JP2002284662A - 皮膚外用剤組成物 - Google Patents

皮膚外用剤組成物

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哲也 佐用
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進吾 酒井
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Abstract

(57)【要約】 【課題】表皮ヒアルロン酸産生促進作用を有し、ハリと
潤いを維持することのできる皮膚外用剤を提供する。 【解決手段】N−アセチルグルコサミンと、レチノイド
とを含有することを特徴とする皮膚外用剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、N−アセチルグル
コサミンとレチノイドとを含有する皮膚外用剤組成物に
関するものである。詳しくは、皮膚のハリや潤いを維持
して皺、乾燥肌、日焼け肌、老化肌を予防または改善す
ることのできる皮膚外用剤組成物に関する。
【0002】
【従来の技術】ヒアルロン酸は、細胞間隙の水分保持、
ジェリー状のマトリクスを形成することに基づく細胞の
保持、皮膚の潤滑性と柔軟性の保持、機械的障害などの
外力に対する抵抗力および細菌感染の防止など多くの機
能を有している(BIO INDUSTRY、8巻、3
46頁、1991年)。
【0003】一方、老化により表皮細胞間のヒアルロン
酸染色強度が低下し(J.Invest.Dermat
ol.,102,385,1994)、また紫外線照射
による光弾力線維症(solar elastosi
s)部のヒアルロン酸は殆ど検出されない(臨皮、(5
増)51、53、1997;Nagoya Med.
J.,41,27,1997)ことが報告されており、
その結果として皮膚の乾燥、ハリ、弾力性の低下、ひい
ては皺の増加を引き起こすと考えられている。このよう
な状態を改善すべく、ヒアルロン酸を配合した化粧料を
塗布することにより皮膚表面の保湿性を保つ方法がとら
れてきたが、高分子であるヒアルロン酸は皮膚を透過し
ないことから根本的改善は期待できない。したがって細
胞自身が元来もっているヒアルロン酸合成能を高めるこ
とにより皮膚機能を根本的に改善する物質の開発が期待
されている。
【0004】表皮におけるヒアルロン酸産生促進物質と
しては、従来、レチノイン酸が知られている。レチノイ
ン酸は元来表皮に存在し、表皮細胞の増殖や分化に関与
する必須な物質である。レチノイン酸は海外では各種の
皮膚障害、例えば尋常性ざ瘡、小皺、乾癬、老斑を処置
すべく皮膚性状回復剤もしくは更新剤として広範に使用
されている。
【0005】レチノイン酸の(光)老化に対する効果に
ついては多数報告されており、小皺の形成に対しての改
善効果が認められている(形成外科、42:801、1
999;J.Dematol.,122,91,199
0)。一方でレチノイン酸塗布によりヒアルロン酸など
のムコ多糖の沈着が増加し、光老化皮膚の組織学的変化
が改善される(J.Dermatol.Sci.,1
1,177,1996)ことが報告されている。したが
って、レチノイン酸の皮膚表面の平滑化効果には表皮マ
トリクス成分であるヒアルロン酸沈着とそれによる水分
増加が大きく寄与している可能性があり(日本皮膚科学
会誌、110巻12号、1878、2000)、表皮ヒ
アルロン酸産生促進剤が抗皺に有用であると考えられる
(FRAGRANCE JOURNAL、4、49、1
998)。
【0006】しかし、レチノイン酸は皮膚刺激性を有し
ており、刺激感を予防するためには低濃度のレチノイン
酸外用剤を処方することが必要となる。一方で刺激性が
低いレチノールもしくはレチニルエステルは、生体内で
活性体であるレチノイン酸へ代謝される必要があり、皮
膚に利益を与える際、レチノイン酸より効果が低い。し
たがって、レチノイン酸の効果を有しつつ、皮膚刺激性
という副作用がない皮膚外用剤が望まれていた。本発明
は、レチノイドとN-アセチルグルコサミンの組み合わせ
