丙烯酸(化合物38)
使用类似于实施例5C和5D所描述的方法，由从实施例9C获得的二溴化产物制得化合物38。MS(电喷雾)：C27H26F3NO6的计算质量，517.17；m/z实测值518.2[M+H]+。
实施例39
Figure A20068004432600752
3-[3-(2-羧基-乙烯基)-5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹 啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物39)
A. 1-乙基-7-(2-甲氧基-苯基)-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合 物39A)
使用类似于实施例1B中描述的方法，只是用2-甲氧基苯基硼酸作为起始材料。由化合物1A制得化合物39A。MS(电喷雾)：C21H25NO2的计算质量，323.19；m/z实测值324.2[M+H]+。
B. 1-乙基-7-(2-羟基-苯基)-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物 39B)
使用实施例1C描述的方法，由化合物39A制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C20H23NO2的计算质量，309.17；m/z实测值310.2[M+H]+。
C. 7-(3，5-二溴-2-羟基-苯基)-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (化合物39C)
将化合物39B(200mg，0.65mmol)在3mL氯仿和0.1mL甲醇中的溶液用126mg NBS(0.72mmol)于室温处理过夜，然后用饱和硫代硫酸钠溶液(15mL)中止反应。用氯仿(2×50mL)萃取该反应，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并汽提，获得一或二溴化产物的粗制混合物，将其用快速色谱法纯化(5％EtOAc/己烷)，获得了174mg(58％)二溴化产物和125mg(42％)一溴化产物(化合物39C)。MS(电喷雾)：C20H21Br2NO2的计算质量，464.99；m/z实测值466[M+H]+。
D. 3-[3-(2-羧基-乙烯基)-5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹 啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-丙烯酸(化合物39)
使用实施例5C和5D所描述的方法，由化合物39C制得化合物39。MS(电喷雾)：质量的计算质量C28H28F3NO6，531.19；m/z实测值532.2[M+H]+。
实施例40
(□)-2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三 氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物40)
A. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-环丙烷甲酸叔丁酯(化合物40A)
向圆底烧瓶中加入碘化三甲基锍(2.gmmol，0.37g)和60％NaH(2.8mmol，0.07g)，并将烧瓶用冰-水浴冷却至-10℃。然后滴加DMSO 92ML)。开始观察到一些多泡沫悬浮液。移去冷却浴，并将反应混合物于室温搅拌30-40分钟，直到反应混合物变成浑浊溶液为止。然后把化合物2B(0.17mmol，0.085g)溶解在1.5mL DMSO中，并加到反应混合物中。将该金黄色溶液于50℃(油浴)搅拌2小时。冷却至室温后，把反应混合物倒入50mL冰-水中。将其用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层用水继之用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。将溶剂过滤并真空蒸发，获得2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸叔丁酯，为无色油状物。将其通过制备TLC纯化，用3.5∶1己烷-EtOAc作为洗脱系统，获得了0.04g产物，为白色泡沫状物。产物与起始材料具有相同Rf。然而，该产物没有被KMnO4染色，这表明双键消失，而原料被KMnO4染色。
B. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物40)
将化合物40A在CH2Cl2(2mL)和TFA(1mL)中的溶液于室温搅拌过夜，然后真空中除去溶剂，获得了所需的产物(化合物40)，为浅黄色粉末(0.036g)。该化合物是外消旋的(即两个对映体的混合物)。标明“反式”立体化学仅仅描述了环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。MS(电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462[M+H]+。
实施例41
Figure A20068004432600771
(□)-2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7- 基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-环丙烷甲酸(化合物41)
使用实施例40中描述的方法，由化合物1E制得化合物41。该化合物是外消旋的(即两个对映体的混合物)。标明“反式”立体化学仅仅描述了环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。MS(电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量。475.2；m/z实测值476[M+H]+。
实施例42
Figure A20068004432600781
(□)-2-[3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2.3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物42)
使用实施例40中描述的方法，由化合物3制得化合物42。该化合物是外消旋的(即两个对映体的混合物)。标明“反式”立体化学仅仅描述了环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。MS(电喷雾)：C24H24F3NO4的计算质量，447.17；m/z实测值448[M+H]+。
实施例43
Figure A20068004432600782
(□)-2-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物43)
使用实施例40中描述的方法，由化合物4制得化合物43。该化合物是外消旋的(即两个对映体的混合物)。标明“反式”立体化学仅仅描述了环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。MS(电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量，475.20；m/z实测值476[M+H]+。
实施例44
Figure A20068004432600791
(□)-2-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4- 甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物44)
使用实施例40中描述的方法，由化合物11制得化合物44。该化合物是外消旋的(即两个对映体的混合物)。标明“反式”立体化学仅仅描述了环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。MS(电喷雾)：C26H31NO4的计算质量，421.23；m/z实测值422[M+H]+。
实施例45
Figure A20068004432600792
(□)-2-[4-甲氧基-3-(1，4，4，6-四甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)- 苯基]-环丙烷甲酸(化合物45)
使用实施例40中描述的方法，由化合物10制得化合物45。该化合物是外消旋的(即两个对映体的混合物)。标明“反式”立体化学仅仅描述了环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。MS(电喷雾)：C25H29NO4的计算质量，407.20；m/z实测值408[M+H]+。
反应方案13：对映体46和47的分离
Figure A20068004432600801
实施例46
Figure A20068004432600802
(-)-2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟 甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物46)
按照反应方案10，向化合物40B(0.1mmol，0.046g)、(R)-(+)-甲基-2-萘甲醇(0.15mmol，0.026g)、HOBt(0.1mmol，0.014g)、EDCI(0.15mmol，0.03g)和DMAP(2颗晶粒)在DMF(1mL)中的溶液内于室温用12小时加入Et3N(0.04mL)。用EtOAc萃取反应混合物，并将有机层用水、饱和NH4Cl溶液然后盐水洗涤。将有机层分离、用Na2SO4干燥并通过烧结玻璃漏斗过滤。真空中除去溶剂。将粗制残余物通过制备TLC纯化，用6∶1己烷-EtOAc作为洗脱系统，获得了0.025g非对映体的混合物，为白色泡沫状物。通过使用Varian Prep Star 218HPLC仪器来分离该非对映体，用ChiRalpak-AD (21.2×250mL)柱作为固定相，用含有0.05％TFA的80％正己烷-20％EtOH作为洗脱剂。流速5mL/min，注射体积0.5mL，两个非对映体的保持时间(探测器在254nm)分别为18.3分钟和21.4分钟。在反应方案13中，标明“反式”立体化学仅仅描述了环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。把第一个异构体(70mg)溶解在8mL EtOAc中，并加入10％Pd-C(15mg)在2mL EtOAc中的悬浮液。通过气囊输入氢气，并将反应混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。通过1H NMR观察到一些起始材料。将残余物通过制备TLC纯化(15∶1CH2Cl2-MeOH)，获得了2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸，为白色固体(0.02g)。手性中心上的绝对立体化学没有确定。MS(电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462[M+H]+。[□]D＝-119.5，(c＝0.009，CHCl3)
实施例47
Figure A20068004432600811
(+)-2-[3-(1-乙基-4，4.6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三 氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物47)
把第二个异构体(66mg)溶解在8mL EtOAc中，并加到10％Pd-C(15mg)在2mL EtOAc中的悬浮液内。经由气囊输入氢气，并将反应混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。通过1H NMR观察到一些起始材料。将残余物通过制备TLC纯化(15∶1 CH2Cl2-MeOH)，获得了2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸，为白色固体(0.02g)。手性中心上的绝对立体化学没有确定。MS(电喷雾)：C25H26F3NO4的计算质量，461.18；m/z实测值462[M+H]+。[□]D＝+96.4(c＝0.01，CHCl3)
反应方案14：对映体48和49的分离
Figure A20068004432600821
实施例48
Figure A20068004432600831
(+)-2-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4- 三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物48)
按照反应方案14，向外消旋化合物43(0.5mmol，0.23g)在10mLCH2Cl2中的溶液内加入亚硫酰氯(9.4mmol，0.68mL)，并将溶液于室温搅拌过夜。真空中除去溶剂，获得了2-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷碳酰氯，为黄色浓油状物。其在不纯化的情况下用于下一步骤。
向(S)-(-)-4-苄基-2-噁唑烷酮(0.6mmol，0.11g)在3mL THF中的溶液内于室温一次性加入60％NaH(0.72mmol，0.03g)。将该白色悬浮液于室温搅拌30分钟，然后用干冰浴冷却至-78℃。然后加入2-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷碳酰氯(0.5mmol)在5mL THF中的溶液，并将反应混合物于-78℃搅拌15分钟，然后于室温搅拌1小时。将该清澈溶液用几滴H2O中止。真空中除去溶剂，并将残余物通过柱色谱法纯化，用3∶1己烷/EtOAc-3∶2己烷/EtOAc梯度洗脱。除去溶剂，并将该产物通过制备TLC纯化，用3∶1己烷/EtOAc作为洗脱系统。在反应方案14中，标示“反式”的立体化学仅仅描述环丙烷环上的两个取代基的相对立体化学。
洗脱的7-{5-[2-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-环丙基]-2-三氟甲氧基-苯基}-1-异丙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的第一个异构体具有Rf＝0.45(0.08g)，洗脱的第二个异构体具有Rf＝0.41(0.06g)。通过在THF/MeOH/H2O的4∶1∶1混合物中用LiOH(0.25mmol，0.006g)水解每个异构体来除去手性助剂。将每种羧酸进一步通过制备TLC纯化(15∶1CH2Cl2/MeOH)。从柱上洗脱的第一个异构体产生6mg 2-{3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸。手性中心上的绝对立体化学没有确定。MS (电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量，475.20；m/z实测值476[M+H]+。[□]D＝+102.7(c＝0.5，CHCl3)
实施例49
Figure A20068004432600841
(-)-2-[3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三 氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸(化合物49)
从柱上洗脱的第二个异构体产生7.2mg 2-{3-(1-异丙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基-苯基]-环丙烷甲酸。手性中心上的绝对立体化学没有确定。MS(电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量，475.20；m/z实测值476[M+H]+。[□]D＝-79.9，(c＝0.5，CHCl3).
