JPH02288822A - レチノイドによる本質的に老化した皮膚の処置又は防止のための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、レチノイドの局所投与による本質的に（年令
的に）老化した皮膚の処置又は防止のための方法に関す
る。　　　ノ 本発明を要約すればレチノイドの局所投与による本質的
に老化した皮膚の処置又は防止のための方法を記述する
。

従来の方法の記述 皮膚の老化は、二つの別個の独立した過程、すなわち、
固有の老化と元老化、によって生じる。

固有の老化によって生じる皮膚の老化は、恐らくは、未
だ確認されていない内在的な要因によって仲介された遺
伝学的にプログラムされた老衰を包含するものと思われ
るけれとも、臨床的な変質並びに細胞外マトリックスの
変化及び分子生物学についての理解が明らかになり始め
ている。臨床的には、固有の老化は、薄い、退化した真
皮、皮下脂肪組織の減少を有すること及び細かいしわの
存在によって特徴的である。加うるに、皮膚表面の斑点
の多少の濃化を伴なう清浄な表面及び多少の組織病理学
的並びに微細構造的変化が表われる。

若年者の皮膚と比較して、本質的に老化した皮膚は、そ
のもつとも顕著な変化が真皮に表われる。

弾性組織における大きな変化は線維の数と厚さの増大、
基底膜中に挿入される垂直線維の損失、及び、エラスト
ゲネシス（ｅｌａｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）の特徴である
、広範な粗い小胞体を含有する大きく不規則な線維芽細
胞の存在を包含する。

逆に、光によりそこなわれた皮膚は、粗いしわ及び深い
しわによって特徴的であり且つ皮膚は締まりがなく、厚
く且つ革のように見える。光によってそこなわれた皮膚
は軽い慢性炎症の状態を示す。組織学的には、光でそこ
なわれた皮膚においては、真皮上方におけるエラスチン
材料の過度の蓄積、グリコサミノグリカン−プロテオグ
リカン複合体の蓄積を伴なうコラーゲン線維の好塩基性
変質及び均質化が存在する。さらに、コラーゲン束の損
失も存在するものと思われる。生化学的には、可溶性コ
ラーゲンの増大を伴なう成熟（不溶解）コラーゲンの低
下が存在する。成熟コラーゲンは、紫外−Ｂ照射によっ
て生じる慢性炎症性浸潤物によって退化するものと思わ
れる。しかしながら、本質的に老化した皮膚においては
、成熟したコラーゲンは比較的安定であり且つ酵素的退
化に耐え、束は大きくなって、無秩序なロープ状構造を
形成する。また、上皮ならびに真皮の著るしい厚化、す
なわち、皮膚肥厚が存在し且つ脂肪線は著るしく拡大す
る。電子顕微鏡による研究は、光によりそこなわれた皮
膚における初期の変化は弾性線維の超微小繊維成分の増
加と拡大から成っていることを明らかにする。さらに進
んだ段階においては、弾性線維は高度に組織が破壊する
。

微小循環に関しては、固有及び元老化皮膚の両方におい
て、両者間に顕著な差があるとはいえ、共に脈管区域の
損失が存在する。本質的に老化した皮膚は脈管壁の漸進
的薄化を伴なう脈管構造の均一な低下を受ける。脈管は
拡張又は撹乱せず且つ乱されない表面網状組織を有して
いる。元老化した皮膚においては、脈管構造は、はとん
ど完全に破壊した水平表面網状組織を伴なって、真皮の
多少の区域がほとんど完全に欠けているのに対して、他
の区域においては脈管構造は拡張し且つねじれが生じる
と共に皮膚の表面において末梢血管拡張症として認めら
れる。初期の光損傷においては、脈管壁は実際に厚化し
、次いで次第に薄くなる。

このように、固有の老化と元老化の間には顕著な相違が
存在する。Ａ、Ｍ、クリグマンら、゛′皮膚の老化：固
有の老化と元老化の間の相違″、ジャーナル　オブ　キ
ュータニアス　エージングアンド　コスメチック ダーマトロジー、第１巻、 第１号、５〜１２頁（１９８８）。これらの相違を第１
表に要約する。

トレチノイン、すなわち全トランスレチノイン酸、は元
老化した皮膚の処置において効果的であると記されてい
る［Ｊ、Ｊ、ヴアイスら、パ局所的トレチノインによる
元老化した皮膚の改善″ジャーナル　オブ　ザ　アメリ
カン　メジカルアソシエーション、第２５９巻、第４号
、５２７〜５３２頁（１９８８）］。しかしながら、本
質的に老化した皮膚の処置又は防止におけるレチノイド
の有効性については、はとんど知られていない。

