JP2003519165A - リポ酸を使用するアクネの治療 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】活性アクネ及びアクネ状の瘢痕の治療。
【解決手段】リポ酸及び／またはリポ酸誘導体例えばジヒドロリポ酸、リポ酸またはジヒドロリポ酸のエステル、それらのアミド、それらの塩及びこれらの任意のものの混合物を含む組成物の局所適用。これらの組成物は、有利には、アクネに従来使用されている少なくとも１種の助剤成分、例えばレチノイド、抗生物質、過酸化ベンゾイルの単独またはジメチルアミノアルコール、α−ヒドロキシ酸例えばグリコール酸、チロシン、トコトリエノール及び／またはアスコルビン酸の脂肪酸エステルとの組合せで使用される。
Description
【０００１】
本発明は、尋常性アクネの治療のための方法及び組成物に主として関する。
【０００２】
アクネは、皮膚の最も普通な膿胞性の症状であり、活性相中の炎症性及び非炎
症性の病変（膿胞、丘疹及び黒色面皰を含む）そしてその後の萎縮性瘢痕により
、かかった人々を醜くする。それは、最も普通にはティーンエージャーに生ずる
が、２０歳を越える年令の人々の間でもアクネに関する治療についてアドバイス
を求める数が増加しているため（Ｂｒｏｇｄｅｎ、Ｒ．Ｎ．及びＧｏａ、Ｋ．Ｌ
．「Ｄｒｕｇｓ」１９９７、５３：５１１−５１９、この文献及び以下に引用さ
れる他の文献は、本明細書においてそれらの全部を参考として引用する）、未成
年者に限定されない。アクネは一般に患者自身だけの病気と考えられるが、その
社会的な影響は重要なものであり、そして患者の心理にその最も重大な影響を有
する（同上）。テェーンエージャーの約６０％では、疾患は重大なものであり、
市販されている製品で自分で治療したりまたは医者のアドバイスを求めさせるの
に十分である。
症性の病変（膿胞、丘疹及び黒色面皰を含む）そしてその後の萎縮性瘢痕により
、かかった人々を醜くする。それは、最も普通にはティーンエージャーに生ずる
が、２０歳を越える年令の人々の間でもアクネに関する治療についてアドバイス
を求める数が増加しているため（Ｂｒｏｇｄｅｎ、Ｒ．Ｎ．及びＧｏａ、Ｋ．Ｌ
．「Ｄｒｕｇｓ」１９９７、５３：５１１−５１９、この文献及び以下に引用さ
れる他の文献は、本明細書においてそれらの全部を参考として引用する）、未成
年者に限定されない。アクネは一般に患者自身だけの病気と考えられるが、その
社会的な影響は重要なものであり、そして患者の心理にその最も重大な影響を有
する（同上）。テェーンエージャーの約６０％では、疾患は重大なものであり、
市販されている製品で自分で治療したりまたは医者のアドバイスを求めさせるの
に十分である。
【０００３】
アクネは、皮膚の毛脂腺の（ｐｉｌｏｓｅｂａｃｅｏｕｓ）ユニットに影響す
る多因子の疾患である。各ユニットは、大きな多葉状の脂腺、痕跡の毛及び重層
扁平上皮により裏打ちされた広い小胞管からなる。それらは、殆どの身体の表面
にわたって見いだされるが、顔面、胸部及び背中の上部で最大であり数が最も多
い。通常、剥離した小胞細胞は、皮脂の流れにより表面に運ばれる。尋常性アク
ネの異常な環境の下では、異常な剥離の過程は、上皮の腐肉形成を増加させ、そ
れは、不完全なケラチン化のためにさらに粘着性になる。この過程は、死んだ細
胞の蓄積による小胞の開口の閉止を生じさせる。アンドロゲンは、脂腺小葉の外
側の層を形成する未分化のホルモン反応性の細胞を刺激して分裂かつ分化させる
。皮脂の生成は、毛脂腺のユニットと通常共生している嫌気菌のＰｒｏｐｉｏｎ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓの繁殖を助け、それはアクネの過敏性反応を
誘発する。
る多因子の疾患である。各ユニットは、大きな多葉状の脂腺、痕跡の毛及び重層
扁平上皮により裏打ちされた広い小胞管からなる。それらは、殆どの身体の表面
にわたって見いだされるが、顔面、胸部及び背中の上部で最大であり数が最も多
い。通常、剥離した小胞細胞は、皮脂の流れにより表面に運ばれる。尋常性アク
ネの異常な環境の下では、異常な剥離の過程は、上皮の腐肉形成を増加させ、そ
れは、不完全なケラチン化のためにさらに粘着性になる。この過程は、死んだ細
胞の蓄積による小胞の開口の閉止を生じさせる。アンドロゲンは、脂腺小葉の外
側の層を形成する未分化のホルモン反応性の細胞を刺激して分裂かつ分化させる
。皮脂の生成は、毛脂腺のユニットと通常共生している嫌気菌のＰｒｏｐｉｏｎ
ｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓの繁殖を助け、それはアクネの過敏性反応を
誘発する。
【０００４】
アクネの基本的な病変は、小面皰である。皮脂及びケラチン屑の蓄積は、可視
の閉じた面皰即ち白色面皰（ｗｈｉｔｅｈｅａｄ）を生じ、そしてその蓄積が続
けて増加すると、開いた面皰即ち黒色面皰を生ずる。黒色面皰の黒い色は、酸化
されたメラニンによる。黒色面皰及び小のう腫は、アクネの非炎症性病変である
が、いくつかの面皰は、炎症性の膿胞、丘疹または小結節に進行し、そして慢性
の肉芽腫の病変になる。急性のアクネの丘疹の最初の炎症性細胞は、ＣＤ４＋Ｔ
リンパ球である。管の破裂は、炎症の前もって必要なことではなく、それは、管
からの前炎症物質の放出による。炎症が発達するとき、好中球の化学走性が生ず
る。これらの好中球は、小胞の壁をさらに損傷しそして浸透性を増大させる加水
分解性の酵素を分泌する。膿胞では、好中球は、はるか初期に存在する。より頑
固な病変は、瘢痕に導かれる肉芽腫の組織を示す。
の閉じた面皰即ち白色面皰（ｗｈｉｔｅｈｅａｄ）を生じ、そしてその蓄積が続
けて増加すると、開いた面皰即ち黒色面皰を生ずる。黒色面皰の黒い色は、酸化
されたメラニンによる。黒色面皰及び小のう腫は、アクネの非炎症性病変である
が、いくつかの面皰は、炎症性の膿胞、丘疹または小結節に進行し、そして慢性
の肉芽腫の病変になる。急性のアクネの丘疹の最初の炎症性細胞は、ＣＤ４＋Ｔ
リンパ球である。管の破裂は、炎症の前もって必要なことではなく、それは、管
からの前炎症物質の放出による。炎症が発達するとき、好中球の化学走性が生ず
る。これらの好中球は、小胞の壁をさらに損傷しそして浸透性を増大させる加水
分解性の酵素を分泌する。膿胞では、好中球は、はるか初期に存在する。より頑
固な病変は、瘢痕に導かれる肉芽腫の組織を示す。
【０００５】
アクネを治療する目的は、瘢痕を防ぎ、疾患の持続を制限し、そして多くの患
者特にティーンエージャーに影響する社会的かつ心理学的なストレスを低下させ
ることである。従来の治療は、アクネを生じさせるように思われる３つの主な因
子を正すことに向けられている。（１）脂腺のアンドロゲン性刺激及び増加した
皮脂の生成；（２）皮脂の流れを閉塞している毛脂腺の管の埋伏及び異常なケラ
チン化；及び（３）Ｐ．ａｃｎｅｓの繁殖。従って、面皰を除く局所用薬例えば
局所用レチノイドは、それらが小胞の管内の剥離を正常化するために特に有効で
あり、それらは皮脂を皮膚の表面の上に自由に流れるようにする。アダルパレン
（ａｄａｌｐａｌｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）及びタザロテ
ン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）は、軽度のアクネから中程度のアクネを治療するの
に有効であることが示されているが、３種のすべては、紅斑、かゆみ、灼熱／刺
痛、及び落屑／剥片を含む皮膚を刺激する副作用を有することが報告されている
（「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ´Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（商標）、５４版、
２０００、５０２−５０３、１１０４−１１０５及び２１３９−２１４２ページ
、以下「ＰＤＲ」とよぶ）。また、局所用ビタミンＡ製剤及び過酸化ベンゾイル
は、かなり長い間アクネを治療するのに使用されてきた。しかしながら、過酸化
ベンゾイルが、フリーラジカル生成を誘導させるように思われることが最近報告
されており、その生成は、紫外線Ｂの損傷に定性的に似ている皮膚の変化、例え
ば表皮の厚さの増加、並びにエラスチン及びグリコサミノグリカンの含量の有害
な変化を生ずる（Ｉｂｂｏｔｓｏｎ、Ｓ．Ｈ．ら、「Ｊ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｅｒｍ
．」１９９９、１１２、９３３−９３８）。局所用及び経口用の抗生物質（特に
テトラサイクリン、エリスロマイシン及びクリンダマイシン）は、ときには、炎
症性の丘疹及び膿胞の患者に処方されるが、一般的に、望ましくない抗生物質の
過剰使用に加えて、これらの治療に対する不利は、光毒性及び他の医薬との相互
作用を含む。油を含む化粧品及びいくらかの医薬（例えば、アンドロゲン性ホル
モン、高プロゲスチン経口避妊薬、全身性コルチコステロイド、及び沃素含有薬
及び臭素含有薬）を含むアクネを悪化させるのに役割をはたす他の因子は、しば
しば、アクネの治療中に最低の量にされる。
者特にティーンエージャーに影響する社会的かつ心理学的なストレスを低下させ
ることである。従来の治療は、アクネを生じさせるように思われる３つの主な因
子を正すことに向けられている。（１）脂腺のアンドロゲン性刺激及び増加した
皮脂の生成；（２）皮脂の流れを閉塞している毛脂腺の管の埋伏及び異常なケラ
チン化；及び（３）Ｐ．ａｃｎｅｓの繁殖。従って、面皰を除く局所用薬例えば
局所用レチノイドは、それらが小胞の管内の剥離を正常化するために特に有効で
あり、それらは皮脂を皮膚の表面の上に自由に流れるようにする。アダルパレン
（ａｄａｌｐａｌｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）及びタザロテ
ン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）は、軽度のアクネから中程度のアクネを治療するの
に有効であることが示されているが、３種のすべては、紅斑、かゆみ、灼熱／刺
痛、及び落屑／剥片を含む皮膚を刺激する副作用を有することが報告されている
（「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ´Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（商標）、５４版、
２０００、５０２−５０３、１１０４−１１０５及び２１３９−２１４２ページ
、以下「ＰＤＲ」とよぶ）。また、局所用ビタミンＡ製剤及び過酸化ベンゾイル
は、かなり長い間アクネを治療するのに使用されてきた。しかしながら、過酸化
ベンゾイルが、フリーラジカル生成を誘導させるように思われることが最近報告
されており、その生成は、紫外線Ｂの損傷に定性的に似ている皮膚の変化、例え
ば表皮の厚さの増加、並びにエラスチン及びグリコサミノグリカンの含量の有害
な変化を生ずる（Ｉｂｂｏｔｓｏｎ、Ｓ．Ｈ．ら、「Ｊ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｅｒｍ
．」１９９９、１１２、９３３−９３８）。局所用及び経口用の抗生物質（特に
テトラサイクリン、エリスロマイシン及びクリンダマイシン）は、ときには、炎
症性の丘疹及び膿胞の患者に処方されるが、一般的に、望ましくない抗生物質の
過剰使用に加えて、これらの治療に対する不利は、光毒性及び他の医薬との相互
作用を含む。油を含む化粧品及びいくらかの医薬（例えば、アンドロゲン性ホル
モン、高プロゲスチン経口避妊薬、全身性コルチコステロイド、及び沃素含有薬
及び臭素含有薬）を含むアクネを悪化させるのに役割をはたす他の因子は、しば
しば、アクネの治療中に最低の量にされる。
【０００６】
ヒトの皮脂は、リピドの珍しい混合物を含み、主なリピドの群は、トリアシル
グリセリド（ＴＡＧ、従来の脂肪＝４０−６０％）、ワックスエステル（＝１９
−２６％）、及びスクアレン（＝１１−１５％）であるが、少なくとも１５種の
異なる中性及び極性のリピドが、ヒトの脂腺の組織で同定されている（Ｄｏｗｎ
ｉｅ、Ｍ．Ｍ．Ｔ．及びＫｅａｌｅｙ、Ｔ．「Ｊ． Ｉｎｖｅｓ．Ｄｅｒｍ．」
１９９８、１１１、１９９−２０５）。最近の研究は、アクネにかかった人たち
は、脂腺のトリアシルグリセリド（ＴＡＧ、従来の脂肪）中の必須脂肪酸の比が
、ＴＡＧ、スクアレン及びワックスエステルの割合がそうであるように、正常で
はない点で、異常な皮脂の分泌を有することが示されている。これらの物質の粘
度及び刺激レベルがアクネで観察される皮脂の閉塞及び毛脂腺のユニットの断裂
に寄与していることが、仮説としてとりあげられている。ヒトの脂腺の脂肪形成
は、細胞の代謝状態、腺の変動及びステロールとＴＡＧ経路との間の競合に影響
する異なる物質または他の物質の存在または不存在に依存して変化する（Ｄｏｗ
ｎｉｅ及びＫｅａｌｅｙ、上記）。この生化学の情報を利用してアクネの別の治
療を案出することが望ましいだろう。
グリセリド（ＴＡＧ、従来の脂肪＝４０−６０％）、ワックスエステル（＝１９
−２６％）、及びスクアレン（＝１１−１５％）であるが、少なくとも１５種の
異なる中性及び極性のリピドが、ヒトの脂腺の組織で同定されている（Ｄｏｗｎ
ｉｅ、Ｍ．Ｍ．Ｔ．及びＫｅａｌｅｙ、Ｔ．「Ｊ． Ｉｎｖｅｓ．Ｄｅｒｍ．」
１９９８、１１１、１９９−２０５）。最近の研究は、アクネにかかった人たち
は、脂腺のトリアシルグリセリド（ＴＡＧ、従来の脂肪）中の必須脂肪酸の比が
、ＴＡＧ、スクアレン及びワックスエステルの割合がそうであるように、正常で
はない点で、異常な皮脂の分泌を有することが示されている。これらの物質の粘
度及び刺激レベルがアクネで観察される皮脂の閉塞及び毛脂腺のユニットの断裂
に寄与していることが、仮説としてとりあげられている。ヒトの脂腺の脂肪形成
は、細胞の代謝状態、腺の変動及びステロールとＴＡＧ経路との間の競合に影響
する異なる物質または他の物質の存在または不存在に依存して変化する（Ｄｏｗ
ｎｉｅ及びＫｅａｌｅｙ、上記）。この生化学の情報を利用してアクネの別の治
療を案出することが望ましいだろう。
【０００７】
上記の膿胞、丘疹及び面皰の形成の徴候により明らかになる尋常性アクネを治
療するばかりでなく、瘢痕の形成を最小にしそして活性相の分利後残った萎縮性
のアクネ状の瘢痕を治療することも望まれることだろう。瘢痕は、炎症後の肉芽
組織及び基質の形成から生ずる。（レビューとして、Ｓａｈｌ、Ｗ．Ｊ．及びＣ
ｌｅｖｅｒ、Ｈ．「Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．」１９９４、３３、６８
１−６９１（パートＩ）及び７６３−７６９（パートＩＩ）、そして上記のＰｅ
ｒｒｉｃｏｎｅの元のケース米国特許第５９６５６１８号参照）。アクネ後残さ
れた顔面の萎縮性の瘢痕は、侵襲性の方法、例えば瘢痕の修正、レーザー剥離及
び化学的ピーリングにより従来治療されてきた。非侵襲性の技術は、トレチノイ
ンの局所適用並びにエストロゲン及びα−ヒドロキシ酸の適用からなっている。
これらの非侵襲性のやり方のいずれも、治療として広く使用されて有効であるこ
とを正当化できなかった。
療するばかりでなく、瘢痕の形成を最小にしそして活性相の分利後残った萎縮性
のアクネ状の瘢痕を治療することも望まれることだろう。瘢痕は、炎症後の肉芽
組織及び基質の形成から生ずる。（レビューとして、Ｓａｈｌ、Ｗ．Ｊ．及びＣ
ｌｅｖｅｒ、Ｈ．「Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍ．」１９９４、３３、６８
１−６９１（パートＩ）及び７６３−７６９（パートＩＩ）、そして上記のＰｅ
ｒｒｉｃｏｎｅの元のケース米国特許第５９６５６１８号参照）。アクネ後残さ
れた顔面の萎縮性の瘢痕は、侵襲性の方法、例えば瘢痕の修正、レーザー剥離及
び化学的ピーリングにより従来治療されてきた。非侵襲性の技術は、トレチノイ
ンの局所適用並びにエストロゲン及びα−ヒドロキシ酸の適用からなっている。
これらの非侵襲性のやり方のいずれも、治療として広く使用されて有効であるこ
とを正当化できなかった。
【０００８】
リポ酸は、元来、肝臓及び酵母の水溶性のフラクション中に存在する細菌性の
成長因子として同定された。それは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌ
ｉｓによるピルビン酸の酸化的脱カルボキシル化、そしてＴｅｔｒａｈｙｍｅｎ
ａ ｇｅｌｉｉの成長に必要であることがわかり、さらにＬａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃａｓｅｉの成長のためにアセテートを置換した。以後の研究は、リポ
酸が、多くの細菌や原生動物の成長因子であることを示し、そしてそれが植物、
微生物及び動物の組織中で接合団、補酵素または基質として働き、それがα−ケ
ト−脱水素酵素コンプレックスの補因子であることを決定する機能のアシル移動
反応を含む種々の代謝過程に参加していることを示した。その還元された形のジ
ヒドロリポ酸（以下、ＤＨＬＡとときにはよぶ）は、強力なスルフヒドリル還元
剤である。水性系では、リポ酸及びＤＨＬＡの両者は、抗酸化作用を示す（Ｐａ
ｃｋｅｒ、Ｌ．ら「Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．」１９９５、１９、
２２７−２５０（１９９５）によりレビュー）。リポ酸は、ミクロソーム蛋白の
チオールを維持し、溶血に対して保護し、そして神経障害に対して保護すること
が示されている。Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ単離心臓モデルにおける虚血／再潅流
の損傷に対するリポ酸の食事サプリメントの保護的作用も立証されている。リポ
酸は、全身的にまたは補助全身（ａｄｊｕｖａｎｔ ｓｙｓｔｅｍｉｃ）治療と
して、肝硬変、動脈硬化、糖尿病、神経退行疾患、重金属による中毒、キノコ中
毒及びシャガス病を治療することが示唆されている。
成長因子として同定された。それは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆｅｃａｌ
ｉｓによるピルビン酸の酸化的脱カルボキシル化、そしてＴｅｔｒａｈｙｍｅｎ
ａ ｇｅｌｉｉの成長に必要であることがわかり、さらにＬａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌｕｓ ｃａｓｅｉの成長のためにアセテートを置換した。以後の研究は、リポ
酸が、多くの細菌や原生動物の成長因子であることを示し、そしてそれが植物、
微生物及び動物の組織中で接合団、補酵素または基質として働き、それがα−ケ
ト−脱水素酵素コンプレックスの補因子であることを決定する機能のアシル移動
反応を含む種々の代謝過程に参加していることを示した。その還元された形のジ
ヒドロリポ酸（以下、ＤＨＬＡとときにはよぶ）は、強力なスルフヒドリル還元
剤である。水性系では、リポ酸及びＤＨＬＡの両者は、抗酸化作用を示す（Ｐａ
ｃｋｅｒ、Ｌ．ら「Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．」１９９５、１９、
２２７−２５０（１９９５）によりレビュー）。リポ酸は、ミクロソーム蛋白の
チオールを維持し、溶血に対して保護し、そして神経障害に対して保護すること
が示されている。Ｌａｎｇｅｎｄｏｒｆｆ単離心臓モデルにおける虚血／再潅流
の損傷に対するリポ酸の食事サプリメントの保護的作用も立証されている。リポ
