JPH06501458A

JPH06501458A - レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物

Info

Publication number: JPH06501458A
Application number: JP3513004A
Authority: JP
Inventors: レイシエル，ユヴエ; シユミツト，ライナー; シユロート，ブラーム
Original assignee: サントル・アンテルナシヨナル・ド・ルシエルシエ・デルマトロジツク・ガルデルマ・（セイエールデ・ガルデルマ）
Priority date: 1990-07-02
Filing date: 1991-07-02
Publication date: 1994-02-17
Anticipated expiration: 2016-10-29
Also published as: EP0465343B1; DE69102499T2; AU8183691A; ES2055972T3; FR2663850B1; ATE107169T1; EP0465343A1; JP3224228B2; CA2086429C; DK0465343T3; DE69102499D1; US5556844A; US5587367A; CA2086429A1; WO1992000076A1; FR2663850A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】レチノイドとステロールを組合せて含有する医薬又は化粧料組成物本発明は、相乗効果を有する、特に表皮角質化症、表皮又は上皮増殖症及び／又は皮脂腺機能（　ｓｅｂａｃｅｏｕｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）障害の処置に用いる医薬又は、化粧料組成物であって、レチノイドの少なくとも１種及びコレステロールの生合成の抑止剤であるステロイドの少なくとも１種を組合せて含んでいる組成物に関する。

レチノイドのごとき細胞分化抑制剤が角質化異常の処置に広く用いられ又は推奨されていることは公知である。

これらのレチノイドは特に表皮の角質膜（　ｅｎｖｅｌｏｐｐｅｓｃｏｒｎｅｅｓ）　（ＥＣ）形成、すなわち、角質細胞分化の終末相を抑制する特性を育する。用いられる生物学的作用の機構は公知である・これはＥＣ合成において重要な酵素である膜結合トランスグルタミラーゼ（ＴＧｍ）の発現（　ｅｘｐｒｅ−ｓｓｉｏｎ）の抑制である　例えばＦＥＢＳ　ＬＥＴＴＥＲＳ　Ｖｏｌ　２５８　Ｎａ１　ｐ３５−３８（１９８９）、　Ｖｏｌ　２２９　ＮＣＬＩ　ｐ１９３− ＋９６（１９８８）及びＶｏｌ１８６　Ｎ［Ｌ２．　ｐ２０！−２０４（＋９８５）及び、Ｊ．ｒｎｖｅｓｔ．　Ｄｅｒ＋ｎａｔｏｌＶｏ１　９０　ＮＣＬ４．　ｐｌ９３−１９６（１９８８）参照。

そのほか２５−ヒドロキシコレステロールもＥＣ合成を抑制し得ることも公知である。とくにεＸｐ．　Ｃｅ　Ｉ　１．　Ｒｅｓ．　Ｉ　７１（１９８７）ｐ．　４２６−４３５参照。

今般、２５−ヒドロキシコレステロールによる角質膜合成の抑制は別の生化学的機構から生じることが見出だされた。これはコレステロールの生合成の抑制である。

また、ＴＧｍの発現を抑制し得るレチノイドとコレステロールの生合成を抑制し得るステロールとを組合せて同時に含んでいる組成物はＥＣ合成の抑制に関して相乗効果を示すことも見出だされた。

これら二つの型の化合物は相互に独立の、二つの生化学的方法により作用する：通常はこれらを組合せて用いた場合、別個に試験した場合に得られる活性の合計に等しいＥＣ合成抑制をもたらす活性か得られるものと予期されるはずである。

しかるに、意外なことに、上記の組合せは相乗効果を誘発することが見出された：得られる抑制の程度は、組合せる成分を別個に用いた場合の抑制の程度の合計より極めて明かにすぐれている。

本発明は、表皮角質化症、表皮又は上皮の増殖、その他のあらゆる障害及びその他のあらゆる機能の不足又は過剰及び／又は皮脂腺機能を処置又は修正するための組成物であって、炎症性及び／又は免疫アレルギー性の成分を伴なうか又は伴なわない、相異なる作用機構により細胞分化を抑制する２種の薬剤の組合せから生じる相乗効果を有する組成物に関する。本発明の組成物は例えば結合組織変成症、良性又は悪性腫瘍の処置、皮膚老化の防止、蜜痕の改良或いはまた角質化症患者の皮膚外見の改良を行い得る。

本発明による組合せはまた眼科の領域においても、とくに角膜症の処置においても利用される。

この組成物の使用には、特に細胞分化抑制剤の使用量を明かに低減させて十分な活性を発揮させることができ、従って、この薬剤の副作用を制御し又は排除さえするという利点がある。こうして例えばレチノイン酸の活性より活性か遥かに弱く従って毒性の低いレチノイド型化合物を使用し、しかも、相乗作用の効果により同等の活性を発揮させることかてきる。

従って本発明の相乗効果を存する医薬又は化粧料組成品は −ＴＧｍの発現を抑制し得るレチノイドの少なくとも１種一コレスチロールの生合成の抑制剤であるステロールの少なくともＩＮを組合せて含んでいることを特徴とする。

レチノイドはビタミンＡ、その天然の誘導体及びレチノイン酸の核受領体への親和力のある合成誘導体のすへてからなる公知の化合物の一分類を構成する：例えばＮｏｕｖ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　９．１．３−６（１９３６）参照。

“レチノイド″　（“ｒｅｔｉｎｏｉｄ”）という用語はこの定義に対応する化合物（とくにレチノイン酸及びその誘導体及び後述するさまざまな類似のものも包含する）を意味する。

本発明の組成物に使用できるレチノイドは例えばＳ、　Ｍｉｃｈｅｌ及び共同研究者によりＭｏｄｅｌｓ　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、　。

Ｍａｉｂａｃｈ　ｅｔ　Ｌｏｗｅ　Ｅｄｓ、Ｋａｒｇｅ、Ｂａ５ｅｌ　Ｖｏｌ　４．　ｐ、４Ｏ−４１（１９８９）に記載されている試験法に従ってＴＧｍ発現を抑制し得るものである。

本発明の組成物に使用できるレチノイド又はレチノイド型活性のある物質としては下記の誘導体ならびにそれらのエステル及びアミドを挙げることができるニー全トランス−又は１３−シスレチノイン酸、−ビタミンＡすなわちレチノールならびにそのエステル、例えば、酢酸、プロピオン酸又はバルミチン酸レチノール、一ビタミンへのアルデヒドすなわちレチナール、−（全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−１リメチルフエニル）　−３，７−シメチルー２．４．６．８ −ノナテトラエン酸（アシドレチン）、 −（Ｅ、Ｅ、Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル− ＩＨインデン−５−イル）−３，７−シスチルー２、４．６−オクタトリエン酸、 −（Ｅ、Ｅ、Ｅ）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）　−３，７−シスチルー　２．４．６−オクタトリエン酸、 −（Ｅ）−４−（（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル−ＩＨ− インデン−５−イル）−１−プロペニル〕安息香酸、 −（Ｅ）−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸、 −（Ｅ）−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸、 −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−ナフタレンカルホン酸、−（Ｅ）−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５、５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１− プロペニル〕ベンゼンースルホン酸、 −（Ｅ、Ｅ）−４−（２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）　−１，３−ブタジェニル〕安息香酸、 −（Ｅ、Ｅ）−４−（４−メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）　−１，３，５−ヘキサトリエニル）安息香酸、 −（Ｅ）−６−（２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロへキャン−１−イル）エチニルツー２−ナフタレンカルボ〉酸、 −（Ｅ、Ｅ）−５−（２−メチル−４−（２，６，６−）ウメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−ブタジェニル〕−２−チオフェンカルボン酸、 −（ε）−４−（２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２ −ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸、 −４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフタレニル）−エチニル〕安息香酸、−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸、 −４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナツタミド）−安息香酸、 −（Ｅ）−４−（３−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソ −ｌ−プロペニル）安息香酸、−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル〕３−ピリジンカルボン酸、同様に下記の誘導体もあげることができる。

−仏間特許ＦＲ８５，１３７４７（ＰＲ２５７０３７７）記載の芳香族複素環レチノイド：例えば、 −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸、 −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、 −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−インドールカルボン酸、−２−（３−（１−アダマンチル）− ４−メトキンフェニル〕−５−ベンゾイミダゾールカルボン酸、−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−５ −ベンゾイミダゾールカルボン酸、一欧州特許出願ＥＰＯ２１０９２９号記載の多環式芳香族レチノイド、例えば、 −４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− アントラセニル）安息香酸ニー欧州特許出願ＥＰＯｆ９９６３６号記載のベンゾナフタレンレチノイド、例えば、 −６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルツー２−ナフトール酸；一欧州特許出願ＥＰＯ２３２１９９号記載の芳香族ベンズアミドレチノイド、例えば、 −４−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド〕安息香酸ニー欧州特許出願ＥＰＯ３２５５４０号記載の芳香族ベンゾイルオキシチオレチノイド、例えば、 −４−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルチオ〕安息香酸又は −４−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ〕安息香酸二 −欧州特許出願ＥＰＯ２２０１１８号記載の二環式ナフタレンレチノイド、例えば、 −２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチル）−６−カルボニルナフタレンカルボン酸ニー仏間特許ＦＲ８７−０６１５２（２６１４６１８）号記載の二環式芳香族レチノイド、例えば、 −ｐ　−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ＩＨ−ベンズ（ｆ）インドリル）安息香酸；−仏間特許ＦＲ８６−１０４２３（２６０１６７０）号記載の二環式芳香族レチノイド、例えば、トランス−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ− ２−ナフチル）−４−カルボニル−α−メチル桂皮酸。

欧州特許出願ＥＰ９０−４０２０７２号記載の二芳香族エステルレチノイドであって、下記一般式：〔式中、Ｒ１は水素原子、ＯＨ基、−ＣＨ３、−ＣＨ２０Ｈ１又はＳＯ□Ｒ３゜基を表わし、Ｒ６は水素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基又はモノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、Ｒ３゜はＯＨ基、炭素原子数１乃至６のアル数１乃至６のアルキル某マはアラルキル基を表わし−ＲＩＡ子、炭素原子数１乃至６のアルキル、アリール、アラルキル、モノ−又はポリヒドロキシアルキル基を表わすか又はｒ′及びｒ＃が一緒に複素環を表わし、Ｒ２が水素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基、ＯＲｉ基、弗素原子又は−ＣＦａ基を表わし、Ｒ３，Ｒ４及びＲ１は水素原子、弗素原子、ＯＨ基、−ＣＨ，、−０ＣＨ２、−ＣＦ、　、−ＣＯＯＨｌ又は−Ｃ）１２０）１基を表わし、Ｒ１及びＲ３は水素原子、炭素原子数３乃至１５のα−置換アルキル基、炭素原子数４乃至１２のα− α′ジ置換アルキル基、炭素原子数３乃至１２のシクロアルキル基、炭素原子数５乃至１２の単環又は多環シクロアルキル基であって結合炭素に三置換のあるもの、−３Ｒｚ、−３Ｏ□Ｒｚ又は−５ＤＲ＋＋を表わす；Ｒ１＋は炭素原子数１乃至６のアルキル基又はシクロアルキル基を表わすが、Ｒ６及びＲ８か同時に水素原子を表わすことはできない、Ｒ７は水素原子、炭素原子Ｉ乃至６のアルキル基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、０Ｒ１２、ＳＲ，、、ＳＯＲ，、又はＳＯ□ＲＩ４基を表わし、Ｒ１□は水素原子、炭素原子数１乃至６のアルキル基、アルケニル基、モノ−又はポリヒドロキンアルキル基又は−（ＣＨ，）。−ＣＯＲ，５基を表わし、ｎは０．１又は２てあり、Ｒ＋ｓは水素、ＯＨ基、炭素原子数１乃至６のアルキル基又は炭素原子数１乃至６のアルコキシ基を表わし、Ｒ１３は水素原子、炭素原子はＯＨ基１．炭素原子数１乃至６のアルキル基又はアラルキル基を表わす：ただしＲ１が−ＣＨ２０Ｈ１−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ０ＯＲ，又は（ｉ）Ｒ２及びＲ４は水素原子でも−ＧＨｚ基でもないか、又は（ｉｉ）Ｒ７は０Ｒ１２基ではなく、Ｒ１及びＲ３は炭素原子数７以上のシクロアルキル基であるか又は（ｉｉｉ）Ｒ７カ司ＲＬ２基を表わすか、Ｒ６及びＲ８は水素原子ではないか（ｉｖ）Ｒ？かＯＲ，□基を表わすがＲ６は水素原子ではないことを条件とする〕を存するもの、特に、 −４−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ〕−２−フルオロ安息香酸、−４−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ〕−２−メチル安息香酸、−４−（３−（＋−アダマンチル）−４−メトキノベンゾイルオキシクー２−ヒドロキシ安息香酸、−４−（５−（１−アダマンチル）−２−フルオロ−４−メトキシヘンジイルオキシ〕安息香酸、−４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−（３−（１−アダマンチル）−４−ビニルベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−（３−（１−アダマンチル）−４−エチルベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−（３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、 −４−（３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオベンゾイルオキシ〕安息香酸。

一ルクセンブルク国特許出願８７８２１号記載の下記一般式（１）：〔式中Ａｒは式：の基（ｎは１又は２である）又は式：の基かを表わし、Ｒ３及びＲ，は水素原子、ＯＨ基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至１２のα置換アルキル基、又は炭素原子数４乃至１２のα、α′ジ置換アルキル基、炭素原子数３乃至１２のシクロアルキル基、炭素原子数５乃至１２の単環又は多環シクロアルキル基であって結合炭素に三置換のあるものを表わし、Ｒ４は水素原子、ＯＨ基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至１２のα置換アルキル基、炭素原子数４乃至１２のα、 α′ジ置換アルキル基、炭素原子数３乃至１２のシクロアルキル基、炭素原子数５乃至１２の単環又は多環シクロアルキル基であって結合炭素に三置換のあるもの、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、弗素原子、塩素原子、ＳＲ基、ＳＲ，基、ＳＯＲ，基、５ＯＪｓ基、炭素原子数２乃至６のアルケニル基又は炭素原子数２乃至６のアルケニルオキシ基を表わし、Ｒ６は低級アルキル基を表わし、Ｒ１ｆｔ水素原子、ＯＨ基、ＣＨ２基、−ＣＨ２０Ｈ基、−ＣＯＲフ基、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、−ＣＨ，０ＣＯＲ８基、−５ＯＩＲ。

基又は−ＳＲ，基を表わし、Ｒ７は水素原子、ＯＨ基、−ＯＲ，。

基、−Ｎ　（ｒ　’　ｒ″）基、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基又は糖残基を表わし、ｌＬｏは炭素原子数１乃至１２のアルキル基又は炭素原子数２乃至１２のアルケニル基を表わし、ｒ′及びｒ＃は同じものであるか又は相異なるものであって、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ酸残基、糖残基、アミノ糖残基又は複素環（この場合、ｒ′及びｒ＃か一緒に複素環を形成する）を表わす；Ｒ８は炭素原子数１乃至２０の、飽和又は不飽和の直鎖の又は側鎖があるアルキル基又は糖残基を表わし、Ｒ。

