JPH0714868B2 - 相乗的皮膚色素脱失組成物 - Google Patents
相乗的皮膚色素脱失組成物Info
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- JPH0714868B2 JPH0714868B2 JP2222331A JP22233190A JPH0714868B2 JP H0714868 B2 JPH0714868 B2 JP H0714868B2 JP 2222331 A JP2222331 A JP 2222331A JP 22233190 A JP22233190 A JP 22233190A JP H0714868 B2 JPH0714868 B2 JP H0714868B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は４−ヒドロキシアニソールおよびレチノイド例
えば全トランスレチノイン酸、11−シス,13−シス−12
−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−ラクトンまたはレ
チノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル）を含
む相乗的皮膚色素脱失組成物に関する。
えば全トランスレチノイン酸、11−シス,13−シス−12
−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−ラクトンまたはレ
チノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル）を含
む相乗的皮膚色素脱失組成物に関する。
４−ヒドロキシアニソールは皮膚の色素脱失または淡色
化（Lightning）に局所的に使用される製品中に活性成
分として存在する。これらの製品は種々の皮膚の障害ま
たは疾患に関連する皮膚の色素沈着過剰の治療に使用さ
れる。色素沈着過剰は一般に表皮細胞中の高いメラニン
沈着の結果である。皮膚の色素沈着過剰はそばかす、老
人性ほくろ、ほくろ、黒皮症、炎症後性色素沈着過剰、
日焼け、光毒性反応および他の状態に関連する。一般
に、これらの場合の色素沈着過剰は生命に脅威を与えな
いが、しかし美容的に好ましくなく、又精神的に憂なも
のと考えられる。
化（Lightning）に局所的に使用される製品中に活性成
分として存在する。これらの製品は種々の皮膚の障害ま
たは疾患に関連する皮膚の色素沈着過剰の治療に使用さ
れる。色素沈着過剰は一般に表皮細胞中の高いメラニン
沈着の結果である。皮膚の色素沈着過剰はそばかす、老
人性ほくろ、ほくろ、黒皮症、炎症後性色素沈着過剰、
日焼け、光毒性反応および他の状態に関連する。一般
に、これらの場合の色素沈着過剰は生命に脅威を与えな
いが、しかし美容的に好ましくなく、又精神的に憂なも
のと考えられる。
局所副作用がしばしばヒドロキノンまたは４−ヒドロキ
シアニソールを２％より多く含む既存製品に関連する。
これらの副作用には局所刺激および不可逆的色素脱失が
含まれる。ヒドロキノンまたは４−ヒドロキシアニソー
ルを２％またはそれ未満含む製品は一般にほくろまたは
黒皮症の治療において有効でないと考えられている。
シアニソールを２％より多く含む既存製品に関連する。
これらの副作用には局所刺激および不可逆的色素脱失が
含まれる。ヒドロキノンまたは４−ヒドロキシアニソー
ルを２％またはそれ未満含む製品は一般にほくろまたは
黒皮症の治療において有効でないと考えられている。
局所に適用された全トランスレチノイン酸（ビタミンＡ
酸）はヒトにおけるほくろの色を淡くすることが報告さ
れている。全トランスレチノイン酸は正常な皮膚の表皮
細胞代謝回転を増し、刺激または増殖過剰の状態のもと
で表皮細胞代謝回転を抑制すると知られている。それは
表皮角化を生じ、角質層の正常な細胞層の数を低下す
る。障壁の厚さのこの低下は他の局所試剤の浸透を可能
にすることができる。
酸）はヒトにおけるほくろの色を淡くすることが報告さ
れている。全トランスレチノイン酸は正常な皮膚の表皮