酸は、全身的にまたは補助全身（ａｄｊｕｖａｎｔ ｓｙｓｔｅｍｉｃ）治療と
して、肝硬変、動脈硬化、糖尿病、神経退行疾患、重金属による中毒、キノコ中
毒及びシャガス病を治療することが示唆されている。
【０００９】
二、三の最近の文献は、リポ酸が皮膚科学的な組成物に有用ではないかという
ことを示唆している。１９８８年の日本特許公報（ＪＰ６３００８３１５）にお
いて、０．０１−１％好ましくは０．０５−０．５％の濃度での化粧品中、また
は０．１−１．５％好ましくは０．５−１．０％の濃度での局所用「医薬類似物
」中のリポ酸が、チロシナーゼを阻害し、従ってメラニン形成を阻害して皮膚を
白くすることを示唆した。
ことを示唆している。１９８８年の日本特許公報（ＪＰ６３００８３１５）にお
いて、０．０１−１％好ましくは０．０５−０．５％の濃度での化粧品中、また
は０．１−１．５％好ましくは０．５−１．０％の濃度での局所用「医薬類似物
」中のリポ酸が、チロシナーゼを阻害し、従ってメラニン形成を阻害して皮膚を
白くすることを示唆した。
【００１０】
１９９５年では、Ｒａｗｌｉｎｇｓらは、セリン及び／またはＮ−アセチルセ
リン及びチオール、「Ｓ−エステル」、及び／またはジスルフィドの相乗的な組
合せを使用して（米国特許第５４７２６９８号、２欄、２８−３３行）、乾燥し
、薄片状のしわのよった、年をとったしかも光損傷をうけた皮膚の外観を改善ま
たは予防しそして皮膚の障害を治療する組成物及び方法が開示された（同上、５
１−５４行）。リポ酸は、後者の成分に包含されるとして述べられているが（３
欄、２９−３０行）、チオール及びＳ−エステルがジスルフィド例えばリポ酸よ
り好ましいとして開示されているため、特許における用語の使用は混乱している
。そして、特許の焦点は、皮膚のスフィンゴリピドの刺激にあり、リポ酸は、コ
ントロール組成物と同じであることが示され、そしてセリンなしの組合せでは効
果がないことが示されている。
リン及びチオール、「Ｓ−エステル」、及び／またはジスルフィドの相乗的な組
合せを使用して（米国特許第５４７２６９８号、２欄、２８−３３行）、乾燥し
、薄片状のしわのよった、年をとったしかも光損傷をうけた皮膚の外観を改善ま
たは予防しそして皮膚の障害を治療する組成物及び方法が開示された（同上、５
１−５４行）。リポ酸は、後者の成分に包含されるとして述べられているが（３
欄、２９−３０行）、チオール及びＳ−エステルがジスルフィド例えばリポ酸よ
り好ましいとして開示されているため、特許における用語の使用は混乱している
。そして、特許の焦点は、皮膚のスフィンゴリピドの刺激にあり、リポ酸は、コ
ントロール組成物と同じであることが示され、そしてセリンなしの組合せでは効
果がないことが示されている。
【００１１】
１年後、Ｗｅｉｓｃｈｅｒら（米国特許第５５６９６７０号において）は、或
るビタミンと一緒のα−リポ酸及び／またはジヒドロリポ酸及びこれらの特異的
エナンチオマーの相乗的組合せを含む製薬組成物が、主として糖尿病を治療する
のに有用であるとして開示した（請求の範囲参照）。しかしながら、抗炎症薬（
要約、８行及び２欄１６行）並びにレトロウイルス及び他の病理学的症状の治療
が含まれ、動物薬の適用に重点がおかれている（１３欄、４２−６２行）。炎症
（ラットの浮腫）のためのテストモデルでは、リポ酸のＲ−エナンチオマーは、
リポ酸単独またはビタミンＥ単独より優れていた（３欄、３７−４０行）。示唆
された投与は、経口、非経口または静脈内（７欄、３１行から末行、その後）、
好ましくは経口（１１欄、４２行）であったが、皮膚及び粘膜への適用が述べら
れた（１２欄、５８−６０行）。軟膏は実施例６に開示され、記述された他のも
のは座薬、カプセル、アンプル及び錠剤であった。
るビタミンと一緒のα−リポ酸及び／またはジヒドロリポ酸及びこれらの特異的
エナンチオマーの相乗的組合せを含む製薬組成物が、主として糖尿病を治療する
のに有用であるとして開示した（請求の範囲参照）。しかしながら、抗炎症薬（
要約、８行及び２欄１６行）並びにレトロウイルス及び他の病理学的症状の治療
が含まれ、動物薬の適用に重点がおかれている（１３欄、４２−６２行）。炎症
（ラットの浮腫）のためのテストモデルでは、リポ酸のＲ−エナンチオマーは、
リポ酸単独またはビタミンＥ単独より優れていた（３欄、３７−４０行）。示唆
された投与は、経口、非経口または静脈内（７欄、３１行から末行、その後）、
好ましくは経口（１１欄、４２行）であったが、皮膚及び粘膜への適用が述べら
れた（１２欄、５８−６０行）。軟膏は実施例６に開示され、記述された他のも
のは座薬、カプセル、アンプル及び錠剤であった。
【００１２】
同様に、同じ研究グループのＷｅｓｓｅｌらの米国特許第５６９３６６４号は
、α−リポ酸のＲ−エナンチオマーの使用による、特にインスリン抵抗性が観察
される糖尿病の治療（１欄、１０−１４行及び請求の範囲）に関する。また、ラ
セミ体ではない１種のエナンチオマーが使用された（６欄、１８−１９行）。事
実、Ｓ−エナンチオマーは、報告された実験的な研究においてインスリンの効果
を「低下させた」（３欄、６１−６５行）。示唆された投与は、経口であるが、
非経口及び静脈内も述べられていた（同上、及び３欄、７−８行）。
、α−リポ酸のＲ−エナンチオマーの使用による、特にインスリン抵抗性が観察
される糖尿病の治療（１欄、１０−１４行及び請求の範囲）に関する。また、ラ
セミ体ではない１種のエナンチオマーが使用された（６欄、１８−１９行）。事
実、Ｓ−エナンチオマーは、報告された実験的な研究においてインスリンの効果
を「低下させた」（３欄、６１−６５行）。示唆された投与は、経口であるが、
非経口及び静脈内も述べられていた（同上、及び３欄、７−８行）。
【００１３】
再び同じグループのＵｌｒｉｃｈらの米国特許第５７２８７３５号は、種々の
症状における痛み及び炎症を治すために、ラセミ体ではなくエナンチオマー（１
欄、２８−５４行）特にＲ−エナンチオマー（請求の範囲参照）を使用すること
を強調した（同上、５８−５９行；炎症は５欄６４行から６欄９行にリストされ
、そして神経皮膚炎及び乾せんを含む）。示唆された投与は、経口、静脈内また
は注入であったが（３欄、２８−３０行、５１行、６２−６３行及び６５行）、
局所適用の溶液及びエマルションも述べられていた（６欄、２９−３４行及び６
５−６８行、並びに８欄、１６−１８行）。錠剤及びアンプルのみが説明されて
いた。グループが見いだしたものの報告のすべては、Ｒ−及びＳ−エナンチオマ
ーの代謝作用が、サイトゾル及びミトコンドリア系においてエナンチオマーを処
理する酵素がそうであるように、異なることが現在知られているという事実によ
り複雑になっている（Ｈａｒａｍａｋｉ，Ｎ．ら「Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ
．Ｍｅｄ．」２２、５３５−５４２（１９９７））。その上、未処理細胞及び組
織による異なる立体特異的な還元も観察されている（同上）。
症状における痛み及び炎症を治すために、ラセミ体ではなくエナンチオマー（１
欄、２８−５４行）特にＲ−エナンチオマー（請求の範囲参照）を使用すること
を強調した（同上、５８−５９行；炎症は５欄６４行から６欄９行にリストされ
、そして神経皮膚炎及び乾せんを含む）。示唆された投与は、経口、静脈内また
は注入であったが（３欄、２８−３０行、５１行、６２−６３行及び６５行）、
局所適用の溶液及びエマルションも述べられていた（６欄、２９−３４行及び６
５−６８行、並びに８欄、１６−１８行）。錠剤及びアンプルのみが説明されて
いた。グループが見いだしたものの報告のすべては、Ｒ−及びＳ−エナンチオマ
ーの代謝作用が、サイトゾル及びミトコンドリア系においてエナンチオマーを処
理する酵素がそうであるように、異なることが現在知られているという事実によ
り複雑になっている（Ｈａｒａｍａｋｉ，Ｎ．ら「Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ
．Ｍｅｄ．」２２、５３５−５４２（１９９７））。その上、未処理細胞及び組
織による異なる立体特異的な還元も観察されている（同上）。
【００１４】
さらに最近では、Ｐｅｒｒｉｃｏｎｅは、皮膚の損傷特に炎症及び老化の治療
（米国特許第５７０９８６８号）、そしてまた瘢痕特に肥厚性及びケロイドの瘢
痕の治療（米国特許第５９６５６１８号）のための皮膚科学組成物中のリポ酸の
使用を示唆した。これらの特許に説明されているように、リポ酸の抗酸化性活性
は、細胞及び細胞成分へのフリーラジカルの損傷を予防するように思われる。リ
ポ酸による転写因子ＡＰ−１の活性化の調節も、基質メタロプロティンナーゼの
活性に影響し、瘢痕の改善に必要なコラーゲンの再モデル化を可能にする。
（米国特許第５７０９８６８号）、そしてまた瘢痕特に肥厚性及びケロイドの瘢
痕の治療（米国特許第５９６５６１８号）のための皮膚科学組成物中のリポ酸の
使用を示唆した。これらの特許に説明されているように、リポ酸の抗酸化性活性
は、細胞及び細胞成分へのフリーラジカルの損傷を予防するように思われる。リ
ポ酸による転写因子ＡＰ−１の活性化の調節も、基質メタロプロティンナーゼの
活性に影響し、瘢痕の改善に必要なコラーゲンの再モデル化を可能にする。
【００１５】
皮膚の炎症は、アラキンドン酸のいくつかの活性化学物質及び代謝物により仲
介される。アラキンドン酸は、シクロオキシゲナーゼ及びリポオキシゲナーゼに
より酸化されて活性代謝物例えばロイコトリエン及び５−及び１２−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥＳ）になる。アラキドン酸カスケード内に、多
くのフリーラジカルが発生し、それらは炎症カスケードを永続させしかも増大さ
せ、皮膚の損傷を生じさせそして臨床上紅斑として明らかになる。細胞のレドッ