はＯＨ基、低級アルキル基又は−Ｎ（ｒ’ｒ”）基を表わし、Ｒ２は水素原子、ＯＨ基、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子、ＣＦ３基、ＣＯＲ，基、ＣＨ，ＯＨ基又はＣＨ，ＯＲ，を表わし、Ｚは酸素又は硫黄原子、二価−ＣＭ”ＣＲ＋＋−基、二価−Ｎ＝ＣＨ−基、又は二価− Ｎ＝ＣＲ，基を表わし、Ｒ１＋は水素原子、ＯＨ基、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子又はＣＦ、基を表わし、Ｘは左から右へ又は逆に読み得る二価基でありかつ下記のものからなるグループから選ばれる：（Ｒ’は水素原子、ＣＨ，基を表わし、Ｗは酸素又は硫黄原子又は−ＮＲ’基を表わし、Ｙは酸素原子を表わすか或いはまたＷがＮＲ’基のとき硫黄原子を表わす）：（Ｑは酸素原子又はＮＲ’を表わし、Ｙは酸素原子を表わすか或いはまたＱか−ＮＲ’であるとき硫黄原子を表わ（Ｒ″は水素原子、−ＣＨ，基、ＯＨ基、弗素原子、又は塩素原子を表わしあるいは、Ｒ′とＲ″とが一緒にメタノ基（＝　ＣＨ２）又はオキソ基（＝Ｏ）を表わす）：（Ｙは酸素−又は硫黄原子を表わす）〕の〕二環−芳香族レチノイドびＲ，かカルホン酸官能基を表わすときは、式（１）の化合物の塩及び式（Ｉ）の該化合物の光学的異性体；とくに −４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチルグリオキシルオキシ）安息香酸、−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシメチル）安息香酸、 −４−（３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシベンゾイルオキシメチル）安息香酸、 −４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゾイルオキシメチル）安息香酸、 −５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフトイルオキシメチル）−２−チオフェンカルボン酸、 −４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフトイルメチルオキシ）安息香酸、−４−（１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ）エチル〕安息香酸、−４−（（（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エチルオキシ〕カルボニル〕安息香酸、 −４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフトイルメチルアミノ）安息香酸、−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルホルムアミド）安息香酸、−４ −（α−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５、５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）安息香酸、 −４−（α−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５、５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミ１−）安息、香酸。

Ｙが酸素原子である場合の式（Ｉ）の化合物を？早るための種々の反応工程か考えら１１る。

下記の反応工程をあげることかできる。Ｘか（ｉ）かこの調製法の主要段階は無水媒体中、第三アミン（トリエチルアミン）又はピリジン又はアルカリ水素化物（水素化ナトリウム）を含有するテトラヒドロフラン又はメチレンクロリドのごとき有機溶媒中において、置換芳香族酸又は置換アリール酢酸の活性化した形例えば酸クロリド（１）又は（４）又は混合無水物を、ヒドロキシ又はアミノ又はチオール官能基を有する芳香族化合物（２）又は（３）と反応させるにあり、その反応を常温において攪拌しながら行なわせる。

Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表わすとき、これらの化合物はＲ８をアリル、ベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルの嬰の保護基によって保護して調製される。

遊離の形への移行は一アリル保護基の場合、第三アミンの存在下においである種の遷移金属錯体のごとき触媒によってニーベンジル保護基の場合、炭素上のパラジウムのごとき触媒を用いて、水素の存在下において脱ペンシル化を行うことによって； −ｔｅｒｔ−ブチル保護基の場合、トリメチルシリルヨーダイトによって；行なうことかてきる。

Ｘか（ｉｉ）又は（ｖ）かである場合・この調製法の主要段階は無水媒体中、第三アミン（トリエチルアミン）又はピリジンを含有するメチレンクロリドのごとき有機溶媒中において、例えばヒドロキシアリール誘導体及びクロロ蟻酸トリクロロメチル又は−ホスゲンから調製したクロロ蟻酸塩（１）又は（４）と、ヒドロキシ−又はアミノ官能基のある芳香族化合物（２）又は（３）とを反応させることからなる。反応は常温において攪拌しながら行なわせる。

Ｒ，か−ＣＯＯＨ基を表わす場合、これらの化合物は望ましくはヘンシル保護基によりＲ１を保護して調製される。遊離の形への移行は、炭素上のパラジウムのごとき触媒を用いて水素の存在下において脱ヘンノル化を行うことによって行なわれる。

Ｘか（ｉｉ）である場合でかっＺか酸素原子でない場合この調製法の主要段階は炭酸カリウム又はアルカリ水素化物（水素化ナトリウム）の存在下において、又は、第四アンモニウム塩として例えばテトラブチルアンモニウムプロミドを用いる相間転移（ｐｈａｓｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ）により、芳香族α−ブロモケトンとＲ＋基に対してバラの位置にヒドロキシ又はアミン又はチオール官能基のある芳香族化合物とを反応させるにある。

Ｒ１か−ＣＯＯＩ（基を表わす場合、これらの化合物は望ましくはアリル保護基によりＲ１を保護して調製される。遊離の形への移行は第２アミン（モルホリン）の存在下においてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のごとき触媒によって行なわれる。

かくして得られる酸は公知の方法で対応する酸クロリドに転化でき、これをアルコール（ＲｇＯＨ）又はアミンＨＮ（ｒ’）（ｒ′）により処理することにより対応のエステル又はアミドが得られる。

一仏間特許出願ＦＲ９１−０５３９４号記載の下記一般式（ＩＶ）・〔式中Ｒ５は（ｉ）水素原子、（ｉｉ）　ＣＨ３基、（ｉｉ）−ＣＨ２−０−Ｒ１ＣＲ＆は水素原子又は低級アルキル基を表水素原子、低級アルキル基、モノ−又はポリヒドロキシアルキル基、場合によっては置換基のあるアリール基又はアミノ酸の残基又は糖の残基を表わし或いはまたｒ′とｒ′は一緒に複素環を形成する）　、ｆｃ）　ＯＲｚ基（Ｒ，、は水素原子、炭素原子数１乃至２ｏの直鎖の又は側鎖を存するアルキル基、モノ−又はポリヒドロキシアルキル基、場合によっては置換基を有するアリール又はアラルキル基、又は糖残基又はアミノ酸残基を表わす）を表わす）、（ｖｉ）　−３（０）、　Ｒ，基（ｔは０．１又は２てありＲ８は上記で定義した基である）及び基（Ｒ，は上記で定義した基である）を表わし、Ｒ２は水素原子を表わし、Ｒ２は水素原子、アリール基、アラルキル基又は場合によってはヒドロキシル、低級アルコル基、ヒドロキシル基、低級アルコキノ基又はものである）を表わす）により置換されている低級アルキル基を表わすか、又はＲ２とＲ２とが一緒にベンゼン核とともにナフタレン核を形成し、Ｒ４は炭素原子数１乃至１５の直鎖の又は側鎖を有するアルキル基又は脂環基を表わし、Ｒ３は−（ＣＨ，）、−Ｒ，、基、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ，）。

−Ｒ１３基又は−〇　（ＣＨ，）、　Ｒ，４基（ｎはＯ又はｌ乃至６ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル基が場合によってはメトキシ又はアセトキシの形に保護されているポリヒドロキシアルキル基、エポキシ化低級アルキル基又は−０ −Ｃ−Ｒ＋を基を表わし、ＲＩＢはＯＲ３，基又は［１アリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ１４はｍか２以上のときはヒドロキシル基を表わし、そのほか、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、１０のモノ−又はポリヒドロキシアルケニル基を表わし、Ｒ２とＲ３とが組合せられていないとき、ｍはＯてあってもよく、及び／又は、ＲＩ４が水素原子又は低級アルキル基を表わすことかできる）を表わし、Ｒ６及びＲ７は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は−０Ｒ１６基を表わしＲ６とＲ３とは、そのほか、Ｒ６がベンゼン核の３の位置にあるときメチレンジオキシ環を形成することができる〕の芳香族多環レチノイド及びＲ１又はＲ１がカルボン酸官能基を表わすとき又はＲ１４かアミン官能基を表わすとき、式（ＩＶ）の化合物の塩及び式（ＩＶ）の該化合物の光学異性類似体；とくに −６−（３−（＋−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニルツー２−ナフトール酸、 −６−（３−（１−アダマンチル）−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）フェニルツー２−ナフトール酸、−６−（３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシメチルフェニルクー２−ナフトール酸、−６−（３−（１−アダマンチル） −４−メトキシカルボニルフェニル〕−２−ナフトール酸、−６−Ｒ３−（１− アダマンチル）−４−メトキシカルボニルエチルフェニル〕−２−ナフトール酸、−６−（３−（１−アダマンチル）−４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニルツー２−ナフトール酸。

