JPH04503665A - 非刺激性レチノイドの皮膚投与 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 非刺救性レチノイドの皮膚投与 技術分野 本発明は非刺激性レチノイドの皮膚投与、特にレチン酸のある種の立体異性体の エステル及びアミドの皮膚投与に関する。

前景技術 日光を繰り返し受けると、皮膚癌を始めとする多数の皮膚障害が生じることは知 られている。これらは角化症として知られている病変や、しわの発生、黄変、荒 れ肌、斑点形成を特徴的な症状とする皮膚の先考化（皮膚日射病）等によって簡 単に診断できる。最近発表された論文”Ｔｏｐｉｅａ、ｌ　Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ 　Ｉｍｐｒｏｖｅｓ　Ｐｈｏｔｏａｇｅｄ　５ｋｉｎ’、ＪＡＶＡ　２５９、第 ４＠、第５２７〜５３２頁、（１９８８年１月２２７２９日）で、Ｗ　ｅ　ｂ　 ｂ等は０．１％のトレチノイン（ａｌ　１−ｔｒａｎｓ−レチン酸）を含むクリ ームを毎日局所投与し人・ところ１６週間で中年以上のコーカサス人の皮膚の先 考化に改善がみられたと報告している。　この論文には）　Ｌ／チノイン投与に よる副作用についても報告があり、それによると、トレチノイン療法は皮膚に刺 激を与え、この療法を受けた被験者のほぼ全員が数週間にわたり皮膚病に罹患し た。即ち、はぼ全部の被験者に赤変、皮膚剥脱、刺創、熱傷、乾燥症が認められ た。１５人の被験者のうち７人がステレロイドの局所投与を必要とする重度の皮 膚病に罹患した。また、１５人のうち３人がトｌノチノインによる皮膚病か悪化 １５たため、トｌノチノイン療法を中断した。さらに、トレチノイン治療部位に おいて前腕側部皮膚の表皮層及び角質層の組織に陽性の作用が認められた。これ ら副作用のため、トレチノイン療法は現在禁止され、効果的には利用されていな い。このように、トレチノインの効果を生かした状傳で、本質的に刺激性のない 皮膚病の治療法が皮膚の先考化を治療するために強く望まれている。さらに、皮 膚癌等の他の皮膚障害についても刺激のない効果的な療法が以前からめられてい る。

発明の開示 本発明は皮膚病を併発せずに皮膚癌や皮膚の先考化を改善する方法においｎは１ 〜５の整数であり ＲｏはＨｌあるいは炭素原子数がｉ〜６の低級アルキル基であり、Ｒパ°はＲｏ 、あるいは脂肪酸の炭化水素骨格であり、そしてさらに２つの以との基Ｒ’　、 Ｒ”　’又はＲ°゛は同一の炭素又は窒素に結合し５、各Ｒ’　、Ｒ”又はＲ′ °′は該炭素又は窒素に結合した他のＲ’　、Ｒ”又はＲパ°と同じでも淑＜、 あるいは異なっていてもよい）で示されるレチン酸の１３−ｃｉｓ及び１３−ｔ ｒａｎｓ−立体異性体のエステル及びアミドからなる非刺激性レチノイドを皮膚 の表皮に局所投与する方法に関する。

１３−ｃｉｓ−レチン酸及び＋３−ｔｒａｎｓ−レチン酸のエステル及びアミド は公知である。例えば、米国特許第４，６７７．１２０号公報（記載を一部参照 している）には、アクネの治療に１３−ｃｔｓ−レチン酸のエステル及びアミド を使用することが開示されている。

次にこれら化合物を例示する。

１−（１３−ｃｉｓ−レチイノイルオキシ）−２−プロパノン１−（１３−ｃｉ ｓ−レチイノイルオキシ）−３−デカノイルオキシ−２−プロパノン １．３−ｂｉｓ−（１３−ｃｐｓ−レチイノイルオキシ）−２−プロパノン２− （１３−ｃｉｓ−レチイノイルオキシ）−アセトフェノン１３−ｃｉｓ−レチノ イルメチル−２，２−ジメチルプロパノエート２−（１３−ｃｉｓ−レチノイル オキシ）−ｎ−メチル−アセトアミド１−（＋３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ） −３−ヒドロキシ−２−プロパノン、及びスクシニムノル１３−ｃｉｓ−レチノ エート１３−ｔｒａｎｓ−レチン酸のエステル及びアミドは、本出願人に譲渡さ れている、米国特許出願第０６７．５３６号明細書（出願日＋１９８７年６月２ ９日）に開示されている。その開示の一部は本明細書にも利用されている。例示 すれば次の通りである。

