DE69008293T2

DE69008293T2 - Synergistisches Mittel zur Hautdepigmentierung.

Info

Publication number: DE69008293T2
Application number: DE69008293T
Authority: DE
Inventors: Xina Nair; Kenneth M Tramposch
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Galderma SA
Priority date: 1989-08-24
Filing date: 1990-08-23
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2010-08-24
Also published as: CA2022917A1; EP0421110A1; JPH0714868B2; HK1004888A1; CA2022917C; MX9202942A; US5194247A; HU211255A9; JPH03118318A; EP0421110B1; DK0421110T3; ATE104544T1; DE69008293D1; ES2063217T3

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein synergistisches Mittel zur Hautdepigmentierung, das 4-Hydroxyanisol und ein Retinoid, wie all-trans-Retinoesäure, 11-cis,13-cis-12- Hydroxymethyl-retinoesäure-δ-lacton oder (N-Acetyl-4- aminophenyl)retinoat umfaßt.
4-Hydroxyanisol ist als Wirkstoff in Produkten vorhanden, die topisch zur Depigmentierung oder Aufhellung der Haut verwendet werden. Diese Produkte werden bei der Behandlung der Hyperpigmentierung der Haut, die mit verschiedenen Hautstörungen oder -erkrankungen im Zusammenhang steht, verwendet. Hyperpigmentierung ist im allgemeinen das Ergebnis erhöhter Melaninabscheidung in Epidermalzellen. Die Hyperpigmentierung der Haut ist vergesellschaftet mit Sommersprossen, Lentigo senilis, Lentigines, Melasma, postinflammatorischer Hyperpigmentierung, Sonnenbrand, phototoxischen Reaktionen und anderen Zuständen. Im allgemeinen sind diese Fälle von Hyperpigmentierung nicht lebensbedrohend, sie werden aber als kosmetisch unerwünscht und psychologisch nachteilig betrachtet.
Lokale Nebeneffekte stehen häufig im Zusammenhang mit vorhandenen Produkten, die mehr als 2 % Hydrochinon oder 4-Hydroxyanisol enthalten. Zu diesen Nebeneffekten zählen lokalisierte Irritationen und irreversible Depigmentierung. Produkte, die 2 % Hydrochinon oder 4-Hydroxyanisol oder weniger enthalten, werden im allgemeinen als unwirksam bei der Behandlung von Lentigo oder Melasma betrachtet.
Es wurde berichtet, daß topisch aufgetragene all-trans- Retinoesäure (Vitamin A-Säure) die Farbe von Lentigo beim Menschen aufhellt. All-trans-Retinoesäure ist dafür bekannt, den Umsatz an epidermalen Zellen in der normalen Haut zu erhöhen und unter stimulierten oder proliferativen Bedingungen zu unterdrücken. Sie verursacht eine Keratinisierung der Epidermis und verringert die Zahl der normalen Zellschichten des Stratum corneums. Diese Verringerung der Dicke der Barriere kann die Penetration anderer topischer Mittel potenzieren.
Das U.S. Patent Nr. 3,856,934 und das kanadische Patent Nr. 982,945 offenbaren ein synergistisches Mittel zur Hautdepigmentierung, das eine Mischung aus Hydrochinon, Retinoesäure und einem Corticosteroid umfaßt. Das U.S.-Patent offenbart auch, daß die Zweierkombination aus Hydrochinon und Retinoesaure nicht synergistisch ist. Es sind daher alle drei Komponenten für eine synergistische Aktivität erforderlich. Das kanadische Patent offenbart, daß der Hydrochinonmonomethylether (4-Hydroxyanisol) anstelle von Hydrochinon in dem Mittel verwendet werden kann. In diesen Patenten wird das Corticosteroid als erforderlich betrachtet, um die Irritation auf ein akzeptables Maß zu verringern. Die Verwendung eines Corticosteroids besitzt jedoch einige Nachteile, d.h. dessen Anwendung in intertriginösen Bereichen kann gefährlich sein und es kann Hautatrophie, das Rebound-Phänomen und Telangiektasie verursachen.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die Kombination aus 4-Hydroxyanisol und einem Retinoid, wie all-trans-Retinoesäure, 11-cis,13-cis-12-Hydroxymethylretinoesäure-δ-lacton oder (N-Acetyl-4-aminophenyl)retinoat, ohne die Anwesenheit eines Corticosteroids zu einer synergistischen Depigmentierung mit verringerter Hautirritation führt, wenn sie topisch in einem pharmazeutisch akzeptablen topischen Träger aufgetragen wird. Beispielsweise die Kombination aus 1 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,01 Gew.-% all-trans-Retinoesäure ergab eine Hautdepigmentierung, die dem Effekt äquivalent war, der durch 5 Gew.-% 4-Hydroxyanisol verursacht worden ist. Für sich genommen sind 4-Hydroxyanisol (1 Gew.-%) und all-trans- Retinoesäure (0,01 Gew.-%) ohne signifikante Aktivität. 5 Gew.-% 4-Hydroxyanisol alleine verursachte eine Depigmentierung, die bei Yucatan-Minischweinen langsamer umzukehren waren. Bei der von der Kombination aus 1 Gew.-% 4- Hydroxyanisol und 0,01 Gew.-% all-trans-Retinoesäure verursachten Depigmentierung war keine oder eine nur geringe lokale Irritation zu beobachten und die Depigmentierung war in 6 Wochen nach Beendigung der Behandlung reversibel.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