实施例50
Figure A20068004432600842
2-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸(化合物50)
A. 7-溴-1-乙基-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物50A)
化合物50A是通过WO 03/075924中描述的方法合成的。
B. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂戊环-2-基)-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物50B)
向化合物50A(2.0g，1.0eq.)、乙酸钯(76mg，0.05eq.)和2-(二环己基膦基)联苯(474mg，0.2eq.)在20mL无水二噁烷中的溶液内加入三乙胺(3.8mL，4eq.)，然后加入频哪醇硼烷(3.0mL，3eq.)。将反应混合物加热至85℃4小时。冷却后，将反应逐滴用水中止，并在乙酸乙酯和氯化铵之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯萃取(1×50mL)，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并吸收到硅石上。通过快速柱色谱法纯化(90∶10，80∶20己烷/EtOAc)，获得了1.4g(60％)产物(化合物50B)，为黄色油状物。MS(电喷雾)：C20H3OBNO3的计算质量，343.27；m/z实测值344.1，[M+H]+。
C. 1-乙基-7-(5-羟基-2-三氟甲氧基-苯基)-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(化合物50C)
使用类似于制备实施例1B所用的方法，由化合物50B和乙酸3-溴-4-三氟甲氧基-苯基酯制得本标题化合物。通过快速色谱法纯化(80∶20，70∶30己烷/EtOAc)，获得了294mg(54％)产物(化合物50C)，为无色油状物。MS(电喷雾)：C21H22F3NO3的计算质量，393.40；m/z实测值393.2，[M]+。
D. 2-[3-(1-乙基-4，4，6-三氟甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟 甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸(化合物50)
向化合物50C(93mg，1.0eq.)和2-溴异丁酸乙酯(0.18ml，5.0eq.)在3mL无水乙腈中的溶液内，加入碳酸铯(231mg，3.0eq.)。将反应混合物加热至80℃过夜。冷却后，将反应混合物在CH2Cl2和氯化铵之间分配。进一步用CH2Cl2(1×20mL)萃取水层，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。通过快速色谱法纯化(70∶30己烷/EtOAc)，获得了66mg乙基酯，为无色油状物。把油状物溶解在2mL THF、4mL MeOH和2mL3M NaOH中并搅拌过夜。将反应用3M HCl酸化，并用CH2Cl2萃取该产物。将有机物蒸发，获得了45mg(40％)产物化合物50，为白色固体。MS(电喷雾)：C25H28F3NO5的计算质量，479.49；m/z实测值480.6，[M+H]+。
实施例51
Figure A20068004432600861
[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯氧基]-乙酸(化合物51)
使用类似于制备实施例50所用的方法，只是在步骤50D中使用溴乙酸乙酯作为起始材料，制得化合物51。MS(电喷雾)：C23H24F3NO5的计算质量，451.44；m/z实测值452.5，[M+H]+。
实施例52
Figure A20068004432600862
3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯 甲酸(化合物52)
A. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲 酸甲基酯(化合物52A)
使用类似于实施例5B所描述的方法，只是用3-溴-4-甲氧基-甲基苯甲酸酯作为起始材料，由化合物5A制得化合物52A。MS(电喷雾)：C23H27NO4的计算质量，381.19；m/z实测值382.2[M+H]+。
B. 3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-甲氧基-苯甲 酸(化合物52)
使用实施例20C所描述的方法，由化合物52A制得化合物52。MS(电喷雾)：质量的计算质量C22H25NO4，367.18；m/z实测值368.2[M+H]+。
反应方案15：化合物53和54的中间体的合成
Figure A20068004432600871
实施例53
Figure A20068004432600872
3-[3-(1-乙基-4，4，7-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丙烯酸(化合物53)
A. 3-甲基-丁-2-烯酸(4-溴-3-甲基-苯基)-酰胺(化合物53A)
按照反应方案15，向4-溴-3-甲基-苯基胺(2g，1eq.)在5mL CH2Cl2中的溶液内，加入10mL 2M NaOH，然后滴加3，3-二甲基丙烯酰氯(1.32mL，1.1eq.)在5mL CH2Cl2中的溶液。将反应搅拌过夜，然后在EtOAc和盐水之间分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并真空中除去溶剂，获得了2.84g(98.6％)产物化合物53A，为浅褐色固体。把粗产物用于下一步骤。
B. 6-溴-1-乙基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物53B)
将化合物53A(2.84g)在15mL浓H2SO4中的混合物加热至90℃2小时。然后把反应倒在200mL冰/水混合物上，搅拌30分钟，并通过真空过滤收集白色沉淀物。将异构体的粗制混合物用于下一步骤。
将异构体的混合物(1.3g，1eq.)和乙基碘(2.0mL，5eq.)在10m1无水DMSO中的溶液在冰上冷却，并粉碎为粉末，缓慢加入KOH (0.54g，2.0eq.)。将反应在冰上搅拌1小时，并于室温再搅拌1小时。然后将反应在CH2C12和水之间分配。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并把真空除去溶剂。异构体的混合物(化合物53B)通过柱色谱法纯化(90∶10己烷/EtOAc)，获得了0.55g纯6-溴-1-乙基-4，4，7-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物53B1)，为主要异构体(先被洗脱下来)和0.21g纯的6-溴-1-乙基-4，4，5-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物53B2)，为次要异构体。不分离重叠级分。MS(电喷雾)：C14H18BrNO的计算质量，295.06；m/z实测值296.2，[M+H]+。
C. 3-[3-(1-乙基-4，4，7-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-丙烯酸(化合物53)
使用类似于实施例2中描述的方法，由化合物53B1制得化合物53。MS(电喷雾)：质量的计算质量C24H24F3NO4，447.17；m/z实测值448.3，[M+H]+。
实施例54
3-[3-(1-乙基-4，4，5-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丙烯酸(化合物54)
使用类似于实施例2中描述的方法，由化合物53B2制得本标题化合物。MS(电喷雾)：C24H24F3NO4的计算质量，447.17；m/z实测值448.3，[M+H]+。
实施例55
Figure A20068004432600891
[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三 氟-乙氧基)-苯基]-乙酸(化合物55)
反应方案16：合成化合物55
Figure A20068004432600892
A. 1-乙基-4，4，6-三甲基-7-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-乙烯基-苯基]-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮(化合物55A)
按照反应方案16，于-40℃向溴化甲基三苯基鏻(3.27mmol，1.17g)在7.5mL THF中的悬浮液内，加入正丁基锂在己烷(1.6M，3.27mmol，2.04mL)中的溶液。将反应温热至-10℃并搅拌30分钟。把反应混合物冷却至-60℃，然后滴加化合物1D(0.14mmol，0.06g)在7.5mL THF中的溶液。该黄色悬浮液于室温搅拌过夜，然后通过加入1mL H2O中止反应。将其用EtOAc萃取并用盐水洗涤。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并真空除去溶剂。将获得的黄色油状物通过柱色谱法纯化(3.5∶1己烷/EtOAc)，获得了1-乙基-4，4，6-三甲基-7-[2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-5-乙烯基-苯基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，为无色浓稠树胶状物(0.61g，产率94％)。
B. 1-乙基-7-[5-羟基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物55B)
于0℃向化合物55A(0.24mmol，0.1g)在2mL THF中的溶液内加入硼烷二甲基硫在THF(0.36mmol，0.03mL)中的溶液，并将反应混合物搅拌过夜。加入2M NaOH溶液(1mL)，然后滴加过氧化氢(30％，1mL)。该溶液于室温搅拌3小时。将其用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。LCMS显示存在所需产物(m/z实测值436)和其中酰胺羰基被还原为亚甲基的副产物(m/z实测值422)。将残余物通过柱色谱法纯化(3∶1己烷/EtOAc然后1∶1己烷/EtOAc)，获得了1-乙基-7-[5-羟基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，为无色油状物(0.073g)。
C. [3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟- 乙氧基)-苯基]-乙酸(化合物55)
向1-乙基-7-[5-羟基甲基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物55B，0.14mmol，0.06g)在1mL乙腈中的溶液内加入TEMPO(0.01mmol，1.5mg))和亚氯酸钠在H2O中的混合物。加入磷酸盐缓冲液，并将反应混合物在油浴中加热至35℃。加入稀释的商业漂白剂溶液(1mL在20mL H2O中的溶液)。该反应的颜色从无色变成金褐色。将反应混合物于35℃搅拌4小时，然后于室温搅拌过夜。用硫代硫酸钠溶液中止该反应。用EtOAc萃取，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。把残余物溶解在稀释的NaOH中，并用Et2O萃取。将水层用浓HCl酸化，并用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并将溶剂真空蒸发。获得了化合物55，[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯基]-乙酸，为白色固体(0.046g)。MS(电喷雾)：C26H28F3NO4的计算质量，449.18；m/z实测值450[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：7.23(dd，J＝2.01，8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.16(q，J＝8.0Hz，2H)，3.92(b r，2H)，3.59(s，2H)，2.45(s，2H)，2.02(s，3H)，1.24(s，6H)，1.12(t，J＝7.07Hz，3H).
