DE69833651T2

DE69833651T2 - Verwendung hochdosierter retinoide zur behandlung von lichtgeschädigter haut

Info

Publication number: DE69833651T2
Application number: DE69833651T
Authority: DE
Inventors: Douglas E. Kligman; Albert M. Kligman
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-05-09
Filing date: 1998-05-11
Publication date: 2006-12-28
Anticipated expiration: 2018-05-12
Also published as: WO1998050023A1; AU7374998A; CA2288706A1; US6008254A; ES2260834T3; CA2288706C; ATE318593T1; DE69833651D1; EP0980243A1; US6228887B1; EP0980243B1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Behandlung von lichtgeschädigter Haut mit hochdosiertem Tretinoin (auch bekannt als Vitamin A-Säure oder all-trans-Retinsäure) oder anderen Retinoiden. Insbesondere betrifft die Erfindung die Behandlung von lichtgeschädigter Haut; insbesondere der menschlichen Gesichtshaut mit Retinoidmengen, die ausreichen, um die Schädigung zu verbessern.
Menschen kaukasischen Typs, die in ihrer Kindheit großen Mengen an Sonnenstrahlen ausgesetzt waren, bekommen im Erwachsenenalter die folgenden hässlichen Hautveränderungen: Faltenbildung, lederne Haut, gelbliche Haut, Schlaffheit, rauhe Haut, trockene Haut, Sprenkelung (Hyperpigmentierung) und verschiedenartige prämaligne Geschwulste (oft subklinisch). Diese Veränderungen treten besonders bei hellhäutigen Personen hervor, die leicht einen Sonnenbrand bekommen und schlecht braun werden. Die negativen Auswirkungen des Sonnenlichts sind kumlativ, verstärken sich im Laufe der Zeit und werden oft als „Lichtalterung" bezeichnet. Obwohl der anatomische Verfall der Haut im Alter am weitesten fortgeschritten ist, sind die zerstörerischen Effekte exzessiver Sonnenstrahlung schon im Alter zwischen 10 bis 20 Jahren offensichtlich. Schwerwiegende mikroskopische Veränderungen der Epidermis und der Dermis treten bereits Jahrzehnte vor der klinischen Sichtbarkeit auf. Faltenbildung, gelbe Haut, lederne Haut und der Verlust von Elastizität sind sehr späte Veränderungen.
Retinoide (beispielsweise Vitamin A und dessen Abkömmlinge) sind Substanzen, die dafür bekannt sind ein breites Spektrum biologischer Wirksamkeit aufzuweisen. Insbesondere beeinflussen diese Substanzen das Wachstum, die Spezialisierung und die Vermehrung von Zellen. Retinoide beeinflussen die Spezialisierung, die Erhaltung und die Vermehrung vieler Zelltypen, egal ob diese ektodermal, endodermal oder mesodermalen Ursprungs sind. Egal ob diese epithelial, fibroplastisch oder mesenchymal sind, oder ob sie neoplastisch, präneoplastisch oder nicht-neoplastisch sind. Retinoide finden klinische Anwendung bei der Behandlung von schwerer Zystenakne, bei der Schuppenflechte und anderen Störungen der Keratinisation. Mögliche Anwendungen von Retinoiden bei der Prophylaxe und der Behandlung von Krebs werden gerade erforscht. Für eine aktuelle Übersicht über die Entwicklung bei der Anwendung von Retinoiden, wird auf Orfanos et al. „Current Use and Future Potential Role of Retinoids in Dermatology", Drugs 53:358–384 (März 1997) verwiesen.
Andere ältere Übersichten der Anwendung von Retinoiden in Forschung und klinischer Medizin finden sich in der Publikation eines Symposiums, welches in Genf abgehalten wurde: J.H. Saurat, Herausgeber, „Retinoids: New Trends in Research and Therapy", Karger Publishing Co. (1985); Pawson, B. A. et al., „Retinoids at the Threshold: Their Biological Significance and Therapeutic Potential", Journal of Medicinal Chemistry 25: 1269–1277 (1982); und Thomas, J. R. et. al., "The Therapeutic Uses of Topical Tretinoin", "Journal of American Academy of Dermatology 4:505–516 (1981).
Es ist bekannt, Tretinoin lokal zur Behandlung von Akne anzuwenden wie dies in der US-Patentschrift 3,729,568 von A.M. Kligman dargelegt wird. Dieses Patent offenbart die Behandlung von Akne mit Tretinoin in Alkohol/Glycol-Trägern bei Konzentrationen, die ausreichen, um Reizungen, die Entzündungen und ein Abschälen beinhalten, zu verursachen, wobei die Konzentrationen bis zu 0,5 Gewichtsprozent vorzugsweise 0,05 bis 0,25 Gewichtsprozent betragen können.
