DE69029625T2 - Verwendung von Retinoiden zur Umkehr glucocorticoid-induzierter Hautatrophie - Google Patents
Verwendung von Retinoiden zur Umkehr glucocorticoid-induzierter HautatrophieInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umkehr der Wirkungen von Glucocorticoid-induzierter Hautatrophie durch topische Verabreichung von Retinoiden.
- Bei den am häufigsten verschriebenen Arzneistoffen zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen handelt es sich um Glucocorticosteroide. Etwa 50% der Verschreibungen von Dermatologen beziehen sich auf topische Glucocorticosteroide. Seit der Einführung dieser Substanzen für dermatologische Erkrankungen in den frühen 50'-Jahren stellt die topische Corticosteroid-Therapie immer noch die Hauptstütze für die Beherrschung eines breiten Spektrums von entzündlichen Dermatosen dar. Obgleich systemische Corticosteroide häufig bei einigen dermatologischen Erkrankungen erforderlich sind, wird eine topische Behandlung in den meisten ansprechbaren Fällen bevorzugt, da sie weniger systemische Nebenwirkungen hervorruft.
- Topische Corticosteroide sind im allgemeinen besonders wirksam bei der Behandlung von akuten und chronischen Dermatosen, wie seborrhoischer oder atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis vom Reiz- oder Allergietyp, lokalisierter Neurodermatitis, anogenitalem Pruritus und Psoriasis.
- Einzelne topische Corticosteroid-Präparate variieren in ihrer entzündungshemmenden Wirkungsstärke und klinischen Wirksamkeit. Die therapeutische Wirksamkeit eines bestimmten Steroids kann häufig durch Erhöhung der Konzentration oder durch Verwendung von okklusiven Verbänden erhöht werden. Topische Corticosteroide lassen sich entsprechend ihrer relativen entzündungshemmenden Wirkungsstärke einteilen. Die Aktivität kann in erheblichem Umfang je nach dem Träger, der Anwendungsstelle, Krankheit, dem einzelnen Patienten und der Tatsache, ob ein okklusiver Verband verwendet wird oder nicht, variieren.
- Obgleich einige Dermatosen anfänglich eine Therapie mit einem starken Corticosteroid erfordern, ist die Behandlung mit Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Methylprednisolon oder Prednisolon häufig ausreichend und verursacht mit geringerer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen. Obgleich fluorierte Corticosteroide im allgemeinen wirksam sind, ist eine Fluorierung für eine erhöhte entzündungshemmende Wirkungsstärke nicht wesentlich (z.B. besitzt Hydrocortison-valerat eine stärkere entzündungshemmende Wirkung als Betamethason oder Dexamethason). Starke Corticosteroide werden üblicherweise für schwere oder resistente Dermatosen, wie Psoriasis und chronische Neurodermatitis, verwendet. Dermatosen, wie diskoidaler Lupus erythematodes, Lichen planus, Granuloma annulare und Psoriasis von Handflächen, Fußsohlen, Ellenbogen und Knien oder psoriatische Plaques erfordern üblicherweise starke Corticosteroide.
- Im allgemeinen ruft eine topische Anwendung von Corticosteroiden keine systemischen Nebenwirkungen hervor, obgleich es zu abnormalen Laboratoriumstestergebnissen kommen kann, z.B. eine verringerte Cortisonbildung der Nebennieren. Jedoch können systemische Corticosteroid-Nebenwirkungen auftreten, wenn die Arzneistoffe auf großen Bereichen des Körpers, über längere Zeitspannen hinweg, mit einem okklusiven Verband und/oder bei Kleinkindern und Kindern verwendet werden. Hierzu gehören die Cushing-Krankheit, Akne, Osteoporose und dergl.
- Hochwirksame topische Corticosteroide rufen häufig dermatologische Nebenwirkungen hervor. Deren Auftreten ist besonders wahrscheinlich an intertriginösen und fazialen Bereichen und besonders schwerwiegend bei fluorierten Corticosteroiden, insbesondere im Gesicht, wo Steroide rasch absorbiert werden. Lokale Corticosteroid-Nebenwirkungen treten besonders häufig bei okklusiven Verbänden und insbesondere bei längerer Therapiedauer auf.
