TW201536335A

TW201536335A - 脂肪酸於減少與類視色素治療相關之皮膚刺激的用途

Info

Publication number: TW201536335A
Application number: TW103127596A
Authority: TW
Inventors: John F Rebhun; Rodney A Velliquette; Samantha Westveer
Original assignee: Access Business Group Int Llc
Priority date: 2013-08-13
Filing date: 2014-08-12
Publication date: 2015-10-01
Also published as: US20150051296A1; WO2015023497A1

Abstract

所述的是一種能有效的減少、限制或減低類視色素之一或多種副作用之組成物以及方法。該組成物包括類視色素以及游離脂肪酸。該組成物可另外包括一或多種化妝品上適合的成份，只要其等不會干擾該游離脂肪酸之效用即可。該用於減少、限制或減低與局部投與類視色素至個體之皮膚區域相關之副作用之方法，包括在局部投與該類視色素之前、期間和/或之後，局部投與游離脂肪酸於該皮膚區域。

Description

脂肪酸於減少與類視色素治療相關之皮膚刺激的用途

相關申請案

本專利文件依照35 U.S.C.§ 119(e)，請求在2013年8月13日提申之美國臨時專利申請案第61/865,425號之申請日之利益，其在此併入本案以為參考。

發明領域

本揭示內容概略而言有關化妝品，更特別地，有關游離脂肪酸於減少與類視色素治療相關之皮膚刺激的用途。

發明背景

類視色素是一種已知可用於治療皮膚病症之化合物。已知有很多定義為類視色素之化合物，且許多目前用於治療各種病症。此等病症可包括痤瘡(如，尋常痤瘡、囊性痤瘡以及酒渣性痤瘡)、疣、濕疹(如，手與腳之過度角化濕疹)、牛皮癬、老化皮膚(如，光老化皮膚或自然老化皮膚)、皮膚癌、發炎後色素過度沈著引起之黑皮膚、AIDS相關之卡波西氏肉瘤之皮膚病變、角化病症(如，魚鱗癬、毛髮紅糠疹以及Darier氏病)、癌(如，基底細胞以及鱗狀細胞癌)、角膜眥疣以及表皮結節病。例如，13-順式-視黃酸(可購自Accutane®,Roche Pharmaceuticals,Basel,Switzerland)係用於治療諸如重度頑固性結節痤瘡之皮膚病症，而視黃酸(可購自Retin-A®,Ortho Dermatologics,Los Angeles,CA)係用於治療尋常痤瘡。類視色素亦可施用於預防諸如皮膚的光老化、皮膚的自然老化、UV引起之膠原蛋白生合成的喪失、UV引起之功能性維他命A缺乏以及痤瘡導致之疤痕以及發炎之病症。

類視色素對諸如下列之皮膚相關病症的治療亦有效：皺紋、老化相關之皮膚變化、膠原蛋白以及彈性蛋白之合成不正常以及減低、皮膚中之膠原蛋白以及彈性蛋白之位準減低、妊娠紋、皮紋、細紋、皮膚變薄、因光老化之彈性組織變性導致之皮膚增厚；皮膚回復力、彈性以及彈回性喪失或降少、皮膚回復力、彈性以及彈回性缺乏以及看起來較老的皮膚。

類視色素可局部以及全身性投藥。然而，局部投與類視色素，與諸如皮膚刺激、乾燥、發紅以及表皮增生之不欲的副作用有關。例如，在角質細胞方面，已知類視色素會引起增殖，導致表皮增生、水腫、起水疱、結硬皮、嚴重的局部紅斑、灼熱、刺痛、瘙癢、曝露於光線時，加重灼熱易感性、脫皮以及整體的身體不適。

雖然類視色素是臨床上廣泛使用之指示用藥，但需要在不減低類視色素之有利作用之情況下，排除或至少使與投與視色素相關之不欲的副作用最少。

發明概要

本發明包括一種能有效的減少、限制或減低類視色素之一或多種副作用之組成物，其中該組成物包括類視色素以及游離脂肪酸。該組成物可另外包括一或多種化妝品上適合的成份，只要其等不會干擾該游離脂肪酸之效用即可。