Die US-Patentschriften Nr. 4,603,146; 4,877,805 und 4,888,342 von A. M. Kligman offenbaren Langzeit-Methoden zur lokalen Behandlung von son nengeschädigter menschlicher Haut mit niedrigen Konzentrationen von Tretinoin und anderen Retinoiden in einem aufweichenden Träger, wobei solche Retinoidmengen besonders sanft zu der Haut sind. Diese Behandlung erfordert eine wiederholte Anwendung über mehrere Monate bevor eine Verbesserung erreicht wird, und diese Tatsache führt oft dazu, dass der Behandelte die Behandlung unterbricht bevor positive Ergebnisse erreicht werden.
In Vademecum International, 1993 wird das Produkt DERMOJUVENTUS^® offenbart, welches 0,4 % Tretinoin für die Behandlung von verschiedenen Störungen nutzt. In dem Abschnitt „secondary effects" wird erwähnt, dass zu Beginn der Behandlung häufig eine leichte exfoliative Abschuppungsreaktion auftritt, welche im Allgemeinen innerhalb von ein paar Tagen von selbst ohne Abbruch der Behandlung verschwindet.
Zusammenfassung der Erfindung
Bei der Anwendung der vorliegenden Erfindung wird die lichtgeschädigte Haut durch lokale Anwendung an der betroffenen Hautstelle mit einer Retinoidzusammensetzung behandelt, die ein Retinoid in einem dermatologischen verträglichen Träger beinhaltet, wobei die Konzentration des Retinoids in der Zusammensetzung und die lokale Anwendung wirksam sind um ein Abschälen der Haut zur Verbesserung der Störung einzuleiten. Die Konzentration des bevorzugten Retinoids, Tretinoin, in der Zusammensetzung ist größer als 0,1 Gewichtsprozent und besonders bevozugt wenigstens ca. 0,2 Gewichtsprozent Tretinoin und nicht mehr als 0,3 Gewichtsprozent.
Der Träger kann ein Lösungsmittel für das Retinoid sein, wie zum Beispiel Ethanol, Isopropanol, Aceton, Diethylether, Propylenglykol, Polyethylenglykol und hydroalkoholische Lösungsmittel, wobei Mischungen von Ethanol und Polyethylenglycol bevorzugt sind. Es ist auch möglich, das Retinoid in eine Emulsion oder Suspension mit einem lösungsmittelfreien Träger, wie beispielsweise in Cremes, Dressings, Gele, Salben und flüssige Polymere, einzubringen. Die Zusammensetzung kann auch einen Wirkstoff enthalten, der das Eindringen in die Haut verbessert.
Die Retinoid enthaltende Zusammensetzung kann an der Gesichtshaut, an den Unterarmen, den Händen, der oberen Brust, am oberen Rücken, am Nacken und insbesondere auf der Kopfhaut angewendet werden, bzw. überall, wo die Hautstörung äußerlich sichtbar und für den behandelten Patienten wichtig ist. Die Zusammensetzung wird anfänglich an der Haut durchschnittlich zwischen etwa täglich ca. einen Monat lang bis zu alle zwei Tage für ca. 2 Monate angewendet. Nach dem ersten Anwendungsabschnitt kann die Behandlung mit allmählich niedriger werdenden Konzentrationen von Retinoid in der Zusammensetzung zur weiteren Behandlung der behandelten Haut fortgesetzt werden.
Durch Lichtalterung bedingte Hautveränderungen (Schäden durch Sonnenstrahlen) zeigen sich klinisch zuerst bei Erwachsenen jungen bzw. mittleren Alters und treten insbesondere bei exponierten Teilen des Körpers hervor, insbesondere bei der Gesichtshaut. Bestimmte anatomische Veränderungen, die mit Lichtalterung in Verbindung gebracht werden, können in einer relativ kurzen Zeit mit Hilfe dieser Erfindung behandelt werden, wobei dies eine Verbesserung des Aussehens der Haut zur Folge hat. Derartige Hautabnormitäten werden korrigiert und insoweit verändert, sodass die Struktur und die Funktion der Haut jetzt Eigenschaften von junger (ungeschädigter) Haut erhalten. Diese Erfindung ist besonders nützlich, um schnelle Verbesserungen der behandelten Haut zu erreichen und derartige Verbesserungen können danach durch konventionelle Hautbehandlungsprogramme erhalten werden.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Ein Retinoid wird als Wirkstoff bei dieser Erfindung benutzt. Ein bevorzugtes Retinoid ist Tretinoin, auch als Vitamin A-Säure oder All-Trans-Retinsäure bekannt.
