CN101431989B - 局部给药的精氨酸杂聚体 - Google Patents

局部给药的精氨酸杂聚体 Download PDF

Info

Publication number
CN101431989B
CN101431989B CN200680052843XA CN200680052843A CN101431989B CN 101431989 B CN101431989 B CN 101431989B CN 200680052843X A CN200680052843X A CN 200680052843XA CN 200680052843 A CN200680052843 A CN 200680052843A CN 101431989 B CN101431989 B CN 101431989B
Authority
CN
China
Prior art keywords
arginine
skin
compositions
heteromers
purposes
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN200680052843XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN101431989A (zh
Inventor
J·M·沃
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Revance Therapeuticals Inc
Original Assignee
Essentia Biosystems Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Essentia Biosystems Inc filed Critical Essentia Biosystems Inc
Publication of CN101431989A publication Critical patent/CN101431989A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101431989B publication Critical patent/CN101431989B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth

Abstract

本发明涉及一种给皮肤提供治疗或美容益处的策略，通过局部使用化学连接在第二种(非-寡精氨酸)化合物上的精氨酸，通过增加溶解性和穿过皮肤的流量的组合以增加精氨酸的跨上皮转运。本发明的精氨酸杂聚体能给皮肤提供精氨酸相关性能之外的其他补充的或有利的性能。