实施例56
Figure A20068004432600911
4-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丁酸(化合物56)
A 1-乙基-7-[5-(4-羟基-丁-1-炔基)-2-三氟甲氧基-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物56A)
向化合物9B(52mg，1.0eq.)和3-丁炔-1-醇(0.1mL，12.0eq.)在0.6mL NMP中的溶液内加入13mg(0.1eq.)四(三苯基膦)钯(0)(得自Strem)。将反应混合物用微波加热至120℃15分钟。冷却后，将反应在氯化铵和CH2Cl2之间分配。将水层进一步用CH2Cl2(2×20mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备色谱法纯化(50∶50己烷/EtOAc)，获得了13mg(26％)产物(化合物56A)，为无色油状物。MS(电喷雾)：C25H26F3NO3的计算质量，445.47；m/z实测值446.3，[M+H]+。
B. 4-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-丁酸(化合物56)
把化合物56A溶解在MeOH中，并用10％Pd/C和H2气囊氢化过夜。然后过滤出Pd/C，并将溶剂蒸发，获得中间体，为无色油状物。把油状物溶解在丙酮中，并用几滴Jones试剂处理5分钟。将反应在CH2Cl2和盐水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备色谱法纯化(95∶5CH2CI2/MeOH)，获得了14mg(100％)产物(化合物56)，为白色固体。MS(电喷雾)：C25H28F3NO4的计算质量，463.49；m/z实测值464.6，[M+H]+。
实施例57
Figure A20068004432600921
[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧 基-苯基]-丙酸(化合物57)
A. 1-乙基-7-[5-(3-羟基-丙-1-炔基)-2-三氟甲氧基-苯基]-4，4，6-三甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(化合物57A)
使用类似于实施例56A所描述的方法，只是用丙炔醇作为偶联剂，由化合物9B制得化合物57A。MS(电喷雾)：C24H24F3NO3的计算质量，431.45；m/z实测值432.2，[M+H]+。
B. [3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲氧基 -苯基]-丙炔酸
将化合物57A(74mg，1eq.)和TEMPO(5.6mg，0.21eq.)在2mL乙腈和1.5mL磷酸盐缓冲液中的溶液加热至40℃，并加入亚氯酸钠(117mg，6eq.，80％)，然后加入漂白剂(0.3mL，0.06eq.，0.3％在水中的溶液)。将反应于40℃搅拌过夜。冷却后，将反应用水稀释，并用2M NaOH把pH调节至～8-9。加入亚硫酸钠(159mg溶解在3ml水中)，并将反应搅拌30分钟，然后将其用3M HCl酸化。将反应用CH2Cl2(2×50mL)萃取，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备色谱法纯化(90∶10CH2CI2/MeOH)，获得了18mg(24％)产物(化合物57A)，为白色固体。MS(电喷雾)：C24H22F3NO4的计算质量，445.43；m/z实测值446.3，[M+H]+。
实施例58
Figure A20068004432600931
3-[3-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-4-三氟甲 氧基-苯基]-丙烯酸(化合物58)
使用类似于实施例2所描述的方法制备化合物58，只是在步骤2B中用Triton B作为碱，并且使用二苯基膦酸乙酯，来获得顺式双键作为主要异构体。MS(电喷雾)：C24H24F3NO4的计算质量，447.17；m/z实测值448.2[M+H]+。
实施例59
Figure A20068004432600932
3-[5-(1-乙基-4，4，6-三甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-呋喃-2- 基]-丙烯酸(化合物59)
使用类似于实施例1所描述的方法，只是使用5-甲酰基-2-呋喃硼酸作为步骤1B的起始材料，由化合物1A制得化合物59。MS(电喷雾)：C21H23NO4的计算质量，353.16；m/z实测值354[M+H]+。
实施例60
Figure A20068004432600933
3-[5-(1-乙基-4，4，6-三甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-基)-噻吩-2- 基]-丙烯酸(化合物60)
使用类似于实施例1中描述的方法，只是用5-甲酰基-2-噻吩硼酸作为步骤1的起始材料，由化合物1A制得化合物60。MS(电喷雾)：C21H23NO3S的计算质量，369.14；m/z实测值370[M+H]+。
D)一般给药、制剂和剂量
本发明化合物是RXR激动剂，因此用于治疗、预防或抑制由RXR介导的疾病的的进展，所述疾病例如代谢病症包括糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症，以及乳腺、皮肤、前列腺、子宫颈、子宫、结肠、膀胱、食道、胃、肺、喉、口腔、血液和/或淋巴系统中的各种癌症和癌前期病症。
本发明的特征是治疗患有RXR介导的疾病的个体的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。本发明还提供在个体中治疗或抑制糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症的进展的方法，其中该方法包括向所述个体给药治疗有效量的包含本发明化合物的药物组合物。
可药用盐包括公开的化合物的治疗活性的无毒性盐。后者可以方便地通过用适宜的酸处理碱形式来获得。适宜的酸包括，例如，无机酸例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、棕榈酸等。术语“盐”还包括公开的化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物例如水合物、醇化物等。相反，通过用碱处理也可以将盐形式转化为游离碱形式。
立体异构体形式定义本发明化合物可以具有的所有可能的异构形式。除非另外提及或指示，化合物的化学名称表示所有可能立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基本分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其，立体中心可以具有(R)-或(S)-构型；二价环状饱和基团上的取代基可以具有顺式-或反式-构型。本发明包括立体化学异构形式，所述立体化学异构形式包括公开的化合物的非对映异构体以及其任何比例的混合物。公开的化合物也可以其互变异构体的形式存在。这样的形式虽然没有在上面和以下的式中明确说明，但包括在本发明的范围之内。
下一部分包括涉及使用公开的化合物和组合物的详细资料。
E)应用
本发明化合物是例如作为RXR激动剂是药学活性的。按照本发明的一个方面，化合物优选是选择性RXR激动剂。
RXR介导的疾病的实例包括IDDM、NIDDM，IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病(例如急性冠状动脉综合征或ACS，包括但不限于，非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions))、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。
按照本发明的一个方面，公开的化合物和组合物可用于改善与下列疾病有关的症状、治疗和预防下列疾病：I期高脂血症、临床前期高脂血症、II期高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低、异常脂肪血症和心血管疾病。本发明优选的化合物可用于降低低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和/或小LDL和其它导致动脉粥样硬化的分子或引起动脉粥样硬化并发症的其它分子的的血清水平，由此减少心血管疾病和/或并发症。优选的化合物还用于提高高密度脂蛋白(HDL)的血清水平，以及降低甘油三酸酯和/或游离脂肪酸的血清水平。
按照本发明的一个方面，公开的化合物可以用于治疗或抑制RXR介导的疾病以及任选另外由类视色素(Retinoid)A受体介导的疾病进展的方法中，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明组合物。
本发明的另一方面是其中RXR介导的疾病是急性冠状动脉综合征例如非ST段心肌梗死(non-ST segment myocardial infarction)和ST段隆凸心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarctions)的方法的应用。
本发明的另一方面是在患者中治疗至少一种RXR介导的疾病和至少一种类视色素(Retinoid)A受体介导的疾病的方法，所述方法包括向需要治疗的患者给药治疗有效量的本发明组合物。
本发明的特征还在于包括(而不是限制)一种或多种公开的化合物和可药用载体或赋形剂的药物组合物。
1.剂量
治疗由RXR介导的疾病或病症的专业人员按照下文提供的试验结果和其它资料能够容易地确定有效的日常量。给药的确切剂量和频率，如本领域的专业人员所众所周知，取决于所使用的本发明的特定化合物，被治疗的特定病症，被治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般身体状况，以及患者服用的其它药物。而且，显而易见的是，根据被治疗的患者的反应和/或根据处方本发明化合物的医师的评价，可以对所述有效日常量予以减少或增加。因此本文提到的有效日常量的范围只是实施本发明的指导方针。