Retinoide wurden eng definiert und enthalten einfach Vitamin A (Retinol) und dessen Abkömmlinge, beispielsweise Vitamin A Aldehyd (Retinal) oder Vitamin A-Säure (Retinsäure), und bilden die sogenannten natürlichen Retinoide. Jedoch führte spätere Forschung zu einer sehr viel größeren Klasse von chemischen Verbindungen, die alle als Retinoide aufgrund ihrer biologischen Ähnlichkeit mit Vitamin A und dessen Abkömmlingen bezeichnet wurden. Deshalb gibt es nun eine Menge sogenannter retinsäurerezeptor (RAR)-spezifischer Retinoide, die mit den Retinoidrezeptoren reagieren, obwohl diese ganz andere Strukturen als Vitamin A besitzen.
Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung benutzt werden, umfassen alle natürlichen und/oder synthetischen Analogstoffe von Vitamin A oder retinolähnlichen Verbindungen ebenso RAR-spezifische Retinoide, die die biologische Wirksamkeit von Vitamin A in der Haut besitzen, beispielsweise die Steuerung der epithelialen Zellspezialisierung von Keratinozythen in der Epidermis und/oder die Stimulation von Fibroplasien oder die Synthetisierung neuen Collagens in der Dermis neben anderen Effekten. Dementsprechend beinhaltet hier für die vorliegende Erfindung die Bezeichnung „Retinoid" jede der vorstehend genannten Verbindungen. Beispiele von geeigneten Retinoiden für die Anwendung bei der vorliegenden Erfindung, die gegenwärtig im Handel verfügbar sind oder in klinischen Studien angewendet werden, beinhalten: 13-Cis-Retinsäure (Isotretinoin), 9-Cis-Retinsäure, Tazaroten (ein Acetyl- oder RAR-spezifisches Retinoid von Allergan, Inc.) und Adapalen (ein Abkömmling der Naphtoic-Säure von Galderma Laboratories, Inc.).
Vorzugsweise werden keine anderen Wirkstoffe in den Retinoidzusammensetzungen dieser Erfindung benutzt, insbesondere keine anderen Wirkstoffe oder Komponenten, die eine bekannte Wirksamkeit bei der Behandlung von Hautstörungen durch chemisches Abschälen der Haut beispielsweise Alphahydroxisäuren, Salizylsäure, Trichloressigsäure, Resorcinol und ähnliche. Jedoch können Steroide und andere Medikamente gleichzeitig zur Aufhebung von Nebenwirkungen benutzt werden, wenn diese vorhanden sind oder dies zweckdienlich ist.
Das Retinoid, das in dieser Erfindung benutzt wird, wird an der Haut angewendet, welche mit einer Zusammensetzung oder Rezeptur behandelt wird, die für lokale Anwendung geeignet ist, das heißt, die direkt aufgetupft oder auf der Epidermis verteilt wird. Die Retinoidzusammensetzung beinhaltet einen Carrier oder einen Träger, vorzugsweise einen flüssigen Träger, der ein Lösungsmittel für das Retinoid ist und der dermatologisch verträglich ist. Der Ausdruck „dermatologisch verträglich" bedeutet, dass es bei Kontakt mit dem Hautgewebe zu keiner übermäßigen Toxizität, Inkompatibilität, Instabilität oder Nebenwirkung mit der Haut oder dem Wirkstoff, beispielsweise Tretinoin, kommt.
Tretinoin und andere Retinoide sind im Wesentlichen unlöslich in wässrigen Trägern. Deshalb werden flüssige organische Träger als flüssige Carrier bevorzugt. Alkoholische Träger wie Ethanol und Isopropanol werden dabei bevorzugt, wobei besonders Ethanol bevorzugt wird. Andere geeignete flüssige Träger zur Lösung eines Retinoids sind beispielsweise Aceton, Diethylether, flüssige Glycole oder Glycolderivate und hydroalkoholische Träger.
Der flüssige Träger kann auch eine Mischung solcher Bestandteile sein. Ein besonders geeigneter flüssiger Träger als Carrier für Tretinoin beinhaltet einen Alkohol aus der Gruppe der Ethanole und Isopropanole und ein geeignetes flüssiges Glycol oder Glycolderivat. Beispiele von geeigneten Glycolen sind flüssige Polyethylenglycole, beispielsweise Polyethylenglycol 400, Propylenglycol und flüssige Polypropylenglycole. Aus diesen werden besonders Polyethylenglycole und Propylenglycole bevorzugt. Beispiele für geeignete flüssige Glycolderivate beinhalten Ethylenglycolether, beispielsweise Mono-, Di- und Triethylenglycolmonomethylether und Mono-, Di- und Triethylenglycolmonoethylether.