Description

局部给药的精氨酸杂聚体
发明领域
本申请要求享受2005年12月30日提出的序号为60/755,203的美国临时申请的优先权，并且通过参考将该完整临时申请全部并入。
本发明涉及具有已改良的渗透哺乳动物皮肤能力并为皮肤的健康和外观提供有益效果的精氨酸杂聚体。
发明背景
L-精氨酸是一种天然存在的氨基酸，在人体中起着许多基本作用。这些作用之一是作为一氧化氮合成酶(NOS)的一种底物。在人体中通常情况下，一氧化氮(NO)的半衰期只有3-5秒，这是由于形成高铁血红蛋白时它被氧合血红蛋白快速灭活。环GMP是NO的一种下游产物并控制着NO的大部分的生物效应，而一氧化氮合成酶(NOS)家族的酶控制着NO的生产。NOS的三种主要类型：1)诱导型(iNOS)；2)神经元型(nNOS)；和3)内皮细胞型(eNOS)，都在皮肤中被发现。全部这三种亚型需要氧和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)作为底物。不对称的二甲基L-精氨酸(ADMA)是NOS家族的一种基础抑制剂，并且在高血压、高胆固醇血症和与血管舒张功能受损相关的其他疾病的病例中发现这种物质的水平提高。提高L-精氨酸的浓度已显示出克服了ADMA的抑制作用，且不会导致NO生产的增加。
已知NO在皮肤生理中起重要作用，对微血管和血液流动，屏障功能的维持，炎症皮肤状况如牛皮癣，对紫外光的反应和伤口愈合有影响。增加的组织NO浓度刺激了局部血管舒张和血管生成。然而，NO是自由扩散的，所以难以维持在皮肤中的有效浓度。一种可选策略是提高精氨酸的浓度以增加用于NO生产的NOS的底物量。然而，精氨酸自身的皮肤渗透性非常差。在其他组织中对该问题的一种解决方法是将L-精氨酸连接成长度为从7到15个单位的低聚物(寡精氨酸)。这些化合物能有效地渗透皮肤并增加NO浓度，并且已经显示能运输共价结合剂穿过细胞质膜(包含L-精氨酸低聚物的化妆制剂，WO 03/072039A2)。然而，不清楚这些益处是否是由于寡精氨酸相对独特的运输性质导致的。
在皮肤中血管生成的一个重要具体例子是维持健康的毛囊。在毛囊生命周期期间，血管生成主要由促和抗血管生成因子之间的平衡来控制的。毛发生长初期阶段已显示出特别依赖促血管生成因子以刺激增加血流，这是毛囊增加营养需求所必要(包含L-精氨酸低聚物的化妆制剂，WO 03/072039A2)。
这里描述的发明涉及一种给皮肤提供治疗或美容益处的策略，通过局部使用化学连接在第二种(非-寡精氨酸)化合物上的精氨酸，通过增加溶解性和穿过皮肤的流量的组合以增加精氨酸的跨上皮转运。本发明的精氨酸杂聚体还能给皮肤提供精氨酸相关性能之外的其他补充的或有利的性能。
发明概述
本发明为给皮肤提供治疗或美容的益处提供了一个策略，就是通过局部应用精氨酸杂聚体。精氨酸杂聚体是一个单独的精氨酸分子化学连接在第二种(非-寡精氨酸)化合物上，通过增加溶解性和穿过皮肤的流量的一种或多种以增加精氨酸杂聚体的跨上皮转运。精氨酸杂聚体的通用结构由分子式I给出：
分子式I
I
A-R
其中A是一个有游离胍基的单独的精氨酸分子，且R是一个不是精氨酸或寡精氨酸的有机分子的第二种化合物。精氨酸分子可以通过它的羧基或氨基连接到第二种化合物上，且该精氨酸的胍基保持游离。精氨酸杂聚体可以有大于单独的精氨酸单体的穿过皮肤的流量。
本发明的精氨酸杂聚体的第二种化合物能给皮肤增加精氨酸相关性能之外的其他补充的或有利的性能。更具体地，杂聚体的第二种化合物能提供其他好处如，抗氧化能力、血管生成增加、粉刺症状减轻、腺体分泌物减少、老化的影响减少、或皱纹减少。本发明具体实施方式的一个例子是精氨酸与维生素E由一个酯键连接。并且，相对于低聚物的策略，这些精氨酸杂聚体提供了显著的安全性并且花费少。
发明的另一个具体实施方式提供了给皮肤提供有益效果的一种方法，包括局部使用含有分子式I的精氨酸杂聚体的组合物。有益效果可以包括，但不限于，减少或防止阳光造成的损伤，提供抗氧化活性，减少细纹和皱纹在皮肤上出现，减少腺体分泌，减少老化的影响，治疗粉刺并诱导毛囊中的血管生成。
附图的简要说明
图1.表明来自维生素C且R是氢或被Boc保护的精氨酸的精氨酸杂聚体形成的图。
图2.表明来自维生素C且G是氢或脱保护的精氨酸的精氨酸杂聚体形成的图。
图3.表明精氨酸-维生素C化合物的IR图。
图4.表明来自维生素D3的精氨酸杂聚体形成的图。
图5.表明Arg-Vit D3产物的TLC图。
图6.局部使用L-精氨酸杂聚体对人面部灌注的效果。
发明详述
本发明公开了许多精氨酸杂聚体，它们能作为一氧化氮合成酶的底物(杂聚体有或没有经过加工)，并且当局部使用时杂聚体相对于天然精氨酸穿过皮肤的流量增加。在其他具体实施方式中，例如，杂聚体也提供附加性能，如抗氧化活性。
本发明杂聚体有为分子式I的结构：
I
A-R
其中A是共价连接在第二种化合物R上的一个单独精氨酸分子。精氨酸分子能通过它的游离羧基或氨基连接，而该精氨酸胍基保持未反应和游离。第二种化合物，R，是一个有机分子，它不是精氨酸或寡精氨酸。在本发明具体实施方式中，第二种化合物R进一步提供选自下组的一种或多种性能，包括精氨酸杂聚体与单独精氨酸相比改善了在油或在水中的溶解性，并且精氨酸杂聚体与单独精氨酸相比改善了穿过皮肤的流量。第二种化合物能进一步提供给皮肤附加益处。第二种化合物与哺乳动物的组织接触是相容的，是无毒的、非过敏性的而且是非刺激性的。适当的第二种化合物的例子包括，但不限于，维生素、类维生素A和脂肪酸。
抗坏血酸(维生素C)，α-生育酚(维生素E)和类维生素A(维生素A)，当按照本发明使用时可以为皮肤提供有益性能。抗坏血酸刺激结缔组织合成，尤其是刺激并调控胶原的生产。它有助于防止脂质氧化和由于长期照射紫外线引发的其他形式的细胞损伤或使之降到最低。抗坏血酸被认为有助于抑制黑色素的形成和细胞膜释放组胺。抗坏血酸弥补了在皮肤中的维生素E缺乏，有助于防止皮肤脱色，并且它有抗自由基活性。α-生育酚是一种保护细胞膜的磷脂和自由基有害影响的抗氧剂(J.B Chazan et al.Free Radicals and Vitamin E.Cah.Nutr.Diet.198722(1)：66-76)。类维生素A阻断了皮肤中的炎症介质并增加了前胶原的生产使I型和III型胶原更多。