が表皮細胞のヒアルロン酸合成に相乗的向上をもたらす
という知見に基づいている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】斯かる状況下、本発明
は、レチノイドと組み合わせることにより相乗的にヒア
ルロン酸産生促進効果を示す皮膚外用剤組成物を提供す
ることをも目的とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題の
解決に向けて広く種々の物質にヒアルロン酸産生促進能
を調べた結果、N−アセチルグルコサミンがヒアルロン
酸産生促進作用を有し、さらにN−アセチルグルコサミ
ンが、レチノイドが有するヒアルロン酸産生促進作用と
相乗作用を示すことを見い出し、これに基づいて本発明
を完成するに至った。
【0009】すなわち、本発明は、N−アセチルグルコ
サミンとレチノイドとを含有してなる皮膚外用剤組成物
にある。
【0010】
【発明の実施の形態】本名発明において、皮膚外用剤組
成物とは、一般に頭皮を含む皮膚に適用される組成物す
べてを指し、医薬品、医薬部外品、化粧料、入浴剤、養
毛料、スカルプトニック等を包含するものである。
【0011】本発明によれば、レチノイドを含有する皮
膚外用剤組成物に有効量のN−アセチルグルコサミンを
含ませることにより該組成物の性能が実質的に向上す
る。或いは、それより低レベル(低濃度)のレチノイド
にN−アセチルグルコサミンを含ませることにより高レ
ベルのレチノイドを含む処方物と性能を等しくすること
もできる。
【0012】本発明の第一必須成分であるN−アセチル
グルコサミンは、合成物や発酵産物、カニ、えびなどの
キチン分解から得られる分解産物等、いずれのものに限
定されるものではない。
【0013】N−アセチルグルコサミンの皮膚外用剤組
成物への配合量は、組成物総量を基準として、0.00
1〜10質量%(以下、単に%と記する)とするのが好
ましく、特に好ましくは0.01〜5%である。
【0014】本発明の第二必須成分であるレチノイドと
しては、レチノイン酸、レチナール、レチノールおよび
脂肪酸レチニルエステル、ならびにデヒドロレチノー
ル、デヒドロレチノール、脂肪酸デヒドロレチニルエス
テルを包含する。これらの中で効果の面より、レチノイ
ン酸が好ましい。
【0015】レチノイン酸とは、以下のレチノイン酸の
異性体を包含する:全trans−レチノイン酸、13
−cis−レチノイン酸、11−cis−レチノイン
酸、9−cis−レチノイン酸、3,4−デヒドロ−レ
チノイン酸である。尋常性ざ瘡や光老化の治療薬として
海外で広く使用されている全trans−レチノイン酸
あるいは13−cis−レチノイン酸が好適である。
【0016】レチノールとは、以下のレチノールの異性
体を包含する:全trans−レチノール、13−ci
s−レチノール、11−cis−レチノール、9−ci
s−レチノール、3,4−デヒドロ−レチノールであ
る。広く市販されているため全trans−レチノール
あるいは13−cis−レチノールが好適である。
【0017】脂肪酸レチニルエステルは、レチノールの
脂肪酸エステルである。脂肪酸レチニルエステルは、特
に限定されないが以下のものを包含する:パルミチン酸
レチニル、ギ酸レチニル、酢酸レチニル、プロピオン酸
レチニル、酪酸レチニル、吉草酸レチニル、イソ吉草酸
レチニル、ヘキサン酸レチニル、ヘプタン酸レチニル、
オクタン酸レチニル、ノナン酸レチニル、デカン酸レチ
ニル、ウンデカン酸レチニル、ラウリン酸レチニル、ト
リデカン酸レチニル、ミリスチン酸エステル、ペンタデ
カン酸レチニル、ヘプタデカン酸レチニル、ステアリン
酸レチニル、イソステアリン酸エステル、ノナデカン酸
レチニル、アラキドン酸レチニル、アラキドン酸レチニ
ル、リノール酸レチニル、オレイン酸レチニル。
【0018】本発明に使用する好適なエステルは、市販
入手しやすいパルミチン酸レチニル、酢酸レチニルおよ
びプロピオン酸レチニルから選択される。
【0019】レチノイドの皮膚外用剤への配合量は、組
成物総量を基準として、0.0001〜10%とするの