１−　（ａ　ｌ　ｌ−ｔ　ｒａｎｓ−１／チノイルオキシ）−２−プロパノン、 及び２−（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイルオキシ）−４°−メトキシアセトフ ェノン １３−ｃｉｓ−レチン酸及び１３−ｔｒａｎｓ−レチン酸のエステル及びアミド をアクネ等の皮膚障害の治療に使用することは公知であるが、これらレチノイド 化合物を皮膚癌や皮膚の光老化の非刺激性治療に使用することは現在知られてい ない。

発明の実施態様 レチン酸の！　３−ｃ　ｉ　ｓ又はｔｒλａｓ立体異性体のエステル及びアミド を皮膚の光老化の改善に使用する以外にも、これら化合物はトレチノインによっ て良くなる皮膚病理学的症状や美容状態、例えばしわの除去、美容状態、即ち肌 の色・状態の改善、日光による斑点の除去、その他の皮膚障害、例えば皮膚癌の 除去・抑制やメラノーマ成長及び転移の抑制等を含む非刺激性治療にも使用でき る。　上記のような症状を治療するするには、本発明レチノイド組成物をローシ ロンやクリームの形にするのが好ましい。このようなりリームやローシロンの場 合には、１日に１回か２回皮膚患部に薄く塗ればよい。塗布回数は戯者に最適な 回数を選択すればよい。

従って、本発明により皮膚癌や皮膚の光老化等の皮膚障害を治療する場合には、 プロピレングリコールエタノール等の液体担体等の適当な薬剤上許容できる賦形 剤との形態で１３−ｃｉｓ又はｔｒλｎｓレチン酸のエステル及びアミドを皮膚 癌や光老化等の患部に局所投与すればよい。好適な液体組成物は、少なくとも１ 種の本発明化合物少竜と、（Ａ）９５％エタノール約２５容量％〜約７５容量％ 及び（Ｂ）液体グリコール約７５容量％〜約２５容量％とからなる。組成物には 少量ではあるが有効量のブチル化ヒドロキシトルエン等の酸化防止剤を配合して もよい。この種の代表的な溶剤担体は９５％エチルアルコール７０容量％及びプ ロピレングリコール３０容量％からな−る。酸化防止剤は０．０１重量％〜約０ ．１重量％の濃度で担体に配合すればよい。これら組成物における活性化合物の 好適な濃度は少なくとも約０．０１重量％、好適には約０．Ｏ１％〜約０．５重 量％、より好適には約０．０５％〜約０．２重量％であるが、治療上有効な濃度 を適用すればよい。

この投与方法は米国特許第４．６７７．１２０号公報に記載されている方法と同 じである。該公報の一部は本明細書に利用している。

以下、本発明を実施例により説明する。

実施例Ｉ オルニチンデカルボキシナーゼ（ＯＤＣ）アッセイ法により次の一般式：（式中 Ｒは−ＣＨｔＣＯＣＨ，である）で示されるトレチノインのエステル（化合物ｌ １ｌ−（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイルオキシ）−２−プロパノン）と次の一 般式、′ ４゛−メトキシアセトフェノン）をテストすることによって本発明のレチノイド 化合物を皮膚癌抑制に使用した場合の有効性を調べた。

ＯＤＣ／バイオアッセイ法は”Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、（＋９７７）３７：２１ ９６〜２２０１に記載のＶｅｒｍａ、Ａ、に、及びＢｏｕｔｗｅｌｌ。