本發明亦包括用於減少、限制或減低與局部投與類視色素至個體之皮膚區域相關之副作用之方法，其中該方法包括在局部投與該類視色素之前、期間和/或之後，局部投與游離脂肪酸於該皮膚區域。

在考慮下列目前較佳具體例之詳細說明，且結合參見所附之圖式後，本發明之此等以及其它特徵以及優點將變得清楚明暸。

本專利或申請文件含有至少一張彩色圖式(彩色照片)。在請求以及支付必要的費用後，政府機關可提供此專利或專利申請公開案複本以及彩色圖式。

圖1是一張與一包括類視色素，無脂肪酸之乳液(A)、一包括如本發明之至少一個具體例之類視色素以及脂肪酸之乳液組成物(B)以及一包括脂肪酸，無類視色素之基礎乳液(C)之投藥相關的皮膚刺激之比較的彩色照片。

圖2是一張與一包括類視色素，無脂肪酸之乳液(A)、一包括脂肪酸，無類視色素之基礎乳液(B)、一包括如本發明之類視色素以及脂肪酸之例示性乳液組成物(C)以及另一包括如本發明之類視色素以及脂肪酸之例示性乳液組成物(D)之投藥相關的皮膚刺激之比較的彩色照片。

圖3是穩定地轉染視黃酸反應性元素(RARE)建構體之人類腎細胞，在漸增數量之油酸之存在下，對漸增數量之視黃酸之反應之圖式。

圖4顯示具有棕櫚酸、亞麻油酸以及油酸(18：1)作為側鏈之琉璃苣油三酸甘油酯之化學結構。

圖5是顯示過氧化體增生劑活化受體，係由游離脂肪酸(即，油酸18：1)，而不是琉璃苣油活化之圖。

較佳實施例之詳細說明

在此所使用之術語“有效量”或“治療上有效量”，意指在給藥且歷經一時間段後，足以達到所欲結果之有效數量。

在此使用之術語“個體”，意指可投與化合物之任何的動物(如，哺乳動物)，包括，但不限於，人類、非人類靈長類動物、囓齒動物等等。

在此使用之術語“載劑”，意指可幫助維持組成物中之一或多種組份(如，有效成份)呈可溶以及均質狀態，適合用於投藥之形式之組成物，其無毒，且不會以有害之方式，與其它組份交互反應。

在此使用之術語“類視色素”，意指任何在化學上與維生素A有關之化合物種類。其等可為天然或合成的，且包括類似物。類視色素可包括β-芝香酮圜以及多元不飽和側鏈。該多元不飽和側鏈可包括醇、醛、羧酸基團或酯基團。類視色素之例子包括，但不限於，視黃醇(維生素A)、視黃醛、視黃酸(維生素A酸)、維甲酸(即，視黃酸)、異維甲酸、阿利維A酸(alitretinoin)、阿維A酯(etretinate)、阿維A(acitretin)、他扎羅汀(tazarotene)、貝扎羅汀(bexarotene)、阿達帕林(adapalene)、任何其它習知之類視色素、其等之衍生物以及其等之組合。例如，類視色素可包括全-反式視黃醛、全-反式視黃醇、全-反式視黃酸、9-順式-視黃酸、13-順式-視黃醛、13-順式-視黃醇、9-順式-視黃醛、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃醛或其等之組合。

在此使用之術語“脂肪酸”，意指具有脂族尾端之飽和或不飽和單羧酸，其可包括約4至約28個碳原子。該脂肪酸可為具有通式C_nH_2n+1COOH之飽和單羧酸，其中n是正整數。在一例子中，n可為約4至約28。該脂肪酸之脂族尾端可能沒有羥基官能基團。該脂肪酸在脂肪、蠟以及基礎油中可呈天然酯類之形式，或在脂肪以及脂肪油中呈甘油酯之形式。脂肪酸之例子包括，但不限於，油酸、肉豆蒄酸、棕櫚酸、瘤胃酸、異油酸、十四烯酸(myrisoleic)、棕櫚油酸、α-亞麻油酸。其亦可包括任何其它習知之脂肪酸類、其等之衍生物以及其等之組合。在一些具體例中，適合的脂肪酸不包括花生四烯酸。