- Lokale Nebenwirkungen sind bei der klinischen Anwendung von neueren und wirkungsstärkeren glucocorticosteroidalen Analogen häufiger geworden. Die häufigste Nebenreaktion ist eine Hautatrophie, d.h. ein Dünnerwerden der Epidermis und der Dermis, die von Telangiektasie und Striae begleitet ist. Ein minimales Trauma von atrophischer Haut kann auch Purpura-Läsionen hervorrufen. Zu weiteren dermatologischen Nebenwirkungen gehören akneähnliche Eruptionen, Pruritus, Hypertrichose, rosaceaartige Eruptionen im Gesicht, periorale Dermatitis, Brenn- oder Stechgefühle, Follikulitis und Hypopigmentierung. Hautulcerationen sind bei Patienten mit Kreislaufstörungen aufgetreten. Aufgrund der Häufigkeit und der schwerwiegenden Folgen von Hautatrophie wäre es sehr wertvoll, über ein Präparat zu verfügen, das entzündungshemmend wirkt, jedoch bei der Haut kein Dünnerwerden oder die Bildung von Striae hervorruft. Bei den Striae handelt es sich um permanente Narben oder um solche, die die Wirkung der Hautatrophie nach ihrem Auftreten umkehren.
- Topische Retinoide, wie Tretinoin (all-trans-Retinoesäure) wird von Dermatologen seit fast 20 Jahren eingesetzt. Beispielsweise wird Tretinoin topisch bei der Behandlung von Akne vulgaris, vorwiegend bei den Stufen I-III, verwendet, bei denen Komedonen, Papeln und Pusteln vorherrschen.
- In Konzentrationen von 0,1% bis 0,3% wird Tretinoin erfolgreich bei der Behandlung von anderen Hautzuständen, wie Psoriasis, Ichthyosis congenita, Darier-Krankheit, epidermolytischer Hyperkeratose, senile Komedonen, senile Keratosis, Trichostasis, flache Warzen und Basalzellen-Carcinome, verwendet.
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Umkehr der Wirkungen einer Glucocorticoid-induzierten Hautatrophie abgestellt. Das Verfahren umfaßt die topische Verabreichung von Retinoiden. Bei den Retinoiden kann es sich um natürliche und/oder synthetische Analoge handeln, die die biologische Aktivität von Vitamin A besitzen.
- In der gleichzeitig anhängigen Anmeldung EP-A-026692 wird ein Verfahren zur Verhinderung der Glucocorticoid-induzierten Hautatrophie durch topische Verabreichung von Retinoiden, wie Tretinoin, beschrieben. Wir haben nunmehr festgestellt, daß zusätzlich zur Verhinderung der Glucocorticoid-induzierten Hautatrophie eine topische Verabreichung von Retinoiden die Wirkungen der Glucocorticoid-induzierten Hautatrophie umkehrt.
- Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendung von Retinoiden zur Umkehr der Wirkungen von Glucocorticoid-induzierter Hautatrophie, einer Nebenwirkung einer topischen Glucocorticoid-Langzeittherapie bei dermatologischen Krankheiten, abgestellt.