Ｒ２とＲ３とがともにベンゼン核とともにナフタレン核を形成する式（ＩＶ）の化合物は、ハロゲン化誘導体（］）と式（２）のハロゲン化誘導体とのカップリング反応によって作られる：上記式中、Ｘ及びＹは塩素、臭素又はヨウ素の原子を表わす。

初めに、ハロゲン化物（１）をリチウム、マグネシウム又は亜鉛化合物に変換し次にＥ、Ｎｅｇｉｓｈｉ等によりＪ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、（１９７７）　４２．１８２１に記載されているビアリール−カップリングの条件に従ってニッケル又はパラジウム触媒の存在下において誘導体（２）とカップリングさせる。

Ｒ２とＲ３とか組合せられていない式（ＩＶ）の化合物はＷｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓの反応を用いて下記の反応フローシートにより調製することができる。

これらオレフィン化反応においては、立体配置Ｅの幾何学的異性体は立体配置Ｚの幾何学的異性体から紫外線照射下の転位により調製することもてきる。

これらの式中においてＲ１、Ｒ４、Ｒ６及びＲ７は一般式について前記したものと同じ意味のものであるか、又はカップリング条件と両立し得るように適当に保護されているその誘導体である。とくに置換基Ｒｓはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシの形に保護されたフェノール又はアルコキシ基である。

得られた誘導体は引続いて置換基Ｒ５の位置におけるＴＢＤＭＳ又はアルコキシの脱保護によりフェノールに転化し次に下記２方法の一方により処理するニーかくして得られたフェノールをハロゲン化物と反応させる金属水素化物により処理するニーかくして得られたフェノールをトリフラート（ｔｒｉｆ−Ｉａｔｅ）に転化させ次にパラジウム触媒の存在下において核性置換を行わせる。

一仏間特許出願ＦＲ９１−０５７４７号に記載のサリチル構成単位を有する下記一般式（Ｖ）ニア〔式中Ｒ１は−ＣＨ，基、−ＣＨ２０８基、−ＣＯＲ，又は−ＣＨ２０ＣＯＲ。

基（Ｒ，は水素原子、０Ｈ１−ＯＲ１゜、子数１乃至２０のアルキル基、炭素原子数２乃至２０のアルケニル基、アリール基又はアラルキル基を表わし、ｒ′及びｒ’は各々同しものであるか又は相異なるものであって、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ酸残基、糖残基を表わすか、又は、ｒ′とｒ＃とが一緒に複素環を形成する場合には複素環を表わし、Ｒ９は炭素原子数１乃至２０のアルキル基、炭素原子数２乃至２０のアルケニル基又は糖残基を表わす）を表わし、Ｒ２及びＲ２は−ＯＲ，，又は−〇ＣＯＲＩＩ（Ｒ＋　＋は水素原子、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６及び弗素原子数３乃至７のフルオロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を表わす）を表わし、Ｒ１はそのほか水素原子を表わすことかでき、Ｒ４は水素原子、ＯＲ１低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子又は−ＣＦ、基を表わし、Ｒ６及びＲ７は水素原子、ＯＨ１炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至１２のα置換アルキル基又は炭素原子数４乃至１２のα、α′ジ置換アルキル基、炭素原子数３乃至１２のシクロアルキル基、第三炭素によりフェニル核に結合された炭素原子数５乃至１２の単環又は多環環式基を表わし、Ｒ１は水素原子、ＯＲ１低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素原子数３乃至１２のシクロアルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基、弗素原子、塩素原子、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、又は炭素原子数２乃至６のアルケニルオキシ基を表わし、Ｒ６及びＲ６又はＲ６及びＲ７は一緒に隣接の芳香族環とともに三員又は六員の環であって、場合によってはメチル基による置換されている及び／又は場合によっては酸素又は硫黄原子により中断されている環を形成することかでき、Ｘは左から右へ又は逆に読み得る、（ｉ　）　−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）　−Ｃ（Ｒ＋ｇＲ＋ｓ）　−Ｗ　−（ｉｉ）　 −Ｃ（ＲｚＲ＋ｇ）　−Ｗ−Ｃ（Ｒ＋＊Ｒ＋ｓ）　−（ｉｉｉ）　−Ｃ（Ｒ，− Ｒ，、）　−Ｃ（Ｒ，ｓＲ，−）−Ｃ（Ｒ，−Ｒ２゜）−及び（ｉｖ）　−ＣＲ，□＝　ＣＲ２１Ｃ（Ｒ＋ｚＲ＋４）−からなるグループから選ばれる二価基てあり、これらの式中、Ｗは酸素原子、−ＮＲ，２基又は５（０）。（ｎは０．１又は２である）を表わし、Ｒ＋ｚ、Ｒｌｉ及びＲ２０は水素原子、−ＯＲ，、、 −０ＣＯＲ，、、ＮＨＣＯＲｚ基、トロキシアルキル基又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、ｒ″及びｒ″は、各々、水素原子、低級アルキル基、炭素原子数２乃至６のアルケニル基又は炭素原子数２乃至６のアルキニル基を表わし、Ｒ１ａ、’Ｒ１１，Ｒ１１及びＲｌｉは水素原子、アラルキル基、低級アルキル基、モノヒドロキシアルキル又はポリヒドロキシアルキル基を表わし、Ｘか（ｉ）を表わすときはＲ１ｆｆ及びＲ１４は二Ｎ−ＯＲ，，基又は＝　Ｎ　−０ＣＯＲ，、基を形成し、Ｘか（ｉｎ）又は（１ｖ）を表わ丁ときはＲ１４，Ｒ１６及びＲ１８は＝ＯＲ，，基又は−０ＣＯＲ，、基も表わすことかできあるいはＲ１− 、Ｒｚ及び／又はＦｉｔｓ、　Ｒｚ或いはまｒ：ｌ’７，３．Ｒ’＋４及びＲ＋８．Ｒ２０は一緒にオキソ基を形成することかでき、或いはまた、Ｒｌ’３．　Ｒ１４・　又はＲＩ５．　Ｒｌｉか一緒に−ＮＯＲ，，基又は＝　Ｎ　−０ＣＯＲｚ基を形成することができ、Ｒ１□は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、炭素原子数２乃至６のアルキニル基又は炭素原子数１乃至６及び弗素原子数３乃至７のフルオロアルキル基を表わし、Ｒ１□は水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基又は炭素原子数１乃至６のアルコキシ基を表わし、Ｒ２１は水素原子又は低級アルキル基を表わす〕の二環芳香族レチノイド及びＲ１かカルボン酸官能基を表わすとき又はＲｌｉ　ＲＩ＠又はＲ２０かアミン官能基を表わすときは式（Ｖ）の化合物の塩及び式（Ｖ）の化合物の光学的異性体、特に、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（５゜６、７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２＝ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（５゜６、７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸メチル、−２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシイミノ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、−２−アセチルオキシ−４−〔２−アセチルオキシ−２−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、−２−ヒドロキソ−４−〔２−アセチルオキシー２−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチルー２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、 −２−アセチルオキシ−４−Ｃ２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸。

式（Ｖ）　（７）化合物特に、下記式（Ｖａ）、　（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）及び（Ｖｅ）の化合物は下記反応フローシートに従って調製できるニアこの調製法の第１段階は無水媒体中、ＤＭＦのごとき有三アミン（ピリジン又はトリエチルアミン）又はアルカリ水素化物（水素化ナトリウム）の存在下において反応させて式（３）の化合物を得ることからなる。

主要段階はジオキサン、メタノール又はＴＩ（Ｆなどの有機溶媒中、炭素上のパラジウムのごとき触媒の存在下において式空の化合物に水素添加することからなる。

水素添加は温度２０乃至６０℃、水素圧１乃至７バールにおいて実施でき、同時に、遊離酸を形成させがっケトン官能基を還元することができる。

化合物（３）にヒドロキシルアミンを作用させることによりヒドロキシミノが得られる。このヒドロキシイミノを還元することにより対応のアミノ化合物が得られる。

Ｘ＝（ｉ）である一般式（Ｖ）の化合物は、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの塩素化溶媒又はニトロメタン、ニトロベンゼンなどの含窒素溶媒中、ルイス酸溶媒中、ＮａＢＨ４などのアルカリ水素化物を使用して還元してアルコールとする。

創すス″″、１−ｈ１ア各ス− Ｘ＝（ｉｉ）てあ６一般式（Ｖ）の化合物は、ＤＭＦ又ハＴＨＦなとの有機溶媒中、ピリジン又はトリエチルアミンなとの第三アミンの存在下において、又は、アセトン又はメチルエチルケトンなとの溶媒中、炭酸カリウムなどのアルカリ炭酸塩の存在下において、置換ベンジルブロアＸ＝（ｉｖ）である一般式（Ｖ）の化合物は、アルコール性溶媒（エタノール）中、炭酸ナトリウム又はナトリウムメチラートのごとき塩基の存在下において、置換アセトフェン（９）と置換ベンズアルデヒドαＯ）とを反応させることにより調製することができる。かくして得られたカルコン０１）をアルコール性溶媒中、触媒（ＣｅＣｌ３）の存在下においてＮａＢＨ４なとのアルカリ水素化物によって還元してアリルアルコール（Ｖｄ）を得る。

ジオキサン又はメタノールなどの溶媒中、炭素上のパラジウムのごとき触媒の存在下において、化合物（Ｖｄ）を水素添加することによって、Ｘ＝　（ｉｉ）である一般式（Ｖ）の化合物が得られる。

アルコール（Ｖｂ）、　（Ｖｄ）又は（Ｖｅ）から出発して、ミツノブ型反応によりアジド誘導体が得られ、これを転化させてアミノ誘導体とすることができる。

酸無水物又は酸クロライドとアミノ誘導体との反応により対応のアミドが得られる。

Ｘ基が、化合物（Ｖａ）、　（Ｖｂ）、　（Ｖｄ）又Ｉｔ（Ｖｅ）か得られる前記フローシートに対して逆に読まれる場合には、これらのフローシートに記載の反応により適切な置換基のある原料を用いてこれらの化合物か得られる。

Ｘがジー又はトリヒドロキシル化基を表わすとき、式（Ｖ）の化合物は対応のエチレン化合物のエポキシ化及びアルカリ性媒体中又は水素化物の存在下におけるエポキシ官能基の開放によって調製される。

−仏間特許出願ＦＲ９１−０５８８３記載のイミンから導かれた一般式（■）：〔式中Ｒ１は水素原子、ＯＨ基、−ＣＨ３基、−ＣＨ２０Ｈ基、−Ｃ０ＲＴ基、 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３基、−ＣＭ！０ＣＯＲ，基、　５ＯｚＲｓ基、ＳＯＲｅ基又はＳＲ，基を表わし、Ｒ７は水素原子、ＯＨ基、キシアルキル基、ポリヒドロキシアルキル基又は糖残基を表わし、Ｒ−は炭素原子数１乃至２０の直鎖の又は側鎖があるアルキル基、炭素原子数２乃至２０のアルケニル基、又は糖残基を表わし、Ｒ，はＯＨ基、低級アルキル基又はルキル基又は炭素原子数２乃至２０のアルケニル基を表わし、ｒ′及びｒ＃は、各々、水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、アミノ酸残基、糖残基、アミノ糖残基を表わすか又は、ｒ′とｒ″とか一緒に複素環を形成する場合には、複素環を表わし、Ｒ２及びＲ６は水素原子、ＯＨ基、低級アルキル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、弗素原子、塩素原子又はＣＦ、基を表わし、Ｒ２及びＲ１は炭素原子数４乃至１２のα、α′−ジ置換アルキル基又は炭素原子数５乃至１２の単環又は多環の、結合炭素に三置換のあるシクロアルキル基を表わし、Ｒ４は水素原子、ＯＨ基、炭素原子数１乃至６のアルコキシ基、炭素原子数４乃至１２の、α、α′−ジ置換アルキル基を表わし、Ｒ３及びＲ４又はＲ４及びＲ６は一緒に隣接のベンゼン核とともに、２乃至６個のメチル基により置換されている、炭素原子数５又は６の環を形成することができ、Ｚは酸素又は硫黄原子、二価基−ＣＨ＝ＣＲＩ、 −又は二価基−Ｎ＝ＣＲ，２を表わし、Ｒｚは水素原子、ＯＨ基又は低級アルキル基を表わし、Ｒ１２は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｘは（ｊ　）　ＣＲ１３＝　Ｎ　− の基のうちから選ばれ、Ｒ１２はＲ１基、ＯＲ１，基、−ＳＲ，。

低級アルキル基、低級フルオロアルキル基、炭素原子数２乃至６のアルケニル基、炭素原子数２乃至６のアルキニル基、アリール基又はアラルキル基を表わし、Ｒ１４は低級アルキル基を表わし、Ｒｚｓは低級アルキル基又は低級フルオロアルキル基を表わす〕の芳香族レチノイド、特に、 −４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５゜８．８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアミジノ）安息香酸、 −４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチルカルボキシアミジノ）安息香酸。

Ｘか（ｉ）でありイミン結合を表わすときは、化合物（Ｗ）はメチレンクロリドなどの無水溶媒中、脱水剤たとえば塩基性アルミナの存在下において、場合によっては置換のあるバラアミノ安息香酸酸アリルと置換基のあるベンズアルデヒドとを反応させることによって調製される。

Ｘが（ｉｉ）でありイミン結合を表わすときは、化合物（ＶＩ）は前記のものと同じ条件下において置換アニリンと、アリルエステルの形に保護された酸官能基により置換されている芳香族アルデヒドとの反応によって調製される。

Ｘか（ｉ）でありイミデート、チオイミデート又はアミジン結合を表わすときは、化合物（ＶＩ）は下記反応フローシートに従って調製される：Ｘか（ｉｉ）でありイミデート、チオイミデート又はア第１の段階は無水媒体中、第三アミン（ピリジン又はトリエチルアミン）を含有しているテトラヒドロフラン又はメチレンクロリドなどの有機溶媒中において、活性化した形の置換安息香酸例えば酸クロライド史又は混合無水物と、場合によっては置換されているパラアミノ安息香酸アリル（２）とを反応させることからなる。反応は常温において攪拌しながら行なわれる。

かくして得られたアミド（３）は塩化チオニル、五塩化燐又はホスゲンの作用によりイミノクロライド（４）に転化させる。

テトラヒドロフラン又はメチレンクロライドなどの有機溶媒中、第三アミン及びアルカリ水素化物の存在下にされることは公知である。出発点はアセチル補酵素Ａミジンを表わすとき、下記の化合初空及び辺から前記と同様にして調製か行なわれる：（アセチルＣｏＡと略称される）であり、これが縮合反応によってアセトアセチルＣｏＡを生じ、これか別のアセチルＣｏＡの分子との反応によりベータヒドロキシ−ベータメチル−グルタリルＣｏＡ　（略してＨＭＧ　ＣｏＡ）をもたらす。