在此使用之術語“游離脂肪酸”，意指一種沒有鍵結至其它分子或組份之脂肪酸。換句話說，就此申請案而言，存在油中之脂肪酸，不視為游離脂肪酸。就這一點而言，美國專利案第5,989,572號描述一種琉璃苣籽油，據說明其含有γ-亞麻油酸、固醇類、生育酚、亞麻油酸、油酸、棕櫚酸、倒提壺鹼等等。就此申請案而言，α-亞麻油酸、亞麻油酸、油酸、棕櫚酸或任何其它存在琉璃苣籽油中之脂肪酸，不被視為游離酸，因此其等與油之組份結合且為油之組份-因此，其等不是游離的。

除非特別指出，否則此整個揭示內容中所述之所有的比例以及百分比，均以重量計。

類視色素治療法，可包括對一個體投與類視色素。類視色素可經任何適合的途徑投與。例如，類視色素可局部投與。投與類視色素，可治療或預防任何皮膚的病況或病症。例如，投與類視色素，可治療或預防一或多種痤瘡(如，尋常痤瘡、囊性痤瘡以及酒渣性痤瘡)、疣、濕疹(如，手與腳之過度角化濕疹)、牛皮癬、老化皮膚(如，光老化皮膚或自然老化皮膚)、UV引起之膠原蛋白生合成的喪失、UV引起之功能性維他命A缺乏、痤瘡導致之疤痕和/或發炎、皮膚癌、發炎後色素過度沈著引起之黑皮膚、AIDS相關之卡波西氏肉瘤之皮膚病變、角化病症(如，魚鱗癬、毛髮紅糠疹以及Darier氏病)、癌(如，基底細胞以及鱗狀細胞癌)、角膜眥疣以及表皮結節病。投與類視色素，可治療或減少皺紋；老化相關之皮膚變化；膠原蛋白以及彈性蛋白之合成不正常以及減低；皮膚中之膠原蛋白以及彈性蛋白之位準減低；妊娠紋；皮紋；細紋；皮膚變薄；因光老化之彈性組織變性導致之皮膚增厚；皮膚回復力、彈性以及彈回性喪失或降少；皮膚回復力、彈性以及彈回性缺乏以及看起來較老的皮膚。類視色素可包括任何在此所述之已知的類視色素。在一範例中，類視色素可包括視黃醇或其衍生物。

投與脂肪酸可減低或限制與類視色素治療相關之副作用。該脂肪酸之投與，可結合類視色素治療法(如，在投與類視色素之前、期間和/或之後)。該脂肪酸可經任何適合的途徑投與。例如，該脂肪酸可局部投與。例如，投與脂肪酸可降低或限制一或多種皮膚刺激、乾燥、發紅、表皮增生、水腫、起水疱、結硬皮、紅斑、灼熱、刺痛、瘙癢、曝露於光線時，加重灼熱易感性、脫皮以及整體的身體不適。該脂肪酸可包括任何在此所述之已知的脂肪酸。在一範例中，該脂肪酸可包括油酸(即，油酸，18：1)或其衍生物。

該脂肪酸可以游離脂肪酸之形式存在。藉由提供游離脂肪酸，該脂肪酸可容易地作用在細胞受體上，而活化專一性細胞途徑。投與結合型脂肪酸，則需先轉換成游離形式，才可見到有效作用。所定義之油類，不含游離脂肪酸，且不會活化細胞受體。