ビタミン−Ａ酸は、しわ、日焼は及びたるんだ皮膚の処
置において有用であるとして示唆されている［Ｃ，サラ
イン、゛アドベンチャーズ　インザ　スキン　トレード
″、フィラデルフィアマガジン、１２０〜１３３頁（１
９８０）］。しかしながら、レチノイドの局所投与によ
る本質的に老化した皮膚の処置のための方法は記されて
いない。

発明の要約 本発明はレチノイドの局所投与による本質的（年令的）
に老化した皮膚の処置又は防止のための方ＰＧ、プロテ
オグリカン 法に関する。使用するレチノイドは、ビタミンＡの生物
学的活性を有している天然及び／又は合成化合物とする
ことができる。

発明の詳細な説明 本発明は本質的（年令的）に老化した皮膚の処置又は防
止のためのレチノイドの使用に関する。

レチノイドは、狭義には単にビタミンＡ（レチノール）
及び、たとえば、ビタミンＡアルデヒド（レチノール）
及びビタミンＡ酸（レチノイン酸）のようなその誘導体
から成るものとして定義されており、それらは、いわゆ
る天然レチノイドから成っている。しかしながら、引続
く研究は、ビタミンＡ及びその誘導体との生物学的類似
性によって、レチノイドとみなされる、遥かに広い部類
の化合物をもたらした。本発明において宵月な化合物は
、ビタミンＡのすべての天然及び／又は合成類似体又は
皮膚に対してビタミンＡの生物学的活性を有しているレ
チノール類似化合物を包含する。それらの活性は、次の
ものを包含する：上皮中の角質細胞の分化の調整；真皮
における新コラーゲン合成の刺激、及び新しい血管の生
産（脈管形成）。それ故、本発明の目的に対して本明細
書中で使用する場合に、″レチノイド″の用語は、上記
の化合物のいずれをも包含することを了解すべきである
。

本発明における適当なレチノイドの例を下記第２表に示
すが、本発明は、これらに限定されることはない。

第２表 全トランス−レチノイン酸 １３シス−レチノイン酸 （全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメ
チルフエニル）−３，７−シメチルー２．４．６　８−
ノナテトラエン酸エチルエステル （全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメ
チルフエニル）−３，７−シメチルー２．４．６．８−
ノナテトラエン酸 Ｎ−エヂルー９−（４−メ］・キシ−２，３，６−ドリ
メヂルフエニル）−３，７−シメチルー２．４．６．８
−ノナテトラエンアミド （Ｅ、Ｅ）−９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−
３−メチルフェニル）−３，７−シメチルー２．４．６
．８−ノナテトラエン酸エチルエステル 第２表（続） ７．８−ジデヒドレヂノイン酸 （Ｅ　、Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−
１−リメヂルーｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１，
３−ブタジェニル１安息香酸 （Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−ドリフ
チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−
ヘキサトリエニル］安息香酸 （全−Ｅ）−３，７−シメチルー（３−チエニル）−２
，４゜６．８−ノナテトラエン酸 （Ｅ、Ｅ、Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フタレニル）−２，４，６−オクタトリエン酸（Ｅ）−
６−［２−（２，６，６４リメチル−■−シクロヘキセ
ンー１−イル）エチニル］−２−ナフタレンカルボン酸 （Ｅ、Ｅ、Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３
，３−テトラメチル−ＩＨ−インデン−５−イル）−３
−メチル２．４．６−オクタトリエン酸 （Ｅ　）−４−［２−（２、３−ジヒドロ−１，１，，
３，３−テトラメチルーｌ　Ｈ−インデン−５−イル）
−１−プロペニル］安息香酸 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５゜８．８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１
−プロペニル］安息香酸 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
タレニル−１−プロペニル］安息香酸 第２表（統） （Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−フェニルエ
チニル）ナフタレン ６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４
−テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカル
ボン酸 （Ｅ　）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フェニ
ル〕■−メチルエチニル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン４−　
［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−
テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息香酸 （Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２
，３。

４−テトラヒドロナフト−７−イル）−１−［４−テト
ラゾール−５−イル１フェニル］−１−プロペン（Ｅ）
−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタ
レニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール使用す
ることができる化合物の中には薬学的に許容できる付加
塩及び、たとえばパルチミン酸エステルのような、レチ
ノイドのエステルをも包含する。レチノイドの用語内に
はレチノイドの幾何及び立体異性体をも包含する。

製薬基剤との緊密な混合物中の作用成分としてのレチノ
イドを含有する製薬組成物は、たとえば、全一トランス
−レチノイン酸の局所使用に対して公知であるもののよ
うな、通常の薬剤配合方法に従って製造することができ
る。基剤は、たとえば、クリーム、ドレッシング、ゲル
、ローション、軟膏又は液体のような、広く異なる物理
的形態をとることができる。レチノイドは組成物中で、
レチノイドの効力に依存して、重量で約ｏ、ｏｏｏ。