細胞代謝回転を増し、刺激または増殖過剰の状態のもと
で表皮細胞代謝回転を抑制すると知られている。それは
表皮角化を生じ、角質層の正常な細胞層の数を低下す
る。障壁の厚さのこの低下は他の局所試剤の浸透を可能
にすることができる。
米国特許第3,856,934号およびカナダ国特許第982,945号
はヒドロキノン、レチノイン酸およびコルチコステロイ
ドの混合物を含む皮膚の色素脱失に対する相乗的組成物
を開示している。該米国特許はまたヒドロキノンおよび
レチノイン酸の複組合せが相乗的でなかったことを開示
している。従って、３成分すべてが相乗的活性に必要と
された。該カナダ特許はヒドロキノンモノメチルエーテ
ル（４−ヒドロキシアニソール）をヒドロキノンの代り
に組成物中に使用できることを開示している。これらの
特許においてコルチコステロイドが刺激を許容できる水
準に下げるために必要であると考えられている。しか
し、コルチコステロイドの使用は若干の欠点を有し、す
なわち間擦疹領域中の使用が危険であることができ、ま
たそれは皮膚萎縮、跳ね返り現象および毛細管拡張を起
こすことができる。
はヒドロキノン、レチノイン酸およびコルチコステロイ
ドの混合物を含む皮膚の色素脱失に対する相乗的組成物
を開示している。該米国特許はまたヒドロキノンおよび
レチノイン酸の複組合せが相乗的でなかったことを開示
している。従って、３成分すべてが相乗的活性に必要と
された。該カナダ特許はヒドロキノンモノメチルエーテ
ル（４−ヒドロキシアニソール）をヒドロキノンの代り
に組成物中に使用できることを開示している。これらの
特許においてコルチコステロイドが刺激を許容できる水
準に下げるために必要であると考えられている。しか
し、コルチコステロイドの使用は若干の欠点を有し、す
なわち間擦疹領域中の使用が危険であることができ、ま
たそれは皮膚萎縮、跳ね返り現象および毛細管拡張を起
こすことができる。
今回４−ヒドロキシアニソールとレチノイド例えば全ト
ランスレチノイン酸、11−シス,13−シス−12−ヒドロ
キシメチルレチノイン酸δ−ラクトンまたはレチノイン
酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル）の組合せが、
コルチコステロイドの存在なく、薬学的に許容できる局
所ビヒクル中で局所的に適用したときに皮膚の低刺激で
相乗的色素脱失を生ずることが見出された。例えば、４
−ヒドロキシアニソール１重量％は全トランスレチノイ
ン酸0.01重量％との組合せが、４−ヒドロキシアニソー
ル５重量％により生ずる効果に等しい皮膚の色素脱失を
生じた。個別には、４−ヒドロキシアニソール（１重量
％）および全トランスレチノイン酸（0.01重量％）は何
ら有意な活性がない。４−ヒドロキシアニソールが単独
で５重量％でユカタン（Yucatan）ミニ豚において色素
脱失を示し、その復帰はより遅いものであった。４−ヒ
ドロキシアニソール１重量％と全トランスレチノイン0.
01重量％との組合わせにより生じた色素脱失は局所刺激
をわずかに示すかまたは示さず、色素脱失は処置の停止
後６〜７週で可逆的であった。
ランスレチノイン酸、11−シス,13−シス−12−ヒドロ
キシメチルレチノイン酸δ−ラクトンまたはレチノイン
酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル）の組合せが、
コルチコステロイドの存在なく、薬学的に許容できる局
所ビヒクル中で局所的に適用したときに皮膚の低刺激で
相乗的色素脱失を生ずることが見出された。例えば、４
−ヒドロキシアニソール１重量％は全トランスレチノイ
ン酸0.01重量％との組合せが、４−ヒドロキシアニソー
ル５重量％により生ずる効果に等しい皮膚の色素脱失を
生じた。個別には、４−ヒドロキシアニソール（１重量
％）および全トランスレチノイン酸（0.01重量％）は何
ら有意な活性がない。４−ヒドロキシアニソールが単独
で５重量％でユカタン（Yucatan）ミニ豚において色素
脱失を示し、その復帰はより遅いものであった。４−ヒ
ドロキシアニソール１重量％と全トランスレチノイン0.
