JP4020989B2 - 血流促進剤及びこれを配合して成る皮膚外用剤 - Google Patents
血流促進剤及びこれを配合して成る皮膚外用剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は経時安定性、安全性、経皮吸収性及び細胞膜親和性に優れた血流促進剤及びそれを有効成分として配合した皮膚外用剤、化粧料特に老化防止用化粧料、頭皮用化粧料、養毛・育毛剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、美肌作用を有するものとして種々の成分が皮膚外用剤及び化粧料に用いられてきた。この中で、血流促進剤は、真皮及び表皮細胞への血流を促進することにより、真皮線維芽細胞を賦活化してしわの発生を防止したり、しわの改善効果を発揮したり、皮膚細胞層への栄養成分や水分を充分に補給し組織内からエモリエント効果，保湿効果を発揮したり、新陳代謝が活発になることによりくすみを改善する効果を発揮する。
【０００３】
また、ふけ、かゆみ、脱毛等の頭皮にかかる種々の疾患の原因のひとつとして、頭皮の血流不良が指摘されており、血流促進効果を有する皮膚外用剤の適用がなされてきた。
【０００４】
さらに、養毛・育毛を目的とする養毛・育毛剤には、従来から酢酸ｄｌ−α−トコフェロールなどの合成化学物質やセンブリ抽出液等の血流促進剤が有効成分として用いられてきた。
【０００５】
一方、Ｌ−アルギニンは、ＮＯ合成酵素と反応し、血流促進効果を有するＮＯラジカルを生成することが知られている（化学と工業，Vol.４８No.５，１９９５）。そこで、アルギニン及びそのアルキルエステルを有効成分とする養毛剤（ＷＯ９４／０９７５０）、アルギニン及びそのエステルを配合した化粧料（ＷＯ９５／１５１４７）が開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Ｌ−アルギニンは塩基性のアミノ酸であり、血流促進剤等の有効成分として使用するには、経皮で皮膚刺激の原因となったり、安定な製剤が得られない等の問題があった。
【０００７】
さらに、Ｌ−アルギニンは、水溶性の性質を有しているため、細胞膜透過性が低く、皮膚外用剤等の製剤に配合して経皮投与を行っても、有効量のＬ−アルギニンを配合することは困難であった。
【０００８】
そこで、本発明はこのような課題を解決し、経皮投与した場合の安全性及び経時安定性が良好で、高い細胞膜親和性を有し、経皮吸収性に優れた血流促進剤、皮膚外用剤、老化防止用化粧料、頭皮用化粧料、養毛・育毛剤を得ることを目的とした。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題を解決するため本発明においては、Ｌ−アルギニンの炭素数６〜２０のアルキル若しくはアルケニルエステル、リン脂質エステル、スフィンゴシン及びその誘導体のエステル、糖脂質エステル、糖エステル、ステロールエステルを有効成分とする血流促進剤を用いた。
【００１０】
Ｌ−アルギニンのアルキル若しくはアルケニルエステルに用いられるアルキル基，アルケニル基としては、炭素数６〜２０の分岐又は直鎖のアルキル基若しくはアルケニル基が挙げらる。このようなＬ−アルギニンのアルキルエステルとしては、Ｌ−アルギニンオクチルエステルのような直鎖脂肪族エステル、Ｌ−アルギニンイソステアリルエステルのような分岐鎖脂肪族エステル、Ｌ−アルギニンフェニルエチルエステルのようなフェニルアルキルエステル等が、アルケニルエステルとしてはＬ−アルギニンオレイルエステル等が例示される。
【００１１】
Ｌ−アルギニンのリン脂質エステルに用いられるリン脂質としては、ホスファチジン酸，ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルセリン，ホスファチジルイノシトール，ホスファチジルグリセロール，ホスファチジルコリン等のグリセロリン脂質があげられる。
【００１２】
さらに、Ｌ−アルギニンのリン脂質エステルに用いられるリン脂質としては、スフィンゴミエリン，セラミドホスホエタノールアミン，セラミドホスホイノシトールのようなスフィンゴリン脂質を用いることもできる。
【００１３】
Ｌ−アルギニンの糖脂質エステルに用いられる糖脂質としては、グリセロ糖脂質，スフィンゴ糖脂質のいずれでも良い。グリセロ糖脂質としては、モノアシルグリコシルグリセロール，ジアシルガラクトシルグリセロール，グルコサミニルホスファチジルグリセロール等が、また、スフィンゴ糖脂質の例としては、セレブロシド類，スルファチド類，セラミドオリゴヘキソシド類，グロボシド類，ガングリオシド類等が挙げられる。
【００１４】
Ｌ−アルギニンの糖エステルに用いられる糖としては、細胞膜親和性の点から単糖類又は二糖類〜三糖類くらいのオリゴ糖が好ましい。本発明の目的には、エリスロース，トレオース等のテトロース類、アラビノース，キシロース，リボース等のペントース類、ガラクトース，グルコース，マンノース，プシコース，フルクトース等のヘキソース類、N-アセチルガラクトサミン，N-アセチルグルコサミン，マンノサミン等のアミノ糖類、マルトース，ラクトース，ショ糖，セロビオース等の二糖類、セロトリオース等の三糖類などが例示される。
【００１５】
Ｌ−アルギニンのステロールエステルに用いられるステロールとしては、動物起源のもの，植物起源のもの及び合成によるもののいずれを用いても良い。かかるステロールとしては、コレステロール，ラノステロール，フィトステロール，シトステロール，スチグマステロール，カンペステロール，デスモステロール及びこれらステロールの誘導体等を挙げることができる。