本发明药物组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、一茶匙量等，含有递送上文所述有效剂量所必须的量的活性组分。本发明药物组合物每剂量单位例如片剂、胶囊剂、粉剂、注射剂、栓剂、一茶匙量等，含有约0.01mg/kg-约300mg/kg(优选约0.01mg/kg-约100mg/kg；而更优选约0.01mg/kg-约30mg/kg)，并且可以0.01mg/kg/日-约300mg/kg/日(优选约0.01mg/kg/日-约100mg/kg/日，而更优选约0.01mg/kg/日-约30mg/kg/日)的剂量给药。优选地，使用本文定义的任何化合物治疗本发明中描述的代谢疾病方法，该剂型含有可药用载体，含有约0.01mg-约100mg而更优选约5mg-约50mg化合物，并且可以配制成适合于所选择的给药方式的任何形式。然而，剂量可以根据个体的需要、被治疗的疾病的严重程度和使用的化合物而变化。可以使用每日给药或者定期后(post-periodic)给药。
优选地，这些组合物采用以下单位剂型：例如用于口、鼻内、舌下、眼内、经皮、肠胃外、直肠、阴道、干燥粉末吸入器或其它吸入或吹入方法的片剂、丸剂、胶囊剂、用于再构成或吸入剂的干燥粉末、颗粒剂、锭剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液剂、计量气雾剂或或液体喷雾剂、滴剂、安瓿制剂、自我注射装置或栓剂。或者，可以采用适合于每周一次或每月一次给药形式提供组合物；例如活性化合物的不溶解的盐，例如癸酸盐，可以适合提供用于肌内注射的贮库制剂。
对于制备固体药物组合物例如片剂来说，将主要的活性组分与药物载体例如常规制片组分例如稀释剂、结合剂，粘合剂、崩解剂、滑润剂、防粘附剂和助流剂。适宜的稀释剂包括但不限于淀粉(即玉米、小麦或马铃薯淀粉，其可以是水解的)、乳糖(颗粒状的、喷雾干燥的或无水的)、蔗糖、基于蔗糖的稀释剂(果糖；蔗糖加上约7-10％重量的转化糖；蔗糖加上约3％重量的改性糊精；蔗糖加上转化糖、约4％重量的转化糖、约0.1-0.2％重量的玉米淀粉和硬脂酸镁)、葡萄糖、肌醇、甘露醇、山梨糖醇、微晶纤维素(即得自FMC Corp.的AVICELTM微晶纤维素)、磷酸二钙、硫酸钙二水合物、乳酸钙三水合物等。适宜的结合剂和粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、瓜耳胶、黄芪胶、蔗糖、凝胶、葡萄糖淀粉和纤维质(即甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素等)、水溶性或可分散结合剂(即褐藻酸及其盐、硅酸镁铝、羟基乙基纤维素[即得自Hoechst Celanese的TYLOSETM]、聚乙二醇、多糖酸类、皂土、聚乙烯吡咯烷酮和聚甲基丙烯酸酯和预凝胶淀粉)等。适宜的崩解剂包括但不限于淀粉(玉米、马铃薯等)、羟基乙酸淀粉钠、预凝胶淀粉、粘土(硅酸铝镁)、纤维素(例如交联羧基甲基纤维素钠和微晶纤维素)、藻酸盐、预凝胶淀粉(即玉米淀粉等)、树胶(即阿拉伯胶、瓜耳胶、槐豆胶、刺梧桐树胶和黄芪胶)、交联聚乙烯基吡咯烷酮等。适宜的滑润剂和防粘附剂包括但不限于硬脂酸盐(镁、钙和钠)、硬脂酸、滑石、蜡、stearowet、硼酸、氯化钠、DL-亮氨酸、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、油酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等。适宜的助流剂包括但不限于滑石、玉米淀粉、硅石(即得自Cabot的CAB-O-SILTMsilica、得自W.R.GRace/Davison的SYLOIDTMsilica和得自Degussa的AEROSILTMsilica)等。可以把甜味剂和矫味剂加到可咀噁的固体剂型中以改善口服剂型的口味。另外，可以把着色剂和涂层加到或应用于固体剂型以便容易辨认药物或美学的目的。将这些载体与药物活性剂一起配制以形成准确、适当的具有治疗释放特性的药物活性剂剂量。
通常，将这些载体与药物活性剂混合以形成含有本发明药物活性剂或其可药用盐的均匀混合物的固体预配方组合物。通常，预配方通过以下三种方法之一来形成：(a)湿式制粒法，(b)干式制粒法和(c)干式混合法。当提到均匀的预配方组合物时，意指将活性组分完全均匀地分散在组合物中，以便可以容易地将组合物再分成相等的有效剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后该固体预配方组合物再分成上文描述类型的含有约0.1mg-约500mg本发明活性组分的单位剂型。也可以将含有新组合物的片剂或丸剂配制为多层片剂或丸剂，以提供持续或二元释放产品。例如，二元释放片剂或丸剂可以包含内部给药和外部给药组分，后者以壳层形式包在前者上。所述两个组分可以通过肠溶层分开，该肠溶层可以抵抗在胃中的崩解并使内部组分完整通过十二指肠或延迟释放。多种材料可以被用于这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括多种聚合材料例如虫胶、醋酸纤维素(即邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸1，2，4-苯三甲酸纤维素)、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟基丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯和甲基甲基丙烯酸酯共聚物等。还可以通过薄膜包衣或湿式制粒，使用在溶液中微溶或不溶的物质(其对湿式制粒法起结合剂的作用)或低熔点固体(其在湿式制粒法中可以结合活性组分)，来制备持续释放片剂。这些材料包括天然的和合成的聚合体蜡、氢化油、脂肪酸和醇(即蜂蜡、巴西棕榈蜡、十六烷基醇、十六烷基十八烷醇等)、脂肪酸金属皂的酯，以及可以用来制粒、包衣、截留或另外限制活性组分的溶解度以获得延长或持续释放产品的其它材料。
其中将本发明新组合物混合用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、适当矫味的糖浆、水或油悬浮液，和用食用油例如棉仔油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳状液，以及酏剂和类似的药物载体。用于水悬浮液的适宜的的悬浮剂包括合成的和天然的树胶例如阿拉伯胶、琼脂、藻酸酯(即藻酸丙稀酯、藻酸钠等)、瓜耳胶、刺梧桐树胶、槐豆胶、果胶、黄芪胶和黄原胶，纤维质例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素和羟基丙基甲基纤维素及其组合，合成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、卡泊姆(即羧基聚乙烯)和聚乙二醇；粘土例如皂土、锂蒙脱石、绿坡缕石或海泡石；和其它可药用悬浮剂例如卵磷脂、凝胶等。适宜的表面活性剂包括但不限于多库酯钠、月桂基硫酸钠、聚山梨糖醇、辛苯昔醇-9、壬苯醇醚-10、聚山梨糖酯20、聚山梨糖酯40、聚山梨糖酯60、聚山梨糖酯80、polyoxamer188、polyoxamer 235及其组合。适宜的抗絮凝剂苯或分散剂包括制药等级的卵磷脂。适宜的结絮剂包括但不限于简单的中性电解液(例如氯化钠、氯化钾等)、高电荷不溶性聚合物和聚合高分子电解质类、水溶性二价或三价离子(即钙盐、明矾或硫酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐(可以将其共同用于制剂中作为pH缓冲剂和结絮剂)。适宜的防腐剂包括但不限于对羟苯甲酸类(即甲基、乙基、正丙基正丁基)、山梨酸、硫柳汞、季铵盐、苄醇、苯甲酸、双氯苯双胍己烷葡糖酸酯、苯基乙醇等。有很多液体载体可以用于液体药物剂型中，然而，用于特定剂型中的液体载体必须是与悬浮剂相容的。例如，非极性液体载体例如脂肪酯类和油类液体载体最好与像低HLB(亲水-亲脂平衡)的表面活性剂、stearalkonium锂蒙脱石、水不溶性树脂、水不溶性薄膜形成聚合物等之类的悬浮剂一起使用。相反，极性液体例如水、醇、多元醇和乙二醇最好与像高HLB表面活性剂、粘土硅酸盐、树胶、水溶性纤维素、水溶性聚合物等之类的悬浮剂一起使用。对于肠胃外给药，无菌悬浮液和溶液是需要的。用于肠胃外给药的液体形式包括无菌溶液、乳液和悬浮液。当需要静脉内给药时，使用通常含有适宜的防腐剂的等张制剂。
而且，可以采用鼻内剂型，经由局部使用适宜的鼻内载体或经由经皮斑贴，给药本发明化合物，所述组合物对于本领域的普通技术人员是众所周知。采用经皮递送系统给药，治疗剂的给药在整个给药方案中当然是连续的而不是间歇的。
也可以采用脂质体递送系统的形式给药本发明化合物，所述脂质体例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体等。脂质体可以由多种磷脂例如胆固醇、硬脂酰基胺、卵磷脂等形成。
对于需要治疗的个体来说，无论何时要求治疗RXR介导的疾病，都可以采用前述组合物和给药方案，或者通过本领域里已确定的组合物给药方案，来给药本发明化合物。
本发明药物组合物的日剂量可以在约0.7mg-约500mg/成人/日的范围内变化；优选地，剂量为约0.7mg-约100mg/成人/日；最优选地，剂量为约0.7mg-约50mg/成人/日。对于口服给药，组合物优选以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250和500毫克活性组分的片剂形式提供，对于被治疗的个体，剂量根据症状进行调节。药物的有效量通常是以约0.01mg/kg-约300mg/kg体重/日的剂量水平提供的。有利地，可以采用单一日剂量给药本发明化合物，或者可以采用每日二、三或四次给药全部日剂量。
给药的最佳剂量可以很容易地由本领域的专业人员来确定，并且将随使用的特定化合物、给药方式、制剂的浓度和疾病状态的进展而变化。另外，与被治疗的特定个体有关的因素，包括个体年龄、体重、饮食和给药时间，都将导致需要把剂量调整至适宜的治疗水平。
2.制剂