- Retinoide wurden eng so definiert, daß sie Vitamin A (Retinol) und dessen Derivate, wie Vitamin A-aldehyd (Retinal) und Vitamin A-säure (Retinoesäure) umfassen, wobei diese Gruppe die sogenannten natürlichen Retinoide betrifft. Jedoch haben anschließende Untersuchungen zu einer wesentlich größeren Klasse von chemischen Verbindungen geführt, die aufgrund ihrer biologischen Ähnlichkeit zu Vitamin A und ihren Derivaten als Retinoide angesehen werden. Zu erfindungsgemäß geeigneten Verbindungen gehören sämtliche natürliche und/oder synthetische Analoge von Vitamin A oder retinolartige Verbindungen, die auf der Haut die biologische Aktivität von Vitamin A besitzen. Dazu gehören: Regulierung der Epithelzellen-Differenzierung in der Epidermis, z.B. Keratinozyten; Stimulation der Kollagen-Neusynthese in der Dermis und Bildung von neuen Blutgefäßen (Angiogenese). Demgemäß ist für die Zwecke der Erfindung der Ausdruck "Retinoid" so zu verstehen, daß er beliebige der vorstehenden Verbindungen umfaßt. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Retinoide sind in Tabelle I zusammengestellt, obgleich die Erfindung nicht hierauf beschränkt ist. Tabelle I
- Unter den Ausdruck "Retinoid" fallen auch geometrische Isomere und Stereoisomere der Retinoide.
- Eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an einem Retinoid als Wirkstoff in innigem Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger läßt sich nach herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungstechniken herstellen, wie sie für die topische Anwendung von all-trans-Retinoesäure bekannt sind. Der Träger kann eine Vielzahl von physikalischen Formen annehmen, z.B. Cremes, Verbände, Gele, Lotionen, Salben und Flüssigkeiten. Das Retinoid ist in einer Menge von etwa 0,00001 Gew.-% bis etwa 3,0 Gew.-% vorhanden, je nach der Wirkungsstärke des Retinoids. Ein geeignetes topisches Retinoid-Präparat in einem Gelträger ist Retin-AR, das 0,01-0,1 Gew.-% Wirkstoff enthält (Produkt der Firma Ortho Pharmaceutical Corporation). Das Retinoid kann in Kombination mit einem Glucocorticoid im gleichen Träger eingesetzt werden, um Haut zu behandeln, die vorher mit einem Glucocorticoid behandelt worden ist.
- Das folgende Beispiel dient der ausführlicheren Erläuterung der Erfindung und soll die Erfindung in keiner Weise beschränken.
- Bei haarlosen SKH-1-Albinomäusen wurde durch topische Anwendung von verschiedenen Glucocorticoiden eine Hautatrophie hervorgerufen, wobei die Verabreichung an den dorsalen Flanken drei Wochen lang einmal täglich und fünf Tage pro Woche erfolgte. Die Glucocorticoide umfaßten: Clobetasolpropionat (0,05%); Triamcinolon-acetonid (0,5%) oder Fluocinolon-acetonid (0,05%), gelöst in einem Alkohol: Propylenglycol-Träger (70:30, Vol./Vol.). Die atrophierten Mäuse wurden in verschiedene Behandlungsgruppen unterteilt. Sie erhielten entweder den Träger oder all-trans-Retinoesäure (0,1%) im Träger. Die Verabreichung erfolgte auf topischem Wege an der Haut der dorsalen Flanke, die vorher mit den Glucocorticoiden behandelt worden war, bei einmaliger täglicher Verabreichung für zwei Wochen und fünf Tage pro Woche. Die Messungen der Hautfaltendicke der behandelten Stellen wurden mit einem elektronischen digitalen Dickenmeßgerät vor der Behandlung und etwa 72 Stunden im Anschluß an eine einwöchige und eine zweiwöchige Behandlung durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt. Tabelle II Reparatur/Umkehr von Glucocorticoid-induzierter Hautatrophie durch all-trans-Retinoesäure (RA)
- Sämtliche drei Glucocorticoide verursachten bei haarlosen Mäusen eine Hautatrophie in vergleichbarem Ausmaß (z.B. 34,8% durch Clobetasol-propionat, 39,2% durch Triamcinolon-acetonid und 38,6% durch Fluocinolon-acetonid). Eine topische Verabreichung von all-trans-Retinoesäure verursachte eine Erhöhung der Hautfaltendicke gegenüber der Träger-Kontrolle und verstärkte klar die Reparatur/Umkehr von Glucocorticoid-induzierter Hautatrophie.