クス状態は、遺伝子の発現を決定する。転写因子、核因子カッパ−Ｂ（ＮＦκ−
Ｂ）及び他のものは、細胞のレドックス状態により影響される。細胞が酸化的ス
トレスすなわち紫外線照射、イオン化照射、感染及び代謝により生ずるフリーラ
ジカルをうけるとき、ＮＦκ−Ｂの阻害フラクションは、分子から解離する。一
度阻害フラクションがＮＦκ−Ｂ分子から解離すると、それは細胞の核に移動し
、転写を開始し、そしてサイトカインを含む炎症メディエータが生成する。転写
因子であるＡＰ−１は、バイモダル的即ち酸化及び還元の下に活性化されるよう
に思われ、基質の再モデル化を生ずる。
介される。アラキンドン酸は、シクロオキシゲナーゼ及びリポオキシゲナーゼに
より酸化されて活性代謝物例えばロイコトリエン及び５−及び１２−ヒドロキシ
エイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥＳ）になる。アラキドン酸カスケード内に、多
くのフリーラジカルが発生し、それらは炎症カスケードを永続させしかも増大さ
せ、皮膚の損傷を生じさせそして臨床上紅斑として明らかになる。細胞のレドッ
クス状態は、遺伝子の発現を決定する。転写因子、核因子カッパ−Ｂ（ＮＦκ−
Ｂ）及び他のものは、細胞のレドックス状態により影響される。細胞が酸化的ス
トレスすなわち紫外線照射、イオン化照射、感染及び代謝により生ずるフリーラ
ジカルをうけるとき、ＮＦκ−Ｂの阻害フラクションは、分子から解離する。一
度阻害フラクションがＮＦκ−Ｂ分子から解離すると、それは細胞の核に移動し
、転写を開始し、そしてサイトカインを含む炎症メディエータが生成する。転写
因子であるＡＰ−１は、バイモダル的即ち酸化及び還元の下に活性化されるよう
に思われ、基質の再モデル化を生ずる。
【００１６】
活性相中及びその後のアクネ状の瘢痕の両者において、尋常性アクネを治療す
る組成物及び方法を提供することが、本発明の目的である。アクネにより悩まさ
れる人たちがしばしばこうむる不利な社会的かつ心理学的なインパクトを軽減す
るのも本発明の目的である。顔面の病変及び瘢痕は、化粧品業界を動かす最も強
い力の１つである。それが人々、特に彼らの外観について特に鋭敏なティーンエ
ージャーの間であまりに広く観察されるので、アクネを治療する新しいしかも改
善された方法が望ましいだろう。
る組成物及び方法を提供することが、本発明の目的である。アクネにより悩まさ
れる人たちがしばしばこうむる不利な社会的かつ心理学的なインパクトを軽減す
るのも本発明の目的である。顔面の病変及び瘢痕は、化粧品業界を動かす最も強
い力の１つである。それが人々、特に彼らの外観について特に鋭敏なティーンエ
ージャーの間であまりに広く観察されるので、アクネを治療する新しいしかも改
善された方法が望ましいだろう。
【００１７】
アクネにより醜くされた皮膚の領域にリポ酸及び／またはリポ酸誘導体を含む
組成物を適用することに基づくアクネの病変及びアクネの瘢痕の治療のための局
所組成物及び方法を提供するのが、本発明の他のそしてさらに特定の目的である
。好ましい態様は、さらに助剤成分を使用する。
組成物を適用することに基づくアクネの病変及びアクネの瘢痕の治療のための局
所組成物及び方法を提供するのが、本発明の他のそしてさらに特定の目的である
。好ましい態様は、さらに助剤成分を使用する。
【００１８】
これら及び他の目的は、尋常性アクネの治療のための組成物及び方法を提供す
る本発明により達成され、そして概して皮膚科学的に許容できる担体と組み合わ
せた、有効量のリポ酸、リポ酸誘導体またはこれらの混合物をアクネを示してい
る皮膚の領域に局所的に適用することからなる現在使用されている療法の改善に
より達成される。最も好ましい態様では、少なくとも１種の他の助剤成分は、治
療または組成物中に含まれる。助剤成分は、α−ヒドロキシ酸例えばグリコール
酸及び／または乳酸；トコトリエノール；アスコルビン酸の脂肪酸エステル例え
ばアスコルビルパルミテート；チロシン；抗生物質例えばエリスロマイシン、ク
リンダマイシンまたはテトラサイクリン；レチノイド例えばトレチノイン、アダ
パレンまたはタザロテン；またはメチル−またはエチル−アミノアルコール例え
ばジメチルアミノエタノールを含むが、これらに限定されない。過酸化ベンゾイ
ルは、いくつかの組成物に含まれる。助剤成分は、治療の有効性を拡大し、そし
て病変周囲の領域への皮膚の刺激を最低にするかまたは排除する。本発明の組成
物の使用は、さらに、手術によるアクネの処理例えば削皮術、レーザー剥離、瘢
痕の修正及び化学的ピーリングの副作用を最低にするのに有利である。
る本発明により達成され、そして概して皮膚科学的に許容できる担体と組み合わ
せた、有効量のリポ酸、リポ酸誘導体またはこれらの混合物をアクネを示してい
る皮膚の領域に局所的に適用することからなる現在使用されている療法の改善に
より達成される。最も好ましい態様では、少なくとも１種の他の助剤成分は、治
療または組成物中に含まれる。助剤成分は、α−ヒドロキシ酸例えばグリコール
酸及び／または乳酸；トコトリエノール；アスコルビン酸の脂肪酸エステル例え
ばアスコルビルパルミテート；チロシン；抗生物質例えばエリスロマイシン、ク
リンダマイシンまたはテトラサイクリン；レチノイド例えばトレチノイン、アダ
パレンまたはタザロテン；またはメチル−またはエチル−アミノアルコール例え
ばジメチルアミノエタノールを含むが、これらに限定されない。過酸化ベンゾイ
ルは、いくつかの組成物に含まれる。助剤成分は、治療の有効性を拡大し、そし
て病変周囲の領域への皮膚の刺激を最低にするかまたは排除する。本発明の組成
物の使用は、さらに、手術によるアクネの処理例えば削皮術、レーザー剥離、瘢
痕の修正及び化学的ピーリングの副作用を最低にするのに有利である。
【００１９】
アクネを治療するのに必要なリポ酸またはその誘導体（以下、引用の容易さの
ためにリポ酸または「ＬＡ」と集合的によぶ）は、それ自体固定されず、そして
必ず使用されるリポ酸の種類及び形、使用される任意の助剤成分の量及びタイプ
、使用者の皮膚のタイプ並びにアクネ及び／またはアクネ状の瘢痕の程度及び大
きさに依存する。いくつかの代表的な態様では、組成物は、約０．１−約７重量
％さらに狭く約０．２５−約５重量％のリポ酸を含む。或る態様では、約２−５
％のリポ酸が使用される。助剤成分または助剤成分の組合せの量は、使用される
ものに応じて変化するが、代表的な濃度の範囲は、成分または成分の組合せの種
類に応じて、約０．０１％から約１０％に変化し、多くの場合では、約０．０２
５−約７重量％である。
ためにリポ酸または「ＬＡ」と集合的によぶ）は、それ自体固定されず、そして
必ず使用されるリポ酸の種類及び形、使用される任意の助剤成分の量及びタイプ
、使用者の皮膚のタイプ並びにアクネ及び／またはアクネ状の瘢痕の程度及び大
きさに依存する。いくつかの代表的な態様では、組成物は、約０．１−約７重量
％さらに狭く約０．２５−約５重量％のリポ酸を含む。或る態様では、約２−５
％のリポ酸が使用される。助剤成分または助剤成分の組合せの量は、使用される
ものに応じて変化するが、代表的な濃度の範囲は、成分または成分の組合せの種
類に応じて、約０．０１％から約１０％に変化し、多くの場合では、約０．０２
５−約７重量％である。
【００２０】
本発明は、リポ酸及び／またはその誘導体が、活性相の尋常性アクネ及びアク
ネ状の瘢痕の治療に有用であるという発見に基づく。アクネにかかった人の顔面
に適用されたリポ酸が、紅斑及びアクネ状の瘢痕を小さくするばかりか、孔のサ
イズを小さくしそして有利な効果が時間とともに増大することが、驚くべきこと
に見いだされた。その上、リポ酸及び／またはその誘導体は、皮膚刺激の副作用
を最低にするかまたは排除するために、助剤成分として現在使用されているアク
ネの薬剤とともに使用されるとき、驚くべき利益をもたらし、そして現在までア
クネの薬剤として示唆されていない他の助剤成分がＬＡ組成物の全体の有利な効
果を改善する。
ネ状の瘢痕の治療に有用であるという発見に基づく。アクネにかかった人の顔面
に適用されたリポ酸が、紅斑及びアクネ状の瘢痕を小さくするばかりか、孔のサ
イズを小さくしそして有利な効果が時間とともに増大することが、驚くべきこと
に見いだされた。その上、リポ酸及び／またはその誘導体は、皮膚刺激の副作用
を最低にするかまたは排除するために、助剤成分として現在使用されているアク
ネの薬剤とともに使用されるとき、驚くべき利益をもたらし、そして現在までア
クネの薬剤として示唆されていない他の助剤成分がＬＡ組成物の全体の有利な効
果を改善する。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「アクネ」は、すべての段階のアクネのすべ
てのタイプを含み、未成年者において観察される尋常性アクネ、過剰のアンドロ
ゲン分泌を特徴とする内分泌学的な条件で観察されるアクネ、炎症性（膿胞、丘
疹、面皰の形成）及び非炎症性（黒色面皰及びのう胞の形成）相及び炎症後（治
癒、瘢痕形成及び瘢痕残存）の相のアクネを含む。用語「リポ酸」は、チオクト
酸（１、２−ジチオラン−３−ペンタン酸；１、２−ジチオラン−３−吉草酸）
、Ｃ８Ｈ１４Ｏ２Ｓ２、式重量２０６．３２、並びにその還元された形であるジ
ヒドロリポ酸を含む。それは、アセテート置換因子、プロトゲンＡ及びピルベー
ト酸化因子として種々知られている。上述のように、都合の良さのために、本明
細書で使用されるとき、「リポ酸」（またはＬＡ）の性質または利点が、本発明
の実施において活性成分として論じられる場合、リポ酸及びその誘導体の両者が
含まれる。「リポ酸誘導体」は、チオクト酸エステル特にアルキルエステル例え
ば脂肪酸エステル、アミド特に天然のリポアミドから単離したまたはそれを模し
たもの、塩特にアルカリ金属塩、無水物を含み、そして特異的に還元された形の
ジヒドロリポ酸及びそのエステル、アミド及び塩を含む。本発明の実施に有用な