【００１６】
以上例示したアルギニンのエステル類は、従来公知のエステル化反応又はエステル交換反応により合成することができる。
【００１７】
たとえば、Ｌ−アルギニンのホスファチジルエステルは、ホスホリパーゼＡ１によるエステル交換反応により、効率よくホスファチジン酸の１位にエステル結合させることができる。
【００１８】
また、Ｌ−アルギニンの糖エステルは、たとえばＬ−アルギニンをエステル化し、これと糖とを水酸化ナトリウム等のアルカリ触媒存在下にて反応させ、エステル交換反応等により合成することができる。なお、副生成物のアルコールを系から除去すると、反応を効率よく進ませることができる。
【００１９】
さらに、Ｌ−アルギニンのステロールエステルは、たとえば無触媒又はパラトルエンスルホン酸，塩化スズ等の触媒の存在下に、Ｌ−アルギニン及びステロールの混合物を約１００〜２５０℃程度に加熱すればよい。この反応の終点は、酸価を測定することにより知ることができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明において、上記Ｌ−アルギニンエステルを有効成分とする血流促進剤の皮膚外用剤，化粧料，養毛剤等への配合量は、０．１〜５重量％が適当である。
【００２１】
本発明にかかる皮膚外用剤，化粧料，養毛剤等は、ローション，油剤，乳剤，クリーム，軟膏等の剤型を、またボトル，ジャー，チューブ，フォーム，ゲル，スプレー等の形態をとることができる。また、本発明における皮膚外用剤等の適用部位は、顔面及び頭皮のみならず、肩，腕，腹，背中，脚部等全身に使用できる。
【００２２】
本発明においてはさらに必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬品等に一般に用いられている各種成分、すなわち、アボカド油，パーム油，ピーナッツ油，コメヌカ油，ホホバ油，オレンジラフィー油，マカデミアナッツ油，スクワラン，月見草油，セサミ油，サンフラワー油，サフラワー油，キャローラ油，カルナウバワックス，パラフィンワックス，ラノリン，リンゴ酸ジイソステアリル，イソステアリルアルコール，流動パラフィン等の油分、グリセリン，ジグリセリン，ポリグリセリン，ソルビット，ポリエチレングリコール，1,3-ブチレングリコール，コラーゲン，ヒアルロン酸等の保湿剤、ビタミンＡ油，レチノール，酢酸レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン，酪酸リボフラビン等のビタミンＢ2類、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ6類、Ｌ−アスコルビン酸，Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム，Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム，パントテニルアルコール，パントテニルエチルエーテル，アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロール，コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン酸，ニコチン酸アミド，ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、α−トコフェロール，酢酸トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビタミン類、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等のベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸，パラアミノ安息香酸エチル，パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等のパラアミノ安息香酸誘導体、パラメトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシル，ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル等のメトキシ桂皮酸誘導体類、サリチル酸オクチル，サリチル酸ミリスチル等のサリチル酸誘導体、ウロカニン酸、４−tert−ブチルー４'ーメトキシジベンゾイルメタン、２−（２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等の紫外線吸収剤、グアガム，ローカストビーンガム，カラギーナン，クインスシード，ペクチン，マンナン等の植物系天然多糖類、キサンタンガム，デキストラン，カードラン等の微生物系天然多糖類、ゼラチン，カゼイン，アルブミン，コラーゲン等の動物系高分子、メチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロース等のセルロース系半合成高分子、可溶性デンプン，カルボキシメチルデンプン，メチルデンプン等のデンプン系半合成高分子、アルギン酸プロピレングリコールエステル，アルギン酸塩等のアルギン酸系半合成高分子、ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，カルボキシビニルポリマー，ポリアクリル酸ナトリウム，ポリエチレンオキサイド等の合成高分子、ベントナイト，ラポナイト，コロイダルアルミナ等の無機物系高分子等の水溶性高分子、ジブチルヒドロキシトルエン，ブチルヒドロキシアニソール，没食子酸エステル等の酸化防止剤、高級脂肪酸石鹸，アルキル硫酸エステル塩，ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩，アシルメチルタウリン塩，アルキルエーテルリン酸エステル塩，アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム，塩化ジアルキルジメチルアンモニウム，塩化ベンザルコニウム等のカチオン界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン，アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン，２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインなどの両性界面活性剤、ポリオキシエチレン型ノニオン界面活性剤、アルコールエステル型ノニオン界面活性剤等の界面活性剤、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩，ポリリン酸ナトリウム，クエン酸，メタリン酸ナトリウム，コハク酸，グルコン酸等の金属イオン封鎖剤、胎盤抽出物，ソウハクヒエキス，グルタチオン，コウジ酸及びその誘導体類，ハイドロキノン配糖体等のハイドロキノン及びその誘導体類等の美白剤、グリチルリチン酸，グリチルレチン酸，アラントイン，アズレン，ヒドロコルチゾン，ε−アミノカプロン酸等の抗炎症剤、酸化亜鉛，アラントインヒドロキシアルミニウム，塩化アルミニウム，タンニン酸，クエン酸，乳酸等の収れん剤、ミノキシジル，セファランチン，塩化カルプロニウム，ノニル酸バニルアミド等の育毛・養毛成分、メントール，カンフル等の清涼化剤、塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、エストラジオール，エストロン，エチニルエストラジオール等の皮脂抑制剤、サリチル酸，レゾルシン等の角質剥離・溶解剤、パラヒドロキシ安息香酸エチル，パラヒドロキシ安息香酸メチル，パラヒドロキシ安息香酸ブチル，パラヒドロキシ安息香酸プロピル，エチレングリコールモノフェニルエーテル等の抗菌防腐剤、グリセリン，カンファー等の温感剤、α−ヒドロキシ酸類等が配合できる。
【００２３】
さらに、細胞賦活，保湿，血行促進，抗炎症，収れん，抗菌，抗酸化，皮脂抑制作用等の生理活性を有するアルニカ，アロエ，イタドリ，イラクサ，ウイキョウ，エンメイソウ，オウバク，オランダガラシ，カキドオシ，カミツレ，カンゾウ，キナ，キンギンカ，キュウリ，クジン，ゲンチアナ，ゲンノショウコ，ゴボウ，コウスイハッカ，サンショウ，ジュウヤク，ショウキョウ，シラカンバ，スギナ，セイヨウキズタ，セイヨウノコギリソウ，セージ，センブリ，タイム，チョウジ，チンピ，トウガラシ，トウキンセンカ，トウキ，トウヒ，ニンジン，ニンニク，ノイチゴ，パセリ，ハッカ，ハマボウフウ，ハマメリス，バラ，フキタンポポ，ヘンナ，ボダイジュ，ホップ，ホホバ，マルメロ，マロニエ，ヤグルマギク，ヤドリギ，ユーカリ，ユキノシタ，ユリ，ラベンダー，ローズマリー等の植物抽出物及びこれらの抽出物の分画，精製物を血流促進剤と併用することにより、相乗効果を発揮する。
【００２４】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
［実施例１］液状皮膚外用剤
(1)グリセリン ５．０(重量％)
(2)プロピレングリコール ４．０
(3)エタノール １０．０
(4)Ｌ−アルギニン
ホスファチジルセリンエステル ０．５
(5)精製水 ８０．５
(4)を(3)に溶解して(5)に加え、(1),(2)を順次添加し、混合，均一化する。
【００２６】
［実施例２］化粧水
(1)1,3-ブチレングリコール ３．０(重量％)
(2)ソルビトール ２．０
(3)エタノール １０．０
(4)カルボキシビニルポリマー１重量％水溶液 １０．０
(5)Ｌ−アルギニンラウリルエステル ０．３
(6)香料 ０．１
(7)精製水 ７４．６
(6)を(3)に溶解して(7)に加え、(1),(2),(5)を順次添加して混合した後、(4)を加え、混合，均一化する。
【００２７】
［実施例３］Ｏ／Ｗ型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．０(重量％)
(2)ステアリルアルコール １５．０
(3)ラウリル硫酸ナトリウム １．０
(4)パラオキシ安息香酸ブチル ０．１
(5)Ｌ−アルギニンコレステロールエステル ０．５
(6)精製水 ５８．４
(1)〜(4)の油相成分を混合し７５℃に加熱して溶解，均一化する。７５℃に加熱した(6)に油相成分を添加して乳化し、冷却後４０℃にて(5)を添加，混合，均一化する。
【００２８】
［実施例４］Ｏ／Ｗ乳化型美容液
(1)スクワラン ５．０(重量％)
(2)白色ワセリン ２．０
(3)ミツロウ ０．５
(4)ソルビタンセスキオレエート ０．８
(5)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20EO) １．２
(6)プロピレングリコール ５．０
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(8)精製水 ５９．８
(9)カルボキシビニルポリマー1.0重量％水溶液 ２０．０