Die Figuren 1 und 8 zeigen die synergistische Interaktion von all-trans-Retinoesäure und 4-Hydroxyanisol.
Figur. 2 zeigt die synergistische Interaktion von all- trans-Retinoesäure und 4-Hydroxyanisol während eines 12 Wochenzeitraums.
Figur. 3 zeigt das Fehlen eines Synergismus bei einer Zusammensetzung, enthaltend all-trans-Retinoesäure und Hydrochinon.
Die Figuren 4 und zeigen die Ergebnisse verschiedener Bestandteilskombinationen.
Figur 6 zeigt die Reversibilität der Depigmentierung verschiedener Mittel.
Figur 7 zeigt den Irritationseffekt verschiedener Kombinationen.
Figur 9 zeigt die Interaktion von (N-Acetyl-4- aminophenyl)-retinoat und 4-Hydroxyanisol.
Figur 10 zeigt die Interaktion von all-trans-11-cis,13- cis-12-Hydroxymethyl-retinoesäure-δ-lacton und 4-Hydroxyanisol.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Gemäß einem erfindungsgemäßen Aspekt wird ein synergistisches Mittel zur Hautdepigmentierung bereitgestellt, das kein Corticosteroid enthält und 4-Hydroxyanisol und ein Retinoid, wie all-trans-Retinoesäure, 11-cis,13-cis-12- Hydroxymethylretinoesäure-δ-lacton oder (N-Acetyl-4- aminophenyl)retinoat in einem pharmazeutisch akzeptablen topischen Träger umfaßt.
Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hautdepigmentierung, wobei man eine Kombination aus 4-Hydroxyanisol und einem Retinoid, wie all- trans-Retinoesäure, 11-cis,13-cis-12-Hydroxymethylretinoesäure- δ-lacton oder (N-Acetyl-4-aminophenyl)retinoat, in einem pharmazeutisch akzeptablen topischen Träger topisch auf die Haut aufträgt.
Ein pharmazeutisch akzeptabler topischer Träger, in den das 4-Hydroxyanisol und das Retinoid aufgenommen werden, kann eine Creme, ein Gel, eine Salbe, ein Pulver, ein Aerosol, eine Emulsion oder eine Lösung, jeweils geeignet zur topischen Verabreichung, sein. Derartige topische Träger sind aus dem Stand der Technik bekannt, beispielsweise aus dem U.S.-Patent 4,185,100.
5 Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße Mittel 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-% all-trans-Retinoesäure, 11-cis,13-cis-12- Hydroxymethyl-retinoesäure-δ-lacton oder (N-Acetyl-4- aminophenyl)retinoat. Ein besonders bevorzugtes Mittel umfaßt 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,01 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% all-trans Retinoesäure 11-cis,13-cis-12- Hydroxymethylretinoesäure-δ-lacton oder (N-Acetyl-4- aminophenyl)retinoat.
Die Verbindung (N-Acetyl-4-aminophenyl)retinoat besitzt die Formel:
und die Verbindung 11-cis,13-cis-12-Hydroxymethylretinoesäure- δ-lacton hat die Formel:

IN VIVO-EXPERIMENTE

A. Normale Depigmentierungsaktivität

Bei diesen Untersuchungen wurden gesunde, weibliche Yucatan-Minischweine mit einem Gewicht von 25-40 kg verwendet. Tiere mit gleichmäßiger gelbbrauner bis brauner Hautfarbe wurden ausgewählt. Diese Tiere wurden einzeln in Standard- Edelstahlkäfigen in temperatur- und feuchtigkeitskontrollierten Räumen unter Beleuchtung im 12-Stunden-Zyklus gehalten. Futter wurde zu bestimmten Zeiten zur Verfügung gestellt und Wasser war ad libitum zur Verfügung.
Die Testmaterialien wurden als Lösungen in einem PEG8/Ethanol-Träger hergestellt, welcher 5 Gew.-Teile PEG8 (Polyethylenglykol 400, ein Polymer von Ethylenoxid, das allgemein der Formel H(OCH&sub2;CH&sub2;)nOH entspricht, worin n einen Mittelwert von 8 bedeutet) und 95 Gew.-Teile Ethanol umfaßt. Die Testlösungen (25 ul) wurden zweimal täglich auf eine Fläche von 12,5 cm² der Haut an der Flanke fünf Tage pro Woche während 8-12 Wochen aufgetragen. Die Testflächen wurden in wöchentlichen Abständen hinsichtlich einer lokalen Irritation und eines Wechsels in der Depigmentierung unter Anwendung des folgenden Bewertungssystems beurteilt:
1 = Vollständige Depigmentierung
2 = Definierte gleichmäßige Depigmentierung der Testfläche
3 = Kleine Depigmentierungsstellen
4 = Gleiche Farbe wie die normale Haut.
Am Ende der 8-12-wöchigen Behandlung wurde an ausgewählten Testflächen eine Biopsie vorgenommen und die Hautproben wurden zur mikroskopischen Untersuchung vorbereitet. Die verbleibenden Flächen wurden die nächsten 7 Wochen auf Repigmentierung oder Reversibilität der Depigmentierung beobachtet.
Die mit einer Kombination von 1 Gew.-% 4-Hydroxyanisol (4HA) und 0,01 % all-trans-Retinoesäure (TRA) erhaltenen Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt. 4-Hydroxyanisol in Kombination mit all-trans-Retinoesäure ergab eine mäßige Depigmentierung während der 6- bis 12-wöchigen Behandlung. Unter den gleichen Bedingungen ergab 4-Hydroxyanisol oder all- trans-Retinoesäure alleine keinen bis zu einem leichten Effekt.
Die Fig. 2 zeigt, daß 2 Gew-% 4-Hydroxyanisol in Kombination mit 0,01 Gew.-% all-trans-Retinoesäure zu einem früheren Beginn der Depigmentierung als 4-Hydroxyanisol oder all-trans-Retinoesäure alleine führte.