Ｒ，に、の方法による。このＯＤＣアッセイ法によりＯＤＣ誘導阻止に対する化 合物の効果、即ち腫瘍プロモータ！２−ｏ−テトラデカノイルフォルボール−１ ３−アセテ−１−（ＴＰＡ）誘導ＯＤＣ活性の抑制についてレチノイド化合物の 効果を検定する。アッセイ法はＣＤ−１マウス（７〜９週令）を使用して実施し た。テストの３〜４日前にマウスの背中を脱毛した。各点について４匹のマウス を使用した。０．２ｍｌのアセトンに溶解した試験レチノイドを１．７及び１７ ｎＭのいずれかの投与レベルで各脱毛マウスの背中に局所投与した。３０分後に 各処理マウスの背中にＴＰＡを１回（１７ｎＭ）投与した。対照群にはアセトン 、ＴＰＡ又はトレチノインのいずれかを単独投与した。ＴＰＡｌ＆ｆから５時間 後に脛部脱臼によりマウスを屠殺した。

脱毛ＴＰＡ処置処置四周囲中の皮膚を切除し、５■〜５７℃に維持した１００　 ｍ　ｌの蒸留水を容れたビーカーに移した。間欠的に撹拌しながら、この温度で ５０〜７０秒間皮膚を浸漬処理した。表皮側を上にして、皮膚を（０〜５℃に） 冷却したステンレス鋼板に載せ、表皮層をかみそりで剥離した。

４匹のマウスからの表皮層を集め、２ｍｌのＯＤＡ緩衝液（１０ｎＭトリスＨＣ １＋０．０５０ｎＭリン酸ピリドキサル、０．０５０ｎＭエチレンジアミンテト ラ酢酸（Ｅ　Ｄ　Ｔ、　Ａ　）及びＩｒｎＭジチオスレイトール）を封入した均 質化管に移した。７．５に調節したＰｏ１ｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して ０℃で１５秒間集めた表皮層をホモジナイズした。ホモジネートを３０゜０００ Ｘｇで遠心分離し、上澄み液をピペットにより保存管に移し、約７２時間凍結し た。

ＶｅｒｍａＳＢｏｕ　ｔｗｅ　ｌ　ｌの記載に従ってＯＤＣ活性についてホモジ ネートを評価し、標識化ＤＬ（＋−１４Ｇ）オルニチンからの１４Ｃ−ＧＯ２放 出量をめた。中心孔ホルダーに水酸化ナトリウム含浸フィルターベーパを詰めた 使捨て遠心分離管でインキュベーシブンを行い、１４Ｃ−Ｇｏ。

を吸収した。インキュベージジン混合物は９０ｍ１のし一オルニチン、３５０ｍ １のＯＤＣ緩衝液、１００ｍ１の１４Ｇ−オルニチン（１，３２ｎｍ。

Ｓｐ、Ａｃｔ　＋４．４ｐＣｉ／ｐＭ）及び１０ｍ１のテストサンプルからなり ていた。３７℃で４５分間インキュベージリンした後、冷却した０、５ｍｌの２ Ｍクエン酸を加え、１４Ｃ−Ｃｏｔの完全吸収を確実にするために更に３０分間 インキュベージジンを続けた。中心孔ホルダーからフィルターベーパを取り出し 、１ｍｌの水を封入したキャップ付きシンチレーシジンバイアルに少なくとも１ 時間保持した後、ＲＢＩ３８２０シンチレーシジンカクテルヲ加えた。Ｔｒｉ　 Ｃａｒｂシンチレーシジンカウンターで放射能を測定した。結果はＤＬ−１４Ｇ −オルニチンの特異活性に基づきタンパク質１ミリグラムについて３０分間に放 出された１　４Ｃ−Ｇｏ、のｐｍｏｌで示す。

下記表に、対照に比較した場合のＯＤＣ活性の減少率％として結果を示す。

表 化合物　濃度（ｎＭ）　ＯＤＣ活性減少率％（ｎＭｃＯ＊／３０ｍ　ｉ　ｎ／タ ンパク質ｍｇ）ＩＩ　１７　５９ １．７　Ｑ アセトン　０．０　ＮＡ＊ ＴＰＡ　Ｉ　７・　０ 巳Ｕン　１７−−　↓Ｌ　− ＮＡ＊：検出できず 上記結果から、本発明によるレチノイド化合物がＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を抑制す る生物学的活性をもち、悪性皮膚障害治療に有効であることがわかる。