(10)水酸化カリウム ０．１
(11)エタノール ５．０
(12)Ｌ−アルギニンガラクトセレブロシド ０．３
(13)香料 ０．２
(1)〜(5)の油相成分を混合し７５℃に加熱して溶解，均一化する。一方(6)〜(8)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、前記の油相成分を添加して予備乳化する。(9)を添加した後ホモミキサーにて均一に乳化し、(10)を加えてｐＨを調整する。冷却後４０℃にて(11)〜(13)を添加，混合，均一化する。
【００２９】
［実施例５］Ｗ／Ｏ乳化型クリーム
(1)ミツロウ ３．０(重量％)
(2)吸着精製ラノリン １０．０
(3)スクワラン ３０．０
(4)固形パラフィン ２．０
(5)マイクロクリスタリンワックス ５．０
(6)アジピン酸ヘキシルデシル １０．０
(7)セスキオレイン酸ソルビタン ３．５
(8)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(50EO) １．０
(9)1,3-ブチレングリコール ５．０
(10)精製水 ２９．３
(11)パラオキシ安息香酸メチル ０．２
(12)Ｌ−アルギニンオクチルエステル １．０
(1)〜(8)の油相成分を混合し７５℃に加熱して溶解，均一化する。一方(9)〜(11)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、前記の油相成分に添加してホモミキサーにて均一に乳化する。冷却後４０℃にて(12)を添加，混合する。
【００３０】
［実施例６］Ｏ／Ｗ乳液
(1)ミツロウ ０．７(重量％)
(2)スクワラン ５．０
(3)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(50EO) ２．０
(4)精製水 ６１．８
(5)1,3-ブチレングリコール ５．０
(6)パラオキシ安息香酸メチル ０．２
(7)1%カルボキシメチルセルロース水溶液 ２０．０
(8)エタノール ５．０
(9)Ｌ−アルギニングルコシド ０．３
(1)〜(3)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、(4)〜(6)を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに上記油相成分を添加して予備乳化した後、(7)を加えてホモミキサーにて均一に乳化する。その後冷却し、４０℃で、(8),(9)を添加する。
【００３１】
［実施例７］ローションタイプ養毛剤
(１)１，３−ブチレングリコール ２．０(重量％)
(２)グリセリン １．０
(３)塩化ステアリルトリメチルアンモニウム ０．５
(４)メチルフェニルポリシロキサン １．０
(５)コラーゲン加水分解物 １．０
(６)エタノール ５０．０
(７)パラオキシ安息香酸メチル ０．２
(８)精製水 ４３．８
(11)Ｌ−アルギニンリゾホスファチジン酸エステル ０．５
(１)〜(12)の全成分を混合均一化する。
【００３２】
本発明の実施例及び、Ｌ−アルギニンエステルを等モルのＬ−アルギニンに置き換えた比較例を用いて、マウスの血流促進効果の測定を行った。剃毛したマウス背部に実施例及び比較例を塗布し、塗布前及び塗布後１５分後の血流量の測定を行った。結果を表１に示した。その結果、Ｌ−アルギニンをエステル化して配合した実施例は、比較例よりも１．５倍程度の血流促進効果を有していた。このことにより、Ｌ−アルギニンをエステル化して配合することで、Ｌ−アルギニンの経皮透過性が高まり、少量の配合で、有効な血流促進効果が得られることがわかった。
【表１】
【００３３】
実施例２及び実施例２のＬ−アルギニンエステルを精製水に置き換えた比較例Ａ、Ｌ−アルギニンエステルを等モルのＬ−アルギニンに置き換えた比較例Ｂを用いて官能評価を行った。官能評価は、シワ等の老化症状の気になるパネル各１０人に実施例２及び比較例Ａ，Ｂをそれぞれ１日２回，３カ月間連続使用してもらい、３カ月後の肌状態についてアンケート調査を行った。官能評価の結果を表２に示した。評価結果は、各項目の回答人数で示した。
【００３４】
【表２】
官能評価の結果、実施例２ではほとんどのパネルで、シワ，ハリ，ツヤ，タルミに改善効果が認められた。一方比較例Ａでは、効果があるとしたパネルの数はどの項目でも２０％未満であり 老化症状改善効果はほとんど認められなかった。Ｌ−アルギニンを配合した比較例Ｂでは、改善効果があると回答したパネルの数は５０％程度に増加していたが、実施例２の改善効果にははるかに及ばない結果となった。このことにより、Ｌ−アルギニンをエステル化して配合することにより、シワ，ハリ，ツヤ，タルミ等の皮膚老化症状を改善する効果が飛躍的に向上することが示された。
【００３５】
また、実施例７のローションタイプ養毛剤について、マウスを用いて養毛効果試験を行った。休止期にあるＣ３系マウス（１群５匹）の背部を剃毛し、実施例７のローションタイプ養毛剤をそれぞれ１日１回塗布し、剃毛後２０日における再生毛面積比（再生毛面積／剃毛面積）を測定した。比較例として、Ｌ−アルギニンエステルを等モルのＬ−アルギニンに置き換えてローションタイプ育毛剤を調製し、実施例と同様の操作を行った。結果を表３に示した。
【００３６】
【表３】
表３に示す結果より明らかなように、本発明の実施例７の再生毛面積比は、０．８以上の値を示しており、比較例に比べ、顕著な毛の再生が見られることがわかる。
【００３７】