01重量％との組合わせにより生じた色素脱失は局所刺激
をわずかに示すかまたは示さず、色素脱失は処置の停止
後６〜７週で可逆的であった。
本発明の１観点において、４−ヒドロキシアニソールお
よびレチノイド例えば全トランスレチノイン酸、11−シ
ス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−
ラクトンまたはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミ
ノフェニル）を薬学的に許容できる局所ビヒクル中に含
む、コルチコステロイドを含まない皮膚色素脱失に対す
る相乗的組成物が提供される。
よびレチノイド例えば全トランスレチノイン酸、11−シ
ス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−
ラクトンまたはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミ
ノフェニル）を薬学的に許容できる局所ビヒクル中に含
む、コルチコステロイドを含まない皮膚色素脱失に対す
る相乗的組成物が提供される。
他の観点において本発明は、４−ヒドロキシアニソール
とレチノイド例えば全トランスレチノイン酸、11−シ
ス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−
ラクトンまたはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミ
ノフェニル）の、薬学的に許容できる局所ビヒクル中の
組合わせを皮膚に局所適用することを含む皮膚色素脱失
のための方法に関する。
とレチノイド例えば全トランスレチノイン酸、11−シ
ス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−
ラクトンまたはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミ
ノフェニル）の、薬学的に許容できる局所ビヒクル中の
組合わせを皮膚に局所適用することを含む皮膚色素脱失
のための方法に関する。
４−ヒドロキシアニソールおよびレチノイドが混合され
る薬学的に許容できる局所ビヒクルは、局所適用に適す
るクリーム、ゲル、軟膏、粉末、エーロゾル、乳濁液ま
たは溶液であることができる。そのような局所ビヒクル
は米国特許第4,185,100号により例示されたように当該
技術においてよく知られており、該特許の開示がこゝに
参照される。
る薬学的に許容できる局所ビヒクルは、局所適用に適す
るクリーム、ゲル、軟膏、粉末、エーロゾル、乳濁液ま
たは溶液であることができる。そのような局所ビヒクル
は米国特許第4,185,100号により例示されたように当該
技術においてよく知られており、該特許の開示がこゝに
参照される。
好ましくは、本発明の組成物は４−ヒドロキシアニソー
ル約0.1〜約５重量％および全トランスレチノイン酸、1
1−シス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸
δ−ラクトンまたはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−
アミノフェニル）約0.001〜約１重量％を含む。殊に好
ましい組成物は４−ヒドロキシアニソール約１〜約２重
量％および全トランスレチノイン酸、11−シス,13−シ
ス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−ラクトンま
たはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル
約0.01〜約0.1重量％を含む。
ル約0.1〜約５重量％および全トランスレチノイン酸、1
1−シス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸
δ−ラクトンまたはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−
アミノフェニル）約0.001〜約１重量％を含む。殊に好
ましい組成物は４−ヒドロキシアニソール約１〜約２重
量％および全トランスレチノイン酸、11−シス,13−シ
ス−12−ヒドロキシメチルレチノイン酸δ−ラクトンま
たはレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル
約0.01〜約0.1重量％を含む。
化合物、レチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェ
ニルは式： を有し、化合物、11−シス,13−シス−12−ヒドロキシ
メチルレチノイン酸δ−ラクトンは式： を有する。
ニルは式： を有し、化合物、11−シス,13−シス−12−ヒドロキシ
メチルレチノイン酸δ−ラクトンは式： を有する。
生体内実験 A.正常色素脱失活性 体重25〜40kgの健康なめすユカタンミニ豚をこれらの研
究に用いた。動物は一様な黄褐色〜褐色の皮膚色のもの
を選んだ。これらの動物は12時間周期照明で温度および
湿度を制御した室中の標準ステンレス鋼おり中に個別に
収容した。食物は特定時間に与え、水は自由に利用でき
た。
究に用いた。動物は一様な黄褐色〜褐色の皮膚色のもの
を選んだ。これらの動物は12時間周期照明で温度および
