DE69621076T2

DE69621076T2 - Verwendung von spezifischen RXR-Rezeptorliganden

Info

Publication number: DE69621076T2
Application number: DE69621076T
Authority: DE
Inventors: Michel Demarchez; Andre Jomard
Original assignee: Galderma Research and Development SNC; Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1995-06-19
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2016-05-29
Also published as: US6004987A; FR2735367B1; JP2804014B2; FR2735367A1; JPH092972A; AU688216B2; CA2179426A1; AU5470396A; ES2179168T3; DE69621076D1; EP0749752B1; ATE217193T1; DK0749752T3; PT749752E; EP0749752A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung mindestens eines spezifischen Liganden für Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs) bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung auf systemischem Weg.
Es ist bekannt, dass alltrans-Retinsäure ein starker Modulator (d. h. in Abhängigkeit von der Art der behandelten Zellen ein Inhibitor oder im Gegensatz dazu ein Stimulator) der Differenzierung und Proliferation zahlreicher normaler oder transformierter Zelltypen ist. Sie inhibiert beispielsweise die Differenzierung von Epithelzellen, wie Keratinocyten der Epidermis. Sie inhibiert ferner die Proliferation zahlreicher transformierter Zellen, wie Melanomzellen.
Es ist allgemein bekannt, dass alltrans-Retinsäure (alltrans retinoic acid) auf die Zelldifferenzierung und Zellproliferation wirkt, indem sie mit Kernrezeptoren in Wechselwirkung tritt, die als RARs (Retinoic Acid Receptors) bezeichnet werden und im Zellkern enthalten sind. Derzeit existieren drei identifizierte Untertypen der Rezeptoren RAR, die als RAR-a, RAR-β bzw. RAR-γ bezeichnet werden. Diese Rezeptoren treten nach Binden des Liganden (d. h. Retinsäure) über spezifische Responsivelemente mit dem Promotorbereich von über Retinsäure regulierten Genen in Wechselwirkung. Um an die Responsivelemente zu binden, heterodimerisieren die RARs mit einem weiteren Typ von Rezeptoren, die unter der Bezeichnung RXRs bekannt sind. Der natürliche Ligand der RXRs ist 9- cis-Retinsäure. Die RXRs werden als "master regulatory proteins" betrachtet, da sie wie mit den RARs zur Bildung von Heterodimeren mit weiteren Mitgliedern der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren in Wechselwirkung treten, wie beispielsweise mit dem Rezeptor von Vitamin D3 (VDR), dem Rezeptor von Triiodthyronin (TR) und den PPARs (Peroxisome Proliferator Activated Receptors). Die RXRs können außerdem mit spezifischen Responsivelementen in Form von Homodimeren in Wechselwirkung treten.
Bislang wurden in der Literatur zahlreiche synthetische Strukturanaloga von alltrans-Retinsäure oder 9-cis-Retinsäure beschrieben, die häufig als "Retinoide" bezeichnet werden. Einige dieser Moleküle sind befähigt, spezifisch entweder an die RARs oder an die RXRs zu binden und sie zu aktivieren. Bestimmte Analoga können außerdem an einen speziellen Untertyp eines Rezeptors RAR (α, β oder γ) binden und ihn aktivieren. Andere Analoga weisen schließlich keine spezielle selektive Aktivität gegenüber diesen verschiedenen Rezeptoren auf. So aktiviert beispielsweise 9- cis-Retinsäure sowohl RARs als auch RXRs ohne eine erkennbare Selektivität für einen der beiden Rezeptoren (nicht spezifischer Ligand), während alltrans-Retinsäure selektiv die RARs aktiviert (RAR-spezifischer Ligand), wobei sämtliche Untertypen eingeschlossen sind. Eine gegebene Substanz (oder ein Ligand) wird allgemein und qualitativ als spezifisch für eine gegebene Familie von Rezeptoren (bzw. für einen speziellen Rezeptor aus dieser Familie) bezeichnet, wenn die Substanz eine starke Affinität zur Gesamtheit der Rezeptoren dieser Familie (bzw. zu dem speziellen Rezeptor aus dieser Familie) aufweist und im übrigen zu sämtlichen Rezeptoren aller anderen Familien (bzw. zu allen weiteren Rezeptoren derselben und anderer Familien) nur eine schwache Affinität besitzt.
Aufgrund der oben angegebenen Wirkungen werden Retinsäure, Vitamin D oder ihre Analoga bekanntlich zur topischen Behandlung verschiedener Hautkrankheiten oder in der Kosmetik verwendet.
Ihre Verwendung kann jedoch erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen; die selektiven Liganden für die Rezeptoren RAR können Missbildungen und/oder Reizungen hervorrufen und Vitamin D oder seine Analoga können zu Hypercalcämie führen. Die selektiven Liganden für die Rezeptoren RXR sind dafür bekannt, dass sie nur eine geringe oder sogar keine teratogene, reizende und/oder den Calciumspiegel erhöhende Wirkung aufweisen.