増加した細胞の取り込み及び生物学的活性を示す或る特に有効な誘導体は、Ｓｅ
ｎ、Ｃ．Ｋ．ら（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９８、２
５、８９）により最近記載されそしてリポ酸プラス（ＬＡ−Ｐｌｕｓ）と呼ばれ
るＮ、Ｎ−ジメチル、Ｎ−２−アミドエチルリポエートである。リポ酸は、脂溶
性及び水溶性の両者であるため、それがリピドまたは水の何れかに基づく組成物
で使用でき、そしてそれが細胞膜を容易に通過ししかも細胞外及び細胞内の組織
成分に分散できることは、本発明の利点である。誘導体は、また、当業者に周知
である他の反応基を含むものを含むことができる。本明細書で使用されるとき、
用語「誘導体」は、リポ酸の代謝プレカーサを含む。リポ酸誘導体が使用される
場合、それらは、リポ酸に機能的に同じでなければならない。
てのタイプを含み、未成年者において観察される尋常性アクネ、過剰のアンドロ
ゲン分泌を特徴とする内分泌学的な条件で観察されるアクネ、炎症性（膿胞、丘
疹、面皰の形成）及び非炎症性（黒色面皰及びのう胞の形成）相及び炎症後（治
癒、瘢痕形成及び瘢痕残存）の相のアクネを含む。用語「リポ酸」は、チオクト
酸（１、２−ジチオラン−３−ペンタン酸；１、２−ジチオラン−３−吉草酸）
、Ｃ８Ｈ１４Ｏ２Ｓ２、式重量２０６．３２、並びにその還元された形であるジ
ヒドロリポ酸を含む。それは、アセテート置換因子、プロトゲンＡ及びピルベー
ト酸化因子として種々知られている。上述のように、都合の良さのために、本明
細書で使用されるとき、「リポ酸」（またはＬＡ）の性質または利点が、本発明
の実施において活性成分として論じられる場合、リポ酸及びその誘導体の両者が
含まれる。「リポ酸誘導体」は、チオクト酸エステル特にアルキルエステル例え
ば脂肪酸エステル、アミド特に天然のリポアミドから単離したまたはそれを模し
たもの、塩特にアルカリ金属塩、無水物を含み、そして特異的に還元された形の
ジヒドロリポ酸及びそのエステル、アミド及び塩を含む。本発明の実施に有用な
増加した細胞の取り込み及び生物学的活性を示す或る特に有効な誘導体は、Ｓｅ
ｎ、Ｃ．Ｋ．ら（Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．１９９８、２
５、８９）により最近記載されそしてリポ酸プラス（ＬＡ−Ｐｌｕｓ）と呼ばれ
るＮ、Ｎ−ジメチル、Ｎ−２−アミドエチルリポエートである。リポ酸は、脂溶
性及び水溶性の両者であるため、それがリピドまたは水の何れかに基づく組成物
で使用でき、そしてそれが細胞膜を容易に通過ししかも細胞外及び細胞内の組織
成分に分散できることは、本発明の利点である。誘導体は、また、当業者に周知
である他の反応基を含むものを含むことができる。本明細書で使用されるとき、
用語「誘導体」は、リポ酸の代謝プレカーサを含む。リポ酸誘導体が使用される
場合、それらは、リポ酸に機能的に同じでなければならない。
【００２２】
上述のように、リポ酸は脂溶性である。そのため、リポ酸製剤は、皮膚の組織
にそのまま適用できる。活性化合物が脂肪性であり、そのためそれが適用される
病気にかかった皮膚の領域の潤滑化にそれが物理的に寄与することが、本発明の
利点である。
にそのまま適用できる。活性化合物が脂肪性であり、そのためそれが適用される
病気にかかった皮膚の領域の潤滑化にそれが物理的に寄与することが、本発明の
利点である。
【００２３】
アクネ及びアクネ状の瘢痕を治療するのに有効な量のみのリポ酸が必要である
が、曝露されるかまたは病気にかかった皮膚の部位への局所の適用は、一般に、
担体そして特に活性成分がそれ自体可溶であるかまたは有効に可溶化（例えばエ
マルションまたはミクロエマルションとして）される担体との組合せで達成され
る。使用される場合、担体は、リポ酸または誘導体の不活性化を生じない意味で
そしてそれが適用される皮膚の領域になんらかの有害な作用を生じさせない意味
で不活性である。
が、曝露されるかまたは病気にかかった皮膚の部位への局所の適用は、一般に、
担体そして特に活性成分がそれ自体可溶であるかまたは有効に可溶化（例えばエ
マルションまたはミクロエマルションとして）される担体との組合せで達成され
る。使用される場合、担体は、リポ酸または誘導体の不活性化を生じない意味で
そしてそれが適用される皮膚の領域になんらかの有害な作用を生じさせない意味
で不活性である。
【００２４】
好適な担体は、水、アルコール、油などを含み、治療に使用されるリポ酸及び
任意の他の成分を溶解または分散させるそれらの能力について選ばれる。一般に
、担体中の活性成分は低い濃度においても、使用される適用する処方及び助剤成
分に応じて、好適である。多くの態様は、約０．１−約７重量％、さらに狭く約
０．２５−約５重量％のＬＡを含む。多くの態様は、１重量％より多いリポ酸及
び／またはリポ酸誘導体、例えば約１．１重量％から約３−５重量％のＬＡを含
む。或る有効な態様は、約２−約５重量％を含む。それらの例は以下に説明され
る。
任意の他の成分を溶解または分散させるそれらの能力について選ばれる。一般に
、担体中の活性成分は低い濃度においても、使用される適用する処方及び助剤成
分に応じて、好適である。多くの態様は、約０．１−約７重量％、さらに狭く約
０．２５−約５重量％のＬＡを含む。多くの態様は、１重量％より多いリポ酸及
び／またはリポ酸誘導体、例えば約１．１重量％から約３−５重量％のＬＡを含
む。或る有効な態様は、約２−約５重量％を含む。それらの例は以下に説明され
る。
【００２５】
リポ酸に関する担体は、比較的簡単な溶媒または分散剤からなるが、担体は局
所用の適用にさらに助けになる組成物を含み、そして特に適用を局在化させそし
て或る程度蒸散に対して抵抗するようにそれが適用される皮膚上にフィルムまた
は層を形成するもの及び／または瘢痕の領域のリピド層中への活性成分の皮膚透
過伝達及び浸透を助けるものを含むことが一般に好ましい。多くのこれらの組成
物は、当業者に周知であり、そしてローション、クリーム、ゲルの形または固体
組成物（例えば、スティックの形の製剤）の形でも採ることができる。代表的な
組成物は、水及び／またはアルコール、並びにエモリエント例えば炭化水素油及
びワックス、シリコーン油、ヒアルロン酸、植物性、動物性または海産の脂肪ま
たは油、グリセリド誘導体、脂肪酸または脂肪酸エステルまたはアルコールまた
はアルコールエーテル、ラノリン及び誘導体、多価アルコールまたはエステル、
ワックスエステル、ステロール、ホスホリピドなど、そして一般にまた乳化剤（
非イオン性、カチオン性またはアニオン性）を含むローションを包含するが、エ
モリエントのいくつかは、固有的に乳化性を有する。これらの同じ一般的な成分
は、異なる割合の成分の利用により及び／または濃厚化剤例えばガムまたは他の
形の親水性コロイドの封入により、ローションよりむしろクリーム中、またはゲ
ル中、または固体スティック中に処方できる。これらの組成物は、本明細書では
、皮膚科学的に許容できる担体とよばれる。皮膚にとって最も好ましいのは、脂
溶性である担体、すなわち皮膚の層に有効に浸透できるものである。そしてリポ
酸と少なくとも１種の他の従来のアクネ薬剤または他の助剤成分とを使用する態
様では、１種以上の活性成分は、製品の貯蔵寿命を延長しそして最大の活性を維
持するように被膜をつけられる。
所用の適用にさらに助けになる組成物を含み、そして特に適用を局在化させそし
て或る程度蒸散に対して抵抗するようにそれが適用される皮膚上にフィルムまた
は層を形成するもの及び／または瘢痕の領域のリピド層中への活性成分の皮膚透
過伝達及び浸透を助けるものを含むことが一般に好ましい。多くのこれらの組成
物は、当業者に周知であり、そしてローション、クリーム、ゲルの形または固体
組成物（例えば、スティックの形の製剤）の形でも採ることができる。代表的な
組成物は、水及び／またはアルコール、並びにエモリエント例えば炭化水素油及
びワックス、シリコーン油、ヒアルロン酸、植物性、動物性または海産の脂肪ま
たは油、グリセリド誘導体、脂肪酸または脂肪酸エステルまたはアルコールまた
はアルコールエーテル、ラノリン及び誘導体、多価アルコールまたはエステル、
ワックスエステル、ステロール、ホスホリピドなど、そして一般にまた乳化剤（
非イオン性、カチオン性またはアニオン性）を含むローションを包含するが、エ
モリエントのいくつかは、固有的に乳化性を有する。これらの同じ一般的な成分
は、異なる割合の成分の利用により及び／または濃厚化剤例えばガムまたは他の
形の親水性コロイドの封入により、ローションよりむしろクリーム中、またはゲ
ル中、または固体スティック中に処方できる。これらの組成物は、本明細書では
、皮膚科学的に許容できる担体とよばれる。皮膚にとって最も好ましいのは、脂
溶性である担体、すなわち皮膚の層に有効に浸透できるものである。そしてリポ
酸と少なくとも１種の他の従来のアクネ薬剤または他の助剤成分とを使用する態
様では、１種以上の活性成分は、製品の貯蔵寿命を延長しそして最大の活性を維
持するように被膜をつけられる。
【００２６】
前述のように、本発明の最も好ましい態様は、リポ酸に加えて少なくとも１種
の他の助剤成分を含む。事実、いくつかの助剤成分が従来のアクネ薬剤であるこ
とは本発明の利点である。リポ酸は、それらの効果を増加するばかりか、それら
の副作用を最低にするかまたは排除する。助剤成分は、アクネの治療に従来使用
されているレチノイド、局所用抗生物質及び過酸化ベンゾイルばかりか、メチル
−／エチル−アミノアルコール、α−ヒドロキシ酸、チロシン、トコトリエノー
ル及びアスコルビン酸の脂肪酸エステルを含むが、これらに限定されない。
の他の助剤成分を含む。事実、いくつかの助剤成分が従来のアクネ薬剤であるこ
とは本発明の利点である。リポ酸は、それらの効果を増加するばかりか、それら