これらの反応にはＨＭＧ　ＣｏＡシンセターゼが触媒として作用する。ＨＭＧ　ＣｏＡはＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素により還元されてメバロン酸になる。メバロン酸は３　ＡＴＰとの反応によりホスホリル３個を固定し、得られた化合物は脱カルボキシル化により変形しピロ燐酸イソペンテニルになる。後者はイソメラーゼの作用により異性体化してピロ燐酸ジメチルアリルになる。ピロ燐酸イソペンテニル２分子とピロ燐酸ジメチルアリル１分子との反応により、二量体（ピロ燐酸ゲラニル）　（ｇｅｒａｎｙｌ　ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ　）を介して、三量体ピロ燐酸７フルネシル（ｆａｒｎｅｓｉｌ　ｐｙｒｏｐｈｏ−ｓｐｈａｔｅ）が得られる。三量体２分子か縮合して六量体スクワレンを形成する。特に、２，３−オキシトスクワレンジクラーゼの介入する複合速比反応によりスクワレンが２４、２５−ジヒドロラノステロールになり、次にラノステロールになる。ラノステロールは引続いて変化して１４−デスメチルラノステロールになり、これが４の位置のメチル基２個を失なってジモステロール（ｚｙｍｏｓｔｅｒｏｌ）になり、これか異性体化してコレスタ−７，２４−ジエノールになり、次にデモステロールになる。２４．２５の二重結合の還元により最後にコレステロールが得られる。

本発明の組成物に使用できるステロールはコレステロールの生合成を任意の段階において抑止できるものである。特にＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素抑制剤、２．３− オキシドスクワレンサイクラーゼ抑制剤、２４．２５−ジヒドロラノステロール代謝抑制剤、ラノステロールからデモステロールへの転化の抑制剤又はデモステロールからコレステロールへの転化の抑制剤か問題となり得る。

ＨＭＧ　ＣｏＡ還元酵素抑制剤としては、特に、コレステロール構造体上に又はその誘導体の構造体上に、３の位置のヒドロキシルのほかに少なくとも１個の含酸素置換基（酸素化置換基）のあるステロールがあげられる。含酸素置換基は例えばヒドロキシル、オキソ、エホキシ、ペルオキシド、又はカルボニルであることができる。この置換基はたとえば４．　７．１４．１５．２０．２２．２４．２５又は２６の位置にあり得る。例として２５−ヒドロキシコレステロールかあげられる。

Ｈ＾ＩＧ　ＣｏＡ還元酵素抑制剤としては、６−ニトロコレステロールもあげることができる。

２．３−オキシドスクワレンノクラーセ抑制剤としては、例えば、２−アサ−２，３−ジヒドロスクワレン又はその誘導体及びＮ−Ｃ（＋、５．９）〜トυメチルデシル〕−４α。

ＩＯ−ジメチル−８−アザアートランス−デカール−３β−オールかあげられる。

２４．２５−ジヒドロラノステロール代謝抑制剤としてはラノステロールの８，９の位置に不飽和のある、ある種の含酸素誘導体、特に、７−オキフランスト−８−エン−３β−オール、３β−アセトキシラフスト−８ −エンーフーオン、７−オキツラノストー５．８．１１−）リエンー３β−オールを挙げることかできる。

デモステロールからコレステロールへの転化の抑制剤としては、特に２０．２５ −ジアザコレステロールを挙げることかできる。

ラノステロールからコレステロールへの代謝経過に従ったラノステロール生合成後の段階におけるコレステロール生合成の抑制剤としては特に、２２−オキジイミノコレステロールを挙げることができる。

本発明の組成物中においてレチノイドは組成物全重量に対してｏ、　ｏｏｏｉ乃至５０重量％の比率で一般に存在しており、ステロールのモル濃度対レチノイドのモル濃度の比率は０．１乃至１０と変動させ得る。

本発明の組成物は上記の有効成分のほかに、局所（皮膚及び粘膜）、眼又は組織経由の投与に適合する医薬担体を含んでいる。

相乗効果のある組合せの二つの成分はそのほか別個に、同じ経路又は相異なる経路を通って投与することもでき、従って本発明はまた適宜な包装内に収容されたかつ一方の、適当な容器内の上記定義のとおりのレチノイドの少なくとも１種と、他方の、第２の容器内のコレステロール生合成抑制剤ステロールの少なくとも１種とを包含する三部分からなる組成物も対象とする。この三部分組成物はそのほか両有効成分の同時の又は順次の投与を推奨する使用法がある。

局所経由投与のために、本発明の医薬又は化粧料組成物は例えば軟膏、クリーム、乳液、ポマード、粉末、湿潤タンポン、溶液、ゲル、スプレー、シャンプー、洗浄ローション、或いはまた懸濁液、微小球、又はナノ球（ｎａｎｏｓｐｈｅｒｅ）　、脂質又はポリマー小胞（ｖｅｓｉｃｌｅ）又はポリマー絆創膏の形の組成物を提供するのに必要な担体及び成分を包含する。

眼経由投与用には本発明の組成物は点眼薬の形とする。

経口投与用には本発明の組成物は溶液、懸濁液、ゲル、ペースト、脂質、又はポリマー小胞の形とする。

局所、眼又は口経由用の組成物中には、組成物全重量に対して０．０００１乃至１重量％の比率でレチノイドが存在している。一般に１日に１又は２回、組成物を処置すべき帯域に適用する。

組織経由投与用には本発明の医薬組成物は錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、稀釈性粉末、顆粒、微小球、ナノ球、脂質又はポリマー小胞、乳濁液、懸濁液又は溶液の形とすることができ、これらは経口、潅注又は注射により投与される。

経口投与される組成物中には一般にレチノイドが組成物の全重量に対して０．０１乃至５０重量％の比率で存在している。

潅注又は注射により投与される組成物中には一般的にレチノイドは組成物の全重量に対して０．０００１乃至１重量％の比率で存在している。

本発明はまた少なくとも１種のレチノイド及び少なくとも１種のステロールを組合せて、とくに表皮角質化症、表皮又は上皮増殖のあらゆる障害又はあらゆる機能過不足及び／又は皮脂腺機能障害の処置又は治療のための医薬又は化粧料組成物の調製に用いることも対象とする。

かくして調製された組成物は結合組織の変性及び良性又は悪性腫瘍を含めて、炎症性及び／又は免疫アレルギー性構成部分が存在するか又は存在しない前記の障害を、処置するのに、また、皮膚老化を防止する雨痕化を助成するのに又は角質化症の又は脂漏の患者の皮膚の外見を改良するのに役立ち得る。

特に、本発明記載の組合せは、一分化及び増殖に基く角質化の不調に関連した皮膚病、とくに通常の座癒、面飽（黒にきび）　（ｃｏｍｅｄｏｎ）又は多形座癒（ポリモルフ）、小節−のう胞性座癒（ａｃｎｅ’５ｎｏｄｕｌｏ−ｋｙｓｔｉｑｕｅｓ）、集塊（ｃｏｎｇｌｏｂａｔａ）、老年性座癒、日光性、薬物性、職業性なとの二次的座癒の処置− 他の型の角質化障害、特に魚鱗麻、魚鱗状態、フリエ病、掌蹟角化症、白色角化斑、及び白色角化斑状懸ならびに苔癖の処置一炎症及び／又は免疫アレルギー成分を伴なう角質化障害に関連したその他の皮膚疾患特に、あらゆる型の皮膚、粘膜又は爪の靴磨、靴磨性リューマチ、或いはまた湿疹なとの皮膚アトピーの処置 −あらゆる良性又は悪性の皮膚増殖、例えばウィルス由来のもの例えば通常のいぼ、平らないぼ及びいぼ状表皮異形、又は紫外線誘発のもの例えば基底及び練細胞上皮腫のケース、癌−又は前癌症状、特に皮膚レベルにおける処置におけるもの、などの処置 −その他の皮膚不調、水痘性皮膚疾患及び膠原病などの処置一皮膚老化例えば光線誘発又は経時のものの防止、又は、化学線による色素沈着又は角化症の低減−局所又は全身のコルチコステロイドに誘発された表皮及び／又は皮膚の萎縮の徴候の予防又は治療−秦痕化（癒傷）の助成一若干の眼病とくに角膜症の処置一皮脂腺障害、座癒脂漏充進又は単純性脂漏の治療−皮膚の膠原性及び弾力性繊維の老化、成長の縞、コルチコイド後の縞、及び妊娠後期の縞（後者の場合、処置は妊娠の後に実施すべきである）なとの回復−歯周（ｐａｒａｄｏｎｔｅ）の変性的又は破壊的又は炎症性症状とくに歯肉炎及び歯肉弛緩（ｐａｒａｄｏｎｔ　ｃｌａｓｉｅｓ）の治療に向けられる。

