JP2821949B2 - 皮膚萎縮線条の病変を予防しその大きさを減少させるための組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、皮膚萎縮線条（striae distensae）の病変
を予防し及び（又は）その大きさを減少させるための組
成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚萎縮線
条の形成を予防する方法並びに白色線条（striae alba
e）及び赤色線条（striae rubrae）の双方の病変の大き
さを減少させるための組成物に関する。

発明の背景 皮膚萎縮線条は、非常にありふれた病変である。これ
らは、大抵の健康な成人の婦人に見られ、青春期か最初
の妊娠の時期のいずれかで生じたものである。例えば急
な体重の増加におけるような皮膚の伸展又は重量挙げに
おけるような機械的応力は、しばしば、これらの発生を
先導させる。妊娠した婦人の約50％は、妊娠してから約
３〜４か月で大腿部、腹部及び胸部にこれら病変（しば
しば「伸展マーク」と称される）を発生させる。しか
し、このような病変は、悪液質の状態、例えば結核及び
腸チフスにも認められ、また激しい痩身ダイエット後に
も認められた。

皮膚萎縮線条の病変の病因は明確ではない。妊娠した
婦人の何人かは、病変を生じないし、また病変は実験的
に生じなかったので、動物モデルは存在しない。

臨床医は、皮膚萎縮線条が炎症の初期段階（赤色線
条）を経て典型的な白い伸展マーク（白色線条）で終わ
る期間中に変化することを知っている。赤色線条は、柔
らかいであろう赤色のわずかに盛り上がった線状の病変
である。その後、病変部は平らになり、赤色は消え、永
久的な波状の凹みが残るが、これが白色線条である。白
色線条の病変部は幅が５〜15mmであって、凹んでいてそ
の表面はしわがよっている。これらは、一生続く伸展マ
ークである。なぜならば、今日まで知られた治療法はな
かったからである。

原因の如何にかかわらず同じ外観を常に有する線条の
組織病理学的研究は多くの議論をもたらした。しかし、
P.ゼング氏他は、論文「線条の解剖学」（英国皮膚科学
会誌（British Journal of dermatology）112:185−193
（1985））において、白色線条が弾性繊維を破壊する初
期炎症過程から生じる真の条痕である証拠を提出してい
る。これらは、皮膚繊維の網状構造の応力により誘発さ
れた破壊によっては形成されない。

これまでは、レチノイド、特にレチン酸は多くの皮膚
傷害の治療のために皮膚に局所適用されていた。例え
ば、トーマス氏他の論評「局所用ビタミンＡ酸の治療用
途」（米国皮膚科学会誌（Journal of tha American Ac
ademy of Dermatology）4:505−513（1981））を参照さ
れたい。トレチノインは乾癬や扁平苔癬のような慢性皮
膚病を改善するのに有用な抗炎症作用を有することが知
られている。

本発明者の所有する米国特許第4,603,146号、同4.87
7,805号及び同4,888,342号によれば、代表的なレチノイ
ドは、新しいコラーゲン繊維の形成を刺激し、新しい血
管を生成させ、弾性繊維の異常を修正させ、慢性的な日
光損傷を受けた皮膚における腫瘍成長を除去するのに有
効であった。レチン酸は、日光中の紫外線の過度の暴露
から生じる光損傷を遅延させ破棄するため広く使用され
ている。

また、文献は、局所的レチン酸による背中の座瘡後の
盛り上がった肥大性瘢痕の改善を報告している。これら
の肥大性瘢痕は、非常に種々の原因を有し、重い嚢胞性
病変に続いてコラーゲンの高い増加を生じる。しかし、
皮膚萎縮線条では、反対のことが起こり、コラーゲンの
は失われず、萎縮性の条痕が残る。

発明の要約 本発明によれば、皮膚萎縮線条は、レチノイド、好ま
しくはトレチノインを該病変で冒され又はそれで冒され
そうな皮膚の部分に局所的に適用することによって予防
できかつその大きさが減少できることが見出された。レ
チノイドは、クリーム基剤のような皮膚科学的に許容で
きるビヒクル中に入れて、好ましくは、トレチノインの
場合には0.025〜0.1重量％の濃度で、一般に毎日適用す
ることにより適用される。赤色線条の段階で適用すると
きは、レチノイドは、白色線条の形成を予防し又は減少
させる。白色線条の段階で適用すると、病変が全く消失
するわけではないが、条痕はそれほど顕著でなくなり、
それほどしわにならず、また柔柔軟になる。臨床的変化
が現れる前の妊娠期間の初期に適用すると、伸展マーク
はほとんど完全に予防することができる。