在有些具体实施方式中，第二种化合物是维生素如维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B9、维生素B12、维生素C、维生素D1、维生素D2、维生素D3、维生素D4、维生素D5、维生素E和维生素K。
在其他具体实施方式中，第二种化合物是类维生素A。类维生素A包括视黄醇、维生素A(视黄醇)的天然和合成的类似物，维生素A醛(视黄醛)，维生素A酸(维甲酸)，包括全反式，9-顺式和13-顺式维甲酸，依去替酯和其他如EP-A2-0379367，美国专利号4,887,805和美国专利号4,888,342所述的(所公开的通过参考在此全部并入)。各种各样的合成类维生素A和有类维生素A活性的化合物在本发明中预期是有用的，在某种程度上它们在体内显示出类维生素A活性，如下述美国专利号5,514,825；5,698,700；5,696,162；5,688,957；5,677,451；5,677,323；5,677,320；5,675,033；5,675,624；5,672,710；5,688,175；5,663,367；5,663,357；5,663,347；5,648,514；5,648,503；5,618,943；5,618,931；5,618,836；5,605,915；5,602,130。在其他美国专利号5,648,563；5,648,385；5,618,839；5,559,248；5,616,712；5,616,597；5,602,135；5,599,819；5,556,996；5,534,516；5,516,904；5,498,755；5,470,999；5,468,879；5,455,265；5,451,605；5,343,173；5,426,118；5,414,007；5,407,937；5,399,586；5,399,561；5,391,753；等中还描述了具有类维生素A活性的其他化合物，所有前述和下列的专利和参考文献所的公开内容据此通过参考在此并入。
在发明的进一步具体实施方式中，第二种化合物是脂肪酸。脂肪酸是具有一个饱和的或不饱和的脂肪族尾部的一元羧酸。按照国际化妆成份字典和手册，第7版(1997)，第2卷，1567页，的定义(通过参考在此合并所公开的内容)，脂肪酸有约7个或更多的碳原子。例如，棕榈酸是在棕榈油和其他油脂中发现的饱和脂肪酸。它是最丰富的天然脂肪酸。棕榈酸也是皮脂腺制造的皮肤的主要脂肪酸之一。棕榈酸在护肤和化妆制品中作为一种保湿剂使用。它使皮肤正常化到一种正常、健康的状态并且稳定油平衡。它软化皮肤并且起到类似一种抗角质化剂的作用。它也被用为乳化剂、表面活性剂和一种制剂构成物。棕榈酸的酯类被用于给予皮肤和头发丝般触感。棕榈酸为载体允许五肽渗透入皮肤。它被广泛用作润滑剂。
除棕榈酸外，适当的脂肪酸包括，但不限于，十一碳烯酸、棕榈油酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸和芥酸。其他的适当的脂肪酸可以在国际化妆成份字典和手册，第7版(1997)，第2卷，1567页，找到。
精氨酸分子和第二种化合物通过共价键连接。键的种类包括，但不限于，酯、酰胺、醚和脲键。本发明的具体实施方式包括，但不限于，精氨酸与维生素、类维生素A或脂肪酸的杂聚体。
有效量的精氨酸杂聚体穿过皮肤以在皮肤上产生有益效果。如这里所用，术语“有益效果”包括皮肤外观或感受上的任何改善，或由于外部来源如阳光或内部来源如衰老作用对皮肤损伤的任何防护作用。术语“有效量”是指足以产生预期有益效果的渗透皮肤角质层的精氨酸杂聚体的量。
一但进入皮肤，本发明的杂聚体可能降解释放精氨酸和第二种化合物。只要杂聚体的精氨酸部分的胍基依然是未反应而且是游离的，使它能作为一氧化氮合成酶的一个底物，杂聚体就不是必需降解的。在使用前，精氨酸杂聚体能被稳定在制剂中。因此，以有关提供预期有益效果的一种方式，精氨酸跨上皮转运能达到更高的速率。
本发明的精氨酸杂聚体可被用于许多局部使用的化妆品或皮肤学的组合物。由于精氨酸杂聚体能刺激毛囊内血管生成，这些组合物可被用于预防脱发或加快毛发的生长。当被用于影响毛发生长时，这些组合物被用于头皮、眉毛或睫毛。组合物可被用于嘴唇以改善颜色和丰满。当用于皮肤时，精氨酸杂聚体组合物可被用于减少细纹和皱纹的出现，改善皮肤弹性，减少虚肿，使皮肤纹理光滑，提供给皮肤一种丝滑的感觉，提供一种湿润的效果，提供润滑，提供自然红晕，减少衰老的影响或提供其他美容益处。
为了用于皮肤或嘴唇，精氨酸杂聚体被包含组合物中，组合物含有适用于将被使用的身体区域的化妆上或皮肤学上可接受的载体或赋形剂。术语“化妆上或皮肤学上可接受的”，如这里使用的，包括适合用于与生理组织相接触而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性等的组合物或化合物。
通常用在皮肤、嘴唇和头发的产品中的许多组合物和制剂可以和本发明的精氨酸杂聚体一起使用。这些包括但不限于护肤制剂，如洗涤和清洁皮肤的制剂，无皂洗涤剂，身体洗剂、乳液或美肤油，换肤或磨砂制剂或剥离式面膜；沐浴制剂如液体或固体沐浴制剂、沐浴香精块和浴盐；化妆品的个人护理制剂如面部化妆用品，形式有日霜或粉霜、粉底、胭脂或打底霜；眼部制剂如眼影、睫毛油、眼线膏或眼霜；护唇制剂如唇膏、唇彩或唇线笔；指甲护理制剂如指甲油和指甲漆；足部护理制剂如足浴，足粉，足霜或足用香脂，专用除臭剂和止汗剂或去角质制剂；防晒制剂如洗剂，霜，油，防晒剂，预晒黑制剂，晒后制剂，晒黑皮肤的制剂或自动晒黑霜；护发或治疗头发的制剂如香波、调理剂、造型霜、造型胶、泡沫、冲洗剂、喷发剂或染发剂和着色剂。
本发明的组合物可以是溶液、乳液、微乳液、悬浮剂、霜、洗剂、凝胶、蜡状产品的形式，例如唇膏和粉末和各种各样类型的其他固体化妆用品，包括但不限于止汗剂和眼线膏。