湿度を制御した室中の標準ステンレス鋼おり中に個別に
収容した。食物は特定時間に与え、水は自由に利用でき
た。
試験物質はPEG8〔ポリエチレングリコール400、一般
式、Ｈ（OCH2CH2）nOH（式中、ｎは８の平均値を有す
る）に合致するエチレンオキシドの重合体〕５重量部お
よびエタノール95重量部を含むPEG8/エタノールビヒク
ル中の溶液として調製した。試験溶液（25μ）を８〜
12週間、週５日、１日２回、側腹部皮膚の12.5cm2面積
に適用した。試験部位は週間隔で局所刺激の微候および
次の格付係： １＝完全な色素脱失 ２＝試験部位の一定の均一な色素脱失 ３＝小斑点の色素脱失 ４＝正常な皮膚と同じ色 を用いた色素脱失の変化について格付けした。８〜12週
の処置の終りに、選んだ試験部位を生検し、皮膚試料を
顕微鏡検査のために処理した。残余部位は次の７週の間
再色素沈着または色素脱失の可逆性について観察した。
式、Ｈ（OCH2CH2）nOH（式中、ｎは８の平均値を有す
る）に合致するエチレンオキシドの重合体〕５重量部お
よびエタノール95重量部を含むPEG8/エタノールビヒク
ル中の溶液として調製した。試験溶液（25μ）を８〜
12週間、週５日、１日２回、側腹部皮膚の12.5cm2面積
に適用した。試験部位は週間隔で局所刺激の微候および
次の格付係： １＝完全な色素脱失 ２＝試験部位の一定の均一な色素脱失 ３＝小斑点の色素脱失 ４＝正常な皮膚と同じ色 を用いた色素脱失の変化について格付けした。８〜12週
の処置の終りに、選んだ試験部位を生検し、皮膚試料を
顕微鏡検査のために処理した。残余部位は次の７週の間
再色素沈着または色素脱失の可逆性について観察した。
全トランスレチノイン酸（TRA）0.01％と組合せた４−
ヒドロキシアニソール（4HA）１重量％の結果が図１中
に示される。全トランスレチノイン酸と組合せた４−ヒ
ドロキシアニソールは６〜12週の処置の間中位の色素脱
失を示した。同じ条件のもとで、４−ヒドロキシアニソ
ールまたは全トランスレチノイン酸は単独でわずかな効
果ないし効果をを生じなかった。
ヒドロキシアニソール（4HA）１重量％の結果が図１中
に示される。全トランスレチノイン酸と組合せた４−ヒ
ドロキシアニソールは６〜12週の処置の間中位の色素脱
失を示した。同じ条件のもとで、４−ヒドロキシアニソ
ールまたは全トランスレチノイン酸は単独でわずかな効
果ないし効果をを生じなかった。
図２は全トランスレチノイン酸0.01重量％と組合せた４
−ヒドロキシアニソール２重量％が４−ヒドロキシアニ
ソールまたは全トランスレチノイン酸単独よりも早く色
素脱失の発現を示したことを示す。
−ヒドロキシアニソール２重量％が４−ヒドロキシアニ
ソールまたは全トランスレチノイン酸単独よりも早く色
素脱失の発現を示したことを示す。
４−ヒドロキシアニソールと全トランスレチノイン酸と
の組合わせとは対照的に、全トランスレチノイン酸0.01
％と組合わせたヒドロキノン（HQ）２重量％は８週の処
置後に極めてわずかに活性であり又一層刺激性であっ
た。一方、ヒドロキノン単独は中位に活性であり、全ト
ランスレチノイン酸単独は不活性であった、第３図参
照。ヒドロキノンと全トランスレチノイン酸との組合わ
せによる低い活性は全トランスレチノイン酸にさらされ
た部位上に認められた色素沈着の増加を反映する。これ
は全トランスレチノイン酸およびヒドロキノンにより起
こされる高い刺激により起こされものと考えられる。
の組合わせとは対照的に、全トランスレチノイン酸0.01
％と組合わせたヒドロキノン（HQ）２重量％は８週の処
置後に極めてわずかに活性であり又一層刺激性であっ
た。一方、ヒドロキノン単独は中位に活性であり、全ト
ランスレチノイン酸単独は不活性であった、第３図参
照。ヒドロキノンと全トランスレチノイン酸との組合わ
せによる低い活性は全トランスレチノイン酸にさらされ
た部位上に認められた色素沈着の増加を反映する。これ
は全トランスレチノイン酸およびヒドロキノンにより起
こされる高い刺激により起こされものと考えられる。
第４図は全トランスレチノイン酸0.01重量％およびヒド
ロコルチソン２重量％と組合わせたヒドロキノン２重量
％がヒドロキノン２重量％または全トランスレチノイン
酸0.01重量％の各単独、あるいはヒドロキノン２重量％
と全トランスレチノイン酸0.01重量％の組合わせよりも
比較的に活性であったことを示す。全トランスレチノイ
ン酸と組合わせたヒドロキノンは一般に、４−ヒドロキ
シアニソールと全トランスレチノイン酸との組合わせよ
りも効果が少なかった。
ロコルチソン２重量％と組合わせたヒドロキノン２重量
％がヒドロキノン２重量％または全トランスレチノイン
酸0.01重量％の各単独、あるいはヒドロキノン２重量％
と全トランスレチノイン酸0.01重量％の組合わせよりも
比較的に活性であったことを示す。全トランスレチノイ
ン酸と組合わせたヒドロキノンは一般に、４−ヒドロキ
シアニソールと全トランスレチノイン酸との組合わせよ
りも効果が少なかった。
第５図は全トランスレチノイン酸0.1重量％およびヒド
ロコルチソン２重量％と組合わせたヒドロキノン２重量
％が、４−ヒドロキシアニソール２重量％と全トランス
レチノイン酸0.1重量％との組合わせよりも効果が少な
かったことを示す。
ロコルチソン２重量％と組合わせたヒドロキノン２重量
％が、４−ヒドロキシアニソール２重量％と全トランス
レチノイン酸0.1重量％との組合わせよりも効果が少な