１％から重量で約０．２％に至る量で存在している。ゲ
ル賦形剤中の適当な局所レチノイド製剤は、重量で０．
０１〜Ｏ−１％の作用成分を含有するレチン−Ａ（商標
）（オルソ　ファーマシューチカルコーポレーション製
）である。

以下の実施例は本発明をさらに特定的に記述し、且つ本
発明を制限することなく例証するためのものである。

実施例１ アルピノヘアレスマウスへの全一トランス−レチノイン
酸の生存期間使用 物質と方法 めすのアルピノ無毛マウス（Ｓ　ｋ　ｈ−無毛−１）、
年令８〜１１週、を、次のようにして、それらの生存期
間の残りに対して、局所的に、１週間に３回処置したニ ゲル−７１，０，０２５％全トランス レチノイン酸（１００μＱ）１２匹 グループ２．クリーム賦形剤（１００μＩｌり１２匹グ
ループ３．非処置　　　　　　　　　　１２匹これらの
マウスを１ケ月ごとに、皮膚の変化及び毒性作用を示す
ものと思われる体重低下の可能性について調べた。

試験の終りに近付いたときに、皮膚の状態を示すために
マウスの写真をとった。約７０．８０及び９０週に数匹
のマウスを殺して、背中の皮膚を組織化学的検査のため
に採取した。残りは９１〜１０６週にわたるその寿命に
わたって生存させ、死にかけたときに、可能ならば、生
検した。組織化学的染色試薬は次のものであった：全般
的組織構造に対してはＨ＆Ｅ試薬、弾性線維に対しては
ルナの試薬、コラーゲンに対してはファンギーソンの試
薬及びプロテオグリカンに対してはモーリの試薬。

性膜 Ａ、１艷 １．３グループ内のマウスの体重に相違はなかつた。

２．３グループ内の脂肪率の差はなかった。

３、生検及び剖検において、マウスが悪影響又は異常作
用を受けた徴候は認められなかった。

それ故、生存期間にわたる全一トランス−レチノイン酸
又は賦形剤のいずれの処置においても検出しうる毒性作
用は生じなかった。

Ｂ、臨床的観察 全一トランス−レチノイン酸で処置したマウスは対照マ
ウスよりも、薄く、濃いピンク色の、より均一な皮膚を
有していた。それらは、遥かに若い未処置のマウスによ
り近似していた。賦形剤対照は比較的厚く、黄色がかっ
た皮膚を有していた。

未処置の対照は、このような年令のマウスに典型的な、
きわめて厚く、たるんだ、黄色みがかった皮膚を有して
いた（第１図）。

第１図の写真の時点でのマウスの年令は９１〜１０６週
であった。全一トランス−レチノイン酸処置マウスは対
照又は非処置マウスよりも薄く、よりピンク色の、より
均一な皮膚を有していた。それらは若いマウスに類似し
ていた。賦形剤対照マウスは比較的厚く、黄色い皮膚を
有していた。非処置マウスはきわめて厚く、たるんだ量
化した皮膚を有していた。

Ｃ１組織化学的観察 全身的組織に対するＨ　＆　Ｅ染色（第２．３．４図参
照） 全トランス−レチノイン酸処置した試料において、上皮
は約４細胞層の強く粒状の層を含む過形成（約８細胞層
）であった。細胞は充実し、細胞学的に正常であり且つ
豊富な細胞質を有していた。

対照と異なって、全一トランス−レチノイン酸グルプに
おいては血管が容易に認められた。新しいコラーゲンの
区域は束の平行な整列と多くの大きな線維芽細胞の存在
によって明白であった。これらの区域は、真皮中央部中
の穏和な炎症性浸潤物にかかわらず、炎症を有していな
かった。対照中には修復区域は認められず、試料によっ
て不定ではあるが、皮膚の炎症が存在していた。

弾性線維に対するルナ試薬による染色 この染色は、レチン−Ａ（商標）処理したマウスの表皮
下真皮中の新しいコラーゲンの存在を確証した。修復区
域と呼はれる、これらの区域は、新しいコラーゲンの沈
着によって下方に移された、それらの縁における弾性線
維によって確認される。

修復区域は試料を横切って断続しているが、これは修復
区域が連続的である光でそこなわれた皮膚とは異なって
いる。対照においては、修復区域は認められなかった（
第２図）。その上、全一トランス−レチノイン酸で処理
したマウスは増大した量の新しい弾性線維を有すること
か認められる（第４図）。