本发明的精氨酸杂聚体组合物也可以包括常用于护肤和护发产品中的其他成份，如抗菌剂、湿润剂、水合剂、渗透剂、防腐剂、乳化剂、天然或合成的油、溶剂、表面活性剂、洗涤剂、胶凝剂、润肤剂、抗氧化剂、芳香剂、填充剂、增稠剂、蜡、气味吸收剂、染料、着色剂、粉末、黏度调节剂、麻醉剂、止痒剂、植物萃取物、调理剂、增黑或增白剂、闪光物、头发色素添加剂、保湿剂、云母、矿物、多酚、硅酮或硅酮衍生物、防晒剂、维生素、植物药和记载于国际化妆品成分词典和手册，第7版，(1997)的其他化合物。
本发明的组合物可以包括除精氨酸杂聚体之外的有效成分。例如，抗粉刺剂包括但不限于水杨酸、过氧化苯甲酰、间苯二酚和硫磺；一种抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、咖啡酸、半胱氨酸、氢醌和生育酚；治疗牛皮癣的化合物包括但不限于水杨酸、煤焦油和类维生素A；和类皮质激素包括但不限于可的松、氢化可的松和强的松。
在本发明的有些具体实施方式中，精氨酸杂聚体被用于治疗、改善或防止皮肤老化。老化导致的皮肤损伤可能包括但不限于细且深的皱纹、皮纹、裂隙、凸出、毛孔粗大、鳞屑、皮肤弹性的降低、下垂、皮肤结实度或紧张度的降低、脱色、高色素区域如老年斑和雀斑，角化症、异常分化、角质化过度、弹性组织变性、胶原障碍，和在皮肤的角质层、真皮、表皮、脉管系统、特别是那些接近皮肤的基础组织中的其他组织学变化。皮肤老化可能归因于逐年衰老或外在因素如长期照射阳光，然而本发明的组合物预期能治疗、改善或防止这些和其他形式的皮肤损害，不论起源的机制。
本发明的组合物可以是被用于受试者或患者，即，可从治疗中获益的人或其他哺乳动物，的皮肤或上皮的产品的形式。本发明的组合物和方法有药学上和/或健康相关的应用，并且可被用于对可能需要或从中受益的病人提供各种医学病症的治疗。例如，这里描述的发明可被用于治疗多汗症、粉刺或其他涉及分泌物或汗水过多的情况。
一般来说，本发明的组合物通过精氨酸杂聚体与一种载体，并且通常是与一种或多种另外的药学上可接受的载体或赋形剂混合而制备。精氨酸杂聚体是以浓度从约0.001％到一种饱和溶液存在于组合物中的，在有些具体实施方式中从约0.01％到约30％，并且在其他具体实施方式中从约0.1％到约20％。在它们的最简形式中，本发明的组合物可以包含一种简单的水性药学上可接受的载体或稀释剂，如缓冲生理盐水。然而，该组合物可以含有在外用药物或化妆品组合物中的其他典型成分，即，一种皮肤学上或药学上可接受的载体、赋形剂或介质，即，与它们将被用在的组织相容的一种载体、赋形剂或介质。术语“皮肤学上或药学上可接受的”，如这里使用的，包括适合用于与特定组织相接触或通常用于病人没有过度毒性、不相容性、不稳定性等的组合物或化合物。适当地，本发明的组合物可以包括在可考虑的领域中，特别是在化妆品和皮肤学领域中，通常使用的任何成份。该组合物也可以包括一些小阴离子，优选多价阴离子，例如，磷酸盐、天冬氨酸盐或枸橼酸盐。
实施例
实施例1：
目的：
开发精氨酸的新颖结合，精氨酸-维生素C，以改善流量并增加疗效。
精氨酸-维生素C制备：
维生素C和精氨酸的一种杂聚体的制备是通过制备BocArg(Boc2)OH(159毫克，0.33毫摩)的二甲基甲酰胺溶液，并加入二氯乙烷(EDC，70毫克，0.36毫摩)然后是4-二甲氨基吡啶(DMAP，2毫克，0.02毫摩)。在室温下搅拌反应物2小时。进行TLC分析来检查反应的进度(见下文)。另加入22.7毫克EDC，并搅拌反应物1/2小时。观察到反应物变为浅紫色。反应产生了44毫克化合物2。进行化合物的IR并显示如下。MS(ES)：1101.9，745.6，645.5，630.6，530.6，502.4
C-精氨酸的脱保护(去除Boc)：
去除化合物2的Boc保护基团是通过制备25毫克化合物2在二氯甲烷(～10ml)中的溶液再在冰浴中搅拌时加入～2ml三氟醋酸。搅拌混合物1小时后升温到室温。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)在室温2小时后，显示原材料有损失并且初始(产品)斑点的增强。在那个溶剂系统中，化合物4提供了一个Rf适度的紫外活性斑点。减压去除溶剂，并且残余物与甲苯共沸两次得到25毫克化合物4。
结果：
这个实验示范了精氨酸-维生素C化合物的合成。
实施例2：
步骤：
精氨酸和维生素D3的一种杂聚体是通过将三光气(0.1g，.33毫摩)溶解在1毫升无水二氯甲烷中制备的。三光气溶液被逐滴加入到冷却(0度)的维生素D3(0.385克，1毫摩)和DMAP(0.61克，5毫摩)在2毫升二氯甲烷中的溶液中。在零度搅拌反应混合物1.5小时。L-精氨酸(0.261克，1.5毫摩)和N，N-二异丙基乙胺(523ul，3毫摩)的混合物被逐滴加入到三光气混合物中。反应物升温到室温过夜，生产205毫克白色固体(产率35％)。这个实验示范了精氨酸-维生素D3杂聚体的合成，并且TLC在图5中显示。
实施例3：
精氨酸局部给药的穿过小鼠皮肤的体内累积效果。
目的：
一种精氨酸杂聚体穿过皮肤并发挥与精氨酸/NOS活性有关的前述有益特征的潜力是通过在动物模型系统中检查精氨酸-维生素E和精氨酸-棕榈酸酯杂聚体来评估的。两种杂聚体都改善了相对于单独精氨酸的脂溶性，并且应当能增加透皮的流量，维生素E杂聚体由于它的抗氧化特性，也被预期能提供另外的有益功能。
制备：
精氨酸-棕榈酸酯和精氨酸-维生素E杂聚体是从L-精氨酸(批次#02202JA，A92406-25G，Sigma Aldrich)合成的。储备溶液是通过加入下述而制备的：
1.精氨酸-棕榈酸酯：0.9996克精氨酸+棕榈酸酯被溶解在6毫升霍霍巴油中(精油批发，波特兰，俄勒冈)，然后用6毫升(1∶1稀释)Cetaphil霜稀释。
2.精氨酸-维生素E：0.419克精氨酸+维生素E被溶解在6毫升去离子水中，然后用6毫升(1∶1稀释)Cetaphil霜稀释。
3.Cetaphil霜：仅用6毫升Cetaphil霜配制。
按局部治疗每日剂量200μl的等份称量，在650μl的微量离心管中准备用于治疗的精氨酸-棕榈酸酯、精氨酸-维生素E或作为对照的Cetaphil霜。
精氨酸化合物的局部应用
研究步骤：