の副作用を最低にするかまたは排除する。助剤成分は、アクネの治療に従来使用
されているレチノイド、局所用抗生物質及び過酸化ベンゾイルばかりか、メチル
−／エチル−アミノアルコール、α−ヒドロキシ酸、チロシン、トコトリエノー
ル及びアスコルビン酸の脂肪酸エステルを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
ＬＡとの助剤成分として有用なレチノイドは、上記のＢｒｏｇｄｅｎ及びＧｏ
ａ並びにＰＤＲに記載されている市販されているアダルパレン、タザロテン及び
／またはトレチノインを含む。アダルパレンは、例えば、Ｄｉｆｆｅｒｉｎ（商
標）として市販されているゲルまたは溶液として最近販売されている。トレチノ
インは、Ａｖｉｔａ（商標）、Ｒｅｎｏｖａ（商標）またはＲｅｔｉｎ−Ａ（商
標）として市販されているクリーム、ゲルまたは被膜をつけたマイクロスフェア
として得ることができる。タザロテンは、Ｔａｚｏｒａｃ（商標）ゲルとして市
販されている。有効な処方物は、概して、上記のＬＡ濃度とともに約０．０２５
−約０．１重量％のレチノイドまたはレチノイド混合物を含む。リポ酸組成物は
、少なくとも１種のレチノイドを含むか、または少なくとも１種のレチノイドに
よる治療前、治療中または治療後に適用されるかの何れかを含む。レチノイドを
使用する治療中のレチノイドと関連するリポ酸の使用が、もしレチノイドが単独
で使用されるならば要求されるであろうより少ないレチノイドを使用してアクネ
を治療する方法を提供することは、本発明の利点である。それは、レチノイドの
局所適用がいくらかの患者において皮膚の刺激をもたらすからである。上記のＰ
ＤＲのセクションで示されているように、レチノイドを含む製品を使用するとき
（アクネにかかっていないコントロールの患者を含む）、推奨される頻度及び投
与レベルですら、概して、約１０％以内の患者が炎症、腫脹及び灼熱の感覚を訴
えるが、アクネの患者は、薬剤を過剰に使用し勝ちである。リポ酸は、この量を
減らしそしてアクネの症状を呈する患者における薬剤の使用期間を短くし、レチ
ノイドがもたらしうる有利な正常化の剥離性を保証し、そして副作用を軽減する
。本発明の好ましい組成物は、また特にアクネ病変を囲む領域における皮膚の刺
激を最低にするかまたは排除する。
ａ並びにＰＤＲに記載されている市販されているアダルパレン、タザロテン及び
／またはトレチノインを含む。アダルパレンは、例えば、Ｄｉｆｆｅｒｉｎ（商
標）として市販されているゲルまたは溶液として最近販売されている。トレチノ
インは、Ａｖｉｔａ（商標）、Ｒｅｎｏｖａ（商標）またはＲｅｔｉｎ−Ａ（商
標）として市販されているクリーム、ゲルまたは被膜をつけたマイクロスフェア
として得ることができる。タザロテンは、Ｔａｚｏｒａｃ（商標）ゲルとして市
販されている。有効な処方物は、概して、上記のＬＡ濃度とともに約０．０２５
−約０．１重量％のレチノイドまたはレチノイド混合物を含む。リポ酸組成物は
、少なくとも１種のレチノイドを含むか、または少なくとも１種のレチノイドに
よる治療前、治療中または治療後に適用されるかの何れかを含む。レチノイドを
使用する治療中のレチノイドと関連するリポ酸の使用が、もしレチノイドが単独
で使用されるならば要求されるであろうより少ないレチノイドを使用してアクネ
を治療する方法を提供することは、本発明の利点である。それは、レチノイドの
局所適用がいくらかの患者において皮膚の刺激をもたらすからである。上記のＰ
ＤＲのセクションで示されているように、レチノイドを含む製品を使用するとき
（アクネにかかっていないコントロールの患者を含む）、推奨される頻度及び投
与レベルですら、概して、約１０％以内の患者が炎症、腫脹及び灼熱の感覚を訴
えるが、アクネの患者は、薬剤を過剰に使用し勝ちである。リポ酸は、この量を
減らしそしてアクネの症状を呈する患者における薬剤の使用期間を短くし、レチ
ノイドがもたらしうる有利な正常化の剥離性を保証し、そして副作用を軽減する
。本発明の好ましい組成物は、また特にアクネ病変を囲む領域における皮膚の刺
激を最低にするかまたは排除する。
【００２８】
リポ酸は、また、アクネ患者特に炎症性の膿胞及び丘疹を有する患者について
ときに使用される局所用または経口用の抗生物質、例えばテトラサイクリン、ク
リンダマイシン及びエリスロマイシンと組み合わせて使用できる。リポ酸は、抗
生物質製剤に添加されるか、または抗生物質の治療前、治療中または治療後に適
用できる。レチノイド療法の場合と同じく、それらが有効と思われる場合におけ
る抗生物質とリポ酸を使用する利点は、より少ない抗生物質の投与量またはより
短い抗生物質の投与期間が使用できることである。抗生物質の一般的な使用は、
概して望ましくなく、そして抗生物質の長期にわたる使用は、嘔吐、胃腸の不調
、光毒性、酵母の感染の可能性の増大及び他の薬剤との相互反応を生じさせるこ
とが現在認められている。リポ酸の使用は、有利には、極度の炎症相のアクネを
呈する患者に改善を生じさせるのに必要な抗生物質の量を最低にする。
ときに使用される局所用または経口用の抗生物質、例えばテトラサイクリン、ク
リンダマイシン及びエリスロマイシンと組み合わせて使用できる。リポ酸は、抗
生物質製剤に添加されるか、または抗生物質の治療前、治療中または治療後に適
用できる。レチノイド療法の場合と同じく、それらが有効と思われる場合におけ
る抗生物質とリポ酸を使用する利点は、より少ない抗生物質の投与量またはより
短い抗生物質の投与期間が使用できることである。抗生物質の一般的な使用は、
概して望ましくなく、そして抗生物質の長期にわたる使用は、嘔吐、胃腸の不調
、光毒性、酵母の感染の可能性の増大及び他の薬剤との相互反応を生じさせるこ
とが現在認められている。リポ酸の使用は、有利には、極度の炎症相のアクネを
呈する患者に改善を生じさせるのに必要な抗生物質の量を最低にする。
【００２９】
アクネについて現在まで示唆されていない助剤成分は、また本発明の実施にお
いてＬＡとの成分として有効である。これらのなかには、メチル−及びエチル−
誘導体化低級アミノアルコールがある。これらは、メチル−及びエチル−アミノ
アルコール例えばジメチルアミノエタノール、モノメチルアミノエタノール、ジ
エチルアミノエタノール、モノエチルアミノエタノール、それらのプロパノール
及びブタノールの対応物（モノメチルアミノプロパノール、ジメチルアミノプロ
パノール、モノエチルアミノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール、モノ
メチルアミノブタノール、ジメチルアミノブタノール、モノエチルアミノブタノ
ール及びジエタノールアミノブタノールのすべての異性体）、並びに有機酸特に
低級（Ｃ１−Ｃ３）カルボン酸例えば酢酸によりアシル化された誘導体を含み、
これらのエステルは嵩高ではないからであり、そして他のものは、Ｐｅｒｒｉｃ
ｏｎｅの米国特許第５５５４６４７号に示され、例えばパラ−クロロフェニル酢
酸エステルがある。ジメチルアミノエタノールは、１つの態様で使用される。本
発明のＬＡ組成物で使用される低級アミノアルコール例えばジメチルアミノエタ
ノールは、約０．５−約５重量％、さらに狭く約２−約３重量％に及ぶ。
いてＬＡとの成分として有効である。これらのなかには、メチル−及びエチル−
誘導体化低級アミノアルコールがある。これらは、メチル−及びエチル−アミノ
アルコール例えばジメチルアミノエタノール、モノメチルアミノエタノール、ジ
エチルアミノエタノール、モノエチルアミノエタノール、それらのプロパノール
及びブタノールの対応物（モノメチルアミノプロパノール、ジメチルアミノプロ
パノール、モノエチルアミノプロパノール、ジエチルアミノプロパノール、モノ
メチルアミノブタノール、ジメチルアミノブタノール、モノエチルアミノブタノ
ール及びジエタノールアミノブタノールのすべての異性体）、並びに有機酸特に
低級（Ｃ１−Ｃ３）カルボン酸例えば酢酸によりアシル化された誘導体を含み、
これらのエステルは嵩高ではないからであり、そして他のものは、Ｐｅｒｒｉｃ
ｏｎｅの米国特許第５５５４６４７号に示され、例えばパラ−クロロフェニル酢
酸エステルがある。ジメチルアミノエタノールは、１つの態様で使用される。本
発明のＬＡ組成物で使用される低級アミノアルコール例えばジメチルアミノエタ
ノールは、約０．５−約５重量％、さらに狭く約２−約３重量％に及ぶ。
【００３０】
いくつかの態様では、α−ヒドロキシ酸及び／またはそれらの誘導体は、助剤
成分として含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「α−ヒドロキシ酸」は
、少なくとも１つのヒドロキシ基及び少なくとも１つのカルボキシル基を含む有
機化合物の一般的な群に関連しそして含み、少なくとも１つのヒドロキシル基は
α−炭素原子に位置する。代表的には、化合物は、少なくとも１つのカルボン酸
基そしてα−炭素原子に少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機酸であり
、そして追加のヒドロキシル及びカルボン酸基を含む他の官能基を含むことがで
きる。好ましいα−ヒドロキシ酸及び／またはα−ヒドロキシ酸誘導体は、嵩高
ではない構造を有し、そのためそれらは皮膚に十分に浸透し、従って１−３個の
炭素原子の骨格を有し、例えば元のケース米国特許第５９６５６１８号の６欄４
−２９行に示されているものがある。いくつかの好ましい態様では、グリコール
酸及び／または乳酸またはそれらの誘導体が使用される。グリコール酸が特に有
効である。好ましい組成物は、有効な量のα−ヒドロキシ酸を含む。代表的な濃
度は、約１−約１０重量％、さらに狭く約３−約７重量％のα−ヒドロキシ酸に
及ぶ。
成分として含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「α−ヒドロキシ酸」は