Im Gegensatz zu der Kombination aus 4-Hydroxyanisol und all-trans-Retinoesäure waren 2 Gew.-% Hydrochinon (HQ) in Kombination mit 0,01 % all-trans-Retinoesäure nur leicht aktiv und wirkten nach achtwöchiger Behandlung stärker reizend, wohingegen Hydrochinon alleine mäßig aktiv und all-trans- Retinoesäure alleine inaktiv war, siehe Fig. 3. Die geringere Aktivität der Kombination aus Hydrochinon und all-trans- Retinoesäure spiegelt die Erhöhung der Pigmentierung wieder, die man an den der all-trans-Retinoesäure ausgesetzten Stellen beobachtet. Der Grund dafür kann in der erhöhten Irritation liegen, welche von all-trans-Retinoesäure und Hydrochinon verursacht wird.
Fig. 4 zeigt, daß 2 Gew.-% Hydrochinon in Kombination mit 0,01 Gew.-% all-trans-Retinoesäure und 2 Gew.-% Hydrocortison vergleichsweise weniger aktiv waren als 2 Gew.-% Hydrochinon oder 0,01 Gew.-% all-trans-Retinoesäure jeweils allein oder eine Kombination aus 2 Gew.-% Hydrochinon und 0,01 Gew.-% all- trans-Retinoesäure. Hydrochinon und 0,01 Gew.-% all-trans- Retinoesäure. Hydrochinon in Kombination mit all-trans- Retinoesäure war im allgemeinen weniger wirksam als die Kombination aus 4-Hydroxyanisol und all-trans-Retinoesäure.
Fig. 5 zeigt, daß 2 Gew.-% Hydrochinon in Kombination mit 0,1 Gew.-% all-trans-Retinoesäure und 2 Gew.-% Hydrocortison weniger wirksam waren als die Kombination aus 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,1 Gew.-% all-trans-Retinoesäure.
Die in Fig. 6 dargestellten Ergebnisse zeigen erneut, daß die Kombination aus 1 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,01 % all- trans-Retinoesäure bei achtwöchigem Auftragen wirksam ist, während 1 Gew.-% 4-Hydroxyanisol oder 0,01 % all-trans- Retinoesäure alleine keine oder nur geringe Aktivität besitzt. Diese Ergebnisse zeigen, daß die durch die Kombination aus 2 Gew.-% oder 1 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,01 Gew.-% all- trans-Retinoesäure hervorgerufene mäßige Pigmentierung reversibel ist und innerhalb von 7 Wochen nach Absetzen der Behandlung eine nahezu normale Farbe zurückkehrt. Andererseits zeigten 2 Gew.-% Hydrochinon plus 0,01 Gew.-% all-trans- Retinoesäure, die nach achtwöchiger Applikation moderate Aktivität zeigten, keinen signifikanten Grad an Reversibilität der Depigmentierung im gleichen Zeitraum. Es ist wünschenswert, eine reversible statt einer permanenten Depigmentierung zu erhalten, da eine permanente Depigmentierung eine unansehnliche helle Hautfläche ergibt, welche ihre normale Pigmentierung nicht zurückerhält.