Ein bevorzugter flüssiger Träger für Tretinoin beinhaltet zwischen 20 und 80 Gewichtsprozent Ethanol oder Isopropanol, wobei der Rest ein flüssiges Glycol, vorzugsweise Polyethylenglycol ist.
Anstelle eines flüssigen Carriers kann das Retinoid auch in einer Suspension oder Emulsion in einem nicht flüssigen Träger vorliegen, beispielsweise jegliche bekannten oder verfügbaren Rezepturen von Cremes, Dressings, Gelen, Salben und flüssige Polymeren. Wichtig bei der Auswahl des Trägers oder des Carriers für das Retinoid ist, dass dieses den Kontakt mit der Haut und die Eindringung in die Haut begünstigt und zwar nicht nur in die Epidermis sondern bevorzugt auch in die Dermis. Daher werden Träger bevorzugt, die zu einer höchstmöglichen Konzentration innerhalb des Stratum Corneum führen.
Alkoholische Träger sind in dieser Hinsicht besonders nützlich, wohingegen Polymere, Schwämme und andere Träger, die die Freisetzung des Wirkstoffes verzögern oder hemmen, nicht bevorzugt werden. Obwohl Tretinoin beispielsweise selbst erhöhte Eindringungseigenschaften aufweist, können zusätzliche, die Eindringung verbessernde Stoffe bei bestimmten Umständen hilfreich sein, wobei solche Stoffe im Allgemeinen dem Durchschnittsfachmann bekannt sind.
Die Retinoidkonzentration in dem Träger wird so gewählt, dass die lokale Anwendung ein Abschälen der Haut verursacht, wobei dies das oberflächliche und/oder subklinische Abschälen beinhaltet. Im Falle des Tretinoins ist die Konzentration größer als 0,1 Gewichtsprozent beispielsweise wenigstens ca. 0,12 Gewichtsprozent und bevorzugterweise zumindest ca. 0,2 Gewichtsprozent Tretinoin im Träger. Konzentrationen von mehr als 0,3 – 0,5 Gewichtsprozent sind unnötig und werden nicht bevorzugt. Eine besonders bevorzugte Mischung beinhaltet ca. 0,25 Gewichtsprozent Tretinoin in einem flüssigen Carrier, der aus Ethanol und Polyethylenglycol 400 besteht. Diese Tretinoinkonzentrationen sind in Gewichtsprozent angegeben basierend auf dem Gesamtgewicht der Mischung. Solche Konzentrationen werden hier als „hochdosiert" im Gegensatz zu weniger starken Konzentrationen, das heißt bis zu ca. 0,1 Gewichtsprozent, bezeichnet, die für die meisten Menschen keine starke Entzündung und/oder ein Abschälen verursacht. Im Falle anderer Retinoide kann die Konzentration, die ausreicht um ein Abschälen zu verursachen, von der des Tretinoins verschieden sein, wobei diese jedoch ohne aufwendige Experimente von einem Fachmann ermittelt werden kann.
Die lokalen Retinoidmischungen dieser Erfindung sind bevorzugt Lösungen, bei denen das Retinoid vollständig aufgelöst ist. Die Mischungen können auch andere dermatologisch verträgliche Stoffe enthalten wie beispielsweise Antioxidanzien oder andere Stoffe zur Stabilisierung der Mischung, die die Haltbarkeitsdauer erhöhen, Verdickungsmittel oder andere konventionelle Hautpflegezusatzstoffe, beispielsweise Sonnenschutzmittel oder Sonnenblocker.
Die Retinoidzusammensetzung dieser Erfindung wird zunächst an der zu behandelnden Haut angewandt und entweder täglich oder jeden zweiten oder jeden dritten Tag angewandt, wobei einzelne tägliche oder zweitägliche Anwendungen bevorzugt werden. Für die Behandlung von Gesichtshaut wird die Zusammensetzung auf dem ganzen Gesicht angewandt, das heißt, auf der Stirn, den Backen, im Bereich von „Krähenfüßen", den unteren Augenlidern, der Nase, der oberen Lippe und dem Kinn. Andere Hautareale, beispielsweise die dorsalen Unterarme, die Hände, die obere Brust, der obere Rücken, der Nacken und die Kopfhaut können in gleicher Weise wie die Gesichtshaut behandelt werden. Vorzugsweise wird die Zusammensetzung bei Nacht vor dem zu Bett gehen angewendet. Die Anwendung der Retinoidzusammensetzung kann dabei durch übliche Mittel erfolgen, beispielsweise mit einem mit einer Baumwollspitze versehenen Spatel, einem Gazekissen oder ähnlichem. Nach jeder Anwendung der Retinoidzusammensetzung muss die Zusammensetzung auf der Haut durch zumindest teilweise Verdunstung des Trägers trocknen.