制备本发明药物组合物，将一种或多种式(I)化合物或其盐作为活性组分，按照常规制药混合技术，与药物载体密切混合。所述载体可以采取各种形式，这取决于给药所需的制剂的形式(例如口服或肠胃外)。适宜的可药用载体是本领域众所周知的。这些可药用载体中的某些的描述可以参见The Handbook of Pharmaceutical Excipients，由the AmericanPharmaceutical Association和the Pharmaceutical Society of Great Britain出版。
可以将本发明化合物配制成适合于给药目的的各种药物形式。；配制药物组合物的方法描述在以下若干出版物中，例如：Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Second Edition，Revised and Expanded，1-3卷，Lieberman等人编辑；Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteRal Medications，1-2卷，Avis等人编辑；和Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，1-2卷，Lieberman等人编辑；Marcel Dekker，Inc出版。
3.联合治疗
本发明化合物可以与一种或多种药物活性剂联用。这些药剂包括其它RXR调节剂、其它RAR调节剂、其它抗糖尿病药剂、其它脂质降低药剂、以及血压降低药剂例如他汀类药物和贝特类(fibrates)。
其它RXR调节剂包括但不限于：
(1)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，通称为TARGRETIN、TARGRETYN、TARGREXIN；还称为LGD1069、LG 100069、LG 1069、LDG 1069、LG 69、RO 264455)；
(2)9-顺式-视黄酸；
(3)AGN-4326(还称为ALRT-4204、AGN-4204、ALRT-326、ALRT-324或LGD 1324)；
(4)LGD 1324(ALRT 324)；
(5)LG 100754；
(6)LY-510929；
(7)LGD 1268(6-(1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘-7-基环丙-1-基)烟酸，通称为ALRT 268或LG 100268)；
(8)LG 100264；和
(9)PCT公开WO 01/16122和WO 01/16123中Maxia公开的取代了杂环。
取代的杂环的一个优选的实例是MX-6054，其为2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-，也被称作3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮，由下式表示：
Figure A20068004432601011
取代的杂环的另一实例是2，4-噻唑烷二酮、5-[[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4，6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-，由下式表示：
Figure A20068004432601012
优选的取代的杂环选自：
3-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-4-三氟甲氧基亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]亚苄基-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6)7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-噻唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2-硫代-2，4-咪唑烷二酮；
4-[2-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1，3-二氧戊环]苄基-2，4-咪唑烷二酮；和
4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2-丙基]苄基-2，4-咪唑烷二酮。
其它抗糖尿病药剂包括噻唑烷二酮和非噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，其通过提高胰岛素对目标器官和组织的作用来减少外周胰岛素抗性。
下列药剂已知结合并激活提高特异胰岛素响应基因的转录的核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)。PPAR-γ激动剂的实例是噻唑烷二酮例如：
(1)罗西格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸盐(1∶1)或5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，通称作AVANDIA；也称作BRL 49653，BRL 49653C，BRL 49653c，SB 210232或马来酸罗格列酮)；
(2)吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一盐酸盐，(+-)-或5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，通称作ACTOS，ZACTOS，or GLUSTIN；也称作AD4833，U 72107，U 72107A，U 72107E，盐酸吡格列酮(USAN))；
(3)曲格列酮(5-((4-((3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)苯基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮，通称作NOSCAL，REZULIN，ROMOZIN，或PRELAY；也称作CI991，CS 045，GR 92132，GR92132X)；
(4)伊格列酮((+)-5-[[6-[(2-氟苯基)甲氧基]-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮或5-((6-((2-氟苯基)甲氧基)-2-萘基)甲基-2，4-噻唑烷二酮或5-(6-(2-氟苄氧基)萘-2-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮，还称作MCC-555或neoglitazone)；和
(5)5-BTZD
另外，起胰岛素增敏剂作用的非噻唑烷二酮类包括但不限于：
(1)JT-501(JTT 501，PNU-1827，PNU-716-MET-0096，或PNU182716：异噁唑烷-3，5-二酮，4-((4-(2-苯基-5-甲基)-1，3-噁唑基)乙基苯基-4)甲基-)；
(2)KRP-297(5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)苯甲酰胺或5-((2，4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)甲基)苯甲酰胺)；和
(3)发格立他扎(L-酪氨酸，N-(2-苯甲酰基苯基)-o-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-或N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙基)-L-酪氨酸，或GW2570或GI-262570)。
其它抗糖尿病药剂已被证明具有PPAR调节剂活性，例如PPARγ、SPPARγ和/或PPARδ/γ激动剂活性。实例如下所列：
(1)AD 5075；
(2)R 119702((+-)-5-(4-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)苄基)噻唑啉-2，4-二酮盐酸盐，或CI 1037或CS 011)；
(3)CLX-0940(过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂/过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂)；
(4)LR-90(2，5，5-三(4-氯苯基)-1，3-二噁烷-2-甲酸，PPARδ/γ激动剂)；
(5)Tularik(PPARγ激动剂)；
(6)CLX-0921(PPARγ激动剂)；
(7)CGP-52608(PPAR激动剂)；
(8)GW-409890(PPAR激动剂)；
(9)GW-7845(PPAR激动剂)；
(10)L-764406(PPAR激动剂)；
(11)LG-101280(PPAR激动剂)；
(12)LM-4156(PPAR激动剂)；
(13)Risarestat(CT-112)；
(14)YM 440(PPAR激动剂)；
(15)AR-H049020(PPAR激动剂)；
(16)GW 0072(4-(4-((2S，5S)-5-(2-(二(苯基甲基)氨基)-2-氧代乙基)-2-庚基-4-氧代-3-噻唑烷基)丁基)苯甲酸)；
(17)GW 409544(GW-544或GW-409544)；
(18)NN 2344(DRF 2593)；
(19)NN 622(DRF 2725)；
(20)AR-H039242(AZ-242)；
(21)GW 9820(firate)；
(22)GW 1929(N-(2-苯甲酰基苯基)-O-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙基)-L-酪氨酸，通称作GW 2331，PPARα/γ激动剂)；
(23)SB 219994((S)-4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)苯丙酸或3-(4--(2-(N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基)苯基)-2(S)-(2，2，2-三氟乙氧基)丙酸或苯并丙酸，4-(2-(2-苯并噁唑基甲基氨基)乙氧基)-α-(2，2，2-三氟乙氧基)-，(αS)-，PPARα/γ激动剂)；