実施例ｔｒ ウサギの皮膚組織に１回投与した場合−次性皮膚刺激を与えるかどうかについて 実施例Ｉの化合物ＩＩ　（２−（１３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ）−４°−メ トキシ−アセトフェノン）を評価した。　本実施例ではニューシーラント産の１ ２匹の健全な、成育した雌のンロウサギ（ＯｒｙｃｅｔｏｌａムＪ−謬−（隻ｎ １ｅｕ、１隻見）を使用した。これらウサギは一般の登録飼育実験場から購入し た。実験開始時、体重が２．０〜３．０ｋｇの範囲にあったウサギはほぼ１１週 令であった。実験のために選択したウサギにはいかなる前処置も行わなかった。

また、ウサギの皮膚には刺激、外傷や疾病は認められなかった。

各ウサギの無傷部位及び擦過傷を与えた部位に７５ｍ１のエチルアルコール、２ ５ｍ１のプロピレングリコール４００及び０．０２！ｌｚｒのブチル化ヒ　。

ドロキノトルエンからなる液体溶液に０．０２５ｇの２−（＋３−ｃｉｓ　−レ チノイルオキシ）−４’−メトキンアセトフェノンを配合して得た試験溶液０． ５ｍｌを投与した。このようにして６匹のウサギを処置した。

６匹のウサギからなる対照群については２−（１３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ ）−４°−メトキシアセトフェノンを含まない対照溶液を使用した以外は同じ方 法で処置した。

投与部位については、投与のほぼ２４時間前Ｊこ毛のない体幹の皮膚をクリッピ ングした。また、各ウサギの一つの部位（第１部位）については、角質層を小さ く切開して擦過傷を与えたが、その傷は出血する程深くはなかった。

もう一つの部位（第２部位）は無傷状態にしておいた。

皮膚の小面積（はぼ６ｃｍ”）に試験溶液を塗布し、ガーゼで覆ってから、その 上をＶｅｔｒａｒｙ包帯処置した。ガーゼはそれぞれウサギの第１及び第２部位 に使用した。試験物質を皮膚に２４時間接触させておいた。２４時間後も皮膚は 水洗しなかった。

試験物質塗布のそれぞれ２４時間後及び７２時間後に紅斑及び浮腫についてウサ ギを調べた。Ｄｒａｉｚｅ、Ｊ、Ｈ，がＤｅｒｒｎａｌ　Ｔｏｘｉｃｉｔｙ”　 （米国カンザス州タビーカの食品・医薬品局による食品、医薬品及び化粧品にお ける化学物質の安全性評価−皮膚毒性、第４６〜５９頁）に記載しているのと同 様な”Ｄｒａｉｚｅ　５ｃａｌｅ　ｆｏｒ　５ｃｏｒｉｎに　５ｋｉｎ　Ｒｅａ ｃｔｉｏｎｓ”に従って観察結果を記録した。タイムスケノコールを変えて観察 した結果から、いかなる時間においても１２匹のウサギには紅斑形成や浮腫形成 の兆候は認められなかったことが分かった。

観察開始時及び終了時にウサギの体重を計ったが、１２匹のウサギはいずれも体 重が増加していた。実験過程を通じて毒性の明白な兆候は認められなかった。

実施例Ｉ１１ 本実施例では、皮膚刺激を与えるかどうかについて２−（１３−ｅｉｓ　−レチ ノイルオキシ）〜４゛−メトキシアセトフェノノを調べた。即ち、トレチノイン 、イツトし・チノイン、２　（１３−ｃｉｓ−１ノチノイルオキシ）−４′−メ トキンアセトフェノン及び賦形溶液にフいて比較した。

最初の試験では、４種類の溶液を使用した。賦形溶液、即ぢ６０容量％のエタノ ール及び４０容量％のポリエチレングリコールからなる溶液を対照とした。残り の３種類の溶液はトレチノイン、イツトレチノイン又は２−（１３−ｃｉｓ−レ チノイルオキシ）−４’−メトキシアセトフェノンを６０容量％のエタノール及 び４０容量％のポリエチレングリコールに配合して得ノ、。

００２５％溶液である。１日に２回１０日間にわたり、４人の患者について、各 溶液を完全に詰めた２つの飽和キューティップを前腕内側の異なる４部位に塗っ た。刺激反応は認められなかった。