コラーゲンに対するファンギーソンの染色修復区域にお
けるコラーゲンは、主に、正常な成熟したコラーゲンと
して染色した。

グリコサミノ−及びプロテオグリカンに対するモーリー
の染色 真皮−上皮結合部における断続的沈着を除けば、いずれ
のグループにおいても、皮膚のグリコサミノグリカン又
はプロテオグリカンの増大は、はとんど又は全く存在し
なかった。これらの沈着は一般に老化したマウスに認め
られる。レチノイド処置したグループには比較的僅かな
沈着が認められるのみであった。

実施例２ ５人の健康な、年令７８〜８５の白人女性のももの上方
側部に１日に１回、レチノイド又は対照処置を施した。

一方の側にはパーパスクリーム■（対照）を施し、他の
側には０．０５％のレチン−Ａ（登録商標）を与えた。

試験の継続期間は１年である。

８ケ月の試験までの臨床的結果は次のとおりであった： 両側で多少の改善が認められたが、レチン−Ａの側のほ
うが著るしく良好であった。試験の出発時には、皮膚は
、しわ、荒れ、乾燥、たるみなどが認められた。レチン
−Ａにおいては５ケ月後に皮膚は滑らかで、より引き締
まり、しわが少なくなり且つよりしつかりした。当初は
レチン−Ａによる多少の刺激があったが、皮膚は適応し
た。

別の６人の初老の女性から、試験開始６ケ月に皮膚の生
検を採取した。レチン−Ａクリーム処置した皮膚の組織
学的検査は表皮肥厚、増大した粒状層、緻密な角質層、
比較的僅かな表皮異形性及び形成異常、代謝的高活性の
モルホロジーをもつ比較的多い真皮細胞（線維芽細胞及
びりんば球）を示した。対照側では変化は僅かであった
。

レチン−Ａは、試験に入って８ケ月の木質的に老化した
皮膚に対して明らかに有効であることが認められた。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

■、　薬学的に許容できる基剤中の有効量のレチノイド
の局所投与から成る本質的に老化した皮膚の処置又は防
止のための方法。

２、レチノイドは全一トランス−レチノイン酸である、
上記第１項記載の方法。

３、レチノイドは１３−シス−レチノイン酸である上記
第１項記載の方法。

４、レチノイドはレチノールである上記第１項記載の方
法。

５．レチノイドは （Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−１−ツ
メチルｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−
ヘキサトリエニル１安息香酸 （Ｅ　）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フェニ
ル］＝１−メチルエチニル］　−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン４
−　［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息
香酸、及び （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
から成るグループから選択される上記第１項記載の方法
。

６、レチノイドは重量で約０．００００１％から重量で
０．２％までの量で存在する上記第１項記載の方法。

【図面の簡単な説明】

第１図はめすのアルピノ無毛（Ｓｋｈ−１）マウスに対
する賦形剤又は全一トランス−レチノイン酸の生存期間
投与の結果を示す写真である。↑−賦形剤、↑↑−非処
理、↑↑↑＝全一トランスーレチノイン酸 第２図は８０週の年令の正常な老いたマウスの写真であ
る。Ｈ＆Ｅ染色。 第３図は８５週の年令のクリーム賦形剤処置マウスを示
す写真である。 第４図は全一トランス−レチノイン酸で処置したマウス
を示す写真である（生存期間の処置）。過形成上皮及び
約４細胞の著るしい粒状の層。細胞は充実し、細胞学的
に正常であり且つ豊富な細胞質と豊富な新しい血管を有
している。試料は９５週の年令のマウスから採取した。 特許出願人　オーツ・ファーマシューチカル・コーポレ
ーション 手続補正書防式） 平成２年５月２４日 特許庁長官　吉　１）文　毅　殿 １事件の表示 平成２年特許願第８５３４号 ２発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名　称　　オーツ・ファーマシューチカル・コーポレー
ション ４、代 理　　人　　　〒１０７ 住　所　東京都港区赤坂１丁目９番１５号５、補正命令
の日付 ６補正の対象 平成２年４月２４日 （発送臼） ７、補正の内容 明細書の「図面の簡単な説明」の欄の第２０頁１行〜１
５行（全文）を下記のとおり訂正する。 「　第１図は生物の形態を示す写真、ずなわら、めすの
アルピノ無毛（Ｓ　ｋ　ｈ　−］、　）マウスに対する
賦形剤又は全一１−ランス−レチノイン酸の生存期間投
与の結果を示す写真である。↑−賦形剤、↑１−非処理
、↑↑↑−全−トランスーレヂノイン酸 第２図は生物の形態を示す写真、すなわち、８０週の年
令の正常な老いたマウスの写真である。 Ｈ＆Ｅ染色。 第３図は生物の形態を示す写真、すなわち、８５週の年
令のクリーム賦形剤処理マウスを示す写真である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 薬学的に許容できる基剤中の有効量のレチノイドの局所
   投与から成る本質的に老化した皮膚の処置又は防止のた
   めの方法。