动物(C57黑色6只雌性小鼠，Charles River Laboratories，Wilmington，MA)通过吸入混合了氧气的异氟烷麻醉，然后腹膜内注射0.5ml啮齿动物麻醉鸡尾酒(3.75毫升100毫克/毫升氯胺酮，3.00毫升20毫克/毫升甲苯噻嗪和23.25毫升生理盐水)。如有需要对动物补充异氟烷。每个治疗组包括4只小鼠且对照组有3只小鼠。被麻醉后，在每只小鼠背上的一个2.0厘米x 2.0厘米给药部位，在治疗应用的第一天用剪毛器小心地去毛，并且在动物背部同一个区域使用脱毛剂，松香混合物(Surgiwax，Ardell International，洛杉矶，加州)进行处理。仅在治疗使用Cetaphil润肤霜(Galderma，FortWorth，TX)时，动物通过吸入氯胺酮被麻醉，称量的适合治疗的200μl药量被用在后背皮肤的头盖部分(选这里是因为小鼠用嘴或四肢不可能够到这个区域)。当适当的治疗是用小金属抹刀在皮肤上上药时，使动物保持麻醉1-2分钟。动物在一个控温环境里恢复以防止低体温，并且整夜一旦有反应就任意提供食物和水。在7天中相同时间左右，该过程被每日重复一次。治疗7天后，小鼠通过吸入二氧化碳被实施了安乐死，并且在最后治疗给药后的24小时由一名盲法观察员收集完整厚度的经处理的皮肤切片。经处理的切片被分成三等份，并且头盖部分在10％中性缓冲福尔马林中固定12-16小时，然后贮存在70％乙醇中直到用石蜡包埋。中央部分用苏木精&曙红进行形态评估并用氯乙酸酯酶着色评估作为炎症一个指标的中性粒细胞浸润。为了增溶研究将处理过的尾部片段急速冷冻。
图像和统计分析：
使用Retiga 1300B照相机(Qlmaging、Burnaby，BC，加拿大)，得到了每个部位的高分辨率数字图像。使用Image-Pro Plus分析软件(Media Cybernetics，Silver Springs，MD)分析图像以确定形态评估并表达为正片像素。使用Statview软件(Abacus，Berkeley，CA)，随后测定了每组的平均值和标准误差，并且在Wilcoxon秩和检验中显著性分析有95％的置信水平。
精氨酸-棕榈酸酯和精氨酸-维生素E的结果：
表1中显示了精氨酸-棕榈酸酯组、精氨酸-维生素E组和对照组的平均值、标准误差和p值。
表1.对皮肤厚度、头发长度、表皮厚度、脂肪厚度/密度的形态评估。
表1
  平均值   标准误差   P值
  皮肤：
  精氨酸-棕榈酸酯   32596   1398   0.596
  精氨酸-维生素E   35779   1425   0.038
  对照   31405   1959
  头发：
  精氨酸-棕榈酸酯   17149   1908   0.668
  精氨酸-维生素E   18316   1502   0.044
  对照   15613   1186
  上皮：
  精氨酸-棕榈酸酯   11086   749   0.939
  精氨酸-维生素E   16475   1513   0.0004
  对照   11082   890
  脂肪：
  精氨酸-棕榈酸酯   27918   2662   0.820
  精氨酸-维生素E   21386   1092   0.007
  对照   27419   1849
结论：
局部使用时，精氨酸杂聚体有穿过皮肤的充足的流量，能起到几种与精氨酸和/或杂聚体的附加功能有关的治疗有益效果。
实施例4：
目的：
一种精氨酸杂聚体穿过皮肤并发挥与精氨酸/NOS活性有关的前述有益特征的潜力是通过在一个人体模型系统中检查几种精氨酸杂聚体来评估的。所有杂聚体相对于精氨酸单体的脂溶性得到了改善，并且能增加透皮流量和灌注。
步骤：
流量计探针修正和精氨酸杂聚体制剂
唇膏制剂由无水羊毛脂USP、甲基苯基缩水甘油乙酯、乙酸十六酯、D-α生育酚醋酸酯USP，凡士林USP，水杨酸USP，肉桂酸苄酯和4.0毫克/毫升或L-Arg(9)(由九个精氨酸组成的低聚物)，L-Arg-E，L-Arg-D3或L-Arg-Palm(ABBE实验室，Fanningdale，NY)组成。另外，对照治疗给予100％白凡士林胨(Unilever，Greenwich，CT)。使用50毫克/毫升(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)浓度的L-Arg水溶液。一支超音速激光多谱勒仪流量计BLF21系列(超音速系统，Ithaca，NY)的探针末端被植入一个有弹性的头饰带中，使探针轻轻地夹住受试者面部中间的皮肤的一部分。
前额治疗
在治疗前通过戴上修正过的头饰带五分钟将前额温度标准化。然后用棉签将唇膏制剂或对照品涂在与探针接触的皮肤区域。在使用一分钟后开始，5分钟内每30秒记录一次组织灌注读数(每次治疗n＝55)。
统计分析
平均数和标准误差使用Statview(Abacus Concepts，Berkeley，CA)评估，使用ANOVA重复测量进行比较并且用post-hoc测试使用Fisher PLSD或Scheffe F-test确定显著性为95％。所有步骤和分析由观察员盲法进行的。
前额灌注的结果：
表2中显示了精氨酸杂聚体组和对照组的平均值、标准误差和p值。图6显示局部使用精氨酸杂聚体在精氨酸杂聚体组和对照组中对人面部灌注的效果。
表2.局部精氨酸杂聚体治疗后在组织灌注单位中面部灌注的评估
  平均值   标准误差   P值
  L-Arg-D3   13.727   0.9956   P＜0.05
  L-Arg-Palm   10.800   0.7188   P＜0.05
  L-Arg(9)   9.198   0.4003   P＜0.05
  L-Arg-E   8.016   0.5719   P＜0.05
  水性L-Arg(50毫克/毫升)   9.184   0.3009   P＜0.05
  对照   4.987   0.0621
结论：
所有杂聚体相对于基础对照组引起在统计上显著性的灌注增加。L-Arg-D3和L-Arg-Palm，相对于基础对照组在组织灌注上分别显示出175％和117％的增加。令人鼓舞的是，我们发现所有杂聚体有更高的可溶性和更大的穿过皮肤的流量，而除L-Arg-E外所有的杂聚体在局部使用后显示出灌注的增加。局部使用时，精氨酸杂聚体有穿过皮肤的充足的流量，能起到几种与精氨酸和/或杂聚体的附加功能有关的治疗有益效果。