Während der ersten 1 bis 2 Wochen der Behandlung verursacht die hohe Konzentration des Retinoids in der Zusammensetzung eine starke Entzündung oder Irritation der Haut, wobei dies trotzdem im Allgemeinen für die meisten Personen ein akzeptables oder tolerierbares Niveau darstellt, wenn die regelmäßige Anwendung jede Nacht oder jede zweite Nacht erfolgt. Die Hautirritation macht sich als Röte oder diffuse Rötung der Haut, auf der die Retinoidmischung angewendet wird, bemerkbar. Bei den meisten Personen entwickeln sich ca. 7 bis 10 Tage nach der erstmaligen Anwendung Hautröte und ein Abschälen (Peeling), wobei diese innerhalb von weiteren 7 bis 10 Tagen wieder abklingen. Somit wird in den meisten Fällen in Abhängigkeit der behandelten Person und der Konzentration und/oder der Häufigkeit der Anwendung ein oberflächliches chemisches Abschälen der Haut ebenso wie ein subklinisches Abschälen durch das hochdosierte Retinoid bei der Behandlung bewirkt. Nach dem erstmaligen Abschälen passt sich die Haut des Patienten an die hohe Dosis an, wahrscheinlich bedingt durch Herunterregulierung der Zellen, so dass die weitere Behandlung leichter vertragen wird.
Falls gewünscht, kann während der Zeit des Abschälens ein mildes Feuchtigkeitsmittel benutzt werden, typischerweise während der ersten beiden Wochen der Behandlung, welches bewirkt, dass die Irritation und das Abschälen, die in dieser Zeit auftreten, besser von der behandelten Person vertragen wird. Für Personen, die empfindlicher auf das Irritationsgefühl reagieren, kann die Anwendung der Retinoid-Tretinoinzusammensetzung anstelle der vorzugsweisen Anwendung jeden Tag oder alle zwei Tage auch alle drei Tage erfolgen. Für Personen, die umfangreichere Lichtschädigungen aufweisen, insbesondere ältere Personen, die typischerweise reduzierte Entzündungsreaktionen besitzen, kann die Tretinoinmischung jeden Tag statt jeden zweiten Tag angewendet werden.
Nach den ersten zwei oder drei Wochen der Behandlung kann die Retinoidzusammensetzung täglich angewendet werden, da die Entzündungsreaktion bei den meisten behandelten Personen abklingt. Die Behandlung wird dann für eine Gesamtzeit von ca. 1 bis 2 Monaten, vorzugsweise ca. 4 bis 6 Wochen fortgesetzt. Allgemein berichten die behandelten Personen nach 3 oder 4 Wochen eine signifikante Verbesserung der behandelten Haut beispielsweise Glättung, mehr Weichheit und Geschmeidigkeit der Haut, die Verminderung von dünnen Furchen, verminderte Blässe (gelbe Farbe) und mehr Gefäßreichtum, was sich durch eine rosafarbenere Haut zeigt. Diese Ergebnisse können durch fotografische Analyse der behandelten Personen vor und nach der Behandlung bestätigt werden. Behandelte Personen bemerken typischerweise, dass Makeup (Basis) einfacher aufgebracht werden kann, da die trockene Oberfläche der lichtgeschädigten Haut beseitigt wurde und durch einen Anstieg der Hautfeuchtigkeit, die beispielsweise durch Messung der Leitfähigkeit mit einem Novameter festgestellt werden kann, ersetzt wurde.
Histologische Untersuchungen von Biopsieproben der Haut bestätigen, dass sich die Umkehrung der Lichtschädigung bereits in einem frühen Stadium bei einer Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung zeigt. Eine derartige Hautverbesserung zeigt sich in einer Normalisierung der epidermalen Abweichungen, einem dünner werdenden Stratum Corneum, einer Akantose des Stratum Germinativum, einer erhöhten Vernetzung zwischen Epidermis und Dermis, einer Auflösung von Pigmentkörnchen, einer erhöhten Erzeugung von Collagensträngen in der papilären Dermis und einer erhöhten Anzahl von Gefäßen ebenso wie einer verbesserten Hautelastizität und einer erhöhten Hautfeuchtigkeit.