第２の試験では、上記とは別な溶液を使用した。賦形溶液、即ち９０容量％のエ タノール及びｌＯ容重量％ポリエチレングリコールからなる溶液を対照とした。

残りの３種類の溶液はトレチノイン、イツトレチノイン又は２−（１３−ｃｉｓ −レチノイルオキシ）−４°−メトキノアセトフェノンを９０容量％のエタノー ル及び１０容量％のポリエチレングリコールに配合して得た０　０７５％溶液で ある。１日に２回ｌＯ日間にわたり、患者４人について、各溶液を完全に詰めた ２つの飽和キューティップを前腕内側の異なる４部位に塗った。ただ−人の患者 に刺激反応が認められた。２日目に、トレチノインが反応し始め、赤変や皮膚剥 奪が発生し、そして７日目に、イツトレチノインが反応し始め、赤変形成や皮膚 剥奪がみられた。９日目には、いずれの部位にも依然として反応がみとめられた 。もう少し詳しくいえば、トレチノイン部位の方がイツトレチノイン部位よりも 反応が激しかった。２−（１３−ｃＩｓ−レチノイルオキソ）−４゛−メトキシ アセトフェノンや対照部位についてはいずれも反応は認められなかった。

第３の試験では３種類の溶液を使用した。即ち、トレチノイン、イツトレチノイ ン又は２−（＋３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ）−４゛−メトキシアセトフェノ ンを９０容量％のエタノール及び１０容量％のポリエチレングリコールに配合し て得た０　０７５％溶液である。、１日に２回、４人の患者について、各溶液を 完全に詰めた２つの飽和キューティップを顔片方の頬に塗った。もう一方の頬に はトレチノイン又はイツトレチノインのいずれかを塗りｊこ。

試験は２重盲検法、即ち溶液の内容については被験者にも実験者にも知らせない 方法により実施した。

被験者の頬を毎日臨床的に調べた。いずれの被験者も３日目か４日目までには刺 激反応を訴えた。実験を行った６日間を通じて２−　（１３−ｃ　ｉ　ｓ　−レ チノイルオキシ）−４゛−メｔ・キシアセトフェノンを含むｆｌＩ液を塗った被 験者の頬には刺激が全く認められなかったか、認められたとしても僅かであった 。対照的に、トレチノイン又はイツトレチノインの塗った被験者の頬には反応が 現れ、赤変や皮膚剥奪がｖｔｓｅであったため、全員が試験６日目までに投薬を 止めた。

実施例ｉｖ 顔や前腕に容易に認められる顕著な日光障害、しわや“老化゛皮膚を示ｔ、年令 が４９〜７３才の４人（３人は女性、１人は男性）に、皮膚日射病治療における ２−（＋３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ）−４°−メトキシアセトフェノンの局 所投与効果を調べる実験の被験者になってもらった。これら３人の女性は前腕、 手や顔に比較的重度の日光による皮膚障害やし、わを呈していた。７３才の一人 の女性はこれら部位における日光障害がひどいだけでなく、化学線による多発性 角化症に罹患していた。４人全員に−）いて０１％の濃度で２−（１３−ｃｉｓ −レチノイルオキシＬ−４’−メトキシアセトフェノンを含む親水性クリームを １日に１回１２〜＋６週間にわたり眼瞼を除く顔全面及び右前腕の側面に塗布し た。各患者の左前腕については毎日患者の好みにより医薬外品であるモイスチュ アライザーで処置した。

全員について赤変、皮膚剥奪、皮膚表面組織やしわ形成を４週問おきに調べた。

実験開始時に（４ｍｍパンチを使用して）生検片を右前腕の側面から採取し、同 様に実験終了時に同じ部位から採取した。生検片をＨ＆Ｅ　Ａｌｃ　ｉａ　１１ 　Ｂ　Ｉ　ｕ　ｅで、そしてコラーゲン／エラスチック染料で染色し、資格をも つ皮膚病理学者に比較したもらった。