投與游離脂肪酸，可幫助個體對類視色素治療更具耐受性。此又可增加個體持續類視色素治療之可能性，以便達到類視色素之有效作用。該游離脂肪酸可能能夠活化過氧化體增生劑活化受體α(PPAR-α)。PPAR-α之活化，可藉由上調涉及脂肪酸傳送、脂肪結合與活化以及過氧化體與粒線體脂肪酸β-氧化作用之基因，促進脂肪酸之攝入、利用以及代謝。投與該脂肪酸，可減少藉由經表皮水份流失(TEWL)衡量之加速的障礙破壞和/或由將在下文中進一步敘述之類視色素治療引起之刺激。

在一範例中，組成物可包括類視色素以及脂肪酸。該脂肪酸可以游離脂肪酸之形式存在。該類視色素以及該脂肪酸可一起存在該組成物中。據此，該類視色素以及該脂肪酸可在投與該組成物之個體之同時投與。該組成物可以適合局部投與至個體之形式提供。例如，該組成物可以擇自於由下列所構成之群組之形式提供：噴霧劑、凝膠、乳霜、分散劑、乳劑、泡沫劑、液體、乳液、慕絲、貼片、髮膏、粉末、泵式噴霧、固體、溶液、棒、濕紙巾、油膏以及其等之組合。適合之乳劑可包括，例如，水包油、油包水以及矽包水乳劑。該組成物可配製於可接受的載劑中。該組成物可製備、包裝以及標示成可用於治療任何包括該等在此所述之皮膚病症。

在一範例中，該組成物可包括有效量之該類視色素以及有效量之該脂肪酸。該組成物可包括化妝品上可接受之載體。該組成物可具有pH從約6至約8，且可具有pH從6至8。例如，該組成物可具pH實質上中性的，即pH為7。

該組成物可包括化妝品上可接受之載體或載劑。化妝品上可接受之載體之例子可包括，但不限於，水、甘油、各種醇類(如，乙醇以及丙醇)、植物油、礦物油、矽油、脂肪醚、脂肪酯、脂肪醇、二醇類、聚乙二醇以及其等之組合。配製之方法係業界熟知的，以及揭示於，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,Gennaro,Mack Publishing Co.,Easton Pa.,1990中，其在此併入本案以為參考。

該組成物可包括不會干擾該類視色素治療或該脂肪酸之作用之額外成份。較佳的額外成份可包括該等可幫助進一步減緩該類視色素治療之副作用者。此額外成份可包括，例如，潤濕劑、保濕劑、柔軟劑、溫和抗菌劑(如，氯化卞二甲烴銨)、溫和麻醉劑(如，苯佐卡因(benzocaine))以及其等之組合。該額外成份可包括任何其它習知成份，包括，例如芳香劑、著色劑等等。

在一範例中，該類視色素存在之數量，可為該組成物重量之約0.01%至約5%，或約0.02%至約2.5%，或約0.05%至約1%，或約0.1%至約0.5%，或約0.4%。在其它具體例中，該類視色素存在之數量，可為該組成物重量之約0.02%至約0.2%。在一範例中，該脂肪酸存在之數量，可為該組成物重量之約0.01%至約5%，或約0.02%至約2.5%，或約0.05%至約1%，或約0.25%至約1%。該類視色素以及該脂肪酸在該組成物中存在之重量比，為約0.4：1至約1.6：10.05：1。

所使用之活性成份之有效劑量，可隨著所使用之特別化合物、投藥模式以及欲治療之病況的嚴重性而改變。該組成物可依使能達到所欲之結果之需要，每天、每天數次或依任何適合的療程投與。適合的療程可包括施用於皮膚每天二次，早上一次，晚上一次。其它適合的療程可包括施用於皮膚，從每天四次至每週一次，然而需要更高或更低的施用頻率，取決於欲治療之病況以及個體之反應。