(24)L-796449(PPARα/γ激动剂)；
(25)非诺贝特(丙酸，2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-，1-甲基乙基酯，通称作TRICOR，LIPCOR，LIPANTIL，LIPIDIL MICRO PPARα激动剂)；
(26)GW-9578(PPARα激动剂)；
(27)GW-2433(PPARα/γ激动剂)；
(28)GW-0207(PPARγ激动剂)；
(29)LG-100641(PPARγ激动剂)；
(30)LY-300512(PPARγ激动剂)；
(31)NID525-209(NID-525)；
(32)VDO-52(VDO-52)；
(33)LG 100754(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；
(34)LY-510929(过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂)；
(35)贝沙罗汀(4-(1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙烯基)苯甲酸，通称作TARGRETIN，TARGRETYN，TARGREXIN；也称作LGD 1069，LG 100069，LG 1069，LDG 1069，LG 69，RO 264455)；和
(36)GW-1536(PPARα/γ激动剂)。
其它胰岛素增敏剂包括但不限于：
(1)INS-1(D-chiro inositol或D-1，2，3，4，5，6-六羟基环己烷)；
(2)蛋白酪氨酸磷酸脂酶1B(PTP-1B)抑制剂；
(3)糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；
(4)β3肾上腺素受体激动剂例如ZD 2079((R)-N-(2-(4-(羧基甲基)苯氧基)乙基)-N-(2-羟基-2-苯乙基)氯化铵，也称作ICI D 2079)或AZ40140；
(5)糖原磷酸化酶抑制剂；
(6)果糖-1，6-二磷酸酯酶抑制剂；
(7)吡啶甲酸铬，硫酸氧钒(硫酸氧钒)；
(8)KP 102(有机钒化合物)；
(9)多烟酸铬；
(10)钾通道激动剂NN 414；
(11)YM 268(5，5’-亚甲基-二(1，4-亚苯基)二亚甲基二(噻唑烷-2，4-二酮)；
(12)TS 971；
(13)T 174((+-)-5-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-(2-萘基甲基)苯并噁唑)；
(14)SDZ PGU 693((+)-反式-2(S-((4-氯苯氧基)甲基)-7α-(3，4-二氯苯基)四氢吡咯并(2，1-b)噁唑-5(6H)-酮)；
(15)S 15261((-)-4-(2-((9H-芴-9-基乙酰基)氨基)乙基)苯甲酸2-((2-甲氧基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)乙基酯)；
(16)AZM 134(Alizyme)；
(17)ARIAD；
(18)R 102380；
(19)PNU 140975(1-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；
(20)PNU 106817(2-(肼基亚胺基甲基)肼基)乙酸；
(21)NC 2100(5-((7-(苯基甲氧基)-3-喹啉基)甲基)-2，4-噻唑烷二酮；
(22)MXC 3255；
(23)MBX 102；
(24)ALT 4037；
(25)AM 454；
(26)JTP 20993(2-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基)苄基)-丙二酸二甲基二酯)；
(27)Dexlipotam(5(R)-(1，2-二硫杂戊环-3-基)戊酸，也称作(R)-α硫辛酸或(R)-硫辛酸)；
(28)BM 170744(2，2-二氯-12-(P-氯苯基)十二烷酸)；
(29)BM 152054(5-(4-(2-(5-甲基-2-(2-噻吩基)噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(30)BM 131258(5-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯并噻吩-7-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(31)CRE 16336(EML 16336)；
(32)HQL 975(3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基)苯基)-2(S)-(丙基氨基)丙酸)；
(33)DRF 2189(5-((4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基)甲基)噻唑烷-2，4-二酮)；
(34)DRF 554158；
(35)DRF-NPCC；
(36)CLX 0100，CLX 0101，CLX 0900，或CLX 0901；
(37)IkappaB激酶(IKK B)抑制剂
(38)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂p38MAPK Stimulators
(39)磷脂肌醇三磷酸
(40)胰岛素再循环受体抑制剂
(41)葡萄糖转运体4调节剂
(42)TNF-□拮抗剂
(43)浆细胞分化抗原-1(PC-1)拮抗剂
(44)脂肪细胞脂质结合蛋白(ALBP/aP2)抑制剂
(45)phosphoglycans
(46)Galparan；
(47)Receptron；
(48)胰岛细胞成熟因子；
(49)胰岛素增强因子(IPF或胰岛素增强因子-1)；
(50)与结合蛋白偶联的生长调节素C(也称作IGF-BP3，IGF-BP3，SomatoKine)；
(51)Diab II(通称作V-411)或Glucanin，由Biotech Holdings Ltd.或Volque Pharmaceutical生产；
(52)葡萄糖-6磷酸酯酶抑制剂；
(53)脂肪酸葡萄糖转运蛋白；
(54)糖皮质激素受体拮抗剂；和
(55)谷氨酸盐：果糖-6-磷酸盐酰氨基转移酶(GFAT)调节剂。
抗糖尿病药剂还包括双胍类，其减少肝脏葡萄糖产生并增加葡萄糖的摄取。双胍类的实例包括二甲双胍例如：
(1)1，1-二甲基双胍(例如Metformin-DepoMed，Metformin-BiovailCorporation，或METFORMIN GR(二甲双胍胃保持聚合体))；和
(2)盐酸二甲双胍(N，N-二甲基酰亚氨基二甲亚氨酸二酰胺(N，N-dimethylimidodicarbonimidic diamide))一盐酸盐，也称作LA 6023，BMS 207150，GLUCOPHAGE，或GLUCOPHAGE XR。
抗糖尿病药剂还包括α-葡糖苷酶抑制剂，其抑制α-葡糖苷酶。α-葡糖苷酶将果糖转化为葡萄糖，从而延迟碳水化合物的消化。未消化的碳水化合物随后在肠中分解，降低了餐后葡萄糖峰值。α-葡糖苷酶抑制剂的实例包括但不限于：
(1)阿卡波糖(D-葡萄糖，O-4，6-二脱氧-4-(((1S-(1α，4α，5β，6α))-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)-2-环己烯-1-基)氨基)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-O-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-，也称作AG-5421，Bay-g-542，BAY-g-542，GLUCOBAY，PRECOSE，GLUCOR，PRANDASE，GLUMIDA，或ASCAROSE)；
(2)米格列醇(3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-，(2R(2α，3β，4α，5β))-or(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基-3，4，5-哌啶三醇，也称作BAY 1099，BAY M 1099，BAY-m-1099，BAYGLITOL，DIASTABOL，GLYSET，MIGLIBAY，MITOLBAY，PLUMAROL)；
(3)CKD-711(0-4-脱氧-4-((2，3-环氧-3-羟基甲基-4，5，6-三羟基环己烷-1-基)氨基)-α-b-吡喃葡萄糖基-(1-4)-α-D-吡喃葡萄糖基-(1-4)-D-吡喃葡萄糖)；
(4)乙格列酯(4-(2-((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)-1-哌啶基)乙氧基)苯甲酸乙基酯，也称作BAY o 1248或MKC 542)；
(5)MOR 14(3，4，5-哌啶三醇，2-(羟基甲基)-1-甲基-，(2R-(2α，3β，4α，5β))-，也称作N-甲基脱氧野尻毒素或N-甲基脱二氧亚胺基葡糖醇)；和
(6)伏格列波糖(3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-D-表-肌醇或D-表-肌醇，3，4-二脱氧-4-((2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)氨基)-2-C-(羟基甲基)-，也称作A 71100，AO 128，BASEN，GLUSTAT，VOGLISTAT。
抗糖尿病药剂还包括胰岛素类，例如定期或短期作用、中期作用和长期作用的胰岛素，非注射或吸入的胰岛素，组织选择性胰岛素，glucophosphokinin(D-chiroinositol)，胰岛素类似物例如在天然氨基酸序列中略有差异的胰岛素分子，胰岛素的小分子模拟物(胰岛素模拟物)，和核内体调节剂。实例包括但不限于：
(1)Biota；
(2)LP 100；
(3)(SP-5-21)-氧代二(1-吡咯烷二硫代甲酸-S，S’)钒；
(4)门冬胰岛素(人胰岛素(28B-L-天门冬氨酸)或B28-AsP-胰岛素，也称作胰岛素X14，INA-X14，NOVORAPID，NOVOMIX，或NOVOLOG)；