患者顔面の評価を全員が皮膚日射病に改善が認められた。その内２人に一部いて はは顔が滑らかになり、乾燥症や細かなしわ形成に顕著な改善が認められた。こ れらについては、２人の患者にも中程度の改善が認められた。実験開始後約２月 で改善が認められ、その後実験の最後まで続いた。

この実験に参加した全員が皮膚が良化したことを喜び、顔の皮膚の艶等が回復し たようだと報告した。

訂腕については、２−（１３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ）−４’−メトキシア セトフェノンを含むクリームを塗布してから２月もたたないうちに３人が表面組 織（滑らかさ）、表面乾燥症や細かなしわ形成に改善を示した。

この改善効果は実験の最後まで続き、左右の前腕に比較から明らかであった。

−人の被験者が改善を示さなかったが、これは２−（１３−ｃｊｓ−レチノイル オキシ）−４°−メトキンアセトフェノンを含むクリームを節約しようとして、 前腕のごく一部に使用したためである。

全員に顕著な刺激は認められなかった。このクリームをより自由に使用してもら った場合に、２人の被験者にごく僅かな皮膚の桃色化と顔の皮膚に引き牽りが認 められた。　′ また、実験開始時の生検片と終了時の生検片とを比較したが、実験前後に有意味 な相違はなかった。

本実験では対照者を使用しなかったが、Ｗｅｉｓｓ等が行った同様な実験、即ち ０．１％の濃度でレチン酸を含むクリーム、賦形薬のみを顔の皮膚及び前腕側部 皮膚に塗布した実検の結果と比較してみた。Ｗｅｉｓｓの実験では、賦形薬だけ では臨床的にも組織学的にも効果は認められなかったが、レチン酸クリームを使 用した場合には、■６週間後に日光障害を受けた顔の皮膚の表面組織及びしわ形 成に若干の陽性効果が認められている。また、前腕側部の表皮層及び角質層の組 織についても同様な効果が認めれている。さらに、この実験では、レチン酸クリ ームの使用により比較的重度の刺激が認められている。

実施例■ 本発明化合物の調製について実施例■の化合物■、ＩＩを例にして以下説明する 。

化合物■の合成 １−（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイルオキシ）−２−プロパノン１００ｍ１の 丸底フラスコに１．Ｏｇ（０，００３３モル）のトレチノイン（ミズーリ州セン トルイスのシグマケミカル社製のレチン酸）、２５　ｍ　ｌの無水メタノール及 び０．２ｇ　（０，００３５モル）のＫＯＨを容れた。トレチノインが溶解する まで室温で溶液を撹拌した。溶剤の真空除去後、２５ｍ１のアセトニトリルを加 え、溶液を再度真空濃縮して、半固形物を得た。

クロロアセトン（２，０ｇ、０．０３２モル）、０．１ｇの１８−クラウン−６ （０，０００３８モル）及び１００　ｍ　ｌのアセトニトリルを加えた。磁気撹 拌装置を用いて室温で２４時間溶液を撹拌した。サンプルを約５ｍｌに濃縮し、 中性酸化アルミニウム（Ａｌｄｒｉｃｈ社、＃１９．９９７−４）カラム（１４ Ｘ１．８ｃｍ）でクロマトグラフィ処理した。アルミナｌ０ｋｇにつき２０　ｍ 　ｌの水を用いてアルミナを失活処理した。

１００ｍ１の２０％ジクロロメタンを含むヘキサン溶液、次いで１００ｍ１の５ ０％ジクロロメタンを含むヘキサン溶液、そして最後に２５０　ｍ　ｌのジクロ ロメタンを使用して段階的にサンプルを溶離処理した。サンプルを素早く溶離処 理したところ、大部分の不純物がカラムに残った。２５ｍ１の両分を集め、酢酸 エチル：ヘプタン（１：３）を使用するシリカゲル（ＥＭ試薬＃５７７５）ｉｌ 相クロマトグラフィー（Ｔ　Ｌ　Ｃ’）により評価した。生成物を含む画分を合 わせ、濃縮してオレンジ色のオイルを得た。これを冷却固化して０．５５ｇの固 形物を得た。