が好ましく、より好ましくは0.01〜1%である。
【0020】本発明においては、レチノイドの代わり
に、プロビタミンA活性をもつβ−カロチン、α−カロ
チン、クリプトキサンチンなどを用いることもできる。
【0021】尚、本発明の皮膚外用剤には上記の他にタ
ール系色素、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニル
ポリシロキサン、環状シリコーン等のシリコーン油、ル
テイン、アスタキサンチン、フコキサンチンなどのカロ
チノイド系色素、酸化鉄などの着色顔料、パラベン、フ
ェノキシエタノールなどの防腐剤、パラフィン、ワセリ
ン等の炭化水素類、オリーブスクワラン、米スクワラ
ン、米胚芽油、ホホバ油、ヒマシ油、紅花油、オリーブ
油、マカデミアナッツ油、ヒマワリ油などの植物油、ミ
ツロウ、モクロウ、カルナバロウ等のロウ類、ミリスチ
ン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、イソステ
アリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソプロピル等
のエステル油、エタノール等の低級アルコール類、セタ
ノール、ベヘニルアルコール、ステアリルアルコール、
長鎖分岐脂肪族アルコール等の高級アルコール類、コレ
ステロール、フィトステロール、分岐脂肪酸コレステロ
ールエステル、マカデミアナッツ脂肪酸フィトステリル
エステル等のステロール類及び誘導体、硬化油等の加工
油類、ステアリン酸、ミリスチン酸、イソステアリン
酸、オレイン酸、イソ型長鎖脂肪酸、アンテイソ型長鎖
脂肪酸などの高級脂肪酸、リモネン、水素添加ビサボロ
ール等のテルペン類、トリカプリル・カプリン酸グリセ
リル、2−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソ型長
鎖脂肪酸グリセリル、トリパルミチン酸グリセリルなど
のトリグリセリド、セチル硫酸ナトリウム、N−ステア
ロイル−L−グルタミン酸塩などの陰イオン界面活性
剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシ
エチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン多価アル
コール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ン編成シリコーン等の変性シリコーン、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、蔗糖エステルなどの非イオン界面活性
剤、テトラアルキルアンモニウム塩などの陽イオン界面
活性剤、ベタイン型、スルホベタイン型、スルホアミノ
酸型などの両性界面活性剤、レシチン、リゾフォスファ
チジルコリン、セラミド、セレブロシドなどの天然系界
面活性剤、酸化チタン、酸化亜鉛などの顔料、ジブチル
ヒドロキシトルエンなどの抗酸化剤、塩化ナトリウム、
塩化マグネシウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、硫
酸ナトリウム、メタ珪酸ナトリウム、塩化カルシウム等
の無機塩類、クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、琥珀
酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、乳酸ナトリ
ウム、ジクロロ酢酸、メバロン酸、グリチルリチン酸等
の有機酸及びその塩、塩酸エタノールアミン、硝酸アン
モニウム、塩酸アルギニン、ジイソプロピルアミン塩、
尿素、デカルボキシカルノシン等の有機アミン類及びそ
の塩、エデト酸等のキレート剤、キサンタンガム、カル
ボキシビニルポリマー、カラギーナン、ペクチン、アル
キル変性カルボキシビニルポリマー、寒天等の増粘剤、
水酸化カリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタ
ノールアミン等の中和剤、ヒドロキシメトキシベンゾフ