Die Anmelderin hat völlig überraschend festgestellt, dass die Wirkung eines topisch angewendeten Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, durch Verabreichung mindestens eines spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR auf systemischem Weg (der von dem topischen Weg verschieden ist: parenteral, enteral, darunter auch oral) verstärkt werden kann. Dieses Ergebnis ist insofern unerwartet, als ein spezifischer Ligand für die RXRs keine oder im wesentlichen keine Wirkung aufweist, wenn er allein und in vergleichbaren Dosen verwendet wird. Die Wirkungsverstärkung ist umso überraschender, als die beiden verwendeten Verbindungstypen auf unterschiedlichem Weg verabreicht werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung mindestens eines spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verabreichung auf systemischem Weg, die dazu bestimmt ist, die modulatorische Wirkung eines topisch angewendeten Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, auf die Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung zu erhöhen.
Die vorliegende Erfindung weist den Vorteil auf, dass die topisch verabreichten Dosen der Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, die von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden sind, verringert werden können, wobei die Aktivität und damit auch die Wirksamkeit unverändert erhalten bleiben, die Nebenwirkungen und insbesondere die teratogenen oder den Calciumspiegel erhöhenden Wirkungen einiger dieser Liganden, wie beispielsweise der spezifischen Liganden für die Rezeptoren RAR oder den Rezeptor VDR jedoch verringert werden.
Weitere Merkmale, Aspekte, Gegenstände und Vorteile der Erfindung gehen aus der nachfolgenden Beschreibung sowie verschiedenen konkreten Beispielen, die in keiner Weise einschränkend sind und der Erläuterung dienen, noch klarer hervor.
Der Ligand für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, ist vorzugsweise unter den Liganden für die RARs (Retinoic Acid Receptors), für den VDR (Vitamine D3 Receptor), für die PPARs (Peroxisome Proliferator Activated Receptors) oder für den TR (Triiodthyronin-Rezeptor) ausgewählt. Noch bevorzugter ist der Ligand unter den Liganden für die RARs und den Liganden für den VDR ausgewählt.
Der Ligand für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, ist für einen dieser Rezeptoren spezifisch. Die Spezifität des Liganden wird nach den unten angegebenen Methoden bestimmt.
Der spezifische oder nicht spezifische Charakter einer gegebenen Substanz gegenüber einem oder mehreren gegebenen nukleären oder cytosolischen Rezeptoren kann mit Tests ermittelt werden, die dem Fachmann geläufig sind. Die Tests sind insbesondere in den folgenden Quellen beschrieben: (1) "Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes" in RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, Kapitel 19, (Seiten 261-267), Marcel Dekker Inc., herausgegeben von Maria A. Livrea und Lester Packer; (2) "Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity" in Parmacol. Skin, Basel, Karger, 1993, Band 5. Seiten 117-127; (3) "Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors" in Skin Pharmacology, 1992, Band 5, Seiten 57-65; (4) "Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ" in Biochemical and Biophysical Research Communications, Band 186, Nr. 2, Juli 1992, Seiten 977-983; (5) "Selective High Affinity RAR-α or RAR-β Retinoic Acid Receptor Ligands" in Mol. Pharmacol., Band 40, Seiten 556-562. Quantitativ wird allgemein davon ausgegangen, dass jede Substanz, die gegenüber einem ersten gegebenen Rezeptor eine Dissoziationskonstante (Kd) aufweist, die mindestens 10 Mal und vorzugsweise mindestens 15 Mal kleiner ist als die Konstante Kd, die sie gegenüber einem zweiten gegebenen Rezeptor aufweist, als Substanz charakterisiert werden kann, die für den ersten Rezeptor im Verhältnis zu dem zweiten Rezeptor spezifisch ist.
Beispiele spezifischer Liganden für die RARs, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind etwa:
- alltrans-Retinsäure,
- 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure,
- 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-carboxamido]- benzoesäure und
- 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-carbamoyl]- benzoesäure.
Als Beispiele für Verbindungen, die für den Rezeptor VDR spezifisch sind, können die folgenden Derivate von Vitamin D angegeben werden:
- 1α,25-Dihydroxyvitamin D3,
- 1α-Hydroxyvitamin D3,
- 25-Hydroxyvitamin D3,
- 1α,25-Dihydroxyvitamin D2 und
- 1α,24-Dihydroxyvitamin D2.
Von den für die Rezeptoren PPAR spezifischen Liganden können insbesondere Brompalmitinsäure und ihre Analoga genannt werden.