１０ｍ１の低温の９５％エタノールでサンプルを摩砕したところ、融点が９３〜 ９４℃に上昇した。

■・３酢酸エチル：ヘプタンを使用するシリカゲル（ＥＭ試薬＃５７３５）ＴＬ Ｃは一つのピークＲｆ＝０．４１を示した。Ｉ：３酢酸エチル：ヘプタンを使用 する酸化アルミニウム（ＥＭ試薬＃５５Ｂ＋）ＴＬＣは一つのピークＲｆ＝０． ３７を示した。

ＶａｒｊａｎＥＭ３６０−Ａ分光計で得た化合物ＩのＮＭＲ（ＣＤＣ１，）スペ クトルは更に２つのピークがあり、かつカルボン酸ピークがないことを除けばト レチノインのスペクトルと同じであった。これら別な２つのピークは４．５ｐｐ ｍ（−重項、２プロトン、−０ＣＨ２ＧＯ−）及び２．ｉｐｐｍ（−重項、３プ ロトン、−ＣＯＣＨｓ　）に存在していた。

この化合物Ｃ２５Ｈ□０．の元素分析は次の通りである。

理論値・７７．４９％Ｇ、９．０５％Ｈ実測値・７７．５２％Ｇ、９．１７％■ （化合物１１の合成 ２−（＋３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ）−４゛−メトキシアセトフェノン１０ ０ｍ１の丸底フラスコに２．６ｇ　（０，００６６モル）の１３−ｃｉＳ−レチ ン酸、１．３７ｇ　（０，００４２モル）の炭酸センラム、１．４９ｇ（０，０ １０モル）の°２−クロロー４゛−メトキシアセトフェノン（催涙ガス）及び１ ５ｍ１の無水ジメチルホルムアミドを容れた。反応混合物を１８時間撹拌した。

この後、反応混合物を１００ｍ１の水に注いだ。数分間溶液を撹拌し、生成物を 半固形物として分離し、濾過処理により回収した。生成物をエタノールから結晶 処理して、２．３ｇの生成物を得た。収率７８％、融点１２６〜１２９℃。１” 　Ｌ　Ｃによれば少量の不純物が存在していた。サンプルを９５％エタノールか ら再結晶処理し、冷却したところ、１．６ｇの生成物が得られた。収率５４％、 融点１３２〜１３４℃。

１・３酢酸エチル：ヘプタンを使用するシリカゲル（ＥＭ試薬＃５７３５）Ｔ　 Ｌ　Ｃは一つのピークを示したが、化合物１１のＲｆは２−クロロ−４’−メト キシアセトフェノンのそれに等しく、０．７７である。両者をＩ：２酢酸エヂル ・ヘプタンを使用する酸化アルミニウム（ＥＭ試薬１５５８１）で分離した。化 合物ＩＩｄ）Ｒｆは０．６９であった。クロロ化合物のＲｆは０゜６３である。

化合物ＩＩのＮＭＲ（ＣＤＣ１，、）スペクトルはさらに３つのピークがあり、 かつカルボン酸ピークがないことを除けばイツトレチノインのスペクトルと同じ であった。これら別な３つのピークは３．７２ｐｐｍ、（−重項、３ブロトニ／ 、０ＣＩ（ｓ）Ｓ　５．１５ｐｐｍ（−ｉｉ項、２プロトン、−０ＣＨ３ｃｏ− ：＋、及び６，６０．６，７５．７５５及び７．７０ｐｐｍ（四重項、４プロト ン１、芳香族環）に存在していた。