ェノンスルフォン酸塩等の紫外線吸収剤、ジプロピレン
グリコール、マルビトール、1,3−ブチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトー
ル、ジグリセリン、ラフィノースなどの多価アルコー
ル、各種アミノ酸、アスコルビン酸、ビオチン、トコフ
ェロール等のビタミン類およびアスコルビン酸硫酸エス
テル塩、アスコルビン酸燐酸エステル塩、ニコチン酸ト
コフェロール等のビタミン誘導体等を本発明の目的を達
成する範囲内で適宜配合することができる。
【0022】更には、N−メチル−L−セリン,酵母エ
キス等の真皮ヒアルロン酸産生促進剤、クリタケエキ
ス、クロカワエキス、モッキンエキス、アセンヤクエキ
ス、チョウジエキス等のヒアルロン酸分解抑制剤、ジイ
ソプロピルアミンジクロロ酢酸、ナイアシン、メバロン
酸、温泉水、メタケイ酸ナトリウム、ホモフルーツ等の
角化促進剤、β−ヒドロキシ−γ−アミノ酪酸、メバロ
ン酸等のバリアー増強剤等を目的を達成する範囲内で適
宜配合することにより皺予防効果はいっそう 高まる。
【0023】
【実施例】以下、試験例、処方例により本発明を詳細に
説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるもので
はない。
【0024】試験例(ヒト正常表皮細胞に対するヒアル
ロン酸産生促進試験) ヒト正常表皮細胞(クラボウ社製)を24穴プレートに
播種し、コンフルエントまで増殖用培地にて培養後、5
mmol/LのN−アセチルグルコサミン、0.000
1%のパルミチン酸レチニル、0.0001%のパルミ
チン酸レチニルとともに5mmol/LのN−アセチル
グルコサミン、1.0μmol/Lのレチノイン酸、あ
るいは1.0μmol/Lレチノイン酸とともに5mm
ol/LのN−アセチルグルコサミンを添加した。添加
より24時間培養後、培地中に放出されたヒアルロン酸
を測定した。ヒアルロン酸の測定は、市販のヒアルロン
酸測定キット(中外製薬社製)を用いておこなった。
【0025】ヒアルロン酸産生促進率(%)は、試験物
質を添加しない培地で培養したヒト正常表皮細胞のウェ
ル当たりのヒアルロン酸量を100とした時の、試験物
質含有培地で培養した表皮細胞のヒアルロン酸量と定義
した。結果を以下に示す。
【0026】 被験物質 ヒアルロン酸産生促進率 (%±S.D.) ・5mmol/L N−アセチルグルコサミン 155±11.8 ・0.0001%パルミチン酸レチニル 123±16.4 ・0.0001%パルミチン酸レチニル + 5mmol/L N−アセチルグルコサミン 264±65.6 ・1.0μmol/L レチノイン酸 250±20.8 ・1.0μmol/L レチノイン酸 + 5mmol/L N−アセチルグルコサミン 632±89.7
【0027】5mmol/LのN−アセチルグルコサミ
ンを細胞培養系に添加することにより、表皮細胞のヒア
ルロン酸産生量は無添加群の1.55倍に増加し、N−
アセチルグルコサミンがヒト表皮細胞のヒアルロン酸産
生を促進することを初めて見出した。0.0001%パ
ルミチン酸レチニル、あるいは既にヒアルロン酸産生促
進作用が知られているレチノイン酸は、それぞれ単独の
添加で無添加群の1.23倍あるいは2.5倍の産生量
を示した。一方、0.0001%パルミチン酸レチニル
と5mmol/L N−アセチルグルコサミンを表皮細
胞培養系に同時添加することによりヒアルロン酸産生量
は無添加群の2.64倍と顕著に増加し、1.0μmo
l/L レチノイン酸の作用を越えるレベルまでヒアル
ロン酸産生量を増大させた。また1.0μmol/L
レチノイン酸を5mmol/LN−アセチルグルコサミ
ンと同時に添加することにより無添加群の6.32倍の
ヒアルロン酸産生量を示し、両物質のヒアルロン酸産生
促進作用の明らかな相乗的効果が観測された。
【0028】以下、種々の剤型の本発明による表皮ヒア
ルロン酸産生促進剤の処方例を挙げる。
【0029】処方例1〜3(スキンクリーム) N−アセチルグルコサミンおよびパルミチン酸レチニル