好ましい具体例の詳細な説明 レチノイド、好ましくはレチン酸（ビタミン酸とも称
される）、特にレチン酸の全−trans−異性体（トレチ
ノインとも称される）は、本発明に従い皮膚萎縮線条の
病変部に局所適用される。局所適用は、指で展延させる
か又は綿布のような適当な適用具を使用することにより
行うことができる。

レチノイドは、これまで、ビタミンＡ（レチノール）
並びにその関連誘導体、例えばビタミンＡアルデヒド
（レチナール）及びビタミンＡ酸（レチン酸）を単に含
むものとして、即ちいわゆる天然レチノイドを含むもの
として狭義に定義されていた。しかし、その後の研究か
ら、ビタミンＡ及びその関連誘導体に対する生物学的類
似性のためにレチノイドと称される多くの種類の化合物
がもたらされた。従って、本発明において有用な化合物
は、皮膚においてビタミンＡの生物学的活性、他にもあ
るが、特に皮膚萎縮線条の病変を予防しその大きさを減
少させる活性を持つビタミンＡ又はレチノール様化合物
の全ての天然及び（又は）合成類似体を包含する。従っ
て、用語「レチノイド」とは、本発明の目的に対して使
用するときは、前記の化合物のいずれをも包含するもの
と理解れたい。本発明で使用するのに好適なレチノイド
の例を下記の表１に示す。もちろん、本発明はこれらに
限定されない。

表 １ 化合物名、俗名及び（又は）商品名 ・イソトレチノイン 13−cis−レチン酸 アキュタン（ACCUTANE） ・エトレチネート テジソン（TEGISON） （全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエ
ン酸エチルエステル ・エトレチン （全−Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエ
ン酸 ・モトレチナイド Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメチ
ルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエ
ンアミド ・（E,E）−９−（2,6−ジクロル−４−メトキシ−３−
メチルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテト
ラエン酸エチルエステル ・7,8−ジデヒドロレチン酸 ・（E,E）−４−［２−メチル−４−（2,6,6−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジエ
ニル］安息香酸 ・（Ｅ）−４−［４−メチル−６−（2,6,6−トリメチ
ル−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3,5−ヘキサ
トリエニル］安息香酸 ・（全−Ｅ）−3,7−ジメチル−９−（３−チエニル）
−2,4,6,8−ノナテトラエン酸 ・（E,E.E）−３−メチル−７−（5,6,7,8−テトラヒド
ロ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−2,
4,6−オクタトリエン酸 ・（Ｅ）−６−［２−（2,6,6−トリメチル−１−クロ
ルヘキセン−１−イル）エテニル］−２−ナフタリンカ
ルボン酸 ・（E,E,E）−７−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラ
メチル−1H−インデン−５−イル）−３−メチル−2,4,
6−オクタトリエン酸 ・（Ｅ）−４−［２−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テト
ラメチル−1H−インデン−５−イル）−１−プロペニ
ル］安息香酸 ・TTNPB （Ｅ）−４−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,
8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プロペニ
ル］安息香酸 ・（Ｅ）−４−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３−
メチル−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）
−１−プロペニル］安息香酸 ・（Ｅ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメ
チル−６−（１−メチル−２−フェニルエチル）ナフタ
リン ・６−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチ
ル−６−ナフチル）−２−ナフタリンカルボン酸 ・（Ｅ）−６−［２−［４−（エチルスルホニル）フェ
ニル−１−メチルエテニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1,1,4,4−テトラメチルナフタリン ・４［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）エチニル］安息香酸 ・（Ｅ）−２−（1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフチルナフト−７−イル−［４−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル］−１−プロペン ・（Ｅ）−４−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−７−
ヒドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニ
ル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール ・AM−80 ２−（４−カルボキシベンズアミド）−5,6,7,8−テ
トラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタリン ・AM−580 ２−［Ｎ−４−（カルボキシフェニル）カルバモイ
ル］−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
オクタリン ・CH−55 １−［3,5−（ジ−ｔ−ブチル）ベンゾンイル］−２
−（４−カルボキシフェニル）エテン ・TTNT ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフェンカル
ボン酸 ・TTNF ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン
酸 ・TTNI ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸 ・TTNN ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフチル）−６−ナフタリンカルボン酸 ・ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−アントラセニル）安息香酸 ・13−trans−レチン酸又は13−csi−レチン酸のエステ
ル又はアミド（ここで、カルボン酸基（−COOH）の−OH
基は−OR¹又は−NR²R³基で置換されており、そしてR¹、
R²及びR³はこれらのエステル又はアミド加水分解、代
謝、解裂などにより13−trans−レチン酸又は13−cis−
レチン酸に転化できるようなものである） また、用語「レチノイド」には、レチノイドの幾何異
性体及び立体異性体も包含される。後記の特別の実施例
はトレチノイン（全−trans−レチン酸）を使用する
が、イソトレチノイン（13−cis−レチン酸）も使用で
きる。この場合には同等の効果を得るためには高い濃度
が必要である。