なお、上記の使用期間において、実施例を使用した群において、痛み、痒み等の皮膚刺激やアレルギー反応等の皮膚症状を訴えたパネラーはいなかった。また、乳化状態の悪化や配合成分の沈降，変質等も認められなかった。
【００３８】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、Ｌ−アルギニンエステルを血流促進剤として配合することにより、非常に優れた老化防止効果及び養毛効果を発揮する皮膚外用剤を提供することができる。本発明に係る皮膚外用剤においては、有効成分であるＬ−アルギニンが良好に経皮吸収され、表皮基底層からさらには真皮にまで到達でき、低濃度の配合で優れた老化防止効果及び養毛効果を示すものと考えられる。
【発明の属する技術分野】
本発明は経時安定性、安全性、経皮吸収性及び細胞膜親和性に優れた血流促進剤及びそれを有効成分として配合した皮膚外用剤、化粧料特に老化防止用化粧料、頭皮用化粧料、養毛・育毛剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、美肌作用を有するものとして種々の成分が皮膚外用剤及び化粧料に用いられてきた。この中で、血流促進剤は、真皮及び表皮細胞への血流を促進することにより、真皮線維芽細胞を賦活化してしわの発生を防止したり、しわの改善効果を発揮したり、皮膚細胞層への栄養成分や水分を充分に補給し組織内からエモリエント効果，保湿効果を発揮したり、新陳代謝が活発になることによりくすみを改善する効果を発揮する。
【０００３】
また、ふけ、かゆみ、脱毛等の頭皮にかかる種々の疾患の原因のひとつとして、頭皮の血流不良が指摘されており、血流促進効果を有する皮膚外用剤の適用がなされてきた。
【０００４】
さらに、養毛・育毛を目的とする養毛・育毛剤には、従来から酢酸ｄｌ−α−トコフェロールなどの合成化学物質やセンブリ抽出液等の血流促進剤が有効成分として用いられてきた。
【０００５】
一方、Ｌ−アルギニンは、ＮＯ合成酵素と反応し、血流促進効果を有するＮＯラジカルを生成することが知られている（化学と工業，Vol.４８No.５，１９９５）。そこで、アルギニン及びそのアルキルエステルを有効成分とする養毛剤（ＷＯ９４／０９７５０）、アルギニン及びそのエステルを配合した化粧料（ＷＯ９５／１５１４７）が開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、Ｌ−アルギニンは塩基性のアミノ酸であり、血流促進剤等の有効成分として使用するには、経皮で皮膚刺激の原因となったり、安定な製剤が得られない等の問題があった。
【０００７】
さらに、Ｌ−アルギニンは、水溶性の性質を有しているため、細胞膜透過性が低く、皮膚外用剤等の製剤に配合して経皮投与を行っても、有効量のＬ−アルギニンを配合することは困難であった。
【０００８】
そこで、本発明はこのような課題を解決し、経皮投与した場合の安全性及び経時安定性が良好で、高い細胞膜親和性を有し、経皮吸収性に優れた血流促進剤、皮膚外用剤、老化防止用化粧料、頭皮用化粧料、養毛・育毛剤を得ることを目的とした。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題を解決するため本発明においては、Ｌ−アルギニンの炭素数６〜２０のアルキル若しくはアルケニルエステル、リン脂質エステル、スフィンゴシン及びその誘導体のエステル、糖脂質エステル、糖エステル、ステロールエステルを有効成分とする血流促進剤を用いた。
【００１０】
Ｌ−アルギニンのアルキル若しくはアルケニルエステルに用いられるアルキル基，アルケニル基としては、炭素数６〜２０の分岐又は直鎖のアルキル基若しくはアルケニル基が挙げらる。このようなＬ−アルギニンのアルキルエステルとしては、Ｌ−アルギニンオクチルエステルのような直鎖脂肪族エステル、Ｌ−アルギニンイソステアリルエステルのような分岐鎖脂肪族エステル、Ｌ−アルギニンフェニルエチルエステルのようなフェニルアルキルエステル等が、アルケニルエステルとしてはＬ−アルギニンオレイルエステル等が例示される。
【００１１】
Ｌ−アルギニンのリン脂質エステルに用いられるリン脂質としては、ホスファチジン酸，ホスファチジルエタノールアミン，ホスファチジルセリン，ホスファチジルイノシトール，ホスファチジルグリセロール，ホスファチジルコリン等のグリセロリン脂質があげられる。
【００１２】
さらに、Ｌ−アルギニンのリン脂質エステルに用いられるリン脂質としては、スフィンゴミエリン，セラミドホスホエタノールアミン，セラミドホスホイノシトールのようなスフィンゴリン脂質を用いることもできる。
【００１３】
Ｌ−アルギニンの糖脂質エステルに用いられる糖脂質としては、グリセロ糖脂質，スフィンゴ糖脂質のいずれでも良い。グリセロ糖脂質としては、モノアシルグリコシルグリセロール，ジアシルガラクトシルグリセロール，グルコサミニルホスファチジルグリセロール等が、また、スフィンゴ糖脂質の例としては、セレブロシド類，スルファチド類，セラミドオリゴヘキソシド類，グロボシド類，ガングリオシド類等が挙げられる。
【００１４】
Ｌ−アルギニンの糖エステルに用いられる糖としては、細胞膜親和性の点から単糖類又は二糖類〜三糖類くらいのオリゴ糖が好ましい。本発明の目的には、エリスロース，トレオース等のテトロース類、アラビノース，キシロース，リボース等のペントース類、ガラクトース，グルコース，マンノース，プシコース，フルクトース等のヘキソース類、N-アセチルガラクトサミン，N-アセチルグルコサミン，マンノサミン等のアミノ糖類、マルトース，ラクトース，ショ糖，セロビオース等の二糖類、セロトリオース等の三糖類などが例示される。