Claims (24)

1.一种局部组合物，含有分子式I的杂聚体：
        A-R            I
其中A是通过精氨酸的羧基或氨基与第二种化合物R共价结合的精氨酸，以致该精氨酸的胍基保持未反应，其中R是一种选自视黄醇、维生素A醛、维生素A酸和依去替酯的类维生素A，其中该杂聚体穿过皮肤的流量大于单独的精氨酸；和
其中所述组合物还包括皮肤学上可接受的局部使用的载体或赋形剂。
2.权利要求1的组合物，其中A和R是由酯键连接的。
3.权利要求1的组合物，其中A和R是由酰胺键连接的。
4.权利要求1的组合物，进一步包括护肤制剂。
5.权利要求1的组合物，进一步包括沐浴制剂。
6.权利要求1的组合物，进一步包括化妆品制剂。
7.权利要求1的组合物，进一步包括眼护理制剂。
8.权利要求1的组合物，进一步包括唇护理制剂。
9.权利要求1的组合物，进一步包括防晒制剂。
10.权利要求1的组合物，进一步包括护发制剂。
11.权利要求1的组合物，进一步包括抗粉刺制剂。
12.权利要求1的组合物，进一步包括抗氧化制剂。
13.权利要求1的组合物，进一步包括抗牛皮癣制剂。
14.权利要求1的组合物，进一步包括糖皮质激素制剂。
15.一种分子式I的杂聚体在生产局部使用时对皮肤提供有益效果的药物中的用途，
        A-R            I
其中A是通过精氨酸的羧基或氨基与第二种化合物R共价结合的精氨酸，以致该精氨酸的胍基保持未反应，其中R是一种选自维生素类和类维生素A的有机分子，其中该杂聚体穿过皮肤的流量大于单独的精氨酸。
16.权利要求15的用途，其中所述有益效果是促进毛囊中的血管生成。
17.权利要求15的用途，其中所述有益效果是减少皮肤老化的迹象。
18.权利要求15的用途，其中所述有益效果是减轻粉刺的症状。
19.权利要求15的用途，其中所述有益效果是减少或防止皮肤暴露于阳光所造成的损伤。
20.权利要求15的用途，其中所述有益效果是减少皮肤上细纹和皱纹的出现。
21.权利要求15的用途，其中所述有益效果是减少腺体分泌。
22.权利要求15的用途，其中所述有益效果是提供给皮肤一种抗氧化剂。
23.权利要求15的用途，其中所述组合物被用于使皮肤纹理光滑。
24.权利要求15的用途，其中所述组合物被用于提供给皮肤湿润和润滑的好处。
CN200680052843XA 2005-12-30 2006-12-28 局部给药的精氨酸杂聚体 Active CN101431989B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75520305P 2005-12-30 2005-12-30
US60/755,203 2005-12-30
PCT/US2006/062680 WO2007079394A2 (en) 2005-12-30 2006-12-28 Arginine heteromers for topical administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101431989A CN101431989A (zh) 2009-05-13
CN101431989B true CN101431989B (zh) 2011-11-23