Nach dem Ende der Behandlung gegen Lichtalterung gemäß der Methode der vorliegenden Erfindung kann die Verbesserung des Hautzustandes und des -aussehens durch konventionelle Hautbehandlungsmethoden erhalten werden, beispielsweise mit einer Behandlung mit niedrig dosiertem (0,05 %) Tretinoin in einer weichmachenden Creme oder anderen Retinoidzusammensetzungen beispielsweise Retinol oder Isotretinoinmischungen.
Die Retinoidbehandlung dieser Erfindung wird von den damit behandelten Personen überraschenderweise gut vertragen und hat eine schnelle Verbesserung des Zustandes und des Aussehens der Haut zur Folge. Feine Furchen und Falten werden reduziert, Fleckigkeit wird vermindert und spröde Hautabschuppung weicht einer weichen Hautoberfläche. Erhöhte Hautfestigkeit ist durch Betasten offensichtlich und kann durch physikalische Elastizitätsmessungen bestätigt werden. Die erhöhte Weichheit und die verbesserte Hautstruktur können durch Silfloabdrucke bestätigt werden. Das erhöhte hygroskopische Verhalten und die Fähigkeit, Wasser im Stratum Corneum der behandelnten Haut zu speichern, können durch Impedanzmessungen mittels eines Novameters bestätigt werden. Der kosmetische Nutzen der Behandlungsmethode dieser Erfindung ist für die behandelten Personen bemerkenswert, deren Haut ursprünglich feine furchenartige Falten, gespränkelte Hyperpigmentierung, rauhe Haut und andere Symptome im Zusammenhang mit Lichtalterung und Lichtschädigung aufwies.
Die Erfindung wird jetzt ausführlich mit Bezug auf die folgenden einzelnen jedoch nicht ausschließlichen Beispiele beschrieben.
Beispiele 1 und 2
Zwei Studien wurden an einer Gruppe von Frauen durchgeführt, deren Alter zwischen 35 und 60 Jahren lag und die Anzeichen von Lichtschädigungen aufwiesen. Die Frauen wurden durch Hautärzte untersucht und für die Studie ausgewählt unter der Voraussetzung, dass sie allgemein akzeptierte Kriterien für Lichtalterung aufwiesen. Die Versuchspersonen wurden instruiert, wie sie eine Lösung von 0,25 % Tretinoin (Tretinoin) in einer 50:50 Mischung eines 95 Ethanol/Polyethlyenglycol 400 Trägers an der Haut anwenden sollen. Diese Anwendungen wurden durch die Probanden zu Hause ausgeführt, nachdem diese vorher im Labor demonstriert wurden. Die Anwendung erfolgte mittels eines mit einer Baumwollspitze versehenen Spatels, mit dem die Lösung auf das gesamte Gesicht angewendet wurde. Die Lösung wurde abends nach einer Reinigung des Gesichts mit einem milden Reinigungsmittel angewandt.
Zwei Gruppen von Frauen wurden untersucht, wobei die erste aus 16 Frauen und die zweite Gruppe aus 24 Frauen bestand. Mehrere Frauen konnten nicht alle anberaumten Termine wahrnehmen und wurden deshalb bei den hier aufgeführten Daten nicht berücksichtigt. Keine der Frauen wurde wegen Irritationen aus der Studie herausgenommen und tatsächlich wurde das Therapieregime gut vertragen. Zu Beginn wurde die Lösung jeden zweiten Abend angewandt. Die Frequenz der Anwendung wurde danach erhöht und die Anwendung erfolgte jeden Abend, nachdem sie an die Lösung gewöhnt waren, wobei dies typischerweise zwei Wochen nach dem Beginn der Behandlung erfolgte. Es gibt eine Verzögerung von mehreren Tagen bevor das Abschälen und die Hautröte auftritt und dies setzt sich für schätzungsweise 10 bis 14 Tage fort, nach denen dann bei den meisten Probanten das Abschälen aufhört. Die Behandlung wurde bis zu einer Gesamtdauer von 4 bis 6 Wochen für die Frauen in jeder Gruppe fortgesetzt.
Tabelle 1 zeigt eine Bewertung von zwei Dermatologen, die Fotografien von 33 der Probanden vor Beginn der Behandlung und nach dem Ende der Behandlung aufgenommen haben. Der gesamte klinische Eindruck (Gesamtverbesserung) berücksichtigt eine Vielzahl von Hautparametern der Lichtalterung und beinhaltet kleine Falten, grobe Falten, Rauhigkeit, Blässe (die sich auf die gelbe Farbe wegen Sonnenelastose bezieht), Schlaffheit und Pigmente. Schätzungsweise 85 % der behandelten Probanden wiesen eine Gesamtverbesserung auf. Feine Furchen verbesserten sich bei schätzungsweise 75 % der behandelnten Probanden; und eine Abnahme der Hyperpigmentierung wiesen ca. 15 % der Probanden auf (einige der Probanden der Studie wiesen keine signifikante Hyperpigmentierung bei Aufnahme in die Studie auf und dies erklärt, warum diese Zahl in Tabelle 1 künstlich niedrig erscheint).

