JPH03141218A - 糖質コルチコイド誘発皮膚萎縮症の逆転 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はレチノイド類の局所的塗布による、糖質コルチ
コイドによって誘発される皮膚萎縮作用の逆転のだめの
方法に関する。

発明の要約 本発明は、糖質コルチコイド誘発皮膚萎縮の作用を逆転
させるための、レチノイドを含有する薬学的組成物の局
所的塗布を意図したものである。

従来技術の説明 皮膚化学的疾患の処置のために最も広く処方される薬は
糖質副腎皮質ステロイドである。皮膚科医によって書か
れる処方せんの約５０％は局所的糖質副腎皮質ステロイ
ド用である。皮質病のために１９５０年代の初期これら
の物質が導入されて以来、炎症性皮膚病の広域スペクト
ルの処置のための主な支持物である局所的コルチコステ
ロイド治療が続けられている。ある種の皮膚化学的疾患
において、全身性のコルチコステロイドがしばしば要求
されるが、最も反応する場合には局所的処置が好まれる
、何故ならばこの方が全身性の副作用を示すことが少な
いからである。

局所的コルチコステロイドは一般に、脂漏性もしくはア
トピー性の皮膚炎、刺激性もしくはアレルギー性の種類
の接触皮膚炎、限局性の神経皮膚炎、肛門性器のかゆみ
および乾廖のような急性および慢性の皮膚病の処置に最
も効果的である。

個々の局所的コルチコステロイドの調製は抗炎症の潜在
能力および臨床的効能で変化する。特別なステロイドの
治療学的効能はしばしば、濃度を上げるか、または閉鎖
包帯を用いることによって増大させられる。この局所的
コルチコステロイド類は相対的な抗炎症の潜在能力に従
って群分けされる。更に、活性は、賦形剤、塗布の部位
、疾患、個々の患者そして閉鎖包帯を用いるか否かによ
って相当に変化し得る。

ある種の皮膚病では最初に有効なコルチコステロイドを
用いた治療が必要とされるが、ヒドロコルチゾン、ベタ
メタシン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロンまた
はプレドニゾロンでの処理でしばしば充分であり、副作
用を起こすことも少ない。弗素置換されたコルチコステ
ロイド類が一般的に可能性があり有効であるが、抗炎症
の潜在能力を向上させるために必須ではない（例えばヒ
ドロコルチゾン吉草酸塩は、ベタメタシンまたはデギサ
メタゾンよりも大きい抗炎症的作用を有している）。有
効なコルチコステロイド類が、乾膀および慢性的神経皮
膚炎などの重いかまたは耐性のある皮膚病用として通常
用いられる。円板状エリテマトーデス、扁平苔邂、環状
肉芽腫並びに手の平、かかと、ひじおよびひざの乾廖ま
たは乾癖的プラグのような皮膚病には一般に有効なコル
チコステロイドが必要とされる。

一般に、コルチコステロイド類の局所的塗布は全身性の
副作用を生じないが、異常な実験室的試験、即ちコルチ
ソルに関する副腎の生産を減少させた時、生じる。しか
しながら、全身性のコルチコステロイド副作用は、長び
いた期間、閉鎖包帯、および／まｔ：は幼児および子供
において、体の広い範囲にこの薬を用いた時生じ得る。

これらにはＣｕｓｈｉｎｇ病、痙唐、骨粗しよう症など
が含まれる。

有効な局所的コルチコステロイド類はしばしば皮膚化学
的副作用を生じる。これらは間擦性のおよび顔面の部分
に最も生じやすく、ステロイド類が速く吸収される顔面
において特に弗傭置換したコルチコステロイド類を用い
ると最も−ひどくなる。