Family

ID=38228943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200680052843XA Active CN101431989B (zh) 2005-12-30 2006-12-28 局部给药的精氨酸杂聚体

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8815954B2 (zh)
EP (1) EP1978971A4 (zh)
JP (2) JP5572318B2 (zh)
KR (1) KR101496373B1 (zh)
CN (1) CN101431989B (zh)
AU (1) AU2006332523A1 (zh)
BR (1) BRPI0620811A2 (zh)
CA (1) CA2635784C (zh)
HK (1) HK1133816A1 (zh)
IL (1) IL192511A (zh)
NZ (1) NZ569535A (zh)
WO (1) WO2007079394A2 (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080248130A1 (en) * 2007-04-05 2008-10-09 Matthias Rath Composition and Method For the Promotion of Hair Growth on a mammal
FR2925491B1 (fr) * 2007-12-19 2010-09-03 Oz Biosciences Sas Nouvelle classe de lipides cationiques pour le transport d'agents actifs dans les cellules
WO2011040071A1 (ja) 2009-09-29 2011-04-07 株式会社資生堂 抗酸化組成物
CN103732224B (zh) * 2011-06-08 2016-06-01 Sk化学公司 用于眼睫毛生长的组合物
US10202338B2 (en) 2011-06-21 2019-02-12 Evologie Llc Topical compositions for the treatment of dermatological disorders
JP6054102B2 (ja) * 2012-08-31 2016-12-27 株式会社ファンケル 一酸化窒素産生促進又は誘導剤
DE102013215580A1 (de) 2013-08-07 2015-02-12 Orgentec Diagnostika Gmbh 25-OH Vitamin D Derivate zur Bestimmung von Vitamin D Metaboliten
JP6469518B2 (ja) * 2015-05-14 2019-02-13 丸善製薬株式会社 血管新生促進剤
MA45491A (fr) * 2016-06-27 2019-05-01 Juno Therapeutics Inc Épitopes à restriction cmh-e, molécules de liaison et procédés et utilisations associés
CN110225899A (zh) * 2016-10-25 2019-09-10 水科学公司 保持种植地土壤养分的方法和组合物
CN112778247A (zh) * 2021-01-28 2021-05-11 中山大学 一种精氨酸抗坏血酸酯及制备方法及其在慢性创伤修复中的应用

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4101549A (en) 1976-05-26 1978-07-18 Hoffmann-La Roche Inc. Aminophenyl esters of 5-carboxyalkyl barbituric acids
US4877805A (en) 1985-07-26 1989-10-31 Kligman Albert M Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids
JPS58203982A (ja) 1982-05-24 1983-11-28 Shiseido Co Ltd ビタミンｅ−アミノ酸エステル類およびその製造方法
US4888342A (en) 1984-05-16 1989-12-19 Kligman Albert M Methods for treatment of sundamaged human skin with retinoids
US5362418A (en) * 1985-12-23 1994-11-08 Kao Corporation Gel-like emulsion and O/W emulsion obtained from the gel-like emulsion
MY101125A (en) * 1985-12-23 1991-07-31 Kao Corp Gel-like emulsion and o/w emulsions obtained from gel-like emulsion
US5264578A (en) 1987-03-20 1993-11-23 Allergan, Inc. Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity
US5602130A (en) 1987-03-20 1997-02-11 Allergan Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity
HU199775B (en) * 1988-03-09 1990-03-28 Nagy Peter Literati Process for production of formed by fatty acids salts of amin acids and medical compositions containing them
AU636595B2 (en) 1989-01-19 1993-05-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Method for the treatment or prevention of intrinsically aged skin with retinoids
US5272156A (en) 1989-09-19 1993-12-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5399561A (en) 1989-09-19 1995-03-21 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5183827A (en) 1989-09-19 1993-02-02 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity
US5264456A (en) 1989-12-29 1993-11-23 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity
US5648563A (en) 1991-04-09 1997-07-15 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Retro-alpha-retinol derivative and uses of retro-alpha-retinol
US5668175A (en) 1991-08-23 1997-09-16 The Salk Institute For Biological Studies Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like retinoids
JP2990624B2 (ja) * 1991-10-21 1999-12-13 味の素株式会社 油溶性ｎ−長鎖アシル中性アミノ酸エステル及びそれらを含む香粧品及び外用医薬基剤
EP0626955A1 (en) 1992-02-11 1994-12-07 Allergan, Inc. Heteroaryl substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5399586A (en) 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
US5475022A (en) 1993-10-18 1995-12-12 Allergan, Inc. Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity
EP0659765A3 (en) 1993-12-21 1995-09-27 Akzo Nobel Nv Immunorealitive Apo (a) peptides.
FR2714382B1 (fr) 1993-12-27 1996-02-02 Roussel Uclaf Phospholipides vecteur de molécule active, leur préparation et leur utilisation dans des compositions cosmétiques ou dermatologiques.
US5426118A (en) 1993-12-30 1995-06-20 Allergan, Inc. [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity
US5451605A (en) 1993-12-30 1995-09-19 Allergan, Inc. 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5470999A (en) 1993-12-30 1995-11-28 Allergan, Inc. Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity
US5648385A (en) 1994-01-03 1997-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like compounds
US5498755A (en) 1994-08-23 1996-03-12 Chandraratna; Roshantha A. Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity
US5618931A (en) 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted dihydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5599967A (en) 1994-12-29 1997-02-04 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl of heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5648514A (en) 1994-12-29 1997-07-15 Allergan Substituted acetylenes having retinoid-like biological activity
US5514825A (en) 1994-12-29 1996-05-07 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a 5 substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5556996A (en) 1994-12-29 1996-09-17 Allergan Oxiranyls disubstituted with a phenyl group and a substituted chromanyl or tetrahydroquinolinyl group having retinoid like activity
US5618943A (en) 1994-12-29 1997-04-08 Allergan Acetylenes disubstituted with a 5 OXO substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity
US5534641A (en) 1994-12-29 1996-07-09 Allergan Acetylenes disubstituted with 2-tetrahydropyranoxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity
US5559248A (en) 1995-04-05 1996-09-24 Bristol-Myers Squibb Co. Retinoid-like heterocycles
US5616712A (en) 1995-05-16 1997-04-01 Allergan Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-thio-1,2,3,4-tetrahdroquinolinyl, 2-alkylthio-3,4-dihydroquinolinyl or 2-alkoxy-3,4-dihydroquinolinyl group having retinoid-like biological activity
US5675033A (en) 1995-06-06 1997-10-07 Allergan 2,4-pentadienoic acid derivatives having retinoid-like biological activity
FR2737408B1 (fr) 1995-07-31 1997-09-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de bradykinine dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue
FR2740453B1 (fr) 1995-10-27 1998-01-16 Bieurope Melanges peptidiques, leur preparation et compositions cosmetiques les contenant
AU7598596A (en) 1995-11-01 1997-05-22 Allergan, Inc. Sulfides, sulfoxides and sulfones disubstituted with a tetrahydronaphthalenyl, chromanyl, thiochromanyl or tetrahydroquinolinyl and substituted phenyl or heteroaryl group, having retinoid-like biological activity
US5663357A (en) 1995-11-22 1997-09-02 Allergan Substituted heteroarylamides having retinoid-like biological activity
US5675024A (en) 1995-11-22 1997-10-07 Allergan Aryl or heteroaryl amides of tetrahydronaphthalene, chroman, thiochroman and 1,2,3,4,-tetrahydroquinoline carboxylic acids, having an electron withdrawing substituent in the aromatic or heteroaromatic moiety, having retinoid-like biological activity
US5688957A (en) 1995-12-29 1997-11-18 Allergan (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!aryl and (3"-thioxacyclohex-1"-enyl)!-but-3'-ene-1'-ynyl!heteroaryl carboxylic acids and esters having retinoid-like biological activity
JP4020989B2 (ja) 1996-03-06 2007-12-12 株式会社ノエビア 血流促進剤及びこれを配合して成る皮膚外用剤
IL120959A (en) 1997-05-30 2001-09-13 Creoscitex Corp Ltd Dynamic latches for plating plates with an outer drum
DE69841481D1 (de) 1997-09-17 2010-03-18 Strategic Science & Technologi Verabreichung von arginin zur erwärmung von kaltem/kühlem gewebe
JP2000128725A (ja) * 1998-10-19 2000-05-09 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
EP2269654A3 (en) 1999-08-24 2011-04-13 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
CN1396908A (zh) 2000-01-28 2003-02-12 宝洁公司 美味的精氨酸化合物及其用于心血管健康的应用
JP3888576B2 (ja) 2001-06-06 2007-03-07 味の素株式会社 新規化粧料組成物
US6864386B1 (en) 2001-11-21 2005-03-08 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated compounds
CA2469336C (en) * 2001-12-11 2013-06-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Guanidinium transport reagents and conjugates
WO2003072039A2 (en) 2002-02-22 2003-09-04 Essentia Biosystems, Inc. Cosmetic formulations containing l-arginine oligomers
JP2008515770A (ja) 2004-07-09 2008-05-15 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． レチノイン酸のアミノ、アミノ酸またはペプチド結合体
DE202004016689U1 (de) 2004-10-27 2004-12-30 Maindok, Friedrich Kosmetische Zubereitung