かったことを示す。
第６図に示す結果は再び、８週間適用した４−ヒドロキ
シアニソール１重量％と全トランスレチノイン酸0.01重
量％との組合わせが活性であり、一方、４−ヒドロキシ
アニソール１重量％または全トランスレチノイン酸0.01
重量％単独がわずかな活性ないし活性を有しないことを
示す。これらの結果はまた４−ヒドロキシアニソール２
重量％または１重量％と全トランスレチノイン酸0.01重
量％との組合わせにより生じた中位の色素脱失が可逆性
であり、処置の中止後７週以内に正常に近い色に戻るこ
とを示す。一方、８週の適用後に中位の活性を示したヒ
ドロキノン２重量％プラス全トランスレチノイン酸0.01
重量％は同じ期間の間に色素脱失の有意程度の可逆性を
示さなかった。永久的色素脱失はその正常な色素沈着を
回復しない淡色の皮膚の醜い領域を生ずるので永久的よ
りはむしろ可逆的色素脱失を有することが望ましい。
シアニソール１重量％と全トランスレチノイン酸0.01重
量％との組合わせが活性であり、一方、４−ヒドロキシ
アニソール１重量％または全トランスレチノイン酸0.01
重量％単独がわずかな活性ないし活性を有しないことを
示す。これらの結果はまた４−ヒドロキシアニソール２
重量％または１重量％と全トランスレチノイン酸0.01重
量％との組合わせにより生じた中位の色素脱失が可逆性
であり、処置の中止後７週以内に正常に近い色に戻るこ
とを示す。一方、８週の適用後に中位の活性を示したヒ
ドロキノン２重量％プラス全トランスレチノイン酸0.01
重量％は同じ期間の間に色素脱失の有意程度の可逆性を
示さなかった。永久的色素脱失はその正常な色素沈着を
回復しない淡色の皮膚の醜い領域を生ずるので永久的よ
りはむしろ可逆的色素脱失を有することが望ましい。
B.局所刺激 局所刺激をそれぞれの試剤の毎日の局所適用の過程の
間、豚の皮膚に関して評価した。全トランスレチノイン
酸と一緒のまたはそれのない４−ヒドロキシアニソール
およびヒドロキノンの局所皮膚刺激潜在力の比較は紅
斑、浮腫および落屑に対するドレイズ（Draize）評点の
和を基にする。１＝最小作用、２＝多少の作用、３＝中
位〜重度作用、および４＝重度作用。最大到達可能評点
＝12。結果は表１および第７図中に示される。
間、豚の皮膚に関して評価した。全トランスレチノイン
酸と一緒のまたはそれのない４−ヒドロキシアニソール
およびヒドロキノンの局所皮膚刺激潜在力の比較は紅
斑、浮腫および落屑に対するドレイズ（Draize）評点の
和を基にする。１＝最小作用、２＝多少の作用、３＝中
位〜重度作用、および４＝重度作用。最大到達可能評点
＝12。結果は表１および第７図中に示される。
表１から全トランスレチノイン酸と一緒のおよびそれの
ない４−ヒドロキシアニソールが、全トランスレチノイ
ン酸と一緒のおよびそれのないヒドロキノンよりも少な
い刺激を誘発したことが認められよう。全トランスレチ
ノイン酸およびヒドロコルチゾンと組合わせたヒドロキ
ノンは一般に全トランスレチノイン酸と組合わせたヒド
ロキノンより刺激性であった。ヒドロコルチゾンの血管
収縮作用がヒドロキノンおよび全トランスレチノイン酸
の一層長い保持を局所的に起こして一層大きい刺激を生
ずることが推測される。
ない４−ヒドロキシアニソールが、全トランスレチノイ
ン酸と一緒のおよびそれのないヒドロキノンよりも少な
い刺激を誘発したことが認められよう。全トランスレチ
ノイン酸およびヒドロコルチゾンと組合わせたヒドロキ
ノンは一般に全トランスレチノイン酸と組合わせたヒド
ロキノンより刺激性であった。ヒドロコルチゾンの血管
収縮作用がヒドロキノンおよび全トランスレチノイン酸
の一層長い保持を局所的に起こして一層大きい刺激を生
ずることが推測される。
従って、全トランスレチノイン酸と組合わせた４−ヒド
ロキシアニソールは少ない刺激および相乗的色素脱失活
性を示すが、一方、全トランスレチノイン酸と組合わせ
たヒドロキノンは一層刺激性であり、ヒドロキノン単独
に類似するかまたはそれより少ない活性を示した。これ
らの結果は、ヒドロコルチソンのない４−ヒドロキシア
ニソールと全トランスレチノイン酸との低濃度の組合わ
せが意外にも、有効な色素脱失を低刺激および可逆的皮
膚色素脱失の誘発に対する改良された潜在力で生ずるこ
とを示す。
ロキシアニソールは少ない刺激および相乗的色素脱失活
性を示すが、一方、全トランスレチノイン酸と組合わせ
たヒドロキノンは一層刺激性であり、ヒドロキノン単独
に類似するかまたはそれより少ない活性を示した。これ
らの結果は、ヒドロコルチソンのない４−ヒドロキシア
ニソールと全トランスレチノイン酸との低濃度の組合わ
せが意外にも、有効な色素脱失を低刺激および可逆的皮
膚色素脱失の誘発に対する改良された潜在力で生ずるこ
とを示す。
図７は低用量の全トランスレチノイン酸0.01重量％と組
合わせた４−ヒドロキシアニソール２重量％で認められ
た大きい色素脱失がヒドロキノン２重量％と全トランス
レチノイン酸0.01重量％との組合わせに比べて少ない局
所刺激に関連したことを示す。
合わせた４−ヒドロキシアニソール２重量％で認められ
た大きい色素脱失がヒドロキノン２重量％と全トランス
レチノイン酸0.01重量％との組合わせに比べて少ない局
所刺激に関連したことを示す。
一般に、単独でまたは全トランスレチノイン酸および
（または）ヒドロコルチソンと組合わせたヒドロキノン
は、単独でまたは全トランスレチノイン酸と組合わせた