(5)地特胰岛素(人29B-(N6-(1-氧代十四烷基)-L-赖氨酸)-(1A-21A)，(1B-29B)-赖氨酸或NN 304)；
(6)赖脯胰岛素(″28B-L-赖氨酸-29B-L-脯氨酸人胰岛素，或Lys(B28)，Pro(B29)人胰岛素类似物，也称作lys-pro胰岛素，LY 275585，HUMALOG，HUMALOG MIX 75/25，或HUMALOG MIX 50/50)；
(7)甘精胰岛素(人(A21-氨基乙酸，B31-精氨酸，B32-精氨酸)胰岛素HOE 901，也称作LANTUS，OPTISULIN)；
(8)长效胰岛素锌混悬液(Ultralente)，也称作HUMULIN U或ULTRALENTE；
(9)胰岛素锌混悬液(Lente)，70％晶体和30％非晶形胰岛素混悬液，也称作LENTE ILETIN II，HUMULIN L，或NOVOLIN L；
(10)HUMULIN 50/50(50％低精蛋白胰岛素和50％胰岛素注射剂)；
(11)HUMULIN 70/30(70％低精蛋白胰岛素NPH和30％胰岛素注射剂)，也称作NOVOLIN 70/30，NOVOLIN 70/30PenFill，NOVOLIN 70/30Prefilled；
(12)低精蛋白锌胰岛素混悬剂例如NPH ILETIN II，NOVOLlN N，NOVOLIN N PenFill，NOVOLIN N Prefilled，HUMULIN N；
(13)定期胰岛素注射剂例如ILETIN II ReguIar，NOVOLIN R，VELOSULIN BR，NOVOLIN R PenFill，NOVOLIN R Prefilled，HUMULINR，或Regular U-500(Concentrated)；
(14)ARIAD；
(15)LY 197535；
(16)L-783281；和
(17)TE-17411。
抗糖尿病药剂还包括胰岛素分泌调节剂例如：
(1)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其模拟物；
(2)葡萄糖-促胰岛素肽(GIP)及其模拟物；
(3)exendin及其模拟物；
(4)二肽基蛋白酶(DPP或DPPIV)抑制剂例如
(4a)DPP-728或LAF 237(2-吡咯烷甲腈，1-(((2-((5-氰基-2-吡啶基)氨基)乙基)氨基)乙酰基)，通称为NVP-DPP-728，DPP-728A，LAF-237)；
(4b)P 3298或P32/98(二-(3N-((2S，3S)-2-氨基-3-甲基-戊酰基)-1，3-噻唑烷)富马酸盐)；
(4c)TSL 225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸)；
(4d)缬氨酸吡咯烷(valpyr)；
(4e)1-氨基烷基异喹啉酮-4-甲酸酯及其类似物；
(4f)SDZ 272-070(1-(L-缬氨酰)吡咯烷)；
(4g)TMC-2A，TMC-2B，TMC-2C；
(4h)二肽腈类(2-氰基吡咯烷)；
(4i)CD26抑制剂；和
(4j)SDZ 274-444；
(5)胰高血糖素拮抗剂例如AY-279955；和
(6)支链淀粉激动剂，其包括但不限于，普兰林肽(AC-137，醋酸普兰林肽抑制剂，tripro-amylin或醋酸普兰林肽)。
已知的抗糖尿病药剂包括胰岛素、磺酰基脲、双胍、美格列奈、AGI′s(A-葡糖苷酶抑制剂；例如Glyset)、PPARα激动剂和PPAR γ激动剂以及二元PPAR α/γ激动剂。
脂质降低药剂的实例包括胆酸螯合剂、纤维酸衍生物、烟酸和HMGCoA还原酶抑制剂。具体实例包括他汀类例如
Figure A20068004432601101
Figure A20068004432601102
和匹伐他汀(nisvastatin)(Nissan，Kowa Kogyo，Sankyo，Novartis)及其长期释放形式，例如ADX-159(长期释放洛伐他汀)，以及Colestid、Locholest、Questran、Atromid、Lopid和Tricor。
血压降低药的实例包括抗高血压药，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(Accupril，Altace，Captopril，Lotensin，Mavik，Monopril，Prinivil，Univasc，Vasotec，和Zestril)、肾上腺素能阻滞剂(例如Cardura，Dibenzyline，Hylorel，Hytrin，Minipress，和Minizide)α/β肾上腺素能阻滞剂(例如Coreg，Normodyne，和Trandate)、钙通道阻滞剂(例如Adalat，Calan，Cardene，Cardizem，CoveRa-HS，Dilacor，DynaCirc，Isoptin，Nimotop，Norvace，Plendil，Procardia，Procardia XL，Sula，Tiazac，Vascor，and Verelan)、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂(例如Atacand，Avapro，Cozaar，和Diovan)、β肾上腺素能阻滞剂(例如Beta pace，Blocadren，Brevibloc，Cartrol，Inderal，Kerlone，Lavatol，Lopressor，Sectral，Tenormin，Toprol-XL，和Zeβ)、血管扩张药(例如Deponit，Dilatrate，SR，Imdur，Ismo，Isordil，lsordil Titradose，Monoket，Nitro-Bid，Nitro-Dur，Nitrolingual Spray，Nitrostat，和Sorbitrate)及其组合(例如Lexxel，Lotrel，Tarka，Teczem，Lotensin HCT，Prinzide，Uniretic，Vaseretic，Zestoretic)。
另外，第二RXR或RAR调节剂，如部分B)中所描述，也可以用作第三抗糖尿病药，条件是其不同于第一RXR或RAR调节剂。
F)生物学实施例
ABCA1bDNA鉴定
从ATCC获得THP-1细胞-一种人单核细胞系，并在5％CO2中于37℃保持在补充以10％胎牛血清(Gibco)、2mM L-谷氨酰胺和1％抗生素-抗霉菌素的RPMI(Gibco)中。对于ABCA1mRNA诱导试验，将细胞离心成沉淀并悬浮在补充以0.5％木炭处理的血清(Hyclone)、2mM谷氨酰胺和1％抗生素-抗霉菌素的RPMI中。在开始处理之前，将细胞以40,000个细胞/90μl的密度铺在平板中并如上所述培养至少4小时。将化合物配制成在DMSO中的10mM贮备液。为了处理，把化合物在培养基中稀释，并将10μl 10×贮备液加到细胞中，DMSO的最终浓度为0.1％。将细胞培养所需的时间(通常18-24小时)，然后用还含有ABCA1bDNA探针(探针序列如下所示)的50μl Quantigene HV bDNA裂解缓冲液进行裂解：
ABCA1bDNA探针序列
Figure A20068004432601111
Figure A20068004432601131
Figure A20068004432601141
RXR共转染试验
将编码配体结合域的来自676-1464bp的核酸序列(登记号X52773)亚克隆到pM载体(BD Biosciences Clontech，Palo Alto，CA)内，并与酵母GAL4的DNA结合域融合。将HEK293细胞在补充以10％FBS和1％1-谷氨酰胺(生长培养基)的DMEM/F12培养基中培养。将细胞以5-10×106个细胞的密度接种在50ml生长培养基中并放置过夜。除去培养基，并将细胞用15ml OptiMEM无血清培养基(Invitrogen Corp)洗涤。将细胞用OptiMEM无血清培养基和DMRIE转染试剂(Invitrogen Corp)转染。将大约10-30ng不同受体的DNA和5-10ng荧光素酶reporter(对于RAR，受体DNA：报道(reporter)基因DNA，比例为1∶1，对于RXR，受体DNA：报道基因DNA，比例为4∶1)与51μl DMRIE试剂在总体积为17ml的OptiMEM培养基中轻轻地混合。转染18小时后，将细胞用生长培养基洗涤一次，然后在30ml生长培养基中培养6小时。然后使细胞胰蛋白酶化，以50,000/孔的密度再接种在96孔平板中，并放置过夜。将该培养基用90μl含有DMEM/F12的补充以0.5％木炭处理的FBS(HyClone；Logan，UT)和1％谷氨酰胺的培养基替代。将化合物或载体以10μl 10×浓度的化合物或载体加入(0.1％二甲亚砜)。将细胞处理16-18小时，裂解并用Steady Glo荧光素酶分析试剂盒(Promega，Madison，WI)对荧光素酶的活性进行分析。
在上述鉴定中，对下表II中所列的化合物进行了试验：
表II
化合物编号# ABCA1 EC50in nM(％m ax MX-6054)   RXR共转染EC50nM(％2，4-噻唑烷二酮，5-[[3-(1-乙基-1，2，3，4-四氢-4，4，6-三甲基-2-氧代-7-喹啉基)-4-(三氟-甲氧基)苯基]亚甲基]-，(5Z)-)
1   479，114(60)   57.2(76.5％)72.3(80％)72.4(82％)
2   ～3，6(81)   1(130％)2.5(100％)
3   200(56％@3μM)   12.8(76％)35.8(92％)
4   10(70.3％@0.3μM)   16.3(97％)
9   100(39.9％@0.3μM)   31.7(71％)24.2(92％)
11   44(24.5％@3μM)(32％@3μM)   23.1(64％)
12   510(59)   71.2(85％)62.7(85％)36.7(85％)
26   47(56.8)   7.1(95％)7.3(63％)
28   1(59)   3.4(80％)
30   347(160)   46.3(99％)29.1(100％)
31   369(45)   59.6(89％)12.6(85％)37.2(60％)
42   ＞1400(38％@3μM)   144(108％)
43   ＞1000(56％@3μM)   2.9(121％)7.1(85％)
44   1524(29)   251(97％)164(80％)