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0620811A2 (pt) 2011-11-22
US20070265233A1 (en) 2007-11-15
KR20080090478A (ko) 2008-10-08
WO2007079394A3 (en) 2008-11-13
IL192511A0 (en) 2009-08-03
US20090214452A1 (en) 2009-08-27
CA2635784A1 (en) 2007-07-12
NZ569535A (en) 2011-12-22
EP1978971A4 (en) 2012-03-28
CA2635784C (en) 2012-06-12
CN101431989A (zh) 2009-05-13
EP1978971A2 (en) 2008-10-15
US8628756B2 (en) 2014-01-14
WO2007079394A2 (en) 2007-07-12
JP2013028633A (ja) 2013-02-07
JP2009526753A (ja) 2009-07-23
US8815954B2 (en) 2014-08-26
JP5572318B2 (ja) 2014-08-13
KR101496373B1 (ko) 2015-02-26
AU2006332523A1 (en) 2007-07-12
IL192511A (en) 2013-07-31
HK1133816A1 (en) 2010-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101431989B (zh) 局部给药的精氨酸杂聚体
JP4229842B2 (ja) Ｌ−アルギニンオリゴマーを含む化粧品処方
CA2444282C (en) Preparation for hair and/or scalp
US20020044913A1 (en) Cosmetics to support skin metabolism
AU2020273346B2 (en) Methods and compositions for topical delivery for skin care
JP2003306446A (ja) 皮膚老化防止剤及び／又はニキビ改善剤キット
US20100286257A1 (en) Methods Of Use Of Nitroalkane Compositions In Dermatologic Applications To Prevent or Treat Skin Aging
US20100286271A1 (en) Nitro-alkyl Compound Compositions
JP2021050238A (ja) ざ瘡の処置のためのアンモニア酸化細菌
US20090197819A1 (en) Compositions for improving and repairing skin
US20090232750A1 (en) Compositions for indoor tanning
US20080057138A1 (en) Restorative skin cream
WO2002011717A9 (en) Cosmetics to support skin metabolism
JP2003040729A (ja) 皮膚化粧用組成物における５’−デオキシ−５’−メチルチオアデノシンの使用
AU2013201936A1 (en) Arginine heteromers for topical administration
MX2008008557A (es) Heteromeros de arginina para administracion topica
JP2003267864A (ja) 養毛・育毛剤
CN115536743A (zh) 乳铁蛋白的衍生肽及其促进及/或增加油脂生成的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1133816

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1133816

Country of ref document: HK