* nur 5 Probanten wiesen zu Beginn signifikante Hyperpigmentierung auf

Subjektive Bewertungen (Selbstbewertung von den Probandinnen der Studie) wurden abgegeben und zeigten, dass die meisten der Probanden zufrieden waren und fast alle der Probandinnen spürten, dass sich ihre Haut glatter und weicher anfühlte als ohne die Behandlung. Nur eine von 40 Probandinnen berichtete von keiner Veränderung bei ihrer Gesichtshaut im Anschluss an die Behandlung. Bei jeder der Probandinnen wurde nach der Behandlung ein rosiger Schimmer beobachtet anstelle einer gelblichen Blässe der Haut vor der Behandlung. Die Haut der Probandinnen nach der Behandlung zeigte auch mehr Gewebespannung bei Berührung und war in der Folge weniger schlaff als vor der Behandlung. Die Haut erschien nach der Behandlung auch glänzender was der glatteren Oberfläche, die das Licht stärker reflektiert, zuzurechnen ist.
Stanzbiopsien wurden von den Wangen einiger Probandinnen genommen und für die histologische Untersuchung mit Hämatoxylin, Eosin und speziellen Färbungen aufbereitet. Im Vergleich mit Biopsien vor der Behandlung wiesen diese typische Veränderungen auf:
In der Epidermis beinhaltet dies: Eine Verdickung der gesamten epidermalen Dicke aufgrund von einer Akantose des Stratum Germanitivum; ein dün ner werdendes Stratum Corneum; eine Verstärkung der Verbindungen zwischen Dermis und Epidermis und ein Verteilen der Pigmentkörner in der Basalzellenschicht; und Abweichungen wurden normalisiert, Atrophie und Dysplasie wurden korrigiert.
In der Dermis beinhaltet dies: Stimulation der Zunahme und des Stoffwechsels von Fibroplasten mit dem Resultat einer vermehrten Kollegenentstehung und einer papilardermalen Grenzzone aufbauend auf der Epidermis; Neubildung von Blutgefäßen mit gut entwickelten Adventialzellen; und spezielle Färbungen zeigen, dass die Sonnenelastose nach der Behandlung weniger stark ist, wobei einige elastische Fasern deutlich nachweisbar sind anstelle von amorphen Faserstrukturen.
Die beobachteten histologischen Veränderungen wurden mit der vorliegenden Erfindung innerhalb einer relativ kurzen Zeit erreicht, einige Wochen nach Beginn der Behandlung im Gegensatz zu niedrig dosierten Retin-A-Therapievorgaben, bei denen derartige Veränderungen erst nach vielen Monaten der Behandlung beobachtet wurden.
Tabelle 2 zeigt Primärdaten von Probandinnen, die mittels Silfloabdrucken für feine Furchen und Falten vor und nach der Behandlung mit 0,25 % Tretinoin, wie oben beschrieben, analysiert wurden. Die Computeranalyse zeigt eine statistisch signifikante Reduktion der Gesamtlänge der Furchen bei allen Probandinnen. Dies korreliert mit den klinischen Bewertungen und den fotografischen Bewertungen der Probandinnen der Studie. Feuchtigkeitsmessungen der Haut wurden bei 9 Probandinnen vorgenommen auf Grundlage von Novametermessungen vor und nach der Behandlung und diese sind in Tabelle 3 unten dargestellt. Diese Messungen zeigen ein statistisch signifikantes Ansteigen der Feuchtigkeit der Haut nach der Behandlung. Tabelle 4 unten zeigt Messungen der Dehnbarkeit und Elastizität der Haut bei 9 Probandinnen mittels eines Cutometers. Die Messungen zeigen einen statistisch signifikanten Anstieg sowohl bei der Dehnbarkeit als auch bei der Elastizität.
Beispiele 3 und 4 (Referenzbeispiele)
Zwei bekannte Dermatologen, die umfangreiche Erfahrung bei der Behandlung von Strahlenkeratose besitzen, führten die klinischen Tests der Benutzung der vorliegenden Erfindung durch. Beide Dermatologen leben in besonders sonnigen Gebieten, in denen die Keratose nicht nur weit verbreitet ist, sondern auch stark und umfangreich ist und es treten vielfältige Schädigungen in allen Stadien des Verlaufs auf. Diese verbreiteten Formen sprechen nur teilweise oder kaum auf konventionelle Behandlungen, beispielsweise auf 5-Fluorourazil, an. Überdies ist die Umwandlung in Plattenepithelkrebs sehr viel größer als in anderen Gebieten, wobei die Möglichkeit der Ausbreitung von Metastasen besteht.