、少なくとも１つのヒドロキシ基及び少なくとも１つのカルボキシル基を含む有
機化合物の一般的な群に関連しそして含み、少なくとも１つのヒドロキシル基は
α−炭素原子に位置する。代表的には、化合物は、少なくとも１つのカルボン酸
基そしてα−炭素原子に少なくとも１つのヒドロキシル基を有する有機酸であり
、そして追加のヒドロキシル及びカルボン酸基を含む他の官能基を含むことがで
きる。好ましいα−ヒドロキシ酸及び／またはα−ヒドロキシ酸誘導体は、嵩高
ではない構造を有し、そのためそれらは皮膚に十分に浸透し、従って１−３個の
炭素原子の骨格を有し、例えば元のケース米国特許第５９６５６１８号の６欄４
−２９行に示されているものがある。いくつかの好ましい態様では、グリコール
酸及び／または乳酸またはそれらの誘導体が使用される。グリコール酸が特に有
効である。好ましい組成物は、有効な量のα−ヒドロキシ酸を含む。代表的な濃
度は、約１−約１０重量％、さらに狭く約３−約７重量％のα−ヒドロキシ酸に
及ぶ。
【００３１】
チロシンは、いくらかの態様では、本発明のＬＡ組成物に助剤成分として添加
できる。代表的な濃度は、約０．０５−約５重量％さらに狭く約１−約３重量％
のチロシンに及ぶ。本発明の１つの特に有効な態様は、リポ酸、グリコール酸ま
たは乳酸、及びジメチルアミノアルコールを含み、他の態様はさらにチロシンを
含む。
できる。代表的な濃度は、約０．０５−約５重量％さらに狭く約１−約３重量％
のチロシンに及ぶ。本発明の１つの特に有効な態様は、リポ酸、グリコール酸ま
たは乳酸、及びジメチルアミノアルコールを含み、他の態様はさらにチロシンを
含む。
【００３２】
アスコルビン酸（ビタミンＣ）の脂溶性の脂肪酸エステルは、いくつかの態様
では、アクネを治療するためにリポ酸組成物に添加できる。アスコルビン酸のさ
らに酸化抵抗性の飽和脂肪酸エステルが好ましく、アスコルビルラウレート、ア
スコルビルミリステート、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレー
ト及びアスコルビルベヘネートを含むが、これらに限定されない。アスコルビル
パルミテートは、１つの態様で使用される。本明細書で述べられるとき、脂肪酸
エステルが例えばアスコルビルステアレートが記述される場合、主としてそのエ
ステル例えばステアレートを有する組成物が含まれる。エステルは、水素化油ま
たは脂肪またはそれらのフラクションを使用して製造でき、そして少量の他のエ
ステルを含む。例えばカノーラを使用して製造されるアスコルビルステアレート
は、通常、約４％のアスコルビルパルミテートを含む。
では、アクネを治療するためにリポ酸組成物に添加できる。アスコルビン酸のさ
らに酸化抵抗性の飽和脂肪酸エステルが好ましく、アスコルビルラウレート、ア
スコルビルミリステート、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレー
ト及びアスコルビルベヘネートを含むが、これらに限定されない。アスコルビル
パルミテートは、１つの態様で使用される。本明細書で述べられるとき、脂肪酸
エステルが例えばアスコルビルステアレートが記述される場合、主としてそのエ
ステル例えばステアレートを有する組成物が含まれる。エステルは、水素化油ま
たは脂肪またはそれらのフラクションを使用して製造でき、そして少量の他のエ
ステルを含む。例えばカノーラを使用して製造されるアスコルビルステアレート
は、通常、約４％のアスコルビルパルミテートを含む。
【００３３】
トコトリエノールも、いくつかの態様では、単独、またはアスコルビルエステ
ル及び／またはα−ヒドロキシ酸またはそれらの誘導体と組み合わせて、本発明
のリポ酸組成物に添加できる。用語「トコトリエノール」は、不飽和の尾部を有
するトコフェノール（ビタミンＥ）の天然及び／または合成の対応物を含み、そ
してα−、β−、γ−及びδ−トコトリエノール、トコトリエノールＰ２５、デ
スメチル−トコトリエノール、ジデスメチル−トコトリエノール、それらの合成
した対応物、メチル化または脱メチル化のクロマン環を有するそれらの対応物、
天然または合成の源から得られるトコトリエノールの多いフラクション、安定化
誘導体、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されず、元のケース米国特
許第５９６５６１８号の５欄５３行から７欄２３行にさらに詳しく記述されてい
る。
ル及び／またはα−ヒドロキシ酸またはそれらの誘導体と組み合わせて、本発明
のリポ酸組成物に添加できる。用語「トコトリエノール」は、不飽和の尾部を有
するトコフェノール（ビタミンＥ）の天然及び／または合成の対応物を含み、そ
してα−、β−、γ−及びδ−トコトリエノール、トコトリエノールＰ２５、デ
スメチル−トコトリエノール、ジデスメチル−トコトリエノール、それらの合成
した対応物、メチル化または脱メチル化のクロマン環を有するそれらの対応物、
天然または合成の源から得られるトコトリエノールの多いフラクション、安定化
誘導体、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されず、元のケース米国特
許第５９６５６１８号の５欄５３行から７欄２３行にさらに詳しく記述されてい
る。
【００３４】
活性成分としてＬＡを単独または１種以上の助剤成分と組み合わせて使用する
本発明のすべての組成物は、また過酸化ベンゾイルを、単独またはアクネの治療
に従来から使用されているビタミンＡ製剤と組み合わせて含むことができる。１
つの態様は、トコトリエノール及び過酸化ベンゾイルを含むＬＡを使用する。リ
ポ酸は、これらの他の成分を含む同じ組成物で一緒に適用できるか、または過酸
化ベンゾイル及びトコトリエノールによる治療の前、治療中または治療後に適用
される。１種以上の助剤成分を含むかまたは含まない任意の組成物中でリポ酸と
過酸化ベンゾイルとを使用する利点は、上記のＩｂｂｏｔｓｏｎらにより報告さ
れた過酸化ベンゾイルの繰り返された投与により生ずる有害な皮膚の損傷が、病
変周囲の皮膚の刺激と同じく、制限されることである。
本発明のすべての組成物は、また過酸化ベンゾイルを、単独またはアクネの治療
に従来から使用されているビタミンＡ製剤と組み合わせて含むことができる。１
つの態様は、トコトリエノール及び過酸化ベンゾイルを含むＬＡを使用する。リ
ポ酸は、これらの他の成分を含む同じ組成物で一緒に適用できるか、または過酸
化ベンゾイル及びトコトリエノールによる治療の前、治療中または治療後に適用
される。１種以上の助剤成分を含むかまたは含まない任意の組成物中でリポ酸と
過酸化ベンゾイルとを使用する利点は、上記のＩｂｂｏｔｓｏｎらにより報告さ
れた過酸化ベンゾイルの繰り返された投与により生ずる有害な皮膚の損傷が、病
変周囲の皮膚の刺激と同じく、制限されることである。
【００３５】
リポ酸は、また、アクネ状の瘢痕の極端なケースに概して使用されるアクネの
手術のやり方例えば削皮術、レーザー剥離、瘢痕の修正及び化学的ピーリングの
前、その間またはその後に補助アクネ療法として有利に使用できる。この態様で
は、それが皮膚の治癒を助け、瘢痕形成を防ぐために、物理的治療相の後で特に
有効であり、そして瘢痕となったアクネの患者が受けるやり方の数及び程度を最
低にできる。
手術のやり方例えば削皮術、レーザー剥離、瘢痕の修正及び化学的ピーリングの
前、その間またはその後に補助アクネ療法として有利に使用できる。この態様で
は、それが皮膚の治癒を助け、瘢痕形成を防ぐために、物理的治療相の後で特に
有効であり、そして瘢痕となったアクネの患者が受けるやり方の数及び程度を最
低にできる。
【００３６】
どんな理論にもしばられることを望まないが、リポ酸が脂溶性かつ水溶性の両
者でありそして細胞膜及び他の細胞成分に容易に分散するので、それがアクネの
治療に有効であることが可能である。リポ酸は容易に皮膚に浸透し、そして適用
４時間後脂腺組織に高濃度で見いだされる。その溶解度のために、それはときに
は普遍的な抗酸化剤と呼ばれる。それはフリーラジカルスカベンジャー及び中和
剤として作用し、そしてその炎症相後のアクネにしばしば見られる細胞膜の架橋
を防止する。同じ理由で、フリーラジカル及び他の酸化性種のＬＡの調節は、遺
伝子の発現に影響し、炎症前及び炎症のすべての段階における核因子κ−Ｂ（Ｎ
Ｆ−κＢ）、酸化窒素シンテターゼ及び他のメディエータの発現を含む。リピド
の過酸化、蛋白の架橋、成長因子の刺激及び膜透過性のリポ酸の改変（ａｌｔｅ
ｒａｔｉｏｎ）は、アクネの症候に対するそのマイナスの効果を説明できるだろ
う。
者でありそして細胞膜及び他の細胞成分に容易に分散するので、それがアクネの
治療に有効であることが可能である。リポ酸は容易に皮膚に浸透し、そして適用
４時間後脂腺組織に高濃度で見いだされる。その溶解度のために、それはときに
は普遍的な抗酸化剤と呼ばれる。それはフリーラジカルスカベンジャー及び中和
剤として作用し、そしてその炎症相後のアクネにしばしば見られる細胞膜の架橋
を防止する。同じ理由で、フリーラジカル及び他の酸化性種のＬＡの調節は、遺
伝子の発現に影響し、炎症前及び炎症のすべての段階における核因子κ−Ｂ（Ｎ
Ｆ−κＢ）、酸化窒素シンテターゼ及び他のメディエータの発現を含む。リピド
の過酸化、蛋白の架橋、成長因子の刺激及び膜透過性のリポ酸の改変（ａｌｔｅ
ｒａｔｉｏｎ）は、アクネの症候に対するそのマイナスの効果を説明できるだろ
う。
【００３７】
ピルベート脱水素酵素コンプレックス内のその活性のために、リポ酸は、また
代謝抗酸化剤とよばれてきた。ふたたび、どんな理論にもしばられることを望ま
ないが、リポ酸は脂腺のエネルギー生成を増大させ、それが正常の比でトリグリ
セリド及びリピドをさらに正常な皮脂の生成をもたらすように思われる。ヒトの
脂腺のリピド生成は、細胞の代謝状態に依存するため、エネルギー生成を増大さ