Als Beispiele spezifischer Liganden für die RXRs, die gut für die Erfindung geeignet sind, können an dieser Stelle insbesondere angegeben werden:
- 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-carbonylethylenacetal]-benzoesäure,
- (E)-2-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1- propenyl]-4-thiophen-carbonsäure und
- 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]- benzoesäure.
In der gesamten Beschreibung werden unter topischem Weg beliebige Methoden zur Verabreichung eines Produkts durch direktes Aufbringen des Produkts auf einen Teil der Körperoberfläche (oder einen äußeren Bereich des Körpers), wie die Haut, die Kopfhaut, die Nägel oder die Schleimhäute, und unter systemischem Weg beliebige Methoden zur Verabreichung eines Produkts auf eine Art, die von dem topischen Weg verschieden ist, beispielsweise enteral und/oder parenteral, verstanden. Im Fall des systemischen Wegs wird der orale Weg bevorzugt.
Zur Verabreichung auf enteralem und insbesondere oralem Weg können die Zusammensetzungen, die den oder die für die RXRs spezifischen Liganden enthalten, in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Zur Verabreichung auf parenteralem Weg können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
Der oder die erfindungsgemäßen spezifischen Liganden für die RXRs werden gewöhnlich mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht und vorzugsweise von 10 bis 50 mg pro kg Körpergewicht ein- bis dreimal am Tag verabreicht.
Zur Verabreichung auf topischem Weg können die Zusammensetzungen, die den oder die Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, die von einem für die Rezeptoren RXR spezifischen Liganden verschieden sind, enthalten und die deshalb insbesondere zur Behandlung der Haut oder der Schleimhäute bestimmt sind, in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Gazestreifen, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln, Polymervesikeln oder in Form von Polymerpatches und Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung der Wirkstoffe erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen in Abhängigkeit von der klinischen Indikation in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur topischen Anwendung enthalten den oder die Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, die von einem für die Rezeptoren RXR spezifischen Liganden verschieden sind, in einer Konzentration, die im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.
Die Zusammensetzungen, die zur topischen Anwendung bestimmt sind und die den oder die Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren enthalten, die von einem für die Rezeptoren RXR spezifischen Liganden verschieden sind, oder die Zusammensetzungen, die für eine systemische Anwendung bestimmt sind und die den oder die für die RXRs spezifischen Liganden enthalten, können selbstverständlich ferner inerte oder auch pharmakodynamisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, und insbesondere: Netzmittel, depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelalnsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure, Emollientien, Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff, Wirkstoffe gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S- Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und die Salze oder die Derivate dieser Verbindungen oder Benzoylperoxid; Antimykotika, wie Ketoconazol oder 4,5-Polymethylen-isothiazolin-3-one; antibakterielle Wirkstoffe, Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Wirkstoffe gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate und schließlich 5,8,11,14-Eicosatetraensäure und 5,8,11-Eicosatriensäure und deren Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsstoffe, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisatoren, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zum Regulieren des pH-Werts, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A-Filter und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Der Fachmann wird die Verbindung oder die Verbindungen, die gegebenenfalls zu den Zusammensetzungen gegeben werden sollen, selbstverständlich so auswählen, dass die mit der vorliegenden Erfindung verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder im wesentlichen nicht verändert werden.
Aufgrund der modulatorischen Wirkung der Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, die von einem für die Rezeptoren RXR spezifischen Liganden verschieden sind, auf die Zellproliferation und/oder die Zelldifferenzierung können sie auf den folgenden Behandlungsgebieten eingesetzt werden:
1) Zur Behandlung von Hautkrankheiten, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind und die Differenzierung und Proliferation betreffen, insbesondere zur Behandlung von Acne vulgaris, Acne comedonica, polymorpher Akne, Acne rosacea, nodulocystischer Akne, Acne conglobata, Acne senilis sowie sekundären Akneformen, wie Acne solaris, medikamentöser Akne oder Acne professionalis.
2) Zur Behandlung weiterer Arten von Verhornungsstörungen, insbesondere von Ichthyosen, ichthyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, Keratodermia palmaris et plantaris, Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (bukkal).
3) Zur Behandlung weiterer Hautkrankheiten, die mit einer Verhornungsstörung mit einer entzündlichen und/oder immunallergischen Komponente verbunden sind, und insbesondere sämtlicher Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und sogar zur Behandlung arthropathischer Psoriasis, oder auch der Atopie der Haut, wie Ekzemen, der Atopie der Atemwege oder Hypertrophie des Zahnfleischs; die Verbindungen können ferner auch bei einigen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, bei denen keine Verhornungsstörung vorliegt.
4) Zur Behandlung sämtlicher Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie beispielsweise von Verrucae vulgares, Verrucae planae, Epidermodysplasia verruciformis, oralen oder floriden Papillomatosen sowie Proliferationen, die durch ultraviolette Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Fall von Basaliomen und Plattenepithelkarzinomen.
5) Zur Behandlung weiterer Hautstörungen, wie bullöser Dermatosen und Kollagenosen.
6) Zur Behandlung von Corneopathien.
7) Zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und von Lichtkeratosen oder beliebigen Krankheiten, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung verbunden sind.
8) Zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Zeichen der durch lokale oder systemische Corticosteroide ausgelösten epidermalen und/oder dermalen Atrophie oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut.
9) Zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Behebung von atrophischen Hautstreifen oder auch zur Verbesserung der Wundheilung.
10) Zur Bekämpfung von Störungen der Talgdrüsenfunktion, wie der übermäßigen Talgproduktion der Akne oder der einfachen Seborrhoe.
11) Bei der Behandlung oder Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, die auf topischem Weg behandelt werden können.
12) Bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen wie Arthritis, die auf topischem Weg behandelt werden können.
13) Bei der Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs, die auf topischem Weg behandelt werden können.
14) Bei der Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie.
15) Bei der Behandlung von Hautkrankheiten mit immunologischer Komponente, die auf topischem Weg behandelt werden können.
16) Bei der Behandlung oder Vorbeugung von Cellulitis.
17) Bei der Behandlung von Mykosen, wie Onychomykose.
Die Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, die von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden sind, finden ferner Anwendung in der Kosmetik, insbesondere bei der Körperpflege und Haarpflege und insbesondere bei der Behandlung von Haut mit Tendenz zu Akne, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz gegen schädliche Wirkungen der Sonne oder bei der Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung der lichtinduzierten oder altersbedingten Hautalterung.
Die vorliegende Erfindung hat ferner ein kosmetisches Verfahren zur Erhöhung der modulatorischen Wirksamkeit eines topisch angewendeten Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, auf die Zellproliferation und/oder die Zelldifferenzierung zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, dass auf systemischem Weg mindestens ein für die Rezeptoren RXR spezifischer Ligand verwendet wird.
Die Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, die von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden sind, oder die für die RXRs spezifischen Liganden können in der Kosmetik ebenso wie in der Pharmazie in Kombination mit weiteren Retinoiden, mit weiteren D-Vitaminen oder ihren Derivaten, mit Corticosteroiden oder auch in Kombination mit Radikalfängern für freie Radikale, mit Hydroxysäuren oder Ketosäuren oder ihren Derivaten oder auch mit Blockern der Ionenkanäle verwendet werden.
Im folgenden werden mehrere Beispiele gegeben, die zum einen die mit der vorliegenden Erfindung verbundenen Wirkungen aufzeigen sollen und zum anderen verschiedene konkrete erfindungsgemäße Formulierungen angeben sollen.