本発明の組成物はまた美容領域とくに身体衛生にまた毛髪用（抗脂漏作用）にも用いられる。

下記の実施例は本発明を説明するもので決してこれを限定するものではない。

下記のローションを調製した：実施例１：ポリエチレングリコール４００　４９．８５０ｇ９５％エタノール　５０．０００ｇ２−　（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２− ナフチル）−５−ベンゾイミダゾールカルボン酸　０．０２５ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０７５１ｉｉブチルヒドロキシトルエン　０．０５０ｇ実施例２：ポリエチレン　５９．８９ｇ９５％エタノール　３０ｇイソプロパツール　１０ｇブチルヒドロキシトルエン　０．０５ｇレチノイン酸　０．０１ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０５ｇこれらのローションを毎日２回皮膚に適用する。

実施例３及び４ニゲル下記のゲルを調製した。

実施例３：ヒドロキシプロピルセルロース　２．５０ｇ９５％エタノール　９７．４１ｇブチルヒドロキシトルエン　０．０５ｇレチノイン酸　０．０１ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０３１ｉｉ実施例４：ミリスチン酸イソプロピル　８９．９０ｇコロイド質シリカ　ｌＯｇ α−トコフェロール　０．０２５ｇレチノイン酸　０．０２５ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０５ｇこれらのゲルを毎日２回皮膚の患部に適用する。

実施例５：乳濁液Ｅ／Ｈ（油中水型）一方で、蒸留水中にバラヒドロキシ安息香酸メチルを、他方ですイセリン中にパラヒドロキシ安息香酸プロピルを、高温（６０°乃至７０°Ｃ）、不活性雰囲気中において機械的に攪拌しながら溶解させて下記の乳濁液を調製した。

温度を維持しながらまた不活性雰囲気を保ちながら、水性部分を引続いて機械的に攪拌しなからオイセリン中にゆっくり乳濁させる。温度を４０℃に低下させた後、光を遮断して攪拌しなからα−トコフェロール、２５−ヒドロキシコレステロール次にレチノイン酸を合体させる。

無水オイセリン　４０．　ｇパラヒドロキシ安息香酸メチル　０．０７５ｇパラヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０７５ｇα−トコフェロール　０．０５０ｇ蒸溜水　５９．７０ｇレチノイン酸　０．０２５ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０７５ｇ無水才イセリンはＢＤＦ社から市販の炭化水素基質の精製油、ワックス及び乳化性ラノリンアルコールの混合物である。

実施例６及び７：乳濁液（水中油）一方で、油溶性防腐剤を脂肪体と、乳化剤との溶融混合物に、他方でバラヒドロキシ安息香酸メチルを蒸溜水に、高温（７０°Ｃ）、不活性雰囲気中において溶解させて下記乳濁液を調製した。温度を維持しながらまた不活性雰囲気を保ちなから油質部分を引続いて攪拌しながら水性部分中に乳化させる。温度を４０℃まで低下させた後に、光を遮断して攪拌しなから２５−ヒドロキシコレステロールを、次に、レチノイン酸を合体させる。

実施例６ラウリル硫酸ナトリウム　１．００ｇ１−２プロパンジオール　１０．００ｇ１−ヘキサデカノール　１８．００ｇパラヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０７５ｇバラヒドロキシ安息香酸メチル　０．０７５ｇブチルヒドロキシ゛トルエン　０．０５０ｇ蒸溜水　７０．７６ｇレチノイン酸　０．０１０ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０３０ｇ実施例７：ステアリン酸グリセリル　１５．００ｇソルビタンモノステアレート　４．　ＯＯｇエチレンオキシド２０モルによりポリオキシエチレン化したソルビタンモノステアレートｉ、　００ｇ２−オクチルドデカノール　１０．００ｇパラヒドロキシ安息香酸メチル　０．１５ｇ蒸溜水　６９．８０５ｇブチルヒドロキシトルエン　０．０１ｇレチノイン酸　０．０１ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０２５ｇ実施例５乃至７の乳濁液はクリームを構成し、毎日２回皮膚の患部に適用てきる。

実施例８：ゲル−クリームバルミンチン酸レチノール　０．０５０ｇ２５−ヒドロキシコレステロール　０．０５０ｇ水素添加した大豆レシチン　５．０００ｇα−トコフェロール　０．００５ｇパラヒドロキシ安息香酸メチル　ｏ、　１００ｇパラヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０５０ｇＢ　ＨＴ　０．０５０ｇカルボキシビニルポリマー（Ｃａｒｂｏｐｏ１９４０）　０．５００ｇ５％ＮａＯＨｐ８７．０に必要の量蒸溜水　を加えて　１００．０００ｇ実施例９：歯肉用ゲル化合物１３０．０２５ｇ１６−二トロコレステロール　０．０７５ｇヒドロキシプロピルセルロース　２．５００ｇバラヒドロキシ安息香酸メチル　０．１５０ｇバラヒドロキシ安息香酸プロピル　０．０５０ｇプロピレングリコール　５．０００ｇ・　滅菌水　を加えて　ｔｏｏ、　０００ｇ６化合物１　：　２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−５−ベンズイミダゾールカルボン酸Ｓ　Ｖ　−４０により変形したヒトの角化細胞の培養中の角、質化被膜（ＥＣ）の生成に及ぼす化合物の作用レチノイド及びステロールの組合せが角質化被膜生成に及ぼす作用を、Ｓ、ＩＪｔｃｈｅｌ及び共同研究者によりＭｏｄｅｌｓＤｅｒｍａｔｏｌ、Ｍａｆｂａｃｈ　ｅｔ　Ｌｏｗｅ　Ｅｄｓ、Ｋａｒｇｅｒ、Ｂａ５ｅｌ　Ｖｏｌ、４．ｐ。

４Ｏ−４４（１９８９）に記載されている方法に従って評価した。

実施例工・レチノイン酸及び２５−ヒドロキシコレステレチノイン酸　０．０１ｇＭＯ％−１０％１．００ｇＭ　８０％−１００％２５−ＯＨコレステロール　０．０２６ｇＭＯ％−１０％−ル化合物　使用量　ＥＣ生成抑制化合物１　０．５０ｇＭ、　１０％２５−ＯＨコレステロール　１．２８μＭ　５５％０化合物１　：　２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）− ５−ベンズイミダゾールカルボン酸手続補正書（自発）平成５年１月１９日