を下記の組成でそれぞれを配合し、スキンクリームを調
製した。すべて%である。
【0030】 (1)組成 処方例1 処方例2 処方例3 (A) ステアリン酸 1 1 0 イソステアリン酸 0 0 1 モノステアリン酸グリセリン 2 2 2 ベヘニルアルコール 2 2 2 サラシミツロウ 1 1 0 ミリスチン酸セチル 1 1 1 セスキオレイン酸ソルビタン 1 1 1 N−ステアロイルフィトスフィンゴシン 0.1 0.1 0.1 水素添加レシチン 0.1 0.1 0.1 植物スクワラン 5 5 5 ミリスチン酸オクチルドデシル 5 5 5 パルミチン酸レチニル 0.05 0.1 0.1 (B) N−アセチルグルコサミン 0.01 0.1 1.0 1,3−ブチレングリコール 5 10 5 濃グリセリン 5 5 5 パラオキシ安息香酸メチル 0.2 0.2 0.2 アスコルビン酸燐酸エステルNa塩 0.2 0.2 0.2 γ−アミノ酪酸 0.1 0.1 0.1 N−ステアロイルグルタミン酸Na塩 0.2 0.2 0.2 アルキル変性カルボキシビニルポリマー 0.05 0.05 0.005 ニコチン酸アミド 0.1 0.1 0.1 ザルコシン 0.1 0.1 0.1 精製水 残量 残量 残量
【0031】(2)調製法 (A)成分及び(B)成分を各々80℃に加熱溶解した
後混合して、攪拌しつつ冷却し、30℃まで冷却して、
スキンクリームを調製した。
【0032】処方例4〜6(ローション) N−アセチルグルコサミンおよびパルミチン酸レチニル
を下記の組成で配合し、ローションを調製した。
【0033】 (1)組成 処方例4 処方例5 処方例6 N−アセチルグルコサミン 0.1 0.3 1.0 パルミチン酸レチニル 0.05 0.05 0.1 1,3−ブチレングリコール 5 0 5 ジプロピレングリコール 0 5 5 ラフィノース 1 1 1 エタノール 0 0 1 フェノキシエタノール 0.2 0.2 0.2 ペクチン 0 0 0.05 キサンタンガム 0 0 0.1 クエン酸ナトリウム 0.05 0.05 0.05 スギナ抽出液(エタノール抽出) 0.1 0.1 0.1 ジイソプロピルアミンジクロロ酢酸 0.2 0.2 0.2 γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸 0.2 0.2 0.2 ヒアルロン酸ナトリウム 0.001 0.001 0.001 グリチルリチン酸ジカリウム 0.2 0.2 0.2 クリタケエキス(エタノール抽出) 0.05 0.05 0.05 デカルボキシカルノシン塩酸塩 0.05 0.05 0.05 香料 0.02 0.02 0.02 精製水 残量 残量 残量
【0034】(2)調製法 各成分をそれぞれ混合溶解し、攪拌して、ローションを
調製した。
【0035】処方例7〜9(ジェル) N−アセチルグルコサミンおよびパルミチン酸レチニル
を下記の組成でそれぞれを配合し、ジェルを調製した。
【0036】 (1)組成 処方例7 処方例8 処方例9 (A) デカメチルシクロペンタシロキサン 10 10 10 イソステアリン酸イソステアリル 1 0 0 オリーブ油 0 1 0 マカデミアナッツ油 0 0 1 ユーカリ油 0.1 0 0.1 ヘキシルデカノール 1 0.1 0 POE硬化ヒマシ油(60E.O.) 2 2 2 球状シリコン粉体(注1) 1 1 5 パルミチン酸レチニル 0.05 0.05 0.05 (B) N−アセチルグルコサミン 0.1 0.1 0.1 グルコサミン 0 0 0 グルクロン酸 0 0 0.1 1,3−ブチレングリコール 5 10 5 ソルビトール液 3 3 3 ポリエチレングリコール4000 1 1 1 カルボキシビニルポリマー 0.2 0.2 0.2 糖セラミド(注2) 0.1 0.1 0.1 パラオキシ安息香酸メチル 0.2 0.2 0.2 メバロノラクトン 0.5 0.5 0.5 エデト酸二ナトリウム 0.02 0.02 0.02 水酸化カリウム 0.05 0.05 0.05 精製水 残量 残量 残量 注1:東芝シリコーン社製 トスパール 145A 注2:紀文フードケミカル社製 バイオセラミド