BEISPIEL 1

Dieses Beispiel soll den Synergieeffekt aufzeigen, der in vivo von einem auf oralem Weg verabreichten, für die RXRs spezifischen Liganden auf die Wirksamkeit eines für die RARs spezifischen Liganden ausgeht, der auf topischem Weg auf das Ohr von Mäusen angewendet wurde.
Es ließ sich nämlich zeigen, dass Retinsäure, die zur topischen Behandlung verschiedener Hautkrankheiten verwendet wird, eine Proliferation der Epidermis (Arch. Dermatol. Res. 1992, 284: 418-423), ein Erythem und ein Ödem des Ohrs einer Maus induziert, wenn sie auf topischem Weg allein auf das Ohr gegeben wird, wobei die Reaktionen von der verabreichten Dosis abhängen. Diese klinischen Symptome werden herkömmlich auch bei der topischen Anwendung von Retinsäure auf den Menschen beobachtet.
Es wurde ferner gezeigt, dass diese Wirkungen durch einen Antagonisten der Rezeptoren RAR spezifisch inhibiert werden können, was für einen mechanistischen Zusammenhang zwischen der Wechselwirkung des Liganden mit seinen Rezeptoren und den induzierten klinischen Wirkungen spricht.
Zur Ermittlung der synergistischen Wirkung wurde ein Test angewandt, bei dem auf dem Ohr einer Maus durch topische Applikation von 2-(5,6, 7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure (Analogon von Retinsäure) mit einer Konzentration von 0,003 Gew.-% pro Volumeneinheit ein Ödem induziert wird. Bei diesem Versuch führt die topische Anwendung von 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure auf das Ohr zu einer Entzündung, die dadurch zum Ausdruck kommt, dass die Dicke des Ohrs zunimmt, wobei die maximale Dicke 5 Tage nach der Applikation erreicht wird. Diese Reaktion kann durch Bestimmung der Dicke des Ohrs mit einem Oditest quantifiziert werden.
Es wird folgendermaßen vorgegangen: Zunächst werden 10 Mäuse mit 2- (5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophencarbonsäure (Verbindung A) behandelt, wobei auf jeweils eines ihrer Ohren zum Zeitpunkt t = 0 20 ul einer Acetonlösung topisch appliziert werden, die pro Volumeneinheit 0,003 Gew.-% 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8, 8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]thiophen-carbonsäure enthält. Dann wird 5 (= Gruppe 2) der 10 so behandelten Mäuse ausgehend vom Zeitpunkt t = 0 11 Tage lang einmal täglich auf oralem Weg 4-[(3,5,5,8,8- Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesäure (Verbindung B) in Öl vom Cremophor-Typ (EL 25%) verabreicht. Die 5 Mäuse, denen die Verbindung B nicht verabreicht wird, bilden die Gruppe 1. Die ödematöse Reaktion wird durch Messen der Dicke des Ohrs bei t = 5 oder 6 Tage quantitativ bestimmt. Die Ergebnisse werden in % synergistischer Wirkung ausgedrückt, wobei die Berechnung nach der folgenden Gleichung erfolgt:
Dicke Ohr Mäuse (Gruppe 2) - Dicke Ohr Mäuse (Gruppe 1) · 100/Dicke Ohr Mäuse (Gruppe 1)
Die erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengestellt: Tabelle 1
G/V bedeutet Gewicht pro Volumeneinheit.
Außerdem induziert die alleinige orale Verabreichung eines für die RXRs spezifischen Liganden, wie der Verbindung B, auf analoge Weise bei der Maus keine Reaktion.
Anhand dieses Tests zeigt sich deutlich, dass die Kombination eines Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem für die Rezeptoren RXR spezifischen Liganden verschieden ist, mit einem für die RXRs spezifischen Liganden die Reaktion des Ohrs von Mäusen im Vergleich zu der Reaktion, die durch die alleinige topische Verabreichung eines Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem für die Rezeptoren RXR spezifischen Liganden verschieden ist, induziert wird, erheblich steigert.