Claims

【特許請求の範囲】

１．膜トランスグルタミナーゼ生成を抑制し得るレチノイドの少なくとも１種及びコレステロール生合成抑制剤であるステロールの少なくとも１種を組合せて包含していることを特徴とする医薬又は化粧料組成物。
２．該レチノイドは −全トランス又は１３−シス−レチノイン酸、−（全Ｅ）−９−（４−メトキシ −２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４．６，８−ノナテトラエン酸、 −（Ｅ．Ｅ．Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３，−テトラメチル −１Ｈ−インデン−５−イル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−オクタトリエン酸、（Ｅ．Ｅ．Ｅ）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル−３，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−４−〔（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル〕安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−６−ナフタレンカルボン酸、（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８− テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕ベンゼンスルホン酸、（Ｅ．Ｅ）−４−〔２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−ブタジエニル〕安息香酸、（Ｅ．Ｅ）−４−〔４−メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル〕安息香酸（Ｅ）−６−〔２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−エテニル〕−２−ナフタレンカルボン酸、（Ｅ．Ｅ）−５−〔２−メチル−４−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−ブタジエニル〕−２−チオフェンカルボン酸、（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８，８−ジメチル−２− ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸、４−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−エテニル〕安息香酸、（Ｅ）−４−〔２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル〕安息香酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニルカルバモイル）安息香酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタミド）安息香酸、（Ｅ）−４−〔３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソ− １−プロフェニル〕安息香酸、６−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル〕３−ピリジンカルボン酸、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカルボン酸、２−（５，６，７，８−チトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸、２−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル〕−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−５−ベンズイミダゾールカルボン酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−アントラセニル）安息香酸、６−〔３−（１−アダマンチル）４−メトキシフェニル〕−２−ナフトエ酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンズアミド〕安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルチオ〕安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）−６−カルボニル−ナフタレンカルボン酸、ｐ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−１Ｈ−ヘンス〔ｆ〕インドリル）安息香酸、トランス−（５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−４−カルボニル−α −メチル桂皮酸、ビタミンＡすなわちレチノールならびにそのエステル、酢酸−プロピオン酸−又はパルミチン酸レチノールなどビタミンＡアルデヒドすなわちレチナール、４− 〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ〕−２−フルオロ安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ〕 −２−メチル安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベンゾイルオキシ〕−２−ヒドロキシ安息香酸、４−〔５−（１−アダマンチル）−２ −フルオロ−４−メトキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、４−〔３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−ビニルベンゾイルオキシ〕安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−エチルベンゾイルオキシ〕安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−アリルオキシベンゾイルオキシ〕安息香酸、４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メチルチオベンゾイルオキシ〕安息香酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルグリオキシロイルロキシ）安息香酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシメチル）安息香酸、４−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルオキシメチル）安息香酸、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゾイルオキシメチル）安息香酸、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ−メチル）−２−チオフェンカルボン酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルメチルオキシ）安息香酸、４−〔１−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイルオキシ）エチル〕安息香酸、４−〔〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２ −ナフチル）エチルオキシ〕カルボニル〕安息香酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイル−メチルアミノ）安息香酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフトイル−ホルムアミド）安息香酸、４− （α−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）安息香酸、４−（α−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルアセトアミド）安息香酸、６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸、６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（３− ヒドロキシプロピルオキシ）フェニル〕−２−ナフトエ酸、６−〔３−（１−アダマンチル）−４−アセトキシメチルフェニル〕−２−ナフトエ酸、６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルフェニル〕−２−ナフトエ酸、６−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシカルボニルエチルフェニル〕− ２−ナフトエ酸、６−〔３−（１−アダマンチル）−４−（２−ヒドロキシプロピル）フェニル〕−２−ナフトエ酸、２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ− ２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸メチル、２−ヒドロキシ−４−〔２−ヒドロキシアミノ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、２−アセチルオキシ−４−〔２−アセチルオキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、２−ヒドロキシ−４−〔２−アセチルオキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、２−アセチルオキシ−４−〔２−ヒドロキシ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）エトキシ〕安息香酸、４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアミジノ）安息香酸、４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキシアミジノ）安息香酸、のうちから選ばれることを特徴とする請求項１の組成物。
３．該抑制剤ステロールはコレステロールの又はラノステロールの炭化水素骨格を有しかつそのほかにアルキル−、含酸素−及び／又は含窒素置換基の少なくとも一個及び／又は不飽和結合の少なくとも１個を有する化合物のうちから選ばれることを特徴とする請求項１の組成物。
４．コレステロール合成の該抑制剤であるステロールは３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル副酵素Ａ還元酵素の抑制剤であることを特徴とする先行請求項の何；れかに記載の組成物。
５．該抑制剤ステロールはコレステロール構造体上に又はその誘導体構造体上３の位置のヒドロキシル基以外に含酸素置換基の少なくとも１個を有するステロール及び６−ニトロコレステロールのうちから選ばれることを特徴とする請求項４に記載の組成物。
６．含酸素置換基は４，７，１４，１５，２０，２２，２４，２５又は２６の位置のヒドロキシル−、オキソ−、エポキシ−、ペルオキシド−、又はカルボニル −であることを特徴とする請求項５の組成物。
７．該ステロールは２５−ヒドロキシコレステロールであることを特徴とする請求項６に記載の組成物。
８．コレステロール生合成の該抑制剤は２，３−オキシドスクワレンサイクラーゼの抑制剤であることを特徴とする請求項１乃至３の何れかに記載の組成物。
９．該ステロールは２−アザ−２，３−ジヒドロスクワレン又はその誘導体及びＮ−〔（１，５，９）−トリメチルデシル〕−４α，１０−ジメチル−８−アザ −トランスデカル−３β−オルのうちから選ばれることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
１０．該ステロールは２４，２５−ジヒドロラノステロール代謝抑制剤であることを特徴とする請求項１乃至３の何れかの組成物。
１１．該ステロールは７−オキソラノスト−８−エン−３β−オル、３β−アセトキシラノスト−８−エン−７−オン、７−オキソラノスト−５，８，１１−トリエン−３β−オルのうちから選ばれることを特徴とする請求項１０に記載の組成物。
１２．該ステロールはラノステロールからコレステロールヘの転化、とくにラノステロールからデスモステロールヘの転化の抑制剤であることを特徴とする請求項１乃至３の何れかに記載の組成物。
１３．該ステロールはデスモステロールからコレステロールヘの転化の抑制剤であることを特徴とする請求項１乃至３の何れかに記載の組成物。
１４．該ステロールは２２−オキシイミノコレステロール及び２０，２５−ジアザコレステロールのうちから選ばれることを特徴とする請求項１２又は１３記載の組成物。
１５．レチノイドは組成物の全重量に対して０．０００１乃至５０重量％の比率で存在していることを特徴とする先行請求項の何れかに記載の組成物。
１６．レチノイドは組成物の全重量に対して０．０００１乃至１重量％の比率で存在していることを特徴とする請求項１５記載の組成物。
１７．レチノイドは組成物の全重量に対して０．０１乃至５０重量％の比率で存在していることを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
１８．ステロールのモル濃度対レチノイドのモル濃度の比率は０．１乃至１０の範囲内にあることを特徴とする請求項１６又は１７に記載の組成物。
１９．有効成分のほかに局所（皮膚及び粘膜）、眼、口又は全身経由投与に適した医薬担体を含んでいることを特徴とする先行請求項の何れかに記載の組成物。
２０．一方の適宜な容器内の、請求項１又は２に定義してあるとおりのレチノイドと、第２の容器内の請求項３乃至１４の何れかに定義してあるとおりのコレステロール生合成抑制剤ステロールとを、適切な包装内に合体させて包含する二部分組成物の形をしていることを特徴とする先行請求項の何れかに記載の組成物。
２１．表皮角化障害、あらゆる他の表皮又は上皮の増殖機能の障害又は過不足、及び／又は炎症−及び／又は免疫アレルギー成分を伴なう又は伴なわない皮脂腺機能障害を処置する又は治療するための−請求項１乃至２０の何れかに定義してあるとおりの医薬−又は化粧料組成物調製におけるレチノイド少なくとも１種及びステロール少なくとも１種の組合せの使用。