B. Lokale Irritation

Die lokale Irritation wurde an Schweinehaut während täglicher topischer Applikation der jeweiligen Mittel bewertet. Ein Vergleich des Potentials von 4-Hydroxyanisol und Hydrochinon mit und ohne all-trans-Retinoesäure zur lokalen Irritation der Haut basiert auf einer Summierung der Draize-Bewertungszahlen für Erythem, Ödem und Abschuppung. 1 = minimaler Effekt, 2 = leichter Effekt, 3 = mäßiger bis schwerer Effekt und 4 = schwerer Effekt. Die maximale erreichbare Bewertungszahl = 12. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 und Fig. 7 angegeben. Tabelle 1 Vergleich des Potentials von 4-Hydroxyanisol und Hydrochinon zur lokalen Irritation der Haut, basierend auf der Summierung der Draize-Bewertungszahl für Erythem, Ödem und Abschuppung der Haut Hautirritation Behandlung 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol 2 Gew.-% Hydrochinon 0,01 Gew.-% all-trans-Retinoesäure 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol + 0,01 Gew-% all-trans-Retinoesäure 2 Gew.-% Hydrochinon + 0,01 Gew.-% all-trans-Retinoesäure
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß 4-Hydroxyanisol mit und ohne all-trans-Retinoesäure weniger Irritation hervorrief als Hydrochinon mit und ohne all-trans-Retinoesäure. Hydrochinon in Kombination mit all-trans-Retinoesäure und Hydrocortison war im allgemeinen stärker irritierend als Hydrochinon in Kombination mit all-trans-Retinoesäure. Es wird vermutet, daß die Vasokonstriktorwirkung von Hydrocortison eine längere lokale Retention von Hydrochinon und all-trans-Retinoesäure verursacht, was zu größerer Irritation führt.
4-Hydroxyanisol in Kombination mit all-trans-Retinoesäure zeigte somit weniger Irritation und eine synergistische Depigmentierungsaktivität, wohingegen Hydrochinon in Kombination mit all-trans Retinoesäure stärker irritierend war und eine ähnliche oder geringere Aktivität zeigte als Hydrochinon alleine. Diese Ergebnisse zeigen, daß die Kombination aus 4-Hydroxyanisol und all-trans Retinoesäure in geringen Konzentrationen ohne Hydrocortison unerwarteterweise eine wirksame Depigmentierung mit geringerer Irritation und ein höheres Potential zur Induzierung reversibler Hautdepigmentierung ergibt.
Figur 7 zeigt, daß die mit 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol in Kombination mit der geringen Dosis von 0,01 Gew.-% all-trans- Retinoesäure beobachtete stärkere Depigmentierung im Zusammenhang mit einer geringeren lokalen Irritation steht, verglichen mit der Kombination von 2 Gew.-% Hydrochinon und 0,01 Gew.-% all-trans Retinoesäure.
Im allgemeinen war Hydrochinon alleine oder in Kombination mit all-trans Retinoesäure und/oder Hydrocortison stärker lokal irritierend als ähnliche Konzentrationen an 4-Hydroxyanisol alleine oder in Kombination mit all-trans Retinoesäure.