レチノイドは、クリーム又は軟膏のような心地よいモ
イスチャリング基剤中に通常低濃度で処方することがで
きるが、より暗い皮膚については高濃度を使用すること
ができる。レチノイドは、好ましくは、皮膚に対して過
度に刺激性でない量で適用すべきである。レチノイドが
安定であるその他の非毒性の皮膚科学的に許容できるビ
ヒクル又は担体は、当業者には明らかであろう。一般
に、皮膚に水分補給するを助ける油性物質のような軟化
性又は潤滑性のビヒクルが好ましい。従って、用語「軟
化性（emollient）」とは、本発明書で使用するとき
は、全体として組成物の非刺激性をいうものと理解され
たい。即ち、ここで使用されるビヒクルの種類及びレチ
ノイドの量は、局所適用に対して刺激性の少ない用量を
与えるように選定すべきである。アルコール及びアセト
ンのような皮膚を乾燥させ又は皮膚を害するような揮発
性ビヒクルは避けなければならない。

冬期や非常に乾燥した皮膚の患者には軟膏基材（水を
含まない）が好ましい。好適な軟膏基剤の例は、ペトロ
ラタム、ペトロラタムと揮発性シリコーンの混合物、ラ
ノリン、そしてオイセリン（バイエルスドルフ社）のよ
うな油中水型エマルジョンである。

暖かい天候の時やしばしば若い人については、水中油
型エマルジョン（クリーム）基剤が好ましい。好適なク
リーム基剤の例は、ニベアクリーム（バイエルスドルフ
社）、コールドクリーム（USP社）、パーパスクリーム
（ジョンソンアンドジョンソン社）、親水性軟膏（USP
社）、リュブリダーム（ワーナー−ランバート社）であ
る。

若干のレチノイドは軽い刺激剤であって、赤変及び落
屑を生じさせる可能性があり、これにはひりひりした痛
みや引きつった状態を伴う。これらの反応は変わりやす
く、適用をやめるとすぐに消失する。しかし、皮膚は迅
速に適応し、レチノイドが目に見える炎症を生じさせる
ほどに過剰に適用されても反応はゆっくりと消失し、永
久的な後遺症を残さない。本発明に従うこのような低濃
度からは全身的な副作用は知られないし、予期されな
い。適当な軟化性のビヒクルの選択によりレチノイドの
非常に効果的であるが刺激性の少ない薬量の使用が一層
容易になろう。

レチン酸は、ゲル又はクリーム基剤のような任意の皮
膚科学的に許容できるビヒクル中に入れて適用できる。
クリーム基剤中のレチン酸は、ジョンソンアンドジョン
ソン社から商品名「RETIN−Ａ」として座瘡の治療用と
して商業的に入手できる。これは0.025〜0.1重量％の濃
度で得られる。RETIN−Ａのゲル基剤も入手できる。そ
の他の好適な処方物は本発明の開示に基づいて当業者に
は明らかであろう。

レチノイドがレチン酸である本発明の好ましい態様で
は、レチン酸は、一般に、全組成物の約0.025〜0.1重量
％、好ましくは組成物の約0.25〜0.1重量％の濃度で適
用される。このような濃度はあまりにも低いので出産上
の欠陥（催奇形性）を生じさせない。また、0.1％以下
の濃度は、皮膚が徐々に適応するなんらかの初期刺激以
外のどんな副作用も生じさせるには不十分である。多数
の座瘡患者の治療において全身的な効果は報告されたこ
とはない。