範例

範例1

於個體之皮膚區域，局部投與乳液，該乳液包括0.4%之視黃醇以及下列之化妝品成份：含甘油(3%)以及山梨醇硬脂酸酯(1%)之水相；以及含異硬酯醇棕櫚酸酯(3%)、三辛酸甘油酯(2%)、硬脂酸甘油酯(5%)、鯨蠟醇、乳木油(1%)、二甲聚矽氧烷(1%)以及醋酸生育酚(0.1%)之油相。該乳液實質上無任何酯肪酸。在投與該乳液方面，將0.1mL之乳液施於0.75平方之綳帶上，之後將該綳帶施用於該個體前臂之皮膚區域。每天投與該乳液二次，歷經五天，此時在處理之皮膚區域可觀察到紅斑。

亦使用高效液態色層分析(HPLC)法，測量在投藥結束時，殘留在乳液中之視黃醇之數量。投藥結束時，殘留在乳液中之視黃醇之數量為0.34%。

範例2

將油酸，18：1，加至範例1中使用之乳液中，形成一包括0.4%視黃醇以及0.4%油酸之乳液組成物。於個體之皮膚區域，局部投與該乳液組成物。在投與該乳液組成物方面，將0.1mL之該乳液組成物施於0.75平方之綳帶上，然後將該綳帶施用於該個體前臂之皮膚區域。每天投與該乳液組成物二次，歷經五天，此時在經處理的皮膚區域，觀察到紅斑。

使用HPLC分析法，測量在投藥結束時，殘留在該乳液組成物中之視黃醇之數量。投藥結束時，殘留在該乳液組成物中之視黃醇之數量為0.33%。

範例3

於個體的皮膚區域，局部投與一包括0.4%油酸，18：1，之基礎乳液。該基礎乳液實質上無任何類視色素。在投與該基礎乳液方面，將0.1mL之該基礎乳液施於0.75平方之綳帶上，然後將該綳帶施用於該個體前臂之皮膚區域。每天投與該基礎乳液二次，歷經五天。在經處理的皮膚區域，沒有觀察到實質上紅斑之現象。

使用HPLC分析法，測量在投藥結束時，殘留在該基礎乳液中之視黃醇之數量。投藥結束時，殘留在該基礎乳液中之視黃醇之數量為0%。

圖1是範例1-3中，經處理的皮膚區域之彩色照片。皮膚區域A是用包括視黃醇、無脂肪酸之乳液處理(範例1)。皮膚區域B是用包括視黃醇以及油酸之乳液組成物處理(範例2)。皮膚區域C是用包括油酸、無視黃醇之基礎乳液處理(範例3)。照片拍攝時有加閃光，以便更易觀察到區別。如圖1所示，與皮膚區域A相比，皮膚區域B顯示紅斑減少，證明脂肪酸之存在，可降低與類視色素治療相關之皮膚刺激。

在投藥結束時，於範例1之乳液以及範例2之乳液組成物中之視黃醇數量相似，指出所觀察到之皮膚刺激的降低，不是因視黃醇活性喪失之結果。

範例4

於個體之一皮膚區域，局部投與一包括0.4%視黃醇之乳液。該乳液實質上無任何脂肪酸。在投與該乳液方面，將0.1mL之乳液施於0.75平方之綳帶上，然後將該綳帶施用於該個體前臂之皮膚區域。每天投與該乳液一次，歷經十四天，此時在經處理的皮膚區域，觀察到紅斑。在經處理的皮膚區域，測量TEWL。TEWL之測量，是使用Vapometer^TM(Delfin,Stamford,CT)，在室溫以及濕度受控制之環境下，在各處理位置測量三次。

範例5

於個體之一皮膚區域，局部投與包括1%油酸，18：1，之基礎乳液。該乳液實質上無任何類視色素。在投與該基礎乳液方面，將0.1mL之該基礎乳液施於0.75平方之綳帶上，然後將綳帶施用於該個體前臂之皮膚區域。每天投與該基礎乳液一次，歷經十四天。在該經處理的皮膚區域，沒有觀察到實質上紅斑之現象。在該經處理的皮膚區域，測量TEWL。