BEISPIEL 2

In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen dargestellt (die Verbindungen A und B entsprechen den vorstehend in Beispiel 1 definierten Verbindungen). Die Formulierungen, die die Verbindung A enthalten, sind für eine Verabreichung auf topischem Weg bestimmt, während die Formulierungen, die die Verbindung B enthalten, für eine Verabreichung auch oralem Weg bestimmt sind, wobei beide Formulierungen bei einer Behandlung kombiniert eingesetzt werden müssen. Die Formulierungen, die die Verbindung B enthalten, können vor, während oder nach der topischen Anwendung der Formulierungen, die die Verbindung A enthalten, oral verabreicht werden.

A - ORALE VERABREICHUNG

(a) Tablette (0,2 g)

- Verbindung B 0,002 g
- Stärke 0,113 g
- Dicalciumphosphat 0,020 g
- Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
- Talk 0,010 g
- Magnesiumstearat 0,005 g.

(b) Suspension zum Trinken in 10 ml-Ampullen

- Verbindung B 0,1 g
- Glycerin 1,000 g
- Sorbit (70%) 1,000 g
- Natriumsaccharinat 0,010 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,080 g
- Aroma q.s.
- Gereinigtes Wasser q.s.p. 10 ml.

B - TOPISCHE VERABREICHUNG

(a) Salbe

- Verbindung A 0,2 g
- Isopropylmyristat 81,520 g
- fluides Vaselineöl 9,100 g
- Siliciumdioxid ("Aerosil 200", von DEGUSSA im Handel) 9,180 g.

(b) Nichtionische Wasser-in-Öl-Creme

- Verbindung A 0,100 g
- Gemisch von emulgierenden Wollwachsalkoholen, Wachsen und Ölen ("wasserfreies Eucerin", von BDF im Handel) 39,900 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
- Keimfreies entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100 g.

(c) Lotion

- Verbindung A 0,200 g
- Polyethylenglykol (PEG 400) 69,800 g
- Ethanol (95%) 30,000 g.

(d) Hydrophobe Salbe

- Verbindung A 0,600 g
- Isopropylmyristat 36,400 g
- Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von RHONEPOULENC im Handel) 36,400 g
- Bienenwachs 13,600 g
- Siliconöl ("Abil 300.000 cSt" von GOLDSCHMIDT im Handel) q.s.p. 100 g.

(e) Nichtionische Öl-in-Wasser-Creme

- Verbindung A 1,000 g
- Cetylalkohol 4,000 g
- Glycerinmonostearat 2,500 g
- PEG 50-Stearat 2,500 g
- Sheabutter 9,200 g
- Propylenglykol 2,000 g
- p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,075 g
- p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,075 g
- Keimfreies entmineralisiertes Wasser q.s.p. 100 g.