局所的コルチコステロイド副作用は、閉鎖包帯をして特
に長い間治療を行なった時最も頻繁に生じる。

局所的副作用は、より新しくより有効な糖質コルチコス
イド類似物を治療に用いた場合、最も頻繁である。通常
に起こる副作用は皮膚萎縮であり、即ち毛細管拡張症お
よび線状を伴って表皮および真皮が薄くなることである
。萎縮性皮膚に対する最少の損傷として紫斑の病変も生
じ得る。他の皮膚化学的副作用には痙厘様の発疹、かゆ
み、多毛症、顔面上のしゅさ、口周囲の皮膚炎、焼けつ
くようなまたは刺すような感覚、毛包炎および皮下色素
沈着が含まれる。皮膚潰瘍が血行が悪くなった患者に生
じた。皮膚萎縮の高罹患率およびひどさのため、抗炎性
であるが皮膚を薄くすることもなく線状を生じさせない
調剤が利用できることは非常に価値があり；後者は永久
的散痕であるかまたはそれらが生じた後皮膚萎縮の作用
を逆転するものである。

トレチノイン（全てトランスのレチン酸）のような局所
的レチノイド類がおおよそ２０年間皮膚科医によって用
いられてきた。例えば、面飽、丘疹、および膿庖が優性
である最初の段階Ｉ−１［１の尋常性座厘の処置に、ト
レチノインが局所的に用いられる。

乾跡、先天性魚鱗ｉｌｌ、Ｄａｒｉｅｒ病、表皮剥離性
角質増殖症、老人性のコメド、老人性角化症、小算性束
毛症、扁平いぼおよび基底細胞癌のような他の皮膚状況
の処置において、０．１％〜０．３％濃度のトレチノイ
ンが効果的に用いられてきた。

発明の要約 本発明は、糖質コルチコイドによって誘発される皮膚萎
縮の作用を逆転させる方法を意図したものである。本方
法は、レチノイド類の局所的塗布から成る。本レチノイ
ド類は、ビタミンＡの生物学的活性を有するいかなる天
然および／または合成の類似物であってもよい。

同じく出願中の出願番号９２５．９３５には、トレチノ
インのようなレチノイド類を局所的に塗布することによ
って、糖質コルチコイドで誘発された皮膚萎縮症を予防
するだめの方法が記載されている。糖質コルチコイド誘
発皮膚萎縮を予防することに加えて、レチノイド類を局
所的に塗布することによって糖質コルチコイド誘発皮膚
萎縮を逆転することを見い出した。

本発明の詳細な記述 本発明は、糖質コルチコイド誘発皮膚萎縮の作用、即ち
皮膚化学的疾患のための長びいた局所的糖質コルチコイ
ド治療の副作用、を逆転するためのレチノイド類の使用
に関する。

レチノイド類を、所謂天然レチノイド類を含む単なるビ
タミンＡ（レチノール）、並びにビタミンＡアルデヒド
（レチノール）およびビタミンＡ酸（レチン酸）のよう
なその誘導体類から成るもの、として狭く定義した。し
かしながら、引き続いて研究を行なった結果、ビタミン
Ａとその誘導体類に生物学的に類似していることから、
レチノイド類であると見なされる更に多くの種類の化学
化合物類が得られた。本発明に利用できる化合物類には
、全ての天然および／または合成のビタミン八類似物、
または皮膚上でビタミンＡの生物学的活性ををするレチ
ノール様化合物類が含まれる。

これらには二表皮における上皮の細胞分化の調節、例え
ばケラチノサイト類；真皮における新しいコラーゲン合
成の刺激作用、および新しい血管の生産（脈管形成）、
が含まれる。従って、本発明の目的のために本文中で用
いられる言葉゛レチノイド類は前述の化合物類が全て含
まれると理解されるものとする。本発明における適切な
レチノイド類の例は表１に列記するが、本発明がそれに
よって限定されるものではないと理解すべきものとする
。