【００１５】
Ｌ−アルギニンのステロールエステルに用いられるステロールとしては、動物起源のもの，植物起源のもの及び合成によるもののいずれを用いても良い。かかるステロールとしては、コレステロール，ラノステロール，フィトステロール，シトステロール，スチグマステロール，カンペステロール，デスモステロール及びこれらステロールの誘導体等を挙げることができる。
【００１６】
以上例示したアルギニンのエステル類は、従来公知のエステル化反応又はエステル交換反応により合成することができる。
【００１７】
たとえば、Ｌ−アルギニンのホスファチジルエステルは、ホスホリパーゼＡ１によるエステル交換反応により、効率よくホスファチジン酸の１位にエステル結合させることができる。
【００１８】
また、Ｌ−アルギニンの糖エステルは、たとえばＬ−アルギニンをエステル化し、これと糖とを水酸化ナトリウム等のアルカリ触媒存在下にて反応させ、エステル交換反応等により合成することができる。なお、副生成物のアルコールを系から除去すると、反応を効率よく進ませることができる。
【００１９】
さらに、Ｌ−アルギニンのステロールエステルは、たとえば無触媒又はパラトルエンスルホン酸，塩化スズ等の触媒の存在下に、Ｌ−アルギニン及びステロールの混合物を約１００〜２５０℃程度に加熱すればよい。この反応の終点は、酸価を測定することにより知ることができる。
【００２０】
【発明の実施の形態】
本発明において、上記Ｌ−アルギニンエステルを有効成分とする血流促進剤の皮膚外用剤，化粧料，養毛剤等への配合量は、０．１〜５重量％が適当である。
【００２１】
本発明にかかる皮膚外用剤，化粧料，養毛剤等は、ローション，油剤，乳剤，クリーム，軟膏等の剤型を、またボトル，ジャー，チューブ，フォーム，ゲル，スプレー等の形態をとることができる。また、本発明における皮膚外用剤等の適用部位は、顔面及び頭皮のみならず、肩，腕，腹，背中，脚部等全身に使用できる。
【００２２】
本発明においてはさらに必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、化粧品、医薬品等に一般に用いられている各種成分、すなわち、アボカド油，パーム油，ピーナッツ油，コメヌカ油，ホホバ油，オレンジラフィー油，マカデミアナッツ油，スクワラン，月見草油，セサミ油，サンフラワー油，サフラワー油，キャローラ油，カルナウバワックス，パラフィンワックス，ラノリン，リンゴ酸ジイソステアリル，イソステアリルアルコール，流動パラフィン等の油分、グリセリン，ジグリセリン，ポリグリセリン，ソルビット，ポリエチレングリコール，1,3-ブチレングリコール，コラーゲン，ヒアルロン酸等の保湿剤、ビタミンＡ油，レチノール，酢酸レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン，酪酸リボフラビン等のビタミンＢ2類、塩酸ピリドキシン等のビタミンＢ6類、Ｌ−アスコルビン酸，Ｌ−アスコルビルリン酸マグネシウム，Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム，パントテニルアルコール，パントテニルエチルエーテル，アセチルパントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、エルゴカルシフェロール，コレカルシフェロール等のビタミンＤ類、ニコチン酸，ニコチン酸アミド，ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸類、α−トコフェロール，酢酸トコフェロール等のビタミンＥ類、ビタミンＰ、ビオチン等のビタミン類、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸，２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸ナトリウム等のベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸，パラアミノ安息香酸エチル，パラジメチルアミノ安息香酸オクチル等のパラアミノ安息香酸誘導体、パラメトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシル，ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル等のメトキシ桂皮酸誘導体類、サリチル酸オクチル，サリチル酸ミリスチル等のサリチル酸誘導体、ウロカニン酸、４−tert−ブチルー４'ーメトキシジベンゾイルメタン、２−（２'−ヒドロキシ−５'−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール等の紫外線吸収剤、グアガム，ローカストビーンガム，カラギーナン，クインスシード，ペクチン，マンナン等の植物系天然多糖類、キサンタンガム，デキストラン，カードラン等の微生物系天然多糖類、ゼラチン，カゼイン，アルブミン，コラーゲン等の動物系高分子、メチルセルロース，エチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロース等のセルロース系半合成高分子、可溶性デンプン，カルボキシメチルデンプン，メチルデンプン等のデンプン系半合成高分子、アルギン酸プロピレングリコールエステル，アルギン酸塩等のアルギン酸系半合成高分子、ポリビニルアルコール，ポリビニルピロリドン，カルボキシビニルポリマー，ポリアクリル酸ナトリウム，ポリエチレンオキサイド等の合成高分子、ベントナイト，ラポナイト，コロイダルアルミナ等の無機物系高分子等の水溶性高分子、ジブチルヒドロキシトルエン，ブチルヒドロキシアニソール，没食子酸エステル等の酸化防止剤、高級脂肪酸石鹸，アルキル硫酸エステル塩，ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩，アシルメチルタウリン塩，アルキルエーテルリン酸エステル塩，アシルアミノ酸塩等のアニオン界面活性剤、塩化アルキルトリメチルアンモニウム，塩化ジアルキルジメチルアンモニウム，塩化ベンザルコニウム等のカチオン界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン，アルキルアミドジメチルアミノ酢酸ベタイン，２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタインなどの両性界面活性剤、ポリオキシエチレン型ノニオン界面活性剤、アルコールエステル型ノニオン界面活性剤等の界面活性剤、エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩，ポリリン酸ナトリウム，クエン酸，メタリン酸ナトリウム，コハク酸，グルコン酸等の金属イオン封鎖剤、胎盤抽出物，ソウハクヒエキス，グルタチオン，コウジ酸及びその誘導体類，ハイドロキノン配糖体等のハイドロキノン及びその誘導体類等の美白剤、グリチルリチン酸，グリチルレチン酸，アラントイン，アズレン，ヒドロコルチゾン，ε−アミノカプロン酸等の抗炎症剤、酸化亜鉛，アラントインヒドロキシアルミニウム，塩化アルミニウム，タンニン酸，クエン酸，乳酸等の収れん剤、ミノキシジル，セファランチン，塩化カルプロニウム，ノニル酸バニルアミド等の育毛・養毛成分、メントール，カンフル等の清涼化剤、塩酸ジフェンヒドラミン，マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤、エストラジオール，エストロン，エチニルエストラジオール等の皮脂抑制剤、サリチル酸，レゾルシン等の角質剥離・溶解剤、パラヒドロキシ安息香酸エチル，パラヒドロキシ安息香酸メチル，パラヒドロキシ安息香酸ブチル，パラヒドロキシ安息香酸プロピル，エチレングリコールモノフェニルエーテル等の抗菌防腐剤、グリセリン，カンファー等の温感剤、α−ヒドロキシ酸類等が配合できる。
【００２３】
さらに、細胞賦活，保湿，血行促進，抗炎症，収れん，抗菌，抗酸化，皮脂抑制作用等の生理活性を有するアルニカ，アロエ，イタドリ，イラクサ，ウイキョウ，エンメイソウ，オウバク，オランダガラシ，カキドオシ，カミツレ，カンゾウ，キナ，キンギンカ，キュウリ，クジン，ゲンチアナ，ゲンノショウコ，ゴボウ，コウスイハッカ，サンショウ，ジュウヤク，ショウキョウ，シラカンバ，スギナ，セイヨウキズタ，セイヨウノコギリソウ，セージ，センブリ，タイム，チョウジ，チンピ，トウガラシ，トウキンセンカ，トウキ，トウヒ，ニンジン，ニンニク，ノイチゴ，パセリ，ハッカ，ハマボウフウ，ハマメリス，バラ，フキタンポポ，ヘンナ，ボダイジュ，ホップ，ホホバ，マルメロ，マロニエ，ヤグルマギク，ヤドリギ，ユーカリ，ユキノシタ，ユリ，ラベンダー，ローズマリー等の植物抽出物及びこれらの抽出物の分画，精製物を血流促進剤と併用することにより、相乗効果を発揮する。
【００２４】
【実施例】
さらに本発明の特徴について、実施例により詳細に説明する。
【００２５】
［実施例１］液状皮膚外用剤
(1)グリセリン ５．０(重量％)
(2)プロピレングリコール ４．０
(3)エタノール １０．０
(4)Ｌ−アルギニン
ホスファチジルセリンエステル ０．５
(5)精製水 ８０．５
(4)を(3)に溶解して(5)に加え、(1),(2)を順次添加し、混合，均一化する。
【００２６】
［実施例２］化粧水
(1)1,3-ブチレングリコール ３．０(重量％)
(2)ソルビトール ２．０
(3)エタノール １０．０
(4)カルボキシビニルポリマー１重量％水溶液 １０．０
(5)Ｌ−アルギニンラウリルエステル ０．３
(6)香料 ０．１
(7)精製水 ７４．６
(6)を(3)に溶解して(7)に加え、(1),(2),(5)を順次添加して混合した後、(4)を加え、混合，均一化する。
【００２７】
［実施例３］Ｏ／Ｗ型乳剤性軟膏
(1)白色ワセリン ２５．０(重量％)
(2)ステアリルアルコール １５．０
(3)ラウリル硫酸ナトリウム １．０
(4)パラオキシ安息香酸ブチル ０．１
(5)Ｌ−アルギニンコレステロールエステル ０．５
(6)精製水 ５８．４
(1)〜(4)の油相成分を混合し７５℃に加熱して溶解，均一化する。７５℃に加熱した(6)に油相成分を添加して乳化し、冷却後４０℃にて(5)を添加，混合，均一化する。
【００２８】
［実施例４］Ｏ／Ｗ乳化型美容液
(1)スクワラン ５．０(重量％)
(2)白色ワセリン ２．０
(3)ミツロウ ０．５
(4)ソルビタンセスキオレエート ０．８
(5)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20EO) １．２
(6)プロピレングリコール ５．０
(7)パラオキシ安息香酸メチル ０．１
(8)精製水 ５９．８
(9)カルボキシビニルポリマー1.0重量％水溶液 ２０．０
(10)水酸化カリウム ０．１
(11)エタノール ５．０
(12)Ｌ−アルギニンガラクトセレブロシド ０．３