範例6

於範例4中使用之乳液中加入油酸，18：1，形成包括0.4%視黃醇以及1%油酸之乳液組成物。於個體上，局部投與該乳液組成物。在投與該乳液組成物方面，將0.1mL之該乳液組成物施於0.75平方之綳帶上，然後將綳帶施用於該個體前臂之皮膚區域。每天投與該乳液組成物一次，歷經十四天，此時，在該經處理的皮膚區域，觀察到紅斑。在該經處理的皮膚區域，測量TEWL。

範例7

於範例4中使用之乳液中加入油酸，18：1，形成一包括0.4%視黃醇以及0.25%油酸之乳液組成物。於個體之一皮膚區域，局部投與該乳液組成物。在投與該乳液組成物方面，將0.1mL之該乳液組成物施於0.75平方之綳帶上，然後將綳帶施用於該個體前臂之皮膚區域。每天投與該乳液組成物一次，歷經十四天，此時，在該經處理的皮膚區域，觀察到紅斑。在該經處理的皮膚區域，測量TEWL。

圖2是範例4-7中經處理的皮膚區域之彩色照片。皮膚區域A是用包括視黃醇、無脂肪酸之乳液處理(範例4)。皮膚區域B是用包括油酸、無類視色素之基礎乳液處理(範例5)。皮膚區域C是用包括0.4%視黃醇以及1%油酸之乳液組成物處理(範例6)。皮膚區域D是用包括0.4%視黃醇以及0.25%油酸之乳液組成物處理(範例7)。照片拍攝時有加閃光，以便更易觀察到區別。如圖2所示，與皮膚區域A相比，皮膚區域C與D顯示紅斑減少，指出脂肪酸之存在，可降低與類視色素治療相關之皮膚刺激。與皮膚區域D相比，皮膚區域C亦顯示出紅斑之現象減少，指出皮膚刺激之減少，取決於脂肪酸之劑量(即，脂肪酸會以劑量依賴性方式，降低基於類視色素之發炎)。

表1例示說明未經處理的皮膚區域之TEWL測量值以及範例4-7之TEWL測量值。TEWL減少是皮膚障壁功能改善之指標。

如範例4所示，與未經處理的皮膚區域相比，施用包括類視色素但無脂肪酸之乳液，會增加經處理的皮膚區域之TEWL(即，類視色素治療會導致TEWL增加)。與未經處理的皮膚區域相比，施用範例4之乳液，會增加經處理的皮膚區域之TEWL 290.8g/m²˙h。範例6以及7例示添加脂肪酸於包括類視色素之乳液中，會減低經處理的皮膚區域之TEWL的增加。例如，與未經處理的皮膚相比，施用範例6之乳液組成物，增加未經處理的皮膚區域之TEWL 16.2g/m²˙h，比施用範例4之乳液導致之TEWL增加低274.6g/m²˙h。與未經處理的皮膚區域相比，施用範例7之乳液組成物，增加未經處理的皮膚之TEWL 165.8g/m²˙h，比施用範例4之乳液引起之TEWL增加低125g/m²˙h。與投與類視色素但未投與無脂肪酸相比，範例6以及7達到TEWL的增加之減低，是投與類視色素以及脂肪酸所產生之皮膚障壁功能改善之指標。

範例8

用視黃酸反應性元素(RARE)建構體，穩定地轉染人類腎細胞。使該經轉染的細胞，在漸增數量之油酸(約 oμM、約25μM、約50μM、約100μM以及約200μM)之存在下，曝露於數量漸增之視黃酸(從約0.005μM至約10μM)中，然後測量反應，單位，相對光單位(RLUs)。

圖3例示說明範例8之結果。如圖3所示，用RARE建構體穩定地轉染之人類腎細胞，在漸增數量的油酸之存在下，以劑量依賴性方式對數量漸增之視黃酸產生反應，其指出，脂肪酸之存在，不會影響視黃酸活化視黃酸受體。此暗示，脂肪酸不會干擾視黃酸對視黃酸受體之訊號傳遞。