C. Depigmentierungsaktivität bei durch UV-Strahlung induzierter Hyperpigmentierung

Wenn man menschliche Haut ultravioletter Strahlung (UVS) aussetzt, tritt ein Erythem und Hyperpigmentierung (Braunfärbung) auf. Wenn man die Haut eines Yucatan- Minischweines UVS aussetzt, wird in ähnlicher Weise ein Erythem, gefolgt von einer Hyperpigmentierung hervorgerufen. Die Haut des Yucatanschweins hat viele physiologische und morphologische Eigenschaften mit der menschlichen Haut gemeinsam. Die Dicke und allgemeine Morphologie der Epidermis und Dermis, das Verteilungsmuster von tritiiertem Thymidin und der epidermale Zellindex, Zeit und Größe des epidermalen Zellenumsatzes, die Orientierung und Verteilung der Gefäße in der Haut sind ähnlich derjenigen beim Menschen. Aufgrund der Ähnlichkeit der Schweinehaut mit der menschlichen Haut wurde das Yukatanschwein als Modell für ein Screening der Depigmentierungsaktivität verschiedener Verbindungen bei UVS- induzierter Hyperpigmentierung verwendet.
Lentigo ist eine lokalisierte Hauthyperpigmentierung, die durch eine basale Melaminsyntheserate und eine erhöhte Melanocytenzahl auf Basalebene charakterisiert ist. Bei der Behandlung von Sonnenlentigo ist es wünschenswert, nur die erhöhte oder lokal stimulierte Hyperpigmentierung zu depigmentieren und die die Läsion umgebende normal pigmentierte Haut nicht zu beeinflussen.
Bei den nachfolgenden Untersuchungen wurden Yucatanschweine UV-Strahlung ausgesetzt um Hyperpigmentierung zu induzieren. Die Testmaterialien wurden als Lösung in einem PEG8/Ethanol-Träger hergestellt, der fünf Gew.-Teile PEG8 und 95 Gew.-Teile Ethanol umfaßt. Die Testlösungen wurde zweimal täglich in einer Dosis von 2 ul/cm² auf die Haut der Flanke aufgetragen. Die Teststellen wurden anhand einer Skala von 0-4 bewertet, wobei 4 den maximalen Grad der induzierten Hyperpigmentierung bedeutet und 0 vollständige Depigmentierung der induzierten Hyperpigmentierung bedeutet, d.h. Rückkehr zur Farbe normaler Haut.
Wie in Fig. 8 gezeigt, sind 2 Gew.-% 4HA in Kombination mit 0,01 Gew.-% TRA signifikant aktiver als 2 Gew.-% 4HA selbst und ergaben vollständige Depigmentierung der UVS-induzierten hyperpigmentierten Stellen innerhalb einer achtwöchigen Behandlung. Die Depigmentierung der induzierten Pigmentierung durch die Kombination aus 4HA und TRA war zusätzlich nach der ersten Behandlungswoche sichtbar.
Die Fig. 9 zeigt, daß 2 Gew-% 4HA in Kombination mit 0,01 Gew.-% des Retinoids (N-Acetyl-4-aminophenyl)Retinoat aktiver sind als 2 Gew-% 4HA selbst.
Fig. 10 zeigt, daß 2 Gew.-% 4HA in Kombination mit 0,1 Gew.-% des Retinoids 11-cis-13-cis-12-Hydroxymethyl- retinoesäure-δ-lacton aktiver sind als 2 Gew-% 4HA selbst.

Claims

1. synergistisches Mittel zur Hautdepigmentierung, das kein Corticosteroid enthält, umfassend 4-Hydroxyanisol und ein Retinoid in einem pharmazeutisch verträglichen, topischen Vehikel.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, worin das Retinoid all-trans Retinoesäure ist.

3. Mittel gemäß Anspruch 2, enthaltend 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.- % 4-Hydroxyanisol und 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-% all-trans Retinoesäure.

4. Mittel gemäß Anspruch 3, enthaltend 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,01 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% all-trans Retinoesäure.

5. Mittel gemäß Anspruch 1, worin das Retinoid (N-Acetyl-4- aminophenyl)-retinoat ist.

6. Mittel gemäß Anspruch 5, enthaltend 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.- % 4-Hydroxyanisol und 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-% (N-Acetyl- 4-aminophenyl)-retinoat.

7. Mittel gemäß Anspruch 6, enthaltend 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,01 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% (N-Acetyl- 4-aminophenyl)-retinoat.

8. Mittel gemäß Anspruch 1, worin das Retinoid 11-cis,13-cis- 12-Hydroxymethyl-retinoesäure-δ-lacton ist.

9. Mittel gemäß Anspruch 8, enthaltend 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.- % 4-Hydroxyanisol und 0,001 Gew.-% bis 1 Gew.-% 11-cis,13- cis-12-Hydroxymethyl-retinoesäure-δ-lacton.

10. Mittel gemäß Anspruch 9, enthaltend 1 Gew.-% bis 2 Gew.-% 4-Hydroxyanisol und 0,01 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% 11-cis,13- cis-12-Hydroxymethyl-retinoesäure-δ-lacton.

11. Verfahren zur kosmetischen Hautdepigmentierung, wobei man ein synergistisches Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 topisch auf die Haut aufbringt.

12. Verfahren zur Herstellung eines Mittels gemäß Anspruch 1, wobei man 4-Hydroxyanisol und ein Retinoid in ein pharmazeutisch verträgliches, topisches Vehikel aufnimmt.