類似濃度の４−ヒドロキシアニソールよりも局所的に刺
激性であった。
（または）ヒドロコルチソンと組合わせたヒドロキノン
は、単独でまたは全トランスレチノイン酸と組合わせた
類似濃度の４−ヒドロキシアニソールよりも局所的に刺
激性であった。
C.UVR誘発色素沈着過剰に関する色素脱失活性 ヒト皮膚の紫外線照射（UVR）に対する暴露は紅斑およ
び色素沈着過剰（日焼け）の出現を生ずる。同様に、ユ
カタンミニ豚皮膚のUVRに対する暴露もまた紅斑、次い
で色素沈着過剰を誘発する。ユカタン豚皮膚は多くの生
理学的および形態学的特徴をヒト皮膚と共通する。表皮
および真皮の厚さおよび一般的形態、表皮細胞のトリチ
ル化チミジン標識パタンおよび指数、表皮細胞代謝回転
時間と大きさ、配向、並びに皮膚中の脈管の分布がヒト
におけるそれに類似する。該豚皮膚のヒト皮膚に対する
類似性を考慮し、ユカタン豚の種々の化合物のUVR誘発
色素沈着過剰に関する色素脱失活性のスクリーニングの
ためのモデルとして使用した。
び色素沈着過剰（日焼け）の出現を生ずる。同様に、ユ
カタンミニ豚皮膚のUVRに対する暴露もまた紅斑、次い
で色素沈着過剰を誘発する。ユカタン豚皮膚は多くの生
理学的および形態学的特徴をヒト皮膚と共通する。表皮
および真皮の厚さおよび一般的形態、表皮細胞のトリチ
ル化チミジン標識パタンおよび指数、表皮細胞代謝回転
時間と大きさ、配向、並びに皮膚中の脈管の分布がヒト
におけるそれに類似する。該豚皮膚のヒト皮膚に対する
類似性を考慮し、ユカタン豚の種々の化合物のUVR誘発
色素沈着過剰に関する色素脱失活性のスクリーニングの
ためのモデルとして使用した。
ほくろは基礎メラニン合成速度および基底水準における
メラニン形成細胞の増加した数を特徴とする局所皮膚色
素沈着過剰である。日光性ほくろの処置において増加し
た。または局所刺激された色素沈着過剰を単に色素脱失
し、病変周囲の正常色素沈着皮膚に影響を及ぼさないこ
とが好ましい。
メラニン形成細胞の増加した数を特徴とする局所皮膚色
素沈着過剰である。日光性ほくろの処置において増加し
た。または局所刺激された色素沈着過剰を単に色素脱失
し、病変周囲の正常色素沈着皮膚に影響を及ぼさないこ
とが好ましい。
以下の研究において、ユカタン豚をUVRにさらして色素
沈着過剰を誘発させた。試験物質はPEG8を５重量部およ
びエタノールを95重量部含むPEG8/エタノールビヒクル
中の溶液として調製した。試験溶液は２μ/cm2側腹部
皮膚の用量で１日２回適用した。試験部位は０〜４のス
ケールで格付けし、４は最大度の誘発色素沈着過剰であ
り、０は誘発色素沈着過剰の完全な色素脱失、すなわち
正常な皮膚の色への戻り、を示す。
沈着過剰を誘発させた。試験物質はPEG8を５重量部およ
びエタノールを95重量部含むPEG8/エタノールビヒクル
中の溶液として調製した。試験溶液は２μ/cm2側腹部
皮膚の用量で１日２回適用した。試験部位は０〜４のス
ケールで格付けし、４は最大度の誘発色素沈着過剰であ
り、０は誘発色素沈着過剰の完全な色素脱失、すなわち
正常な皮膚の色への戻り、を示す。
第８図中に示されるように、TRA0.01重量％と組合わせ
た4HA2重量％が4HA2重量％単独よりも有意に活性であ
り、処置８週間内にUVR誘発色素沈着過剰斑点の完全な
色素脱失を生じた。さらに、4HAとTRAとの組合わせによ
る誘発色素沈着の色素脱失は処置の第１週後に明らかで
あった。
た4HA2重量％が4HA2重量％単独よりも有意に活性であ
り、処置８週間内にUVR誘発色素沈着過剰斑点の完全な
色素脱失を生じた。さらに、4HAとTRAとの組合わせによ
る誘発色素沈着の色素脱失は処置の第１週後に明らかで
あった。
第９図はレチノイド、レチノイン酸（Ｎ−アセチル−４
−アミノフェニル）、0.01重量％と組合わせた4HA2重量
が4HA2重量％単独よりも活性であることを示す。
−アミノフェニル）、0.01重量％と組合わせた4HA2重量
が4HA2重量％単独よりも活性であることを示す。
図10はレチノイド、11−シス,13−シス−12ヒドロキシ
メチルレチノイン酸δ−ラクトン0.1重量％と組合わせ
た4HA2重量％が4HA2重量％単独よりも活性であることを
示す。
メチルレチノイン酸δ−ラクトン0.1重量％と組合わせ
た4HA2重量％が4HA2重量％単独よりも活性であることを
示す。
第１図および第８図は全トランスレチノイン酸と４−ヒ
ドロキシアニソールの相乗的相互作用を示す。 第２図は全トランスレチノイン酸および４−ヒドロキシ
アニソールの12週間にわたる相乗的相互作用を示す。 第３図は全トランスレチノイン酸およびヒドロキノンを
含む組成物の相乗作用のないことを示す。 第４図および第５図は成分の種々の組合せの結果を示
す。 第６図は種々の組成物の色素脱失の可逆性を示す。 第７図は種々の組成物の刺激作用を示す。 第８図は、全トランスレチノイン酸と４−ヒドロキシア
ニソールの相乗的相互作用を示す。 第９図はレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェ
ニル）と４−ヒドロキシアニソールの相互作用を示す。 第10図は、11−シス,13−シス−12ヒドロキシメチルレ
チノイン酸δ−ラクトンと４−ヒドロキシアニソールの
相互作用を示す。
ドロキシアニソールの相乗的相互作用を示す。 第２図は全トランスレチノイン酸および４−ヒドロキシ
アニソールの12週間にわたる相乗的相互作用を示す。 第３図は全トランスレチノイン酸およびヒドロキノンを