Claims

1. Verwendung mindestens eines spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die auf systemischem Weg verabreicht werden soll, und mindestens eines Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, mit modulatorischer Aktivität auf die Zellproliferation und/oder Zelldifferenzierung zur Herstellung einer Zusammensetzung, die auf topischem Weg verabreicht werden soll, wobei die Zusammensetzungen zusammen angewendet werden und vorgesehen sind für:

- die Behandlung von Hautkrankheiten oder Hautstörungen oder

- die Behandlung von Corneopathien oder die Behebung oder die Bekämpfung der Hautalterung oder die Verminderung der Pigmentierung und von Lichtkeratosen oder die Behandlung beliebiger Krankheiten, die mit der altersbedingten oder aktinischen Alterung verbunden sind, oder

- die Vorbeugung oder die Bekämpfung von Zeichen der epidermalen und/oder dermalen Atrophie oder

- die Vorbeugung oder die Behandlung von Störungen der Wundheilung oder die Vorbeugung oder die Behebung von atrophischen Hautstreifen oder auch die Verbesserung der Wundheilung oder

- die Bekämpfung von Störungen der Talgdrüsenfunktion oder

- die Behandlung oder die Vorbeugung von kanzerösen oder präkanzerösen Zuständen, die auf topischem Weg behandelt werden können, oder

- die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die auf topischem Weg behandelt werden können, oder

- die Behandlung beliebiger Hautkrankheiten viralen Ursprungs, die auf topischem Weg behandelt werden können, oder

- die Vorbeugung oder die Behandlung von Alopezie oder

- die Behandlung von Hautkrankheiten mit immunologischer Komponente, die auf topischem Weg behandelt werden können, oder

- die Behandlung oder die Vorbeugung von Cellulitis oder

- die Behandlung von Mykosen.

2. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, unter den Liganden für die RARs, den VDR, die PPARs und den TR ausgewählt ist.

3. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, unter den Liganden für die RARs und den Liganden für den VDR ausgewählt ist.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, für einen dieser Rezeptoren spezifisch ist.

5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der für die RARs spezifische Ligand ausgewählt ist unter:

- alltrans-Retinsäure,

- 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-benzo[b]- thiophen-carbonsäure,

- 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-carboxamido]-benzoesäure und

- 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-carbamoyl]-benzoesäure.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der für die RXRs spezifische Ligand ausgewählt ist unter:

- 4-[(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-carbonylethylenacetal]-benzoesäure,

- (E)-2-[2-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-1- propenyl]-4-thiophen-carbonsäure und

- 4-[(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)-carbonyl]-benzoesäure.

7. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der spezifische Ligand für den Rezeptor VDR ausgewählt ist unter:

- 1a,25-Dihydroxyvitamin D3,

- 1a-Hydroxyvitamin D3,

- 25-Hydroxyvitamin D3,

- 1a,25-Dihydroxyvitamin D2 und

- 1a,24-Dihydroxyvitamin D2.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens einen spezifischen Liganden für mindestens einen Rezeptor RXR enthält, auf oralem Weg verabreicht wird.

9. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der spezifische Ligand für mindestens einen Rezeptor RXR mit einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wird.

10. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Ligand für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, in einer Konzentration verabreicht wird, die im allgemeinen im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise von 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, liegt.

11. Kosmetisches Verfahren zur Erhöhung der modulatorischen Aktivität eines topisch angewendeten Liganden für mindestens einen zur Bildung von Heterodimeren mit den RXRs befähigten Rezeptor aus der Großfamilie der Steroidhormon-/Thyroidhormon-Rezeptoren, der von einem spezifischen Liganden für die Rezeptoren RXR verschieden ist, auf die Zellproliferation und/oder Zeildifferenzierung, dadurch gekennzeichnet, dass auf systemischem Weg mindestens ein für die Rezeptoren RXR spezifischer Ligand verwendet wird.