(13)香料 ０．２
(1)〜(5)の油相成分を混合し７５℃に加熱して溶解，均一化する。一方(6)〜(8)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、前記の油相成分を添加して予備乳化する。(9)を添加した後ホモミキサーにて均一に乳化し、(10)を加えてｐＨを調整する。冷却後４０℃にて(11)〜(13)を添加，混合，均一化する。
【００２９】
［実施例５］Ｗ／Ｏ乳化型クリーム
(1)ミツロウ ３．０(重量％)
(2)吸着精製ラノリン １０．０
(3)スクワラン ３０．０
(4)固形パラフィン ２．０
(5)マイクロクリスタリンワックス ５．０
(6)アジピン酸ヘキシルデシル １０．０
(7)セスキオレイン酸ソルビタン ３．５
(8)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(50EO) １．０
(9)1,3-ブチレングリコール ５．０
(10)精製水 ２９．３
(11)パラオキシ安息香酸メチル ０．２
(12)Ｌ−アルギニンオクチルエステル １．０
(1)〜(8)の油相成分を混合し７５℃に加熱して溶解，均一化する。一方(9)〜(11)の水相成分を混合，溶解して７５℃に加熱し、前記の油相成分に添加してホモミキサーにて均一に乳化する。冷却後４０℃にて(12)を添加，混合する。
【００３０】
［実施例６］Ｏ／Ｗ乳液
(1)ミツロウ ０．７(重量％)
(2)スクワラン ５．０
(3)ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(50EO) ２．０
(4)精製水 ６１．８
(5)1,3-ブチレングリコール ５．０
(6)パラオキシ安息香酸メチル ０．２
(7)1%カルボキシメチルセルロース水溶液 ２０．０
(8)エタノール ５．０
(9)Ｌ−アルギニングルコシド ０．３
(1)〜(3)の油相成分を混合，溶解して均一とし、７５℃に加熱する。一方、(4)〜(6)を混合，溶解して７５℃に加熱し、これに上記油相成分を添加して予備乳化した後、(7)を加えてホモミキサーにて均一に乳化する。その後冷却し、４０℃で、(8),(9)を添加する。
【００３１】
［実施例７］ローションタイプ養毛剤
(１)１，３−ブチレングリコール ２．０(重量％)
(２)グリセリン １．０
(３)塩化ステアリルトリメチルアンモニウム ０．５
(４)メチルフェニルポリシロキサン １．０
(５)コラーゲン加水分解物 １．０
(６)エタノール ５０．０
(７)パラオキシ安息香酸メチル ０．２
(８)精製水 ４３．８
(11)Ｌ−アルギニンリゾホスファチジン酸エステル ０．５
(１)〜(12)の全成分を混合均一化する。
【００３２】
本発明の実施例及び、Ｌ−アルギニンエステルを等モルのＬ−アルギニンに置き換えた比較例を用いて、マウスの血流促進効果の測定を行った。剃毛したマウス背部に実施例及び比較例を塗布し、塗布前及び塗布後１５分後の血流量の測定を行った。結果を表１に示した。その結果、Ｌ−アルギニンをエステル化して配合した実施例は、比較例よりも１．５倍程度の血流促進効果を有していた。このことにより、Ｌ−アルギニンをエステル化して配合することで、Ｌ−アルギニンの経皮透過性が高まり、少量の配合で、有効な血流促進効果が得られることがわかった。
【表１】
実施例２及び実施例２のＬ−アルギニンエステルを精製水に置き換えた比較例Ａ、Ｌ−アルギニンエステルを等モルのＬ−アルギニンに置き換えた比較例Ｂを用いて官能評価を行った。官能評価は、シワ等の老化症状の気になるパネル各１０人に実施例２及び比較例Ａ，Ｂをそれぞれ１日２回，３カ月間連続使用してもらい、３カ月後の肌状態についてアンケート調査を行った。官能評価の結果を表２に示した。評価結果は、各項目の回答人数で示した。
【００３４】
【表２】
【００３５】
また、実施例７のローションタイプ養毛剤について、マウスを用いて養毛効果試験を行った。休止期にあるＣ３系マウス（１群５匹）の背部を剃毛し、実施例７のローションタイプ養毛剤をそれぞれ１日１回塗布し、剃毛後２０日における再生毛面積比（再生毛面積／剃毛面積）を測定した。比較例として、Ｌ−アルギニンエステルを等モルのＬ−アルギニンに置き換えてローションタイプ育毛剤を調製し、実施例と同様の操作を行った。結果を表３に示した。
【００３６】
【表３】
【００３７】
なお、上記の使用期間において、実施例を使用した群において、痛み、痒み等の皮膚刺激やアレルギー反応等の皮膚症状を訴えたパネラーはいなかった。また、乳化状態の悪化や配合成分の沈降，変質等も認められなかった。
【００３８】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明により、Ｌ−アルギニンエステルを血流促進剤として配合することにより、非常に優れた老化防止効果及び養毛効果を発揮する皮膚外用剤を提供することができる。本発明に係る皮膚外用剤においては、有効成分であるＬ−アルギニンが良好に経皮吸収され、表皮基底層からさらには真皮にまで到達でき、低濃度の配合で優れた老化防止効果及び養毛効果を示すものと考えられる。
Claims (2)
- Ｌ−アルギニンのリン脂質エステル、糖脂質エステル、糖エステル、ステロールエステルから選択される１種又は２種以上を有効成分とする血流促進剤。
- 請求項１に記載の血流促進剤を有効成分として配合した老化防止用化粧料。
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