含む組成物の相乗作用のないことを示す。 第４図および第５図は成分の種々の組合せの結果を示
す。 第６図は種々の組成物の色素脱失の可逆性を示す。 第７図は種々の組成物の刺激作用を示す。 第８図は、全トランスレチノイン酸と４−ヒドロキシア
ニソールの相乗的相互作用を示す。 第９図はレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェ
ニル）と４−ヒドロキシアニソールの相互作用を示す。 第10図は、11−シス,13−シス−12ヒドロキシメチルレ
チノイン酸δ−ラクトンと４−ヒドロキシアニソールの
相互作用を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭47−1500（ＪＰ，Ａ) 特表 平１−500355（ＪＰ，Ａ)
Claims (10)
- 【請求項１】４−ヒドロキシアニソールと、全トランス
レチノイン酸、レチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミ
ノフェニル）及び11−シス,13−シス−12−ヒドロキシ
メチルレチノイン酸δ−ラクトンからなる群から選択さ
れる少なくとも１種のレチノイドとを、薬学的に許容で
きる局所ビヒクル中に含む、コルチコステロイドを含ま
ない皮膚色素脱失用の相乗的組成物。 - 【請求項２】レチノイドが全トランスレチノイン酸であ
る、請求項（１）記載の組成物。 - 【請求項３】４−ヒドロキシアニソール0.1〜５重量％
及び全トランスレチノイン酸0.001〜１重量％を含む、
請求項（２）記載の組成物。 - 【請求項４】４−ヒドロキシアニソール１〜２重量％及
び全トランスレチノイン酸0.01〜0.1重量％を含む、請
求項（３）記載の組成物。 - 【請求項５】レチノイドがレチノイン酸（Ｎ−アセチル
−４−アミノフェニル）である、請求項（１）記載の組
成物。 - 【請求項６】４−ヒドロキシアニソール0.1〜５重量％
及びレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニ
ル）0.001〜１重量％を含む、請求項（５）記載の組成
物。 - 【請求項７】４−ヒドロキシアニソール１〜２重量％及
びレチノイン酸（Ｎ−アセチル−４−アミノフェニル）
0.01〜0.1重量％を含む、請求項（６）記載の組成物。 - 【請求項８】レチノイドが11−シス,13−シス−12−ヒ
ドロキシメチルレチノイン酸δ−ラクトンである、請求
項（１）記載の組成物。 - 【請求項９】４−ヒドロキシアニソール0.1〜５重量％
及び11−シス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノ
イン酸δ−ラクトン0.001〜１重量％を含む、請求項
（８）記載の組成物。 - 【請求項１０】４−ヒドロキシアニソール１〜２重量％
及び11−シス,13−シス−12−ヒドロキシメチルレチノ
イン酸δ−ラクトン0.01〜0.1重量％を含む、請求項
（９）記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39792189A | 1989-08-24 | 1989-08-24 | |
| US397921 | 1990-07-24 | ||
| US07/554,904 US5194247A (en) | 1989-08-24 | 1990-07-24 | Synergistic skin depigmentation composition |
| US554904 | 1990-07-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03118318A JPH03118318A (ja) | 1991-05-20 |
| JPH0714868B2 true JPH0714868B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=27016049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2222331A Expired - Fee Related JPH0714868B2 (ja) | 1989-08-24 | 1990-08-23 | 相乗的皮膚色素脱失組成物 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0421110B1 (ja) |
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| DE (1) | DE69008293T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2063217T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1000937B (el) * | 1990-08-24 | 1993-03-16 | Eastman Kodak Co | Μέ?οδος δια την αγωγή δέρματος προς αποκατάσταση των αποτελεσμάτων της φωτογηράνσεως. |