範例9

用過氧化體增生劑活化受體(PPAR)建構體以及螢光素酶受體載體，穩定地轉染中國倉鼠卵細胞。

使該經轉染的細胞，曝露於漸增數量的油酸18：1(約0μg/mL、約6.25μg/mL、約12.5μg/mL、約25μg/mL、約50μg/mL以及約100μg/mL)以及漸增數量的琉璃苣油(約0μg/mL、約6.25μg/mL、約12.5μg/mL、約25μg/mL、約50μg/mL以及約100μg/mL)中，該琉璃苣由包括油酸為側鏈(如圖4所示；具棕櫚酸、亞麻油酸以及油酸(18：1)作為側鏈之琉璃苣油三酸甘油酯(Cahoon et al.,“Metabolic Engineering of the Content and Fatty Acid Composition of Vegetable Oils,”Pergamon,Oxford,2008))。測量反應，單位，相對光單位(RLUs)。

圖5例示範例9之結果。如圖5所示，經PPAR建構體以及螢光素酶受體載體穩定地轉染之中國倉鼠細胞，以劑量依賴性方式，對漸增數量之油酸18：1產生反應，但不會對在琉璃苣油中可找到之漸增數量之結合型油酸產生反應。

雖然本發明已參照特定例示具體例作說明，但很明顯地，可在不逸離本發明之技術思想之範疇之情況下，製得各種修改以及改變。下列申請專利範圍，包括所有的相等物，用於界定本發明之技術思想。

Claims

一種用於限制與類視色素治療相關之副作用之方法，其包含局部投與類視色素至一個體之一皮膚區域；以及在投與該類視色素之前、期間和/或之後，局部投與游離脂肪酸至該個體之該皮膚區域。
如請求項1之方法，其中該副作用包含加速的障壁破壞，以及投與該游離脂肪酸限制該加速的障壁破壞。
如請求項1或2之方法，其中該加速的障壁破壞是藉由經表皮水份流失(TEWL)衡量，以及在投與該游離脂肪酸之後，該皮膚區域之TEWL係低於約300g/m²˙h。
如請求項3之方法，其中在該皮膚區域之TEWL係低於約200g/m²˙h。
如請求項1或2之方法，其中該加速的障壁破壞是藉由TEWL衡量，以及與在投與該類視色素但未投與該脂肪酸後之皮膚區域之TEWL相比，在投與該類視色素以及該脂肪酸後之皮膚區域之TEWL係低至少約40%。
如請求項5之方法，其中與在投與該類視色素但未投與該脂肪酸之皮膚區域之TEWL相比，在投與該類視色素以及該脂肪酸後之皮膚區域之TEWL係低至少約90%。
如請求項1-6中任一項之方法，其中該類視色素以及該脂肪酸係同時被投與至該個體之該皮膚區域。
如請求項1-7中任一項之方法，其中該類視色素以及該脂肪酸存在於呈適合局部投與至該個體之形式之組成物中。
如請求項1-8中任一項之方法，其中投與該類視色素係用以治療皺紋；老化相關之皮膚變化；膠原蛋白以及彈性蛋白之合成不正常以及減低；皮膚中之膠原蛋白以及彈性蛋白之位準減低、妊娠紋、皮紋、細紋、皮膚變薄；因光老化之彈性組織變性導致之皮膚增厚；皮膚回復力、彈性以及彈回性喪失或降少；皮膚回復力、彈性以及彈回性缺乏；以及看起來較老的皮膚。
如請求項1-9中任一項之方法，其中該類視色素係擇自於由下列所構成之群組：視黃酸、全-反式視黃酸、13-順式視黃酸、9-順式視黃酸、視黃醇、視黃醛、視黃酸酯，以及其等之混合物。
如請求項1-10中任一項之方法，其中該脂肪酸係擇自於由活化PPAR α受體之脂肪酸所構成之群組。
如請求項1-11中任一項之方法，其中該副作用包含表皮或真皮刺激中之至少一種。
如請求項1-12中任一項之方法，其中投與該脂肪酸減少肉眼可見之表皮或真皮刺激現象。