58   886(75)   ～50.9(93％)27.2(100％)
尽管前述详细说明用目的在于例证说明的实施例讲授了本发明的原理，应当理解，本发明的实施包括所有通常的变化、修改和/或改良，这些变化、修改和/或改良属于下面权利要求及其等同物的范围之内。

Claims (37)

1.式(I)化合物
Figure A2006800443260002C1
其中
R1是H或任选取代的C1-3烷基；
R2和R3独立地是C1-3烷基；
R4是
其中
Z选自
Figure A2006800443260002C3
X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；
Ra和Rb独立地选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的-C2-3链烯基和任选取代的C1-3烷氧基；并且
m和n独立地选自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R4是H或任选取代的C1-3烷基；
条件是如果R4是
那么R5不能是
Figure A2006800443260003C1
而且条件是如果R4是H或任选取代的C1-3烷基，那么R5不能是H或任选取代的C1-3烷基；
R5是
其中
Z选自
Figure A2006800443260003C3
X选自键、任选取代的-O-C1-5烷基-和任选取代的C1-6亚烷基；
Ra和Rb独立地选自任选取代的C1-3烷基、任选取代的-C2-3链烯基和任选取代的C1-3烷氧基；并且
m和n独立地选自0、1和2，只是m和n不能都是2；
或者R5是H或任选取代的C1-3烷基；
条件是如果R5是
Figure A2006800443260003C4
那么R4不能是
而且条件是如果R5是H或任选取代的C1-3烷基，那么R4不能是H或任选取代的C1-3烷基；并且
R6是H或C1-3烷基；
或者其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是H或-C1-3烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2和R3是-CH3.
4.权利要求1的化合物，其中
R4或R5是
Figure A2006800443260004C1
其中Z是
Figure A2006800443260004C2
5.权利要求4的化合物，其中Z是
Figure A2006800443260004C3
6.权利要求1的化合物，其中
R4或R5是
其中Z是
7.权利要求1的化合物，其中
R4或R5是
Figure A2006800443260005C1
其中X是键。
8.权利要求1的化合物，其中
R4或R5是
Figure A2006800443260005C2
其中X是任选取代的-O-C1-5烷基-。
9.权利要求8的化合物，其中-O-C1-5烷基-中的1、2或3个氢原子被F取代。
10.权利要求1的化合物，其中C1-5烷基-是
Figure A2006800443260005C3
11.权利要求10的化合物，其中C1-5烷基-中的1、2或3个氢原子进一步被F取代。
12.权利要求1的化合物，其中
R4或R5是
Figure A2006800443260005C4
其中X是任选取代的C1-6亚烷基。
13.权利要求12的化合物，其中C1-6亚烷基是饱和的。
14.权利要求13的化合物，其中C1-6亚烷基是
Figure A2006800443260006C1
15.权利要求14的化合物，其中C1-6亚烷基中的1、2或3个氢原子被F取代。
16.权利要求12的化合物，其中C1-6亚烷基不饱和的。
17.权利要求16的化合物，其中C1-6亚烷基含有双键或三键。
18.权利要求1的化合物，其中m和n都是0。
19.权利要求1的化合物，其中Ra和Rb选自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH，m是0或1，并且n是1或2。
20.权利要求1的化合物，其中
R1是H或C1-3烷基；
R2和R3是-CH3；
R4是
Figure A2006800443260006C2
其中
Z选自
Figure A2006800443260007C1
X选自键、
-CH2-，
Figure A2006800443260007C2
-CH2CH2-，-CH＝CH-，
-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，
-C(CH3)＝CH2-，-CH＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，
-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-；
Ra和Rb独立地选自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH；
m是0或1；并且
n是0、1或2；
或者R4是H或CH3；
条件是如果R4是
Figure A2006800443260007C3
那么R5不能是
Figure A2006800443260007C4
而且条件是如果R4是H或CH3，那么R5不能是H或任选取代的C1-3烷基；
R5是
Figure A2006800443260007C5
其中
Z选自
Figure A2006800443260008C1
X选自键、
-CH2-，
Figure A2006800443260008C2
-CH2CH2-，-CH＝CH-，
-C≡C-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-CH2CH(CH3)-，
-C(CH3)＝CH2-，-CH＝C(CH3)-，-O-CH2-，-O-C(CH3)2-，
-CH＝C(F)-，-CH＝CH-C(CH3)＝CH-，和-CH＝CH-CH＝CH-；
Ra和Rb独立地选自-OCF3、-OCH3、-OCH2CF3和-CH＝CH-C(O)OH；
m是0或1；并且
n是0、1或2；
或者R5是H或CH3；
条件是如果R5是
Figure A2006800443260008C3
那么R4不能是
而且条件是如果R5是H或CH3，那么R4不能是H或CH3；并且
R6是H或CH3。
21.包含至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体的药物组合物。
22.权利要求21的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种用于治疗、改善或预防RXR介导的疾病的另外的剂、药、药剂、抗体和/或抑制剂。
23.权利要求21的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自以下的化合物：
24.权利要求21的药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自以下的化合物：
Figure A2006800443260010C1
25.在有此需要的个体中治疗、预防或改善类视色素X受体(RXR)介导的疾病的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
26.权利要求25的方法，其中RXR疾病选自癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症。
27.权利要求25的方法，其中RXR疾病选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压(hypertension)、局部缺血、卒中、高血压(high blood pressure)、心脏病、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。
28.权利要求26的方法，所述方法包括向个体给药治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药剂：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂和血压降低药剂，所述给药可以任何次序进行。
29.权利要求28的方法，其中该另外的药剂是RXR激动剂。
30.在有此需要的个体中抑制RXR介导的疾病发作的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
31.权利要求30的方法，其中RXR疾病选自癌症、糖尿病、异常脂肪血症、高胆固醇血症及其相关的症状或并发症。
32.权利要求30的方法，其中RXR疾病选自IDDM、NIDDM、IGT、IFG、综合征X(或代谢综合征)、胰岛素抗性、肥胖症、高脂血症(包括I期高脂血症、临床前期高脂血症和II期高脂血症)、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、胰岛素抗性、异常脂肪血症、肾病、神经病、视网膜病、动脉粥样硬化、低HDL、非酒精性脂肪肝炎、多囊卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、高血压、心脏病、肠易激疾病、炎症、心血管疾病和白内障。
33.权利要求31的方法，该方法包括向所述个体给药治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物；和(b)至少一种选自下列的另外的药物：类视色素受体激动剂、抗糖尿病药剂、脂质降低药剂、抗血栓形成药剂、和血压降低药剂，所述共同给药可以提供所需预防效果的任何次序和组合量进行。
34.权利要求33的方法，其中所述另外的药物是RXR激动剂。
35.制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的任何化合物与可药用载体混合。
36.权利要求25的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。
37.权利要求30的方法，其中权利要求1的化合物的治疗有效量是约0.001mg/kg/日-约5mg/kg/日。
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