| DE19738397A1 (de) * | 1997-09-03 | 1999-03-18 | Bosch Gmbh Robert | Kraftstoffeinspritzanlage für eine Brennkraftmaschine |
| US6353029B1 (en) | 2000-08-24 | 2002-03-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Storage stable tretinoin and 4-hydroxyanisole containing topical composition |
| BR0313370B1 (pt) * | 2002-09-05 | 2015-02-24 | Galderma Res & Dev | Composição despigmentante para a pele, uso de uma composição despigmentante para a pele, uso cosmético da mesma e método para tratamento cosmético não-terapêutico |
| CN100464741C (zh) * | 2002-12-12 | 2009-03-04 | 盖尔德马研究及发展公司 | 含有酚衍生物和类维生素a的含水醇脱色素凝胶 |
| DE10352369A1 (de) * | 2003-11-10 | 2005-06-09 | Beiersdorf Ag | Verwendung von Licocalchon A oder eines Licocalchon A enthaltenden Extraktes aus Radix Glycyrrhizae inflatae gegen postinflammatorische Hyperpigmentierung |
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|---|---|---|---|---|
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| US4214000A (en) * | 1978-10-30 | 1980-07-22 | Johnson & Johnson | Zinc salt of all-trans-retinoic acid for the treatment of acne |
| US4247547A (en) * | 1979-03-19 | 1981-01-27 | Johnson & Johnson | Tretinoin in a gel vehicle for acne treatment |
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- 1990-08-08 CA CA002022917A patent/CA2022917C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 ES ES90116192T patent/ES2063217T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 EP EP90116192A patent/EP0421110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 DK DK90116192.7T patent/DK0421110T3/da active
- 1990-08-23 JP JP2222331A patent/JPH0714868B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-08-23 AT AT9090116192T patent/ATE104544T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-23 DE DE69008293T patent/DE69008293T2/de not_active Expired - Fee Related
-
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- 1992-06-17 MX MX9202942A patent/MX9202942A/es unknown
-
1995
- 1995-06-20 HU HU95P/P00278P patent/HU211255A9/hu unknown
-
1998
- 1998-05-04 HK HK98103769A patent/HK1004888A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| DE69008293D1 (de) | 1994-05-26 |
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| EP0421110A1 (en) | 1991-04-10 |
| US5194247A (en) | 1993-03-16 |
| MX9202942A (es) | 1992-06-30 |
| DK0421110T3 (da) | 1994-05-24 |
| CA2022917C (en) | 1995-04-18 |
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