一般に、局所適用は１日１回行われるが、ある場合に
は１日２回又は３回の少量の適用が有益であり又は満足
できよう。臨床的に有意義な改善は、通常、毎日の処置
をして４〜５か月後に見れれる。伸展マークの幅及び深
さは大いに減少する。ひりひりとした痛さ及び赤変は改
善される。

最良の結果を得るためには、レチノイドの局所適用
は、妊娠後の最初の数か月以内の初期赤変段階（赤色線
条）において開始される。この段階で開始すれば、病変
部は細く、浅く、そして顕著でなくなるのみならず、治
療した患者の少なくともほぼ半数の人において永久的な
条痕の生成が大いに予防される。初期の妊娠期間におい
て本発明の治療法を開始する予防計画により最適な結果
が得られる。この処置は、少なくとも誕生まで、そして
おそらくは誕生後さらに数か月間続けるべきである（出
生後の治療の利点はまだ研究中であるが）。

本発明のレチノイドによる局所的治療を病変が白色線
条の段階に達するまで開始しないときでも、まだ局所適
用により条痕を軟化させ、その深さを減少させ、皮膚の
組織を改善させることが可能である。これらの場合に
は、懸念された厄介な伸展マークは、それが顕著でなく
なるほどに有意に減少させることができる。古く長く続
いた白色線条はわずかに改善される。

本発明者はどんな特定の理論と結び付けようと欲しな
いが、皮膚萎縮線条を予防しそのの大きさを減少させる
際のレチノイドの作用の機構は二つの作用、即ち（１）
赤色線条中に存在する炎症の抑制（赤色線条からの生体
組織検査において強い炎症反応が存在することが照明さ
れた）及び新しいコラーゲンの生成の刺激の結果として
赤色線条及び（２）白色線条の双方に浅く柔らかい条痕
を生じさせることのためであると思われる。

本発明を、後記の特定の非限定的な実施例を参照して
更に詳細に例示する。

実験例 皮膚萎縮線条のある40人以上の婦人を本発明に従って
処置した。腹部の一方の側にある病変部を0.05〜0.1％
のRETIN−Ａクリームで毎日１回処置するが、腹部の他
方の側には対照例としてニベアクリームのみを適用し
た。40人の被検患者の大部分は３〜５か月の妊娠期間で
あり、赤色線条を示した。残りの患者は異なる期間（通
常５年以下）の白色線条を有した。トレチノインは治療
法の開始時に毎日１回適用した。これは、時には、あま
り刺激を経験しない患者には１日２回に増やした。

処置を赤色線条の段階で開始した場合には、約半数が
対照例と比較して大いに改善された。処置を皮膚萎縮線
条が現われる前の妊娠の最初の数週間内に開始した第三
の場合には、処置した側での線条の抑制は二つの場合と
も印象的（ほとんど完全）であった。処置を白色線条の
段階まで開始しなかった場合には、約三分の一は、毎日
処置して４〜５か月後に臨床的に有意義な改善を示し
た。改善された婦人はこの結果に感動した。唯一の副作
用は若干の初期刺激であって、これは一時的なものであ
った。

生体組織検査を行なった第四の場合には、組織学検査
は、RETIN−Ａで処理した側には良好なコラーゲンの束
とともにほぼ正常な皮膚を示した。対照例の側は、条痕
の典型である平行に整列して固く充填された微細な繊維
を示した。

本発明は、その精神から逸脱することなくその他の特
定の形態で具体化でき、従って本発明の範囲を示すもの
として、前記の明細書よりもむしろ請求の範囲を参照す
べきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/07 A61K 31/11 A61K 31/20 A61K 31/23 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】皮膚萎縮線条の病変を減少させ又は除去す
   るのに有効な量のレチノイドを含む、皮膚萎縮線条の病
   変を予防しその大きさを減少させるための組成物。
2. 【請求項２】該レチノイドが軟化性ビヒクルに入れられ
   ている請求の範囲１に記載の組成物。
3. 【請求項３】該レチノイドがトレチノインである請求の
   範囲１に記載の組成物。
4. 【請求項４】該レチノイドが約0.025〜0.1重量％のレチ
   ン酸の濃度で皮膚科的に許容できるビヒクルに入れられ
   ている請求の範囲３に記載の組成物。
5. 【請求項５】該ビヒクルがクリーム又はゲル基剤である
   請求の範囲４に記載の組成物。