表■ 全てトランスのレチン酸 １３−シス−レチン酸 （全てＥの）−９−（４−メトキシ−２，３゜６−トリ
メチルフェニル）−５，７−ジメチル−２．４．６．８
−ノナテトラエン酸ニーｆ）レエステル 一（全てＥの）−９−（４−メトキシ−２，３゜６−ト
リメチルフェニル）−５，７−ジメチル−２．４．６．
８−ノナテトラエン酸 Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，５，６トリメチ
ルフエニル）−５，７−ジメチル−２゜４．６．８−ノ
ナテトラエンアミド （Ｅ、Ｅ）−９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−
３−メチルフェニル）−５，７−ジメチル−２．４．６
．８−ノナテトラエン酸エチルエステル ７．８−ジデヒドロレチン酸 （Ｅ、Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６゜６−ト
リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−
ブタジエニル］安息香酸 （Ｅ）−４−［４−メチル−６−トリメチル−１−シク
ロヘキセン−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，５
，５−へキサトレイニル］安息香酸（全てＥの）−５，
７−ジメチル−３−チエニル）−２，４，６，８−ノナ
テトラエン酸（Ｅ、Ｅ、Ｅ）−３−メチル−７−（５，
６゜７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメ
チル−２−ナフタレニル）−２，４，６−オクタトリエ
ン酸 （Ｅ）−６−［２−トリメチル−１−シクロヘキセン−
１−シクロヘキセン−１−イル）エチニル］−２−ナフ
タレンカルボン酸 （Ｅ、Ｅ、Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１゜１．４
，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５イル）−３−
メチル−２，４，６−オクタトリエン酸 （Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１゜１．４，
３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−
プロペニル］安息香酸 （Ｅ）−４−［２−（５，６，３−ジヒドロ−１，１，
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−
１−プロペニル］安息香酸（Ｅ）−４−［２−（５，６
，３−ジヒドロ−１，１，３−メチル−５，５，８，８
−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル
］安息香酸 （Ｅ）−１，２，５，４−テトラヒドロ−１゜１．４．
４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−フエニルエ
テニル）−ナフタレン ６−　（１，２，５，４−テトラヒドロ＝ｌ、１゜４，
４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−ナフタレン
カルボン酸 （Ｅ）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フェニル
］−１−メチルエチニル］−１，２，３゜４−テトラヒ
ドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン ４−　［（５，６，３−ジヒドロ−１，１，５゜５．８
．８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安
息香酸 （Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２
，５，４−テトラヒドロナフト−７−イル−１−イルー
ｌ−［４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−
ズロペン （Ｅ）−４−［２−（５，６，３−ジヒドロ−１，１，
７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール パルミグン酸レチノイル、パルミチン酸レチニル、 プロピオン酸レチニル （６−（３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェ
ニル）−２−ナフトエ酸 言葉゛レチノイド”に包含されるものにはまた、レチノ
イド類の幾何学的類似物および立体異性体類がある。

薬学的担体と一体的となった混合物中の活性成分として
レチノイドを含有する薬学的組成物は、全てトランスの
レチン酸の局所的塗布用として、公知の技術のような通
常の薬学的コンパウンド化技術によって調製される。こ
の担体には、クリーム剤、包帯剤、ゲル剤、ローション
剤、軟膏剤または液剤のような幅広い種類の物理的形態
をとってもよい。該レチノイドは、レチノイドの効力に
従って、約０．００００１重量％〜約４，０重量％の量
で存在させられる。ゲル賦形剤中１こおける適切な局所
的レチノイド調製で０．０１−０．１重量％の活性成分
を有するものは、Ｏｒｔｈｏ，Ｐ　ｈａｒｍａｃｅＩｊ
ｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造され
たＲｅｔｉｎＡＴＭである。該レチノイドは同様の賦形
剤中糖質コルチコイドと一緒に用いられてもよい。

レチノイドは、糖質コルチコイドを塗布する前、糖質コ
ルチコイドの塗布と同時、或いは糖質コルチコイドの塗
布後、に局所的に塗布されてもよい。

下記の実施例は本発明をより詳細に記述するものであり
、説明の一つの方法を意図したものであり、本発明を限
定するものではない。

実施例 ５ＫＨ−無毛−１白子ハツカネズミを用いてそれらの背
面側腹部に、１日１回週５日３週間、種々の糖質コルチ
コイド類を局所的に塗布することによって皮膚萎縮症を
生じさせた。該糖質コルチコイド類には：プロピオン酸
クロベタゾール（０，０５％）；アルコール中に溶解し
たトリアムシノロンアセトニド（０，５％）またはフル
オシノロンアセトニ）’（０，０５％）：プロピレング
リコール賦形剤（７０：３０、ｖ　／　ｖ　）が含まれ
る。萎縮させたハツカネズミを種々の処理群に分割し、
糖質コルチコイド類で予め処理した背面側腹部の皮膚に
２週間、週５日、１日１回、賦形剤、或いは賦形剤中の
全トランスレチン酸（０゜１％）を局所的に塗布した。

処理した部位の皮膚のひだの厚さ測定を、電子デジタル
カリパスを用いて、初期処理前、そして約７２時間、１
週問および２週間、の処理に関して行なった。その結果
を表■に示す。