Beide Dermatologen wurden aufgefordert, großflächige sehr schwere Fälle von Strahlenkeratose auszuwählen, die auf andere Behandlungsmethoden nicht ansprechen. Jeder Dermatologe folgte unseren beschriebenen Vorgaben, bei denen der Patient die Tretinoin enthaltende Lösung auf dem ganzen Gesicht alle zwei Tage für zwei Wochen angewendet hat, wobei dies auf eine tägliche Anwendung bei einer Gesamtdauer von einem Monat gesteigert wurde. Die angewandte Zusammensetzung war eine 0,25 Gewichtsprozent Lösung von Tretinoin in einer 50:50 Mischung von 95 % Ethanol/Polyethylenglycol 400.
Beide Dermatologen berichteten von beeindruckenden Ergebnissen. Nach starken Entzündungen während des Behandlungszeitraums verschwand die sichtbare Keratose weitestgehend innerhalb von zwei Wochen nach der letzten Behandlung. Bisher ist jedoch die auf die Behandlung folgende Zeit zu kurz um die Rezidivrate abzuschätzen. Jedoch haben beide Dermatologen betont, dass die vorteilhaften Wirkungen des Tretinoins bei der Entfernung der Strahlenkeratose sehr viel größer waren als dies durch tägliche Anwendung von 5-Fluorourazil während eines Monats der Fall gewesen wäre.
Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass hohe Tretinoindosen auch bei der Behandlung von multiplen Basal- und Plattenepithelzelltumoren wirken können, die sich auf lichtgeschädigten Unterarmen von Patienten mit unter drücktem Immunsystem bilden, die Nierentransplantate erhalten haben. Ebenso entwickeln sich unzählige Warzen bei diesen Patienten. Einer dieser Patienten wurde für 5 Wochen behandelt und es zeigte sich eine eindrucksvolle Beseitigung von neoplastischen Geschwulsten.
Der Fachmann kann Änderungen an den oben genannten Ausführungsarten vornehmen ohne von der umfassenden erfindungsgemäßen Methode abzuweichen. Die Erfindung ist demnach nicht auf die gezeigten speziellen Ausführungsformen beschränkt, sondern ist auch dahingehend zu verstehen, etwaige Abänderungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung abzudecken.

Claims

Verwendung einer Retinoid enthaltenden Zusammensetzung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung strahlungsgeschädigter Haut durch lokale Anwendung an der zu behandelnden Haut, wobei die Retinoid enthaltende Zusammensetzung ein Retinoid in einem dermatologisch verträglichen Träger enthält und die Konzentration von Retinoid in der Zusammensetzung und die Häufigkeit der lokalen Anwendung wirksam ist, um ein Abschälen der behandelten Haut während etwa der ersten beiden Behandlungswochen und einer Verbesserung der Störung innerhalb etwa ein bis zwei Monaten einzuleiten und wobei die Konzentration des Retinoid größer ist als 0,1 Gewichtsprozent und nicht mehr als 0,3 Gewichtsprozent im Fall, dass das Retinoid Tretinoin ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung zumindest etwa 0,2 Gewichtsprozent Tretinoin enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine Lösung von Retinoid in einem Träger ist, der aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Ethanol, Isopropanol, Aceton, Diethylether, Propylenglykol, Polyethylenglykol und hydroalkoholischen Lösungs-mitteln.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei der Träger eine Mischung von Ethanol und Polyethylenglycol enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung außerdem einen Wirkstoff zur Verbesserung des Eindringens des Retinoids in die zu behandelnde Haut enthält.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung einen Träger enthält, der es der aufgebrachten Verbindung erlaubt, durch zumindest teilweise Verdunstung des Trägers auf der Haut zu trocknen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die zu behandelnde Haut menschliche Haut ist und aus folgenden Bereichen ausgewählt ist: Gesichtshaut, Unterarme, Hände, obere Brust, oberer Rücken, Nacken und Kopfhaut.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung entworfen ist zur anfänglichen Anwendung auf der Haut im Durchschnitt von täglich während etwa eines Monates bis jeden zweiten Tag während etwa zwei Monaten.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei die Retinoidkonzentration der Zusammensetzung nach der anfänglichen Anwendung reduziert wird, um die Behandlung der Haut fortzusetzen.