この化合物Ｃｙ＊Ｈｓ＊０４の元素分析は次の通りである。

理論値＋７７．６４％Ｇ、８．９０％■（実測値ニア７．７１％Ｃ，Ｓ、１４％ Ｈ産業上の利用可能性 本明細書に開示した＋３−ｃｉｓ及び１３−ｔｒａｎｓ−レチン酸のエステル及 びアミドは皮膚の先考化や皮膚癌を改善する薬品組成物や化粧品組成物に使用す るのに好適である。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．塗布治療を必要とする患者に皮膚病を併発せずに皮膚の光老化や皮膚障害を 改善するさいに、該人体の皮膚部位に次の一般式：▲数式、化学式、表等があり ます▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中： Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，と▲数式、化学式、表等があり ます▼；からなる群から選択される基であり、 Ｘは −Ｈ，−Ｆ， −Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＯＲ′，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＲ′，−ａｎｄ−ＮＲ′２：からな る群から選択される基であり、 ｎは１〜５の群から選択される整数でありＲ′はＨ、あるいは炭素原子数が１〜 ６の低級アルキル基の群から選択され、Ｒ′′は▲数式、化学式、表等がありま す▼、−ＯＲ′、▲数式、化学式、表等があります▼、あるいは−Ｒ′からなる 群から選択される基であり、各Ｒ′′′はＲ′、あるいは脂肪酸の炭化水素骨格 からなる群から選択される基であり、そしてさらに２つの以上の基Ｒ′、Ｒ′′ 又はＲ′′′は同一の炭素又は窒素に信合し、各Ｒ′、Ｒ′′又はＲ′′′は該 炭素又は窒素に結合した他のＲ′、Ｒ′′又はＲ′′′と同じでもよく、あるい は異なっていてもよい）で示されるレチン酸の１３−ｃｉｓ及び１３−ｔｒａｎ ｓ−立体異性体のエステル及びアミドからなる群から選択される非刺激性レチノ イドの有効量を含み、かつ薬剤上許容できる局所投与用賦形薬との混合物の形を とる塗布組成物を局所投与する方法。２．該レチノイド化合物量が該組成物の約 ０．０１重量％〜約０．５重量％である請求項１に記載の方法。 ３．該レチノイド化合物量が該組成物の約０．０５重量〜約０．２５重量％であ る請求項１に記載の方法。 ４．該賦形薬がプロピレングリコールーエタノール及び酸化防止剤である請求項 １に記載の方法。 ５．該レチノイド化合物が１−（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイルオキシ）−２ −プロパノンである請求項１に記載の方法。 ６．該レチノイド化合物が２−（１３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ）−４′−メ トキシアセトフェノンである請求項１に記載の方法。 ７．次の一般式； ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中： Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，と▲数式、化学式、表等があり ます▼；からなる群から選択される基であり、 Ｘは −Ｈ，−Ｆ， −Ｃｌ，−Ｂｒ，−Ｉ，−ＯＨ，−ＯＲ，−ＯＲ′，▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，−ＣＮ，−ＮＯ２，−ＮＨ２，−ＮＨＲ′，−ａｎｄ−ＮＲ′２：からな る群から選択される基であり、 ｎは１〜５の群から選択される整数でありＲ′はＨ、あるいは炭素原子数が１〜 ６の低級アルキル基の群から選択され、Ｒ′′は−ＣＯＲ′、−ＯＲ′、−ＣＲ ′、あるいは−Ｒ′からなる群から選択される基であり、各Ｒ′′′はＲ′、あ るいは脂肪酸の炭化水素骨格からなる群から選択される基であり、そしてさらに ２つの以上の基Ｒ′、Ｒ′′又はＲ′′′は同一の炭素又は窒素に結合し、各Ｒ ′、Ｒ′′又はＲ′′′は該炭素又は窒素に結合した他のＲ′、Ｒ′′又はＲ′ ′′と同じでもよく、あるいは異なっていてもよい）で示されるレチン酸の１３ −ｃｉｓ及び１３−ｔｒａｎｓ−立体異性体のエステル及びアミドからなる群か ら選択されるレチノイドの使用して皮膚病を併発せずに皮膚の光老化及び皮膚障 害を改善する治療薬を製造すること。 ８．該レチノイド化合物量が該治療薬の約０．０１重量％〜約０．５重量％であ る請求項７に記載の使用。 ９．該レチノイド化合物量が該治療薬の約０．０５重量％〜約０．２５重量％で ある請求項７に記載の使用。 １０．該レチノイド化合物を許容できる局所投与用賦形薬と混合して該治療薬を 製造する請求項７に記載の使用。 １１．該賦形薬がプロピレングリコールーエタノール及び酸化防止剤である請求 項１０に記載の使用。 １２．該レチノイド化合物が１−（ａ１１−ｔｒａｎｓ−レチノイルオキシ）− ２−プロパノンである請求項７に記載の使用。 １３．該レチノイド化合物が２−（１３−ｃｉｓ−レチノイルオキシ）−４′− メトキシアセトフェノンである請求項７に記載の使用。