表Ｈに示した結果は明らかに、局所的糖質コルチコイド
治療によって誘発された皮膚萎縮の作用を、全トランス
レチン酸を塗布することによって逆転させることを示し
ている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効量のレチノイドと薬学的に許容される担体とか
   ら成る薬学的組成物を、糖質コルチコイドで処理した皮
   膚に局所的に塗布することから成る、糖質コルチコイド
   誘発皮膚萎縮作用を逆転させるための方法。 ２、上記レチノイドが上記組成物の約０．００００１重
   量％〜約３０重量％含まれる特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ３、上記組成物が更に糖質コルチコイドを含有する特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ４、糖質コルチコイドがデキサメタゾンである特許請求
   の範囲第３項記載の方法。 ５、上記レチノイドが、全トランスレチン酸、１３−シ
   スレチン酸、（全てＥの）−９−（４−メトキシ−２，
   ３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−２
   ，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、（全
   てＥの）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸、Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２
   ，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−
   ２，４，６，８−ノナテトラエンアミド、（Ｅ，Ｅ）−
   ９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチルフ
   ェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナテ
   トラエン酸エチルエステル、７，８−ジデヒドロレチン
   酸、（Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６
   −トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，
   ３−ブタジエニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［４−メチ
   ル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセ
   ン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息
   香酸、（全てＥの）−３，７−ジメチル−３−チエニル
   ）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、（Ｅ，Ｅ，Ｅ
   ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テトラヒドロ
   −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）
   −２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−６−［２−
   （２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−
   イル）エテニル］−２−ナフタレンカルボン酸、（Ｅ，
   Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−
   テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３−メチ
   ル−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−４−［２
   −（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラメチル
   −１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル］安息
   香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒ
   ドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニ
   ル）−１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−
   （５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，５
   ，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プ
   ロペニル］安息香酸、（Ｅ）−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６−（１−メ
   チル−２−フエニルエテニル）−ナフタレン、６−（１
   ，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，３，４−テトラ
   メチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカルボン酸、
   （Ｅ）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フェニル
   ］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン、４−
   ［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−
   テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息香酸
   、（Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，
   ２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル−１−［４
   −テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プロペン
   、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ
   −７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２
   −ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコー
   ル、パルミチン酸レチノイル、パルミチン酸レチニル、
   プロピオン酸レチニルおよび（６−（３−（１−アダマ
   ンチル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフトエ酸） から成る群から選択される特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ６、上記レチノイドが全トランスレチン酸である特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ７、上記レチノイドが１３−シス−レチン酸である特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ８、上記レチノイドが、（Ｅ）−４−［４−メチル−６
   −（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１
   −イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸、
   ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
   ８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−エチニル］安
   息香酸、および（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−
   テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テト
   ラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］−ベ
   ンジルアルコールから成る群から選択される特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ９、上記レチノイドが、全トランスレチン酸、１３−シ
   ス−レチン酸、（全てＥの）−９−（４−メトキシ−２
   ，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル−
   ２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、（
   全てＥの）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメ
   チルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
   ノナテトラエン酸、Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−
   ２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル
   −２，４，６，８−ノナテトラエンアミド、（Ｅ，Ｅ）
   −９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチル
   −フェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸エチルエステル、７，８−ジデヒドロレ
   チン酸、（Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６
   ，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−
   １，３−ブタジエニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［４−
   メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘ
   キセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］
   安息香酸、（全てＥの）−３，７−ジメチル−（３−チ
   エニル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、（Ｅ，
   Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレ
   ニル）−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−６−
   ［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
   −１−イル）エテニル］−２−ナフタレンカルボン酸、
   （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３
   ，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３
   −メチル−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−４
   −［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラ
   メチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル
   ］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テ
   トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   タレニル）−１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−
   ［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−
   ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−
   １−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−１，２，３，４−
   テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６−（
   １−メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタレン、６
   −（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−
   テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカルボ
   ン酸、（Ｅ）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フ
   ェニル］−１−メチルエチニル］−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン
   、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
   ，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安
   息香酸、（Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル
   −１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル−１
   −［４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プ
   ロペン、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチ
   ル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルア
   ルコール、パルミチン酸レチノイル、パルミチン酸レチ
   ニル、プロピオン酸レチニルおよび（６−（３−（１−
   アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフト
   エ酸）から成る群から選択される特許請求の範囲第３項
   記載の方法。 １０、上記レチノイドが全トランスレチン酸である特許
   請求の範囲第３項記載の方法。 １１、上記レチノイドが１３−シス−レチン酸である特
   許請求の範囲第３項記載の方法。１２、上記レチノイド
   が、（Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−ト
   リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，
   ５−ヘキサトリエニル］安息香酸、４−［（５，６，７
   ，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−
   ２−ナフタレニル）−エチニル］安息香酸、および（Ｅ
   ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−７−
   ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   タレニル）−１−プロペニル］−ベンジルアルコールか
   ら成る群から選択される特許請求の範囲第３項記載の方
   法。 １３、上記レチノイドが、全トランスレチン酸、１３−
   シス−レチン酸、（全てＥの）−９−（４−メトキシ−
   ２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチル
   −２，４，６，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、
   （全てＥの）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリ
   メチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８
   −ノナテトラエン酸、Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ
   −２，３，６−トリメチルフェニル）−３，７−ジメチ
   ル−２，４，６，８−ノナテトラエンアミド、（Ｅ，Ｅ
   ）−９−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸エチルエステル、７，８−ジデヒドロレ
   チン酸、（Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６
   ，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−
   １，３−ブタジエニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［４−
   メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘ
   キセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］
   安息香酸、（全てＥの）−３，７−ジメチル−（３−チ
   エニル）−２，４，６，８−ノナテトラエン酸、（Ｅ，
   Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレ
   ニル）−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−６−
   ［２−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン
   −１−イル）エテニル］−２−ナフタレンカルボン酸、
   （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３
   ，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３
   −メチル−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）−４
   −［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，３−テトラ
   メチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−プロペニル
   ］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テ
   トラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   タレニル）−１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−
   ［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−
   ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−
   １−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−１，２，３，４−
   テトラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチル−６−（
   １−メチル−２−フエニルエテニル）−ナフタレン、６
   −（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４−
   テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカルボ
   ン酸、（Ｅ）−６−［２−（４−エチルスルホニル）フ
   ェニル］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テ
   トラヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン
   、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
   ，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安
   息香酸、（Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル
   −１，２，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル−１
   −［４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プ
   ロペン、（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラ
   ヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチ
   ル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルア
   ルコール、パルミチン酸レチノイル、パルミチン酸レチ
   ニル、プロピオン酸レチニルおよび（６−（３−（１−
   アダマンチル）−４−メトキシフェニル）−２−ナフト
   エ酸）から成る群から選択される特許請求の範囲第４項
   記載の方法。 １４、上記レチノイドが全トランスレチン酸である特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 １５、上記レチノイドが１３−シス−レチン酸である特
   許請求の範囲第４項記載の方法。