- N = Anzahl der Mäuse
- Die in Tabelle II aufgeführten Ergebnisse zeigen klar, daß die Verabreichung von all-trans-Retinoesäure die Wirkung der durch topische Glucocorticoid-Therapie induzierten Hautatrophie umkehrt.
Claims (8)
1. Verwendung eines Retinoids bei der Herstellung eines topischen
Arzneimittels zur Umkehr der durch vorherige Verwendung eines
Glucocorticoids induzierten Hautatrophie.
2. Verwendung eines Retinoids nach Anspruch 1, wobei das Retinoid
etwa 0,00001 Gew.-% bis etwa 3,0 Gew.-% des Arzneimittels ausmacht.
3. Verwendung eines Retinoids nach Anspruch 1 oder 2, wobei das
Arzneimittel ferner ein Glucocorticoid umfaßt.
4. Verwendung eines Retinoids nach Anspruch 3, wobei es sich bei dem
Glucocorticoid um Dexamethason handelt.
5. Verwendung eines Retinoids nach einem der vorstehenden Ansprüche,
wobei das Retinoid ausgewählt ist unter: all-trans-Retinoesäure, 13-cis-
Retinoesäure, (all-E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-
2,4,6,8-nonatetraensäureethylester,
(all-E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäure, N-Ethyl-9-(4-methoxy-
2,3,6-trimethylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenamid, (E,E)-9-
(2,6-Dichlor-4-methoxy-3-methylphenyl)-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraensäureethylester, 7,8-Didehydroretinoesäure, (E,E)-4-[2-Methyl-4-(2,6,6-
trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3-butadienyl]-benzoesäure,
(E)-4-[4-Methyl-6-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-1,3,5-hexatrienyl]-benzoesäure, (all-E)-3,7-Dimethyl-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure,
(E,E,E)-3-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinyl)-2,4,6-octatriensäure, (E)-6-[2-(2,6,6-Trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-
ethenyl]-2-naphthalincarbonsäure,
(E,E,E)-7-(2,3-Dihydro-1,1,3,3-tetramethyl-1H-inden-5-yl)-3-methyl-2,4,6-octatriensäure, (E)-4-[2-(2,3-Dihydro-
1,1,3,3-tetramethyl-1H-inden-5-yl)-1-propenyl]-benzoesäure, (E)-4-[2-
(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinyl-1-propenyl]-benzoesäure, (E)-4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-3-methyl-5,5,8,8-tetramethyl-2-
naphthalinyl-1-propenyl]-benzoesäure,
(E)-1,2,3,4-Tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-(1-methyl-2-phenylethenyl)-naphthalin, 6-(1,2,3,4-Tetrahydro-
1,1,4,4-tetramethyl-6-naphthyl)-2-naphthalincarbonsäure, (E)-6-[2-(4-
(Ethylsulfonyl)-phenyl)-1-methylethenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethylnaphthalin,
4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinyl)-ethinyl]-benzoesäure,
(E)-2-(1,1,4,4-Tetramethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-7-yl-[4-tetrazol-5-yl)-phenyl]-1-propen, (E)-4-[2-
(5,6,7,8-Tetrahydro-7-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinyl)-1-propenyl]-benzylalkohol, Retinoylpalmitat, Retinylpalmitat, Retinylpropionat
und 6-(3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl)-2-naphtoesäure.
6. Verwendung eines Retinoids nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei es sich bei dem Retinoid um all-trans-Retinoesäure handelt.
7. Verwendung eines Retinoids nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei es sich bei dem Retinoid um 13-cis-Retinoesäure handelt.
8. Verwendung eines Retinoids nach einem der Ansprüche 1 bis 4,
wobei das Retinoid ausgewählt ist unter (E)-4-[4-Methyl-6-(2,6,6-trimethyl-
1-cyclohexen-1-yl)-1,3,5-hexatrienyl]-benzoesäure,
4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinyl)-ethinyl]-benzoesäure und (E)-4-
[2-(5,6,7,8-Tetrahydro-7-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthalinyl)-1-
propenyl]-benzylalkohol.
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