【0037】(2)調製法 (A)成分及び(B)成分を各々60℃に加熱溶解した
後混合して、攪拌しつつ冷却し、30℃まで冷却して、
クリームを調製した。
【0038】処方例10〜12(親油クリーム) N−アセチルグルコサミンおよびパルミチン酸レチニル
を下記の組成で配合し、親油クリームを調製した。
【0039】 (1)組成 処方例10 処方例11 処方例12 (A) 共変性シリコン(注3) 2 2 2 POE変性シリコン分散液(注4) 0 2 0 スクワラン 0 0 10 デカメチルシクロペンタシロキサン 15 20 10 メチルポリシロキサン 5 2 3 長鎖分岐脂肪酸コレステリル(注5) 0 0 3 シリコンエラストマー分散液(注6) 5 2 0 パルミチン酸レチニル 0.1 0.1 0.1 (B) N−アセチルグルコサミン 0.1 0.1 0.1 ナイアシン 0.1 0 0 クリタケ抽出物(エタノール抽出) 0 0.1 0 オレンジホモフルーツエキス(注7) 0 0 0.1 塩化ナトリウム 1 1 1 ジプロピレングリコール 5 5 5 濃グリセリン 5 5 5 ラフィノース 1 1 1 パラオキシ安息香酸メチル 0.3 0.3 0.3 甘草抽出物(エタノール抽出) 0.1 0.1 0.1 N−メチル−L−セリン 0.5 0.5 0.5 精製水 残量 残量 残量 注3:ゴールドシュミット社製 ABIL EM90 注4:東レダウコーニングシリコーン社製 シリコンBY22ー008 注5:日本精化社製 YOFCO CLE-NH 注6:東レダウコーニングシリコーン社製 トレフィル 注7:香栄興業社製 果汁濃縮液
【0040】(2)調製法 (A)成分及び(B)成分を各々60℃に加熱溶解した
後混合して、攪拌しつつ冷却し、30℃まで冷却して、
親油クリームを調製した。
【0041】
【発明の効果】以上の如く、N−アセチルグルコサミン
とレチノイドとを組み合わせることで、相乗的なヒアル
ロン酸産生促進作用が発揮される。本発明の皮膚外用剤
を塗布することにより、細胞マトリクス成分であるヒア
ルロン酸の産生が促進され、ヒト皮膚の老化防止(皮膚
のハリや弾力性、潤いの維持)に適応され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 17/16 A61P 17/16 Fターム(参考) 4C083 AA082 AA112 AA122 AB032 AB102 AC022 AC072 AC102 AC112 AC122 AC132 AC152 AC172 AC242 AC262 AC302 AC352 AC422 AC432 AC442 AC482 AC522 AC582 AC622 AC662 AC842 AC852 AD092 AD152 AD162 AD172 AD201 AD202 AD212 AD332 AD352 AD372 AD492 AD532 AD572 AD621 AD622 AD642 CC02 CC04 CC05 CC06 DD31 DD41 EE12 EE13 EE17 4C086 AA01 AA02 EA02 MA02 MA63 NA14 ZA89 4C206 AA01 AA02 CA10 MA02 MA83 ZA89

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 N−アセチルグルコサミンと、レチノイ
    ドとを含有することを特徴とする皮膚外用剤組成物。
  2. 【請求項2】 レチノイドが、全トランスレチノール、
    13−cisレチノール、全トランスレチノイン酸およ
    び13−シスレチノイン酸からなる群より選択される少
    なくとも一種以上のものである請求項1に記載の皮膚外
    用剤組成物。
  3. 【請求項3】 請求項1に記載の外用剤を皮膚に施すこ
    とを特徴とする皺肌、乾燥肌、日焼け肌または老化肌の
    外観を予防または改善するための化粧方法。
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