せることによるリポ酸の添加は、治療に役立つだろう。
代謝抗酸化剤とよばれてきた。ふたたび、どんな理論にもしばられることを望ま
ないが、リポ酸は脂腺のエネルギー生成を増大させ、それが正常の比でトリグリ
セリド及びリピドをさらに正常な皮脂の生成をもたらすように思われる。ヒトの
脂腺のリピド生成は、細胞の代謝状態に依存するため、エネルギー生成を増大さ
せることによるリポ酸の添加は、治療に役立つだろう。
【００３８】
一般に、本発明の方法の実施には、組成物は、ローションの適用による間隔を
おいてまたはそれ以外の何れかで、予定されたまたは必要に応ずる処方で、病気
にかかった領域に局所的に適用され、それは、一般に、それぞれの連続する適用
により改善が徐々に見られる場合である。現在まで臨床上の検討に基づいて決定
される限り、有害な副作用にはみられない。
おいてまたはそれ以外の何れかで、予定されたまたは必要に応ずる処方で、病気
にかかった領域に局所的に適用され、それは、一般に、それぞれの連続する適用
により改善が徐々に見られる場合である。現在まで臨床上の検討に基づいて決定
される限り、有害な副作用にはみられない。
【００３９】
リポ酸の局所適用が、簡単かつ非侵襲性の非毒性のＯＴＣでアクネのすべての
相を局所的に治療する方法を提供するのが、本発明の利点である。リポ酸組成物
は、アクネの膿胞、丘疹及び白色面皰に観察される紅斑を低下させ、そして病変
の数の顕著に低下させる。効果は、助剤成分例えばジメチルアミノエタノール、
α−ヒドロキシ酸及び／またはチロシンの使用により増大する。リポ酸組成物は
、孔のサイズを小さくさせ、そしてアクネに観察される白色面皰及び黒色面皰の
両者を生じさせる皮脂の蓄積及びケラチン性の屑を最低にする。リポ酸は、瘢痕
の形成を最低にし、そして瘢痕の境界の顕著な損失をもたらし、そして瘢痕がす
でに形成される場合瘢痕の深さを低下させる。局所的に適用されるリポ酸は、ま
た瘢痕組織を満たすように思われ、それを隣接する正常の皮膚にさらに等しくす
る。その上、リポ酸と助剤成分例えばレチノイド、α−ヒドロキシ酸、チロシン
及び／またはジメチルアミノエタノールとを含む組成物は、周囲の皮膚組織を損
なうことなく、活性なアクネの病変をうまく治療するようにみえる。そしてこれ
らの物理的な効果により、リポ酸の局所用組成物を使用する人たちは、顔面の醜
さを呈するアクネの患者にしばしば伴う社会的及び心理学的なストレスの低下を
経験する。
相を局所的に治療する方法を提供するのが、本発明の利点である。リポ酸組成物
は、アクネの膿胞、丘疹及び白色面皰に観察される紅斑を低下させ、そして病変
の数の顕著に低下させる。効果は、助剤成分例えばジメチルアミノエタノール、
α−ヒドロキシ酸及び／またはチロシンの使用により増大する。リポ酸組成物は
、孔のサイズを小さくさせ、そしてアクネに観察される白色面皰及び黒色面皰の
両者を生じさせる皮脂の蓄積及びケラチン性の屑を最低にする。リポ酸は、瘢痕
の形成を最低にし、そして瘢痕の境界の顕著な損失をもたらし、そして瘢痕がす
でに形成される場合瘢痕の深さを低下させる。局所的に適用されるリポ酸は、ま
た瘢痕組織を満たすように思われ、それを隣接する正常の皮膚にさらに等しくす
る。その上、リポ酸と助剤成分例えばレチノイド、α−ヒドロキシ酸、チロシン
及び／またはジメチルアミノエタノールとを含む組成物は、周囲の皮膚組織を損
なうことなく、活性なアクネの病変をうまく治療するようにみえる。そしてこれ
らの物理的な効果により、リポ酸の局所用組成物を使用する人たちは、顔面の醜
さを呈するアクネの患者にしばしば伴う社会的及び心理学的なストレスの低下を
経験する。
【００４０】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供され、決して本発明を限
定するものと考えてはならない。それ以外に指示されていない限り、すべての％
は重量による。リポ酸は、Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより供給さ
れ、そしてアクネ患者による使用のために、５％のレベルでレシチンに基づく水
中油型のクリーム中に混入された。この組成物は、それ以外に指示されない限り
、検討で使用された。
定するものと考えてはならない。それ以外に指示されていない限り、すべての％
は重量による。リポ酸は、Ｈｅｎｋｅｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより供給さ
れ、そしてアクネ患者による使用のために、５％のレベルでレシチンに基づく水
中油型のクリーム中に混入された。この組成物は、それ以外に指示されない限り
、検討で使用された。
【００４１】
尋常性アクネ及び／またはアクネ状の瘢痕を有する８人の患者を評価し、そし
て研究の初めに写真をとった。患者は、毎日２回Ｃｅｔａｐｈｉｌ（商標）ロー
ションにより彼らの顔面を洗い、そして次にテスト用のリポ酸組成物を塗布する
ように求められた。臨床上の評価は、その後４週間おきに行われた。写真は、１
２週の終わりにふたたびとられ、そして５人の患者は、治療を１年まで続けた。
て研究の初めに写真をとった。患者は、毎日２回Ｃｅｔａｐｈｉｌ（商標）ロー
ションにより彼らの顔面を洗い、そして次にテスト用のリポ酸組成物を塗布する
ように求められた。臨床上の評価は、その後４週間おきに行われた。写真は、１
２週の終わりにふたたびとられ、そして５人の患者は、治療を１年まで続けた。
【００４２】
以下のパラメータは、追跡の評価で皮膚科の医師により臨床上のアセスメント
で報告された。 １．紅斑の肉眼による外観上の変化。 ２．孔のサイズの肉眼による外観上の変化。 ３．スリーポイント定量的スケールに基づいて評価されるアクネ状の瘢痕におけ
る肉眼による見かけの変化、すなわち瘢痕の境界の顕著な消滅及び瘢痕の深さに
おける減少により判断される中程度の改善、瘢痕の境界の消滅及び瘢痕の深さの
顕著な減少により判断される中程度から優れた改善、そしてアクネ状の瘢痕の境
界の完全な消滅及び隣接した正常の皮膚のそれに等しい充満により判断される優
れた改善。
で報告された。 １．紅斑の肉眼による外観上の変化。 ２．孔のサイズの肉眼による外観上の変化。 ３．スリーポイント定量的スケールに基づいて評価されるアクネ状の瘢痕におけ
る肉眼による見かけの変化、すなわち瘢痕の境界の顕著な消滅及び瘢痕の深さに
おける減少により判断される中程度の改善、瘢痕の境界の消滅及び瘢痕の深さの
顕著な減少により判断される中程度から優れた改善、そしてアクネ状の瘢痕の境
界の完全な消滅及び隣接した正常の皮膚のそれに等しい充満により判断される優
れた改善。
【００４３】
３−４週間内で、膿胞、丘疹及び面皰における顕著な減少が存在した。これら
の利点は、３−４ヵ月の期間にわたって増加することが続いた。萎縮性瘢痕のす
べての患者は改善し、ひどい萎縮性アクネの瘢痕を有する２人の患者は、８０％
の改善を示した。結果は、以下のように要約できる。
の利点は、３−４ヵ月の期間にわたって増加することが続いた。萎縮性瘢痕のす
べての患者は改善し、ひどい萎縮性アクネの瘢痕を有する２人の患者は、８０％
の改善を示した。結果は、以下のように要約できる。
【００４４】
瘢痕の深さの改善％ 紅疹の改善％ 孔のサイズの改善％
患者１ ８０ ８０ ５０ 患者２ ５０ ８０ ９０ 患者３ ５０ ５０ ９０ 患者４ ７０ ５０ ５０ 患者５ ５０ ５０ ９０ 患者６ ８０ ５０ ９０ 患者７ ７０ ５０ ９０ 患者８ ５０ ８０ ５０
患者１ ８０ ８０ ５０ 患者２ ５０ ８０ ９０ 患者３ ５０ ５０ ９０ 患者４ ７０ ５０ ５０ 患者５ ５０ ５０ ９０ 患者６ ８０ ５０ ９０ 患者７ ７０ ５０ ９０ 患者８ ５０ ８０ ５０
【００４５】
研究は、テストの対象として尋常性アクネの患者を使用して繰り返されたが、
但し５％のリポ酸及び５％のグリコール酸を含む組成物を塗布した。患者は、２
週おきに評価した。すべての患者では、ミクロ面皰、面皰、膿胞及び紅疹の顕著
な減少が、２週間後に観察された。これらの利点は、３−４週間増加し続けた。
但し５％のリポ酸及び５％のグリコール酸を含む組成物を塗布した。患者は、２
週おきに評価した。すべての患者では、ミクロ面皰、面皰、膿胞及び紅疹の顕著
な減少が、２週間後に観察された。これらの利点は、３−４週間増加し続けた。
【００４６】
上記の記述は、本発明をいかに実施するかを当業者に教示することを目的とし
ており、記述を読んで当業者に明らかなそのすべての明白な変化及び修飾を詳述
することを目指すものではない。しかし、すべてのこれらの明白な変化及び修飾
が、請求の範囲により限定される本発明の範囲内に含まれることを目的とする。
請求の範囲は、記述が逆のことを特に指示していない限り、目指す目的に合致す
るのに有効な請求の範囲の成分及び任意の順序の段階をカバーすることを目的と
する。
ており、記述を読んで当業者に明らかなそのすべての明白な変化及び修飾を詳述
することを目指すものではない。しかし、すべてのこれらの明白な変化及び修飾
が、請求の範囲により限定される本発明の範囲内に含まれることを目的とする。
請求の範囲は、記述が逆のことを特に指示していない限り、目指す目的に合致す
るのに有効な請求の範囲の成分及び任意の順序の段階をカバーすることを目的と
する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｋ 31/221 Ａ６１Ｋ 31/221
31/327 31/327
31/355 31/355
31/375 31/375
31/65 31/65
31/7048 31/7048
31/7056 31/7056
Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00
17/10 17/10
Ｃ０７Ｄ 339/04 Ｃ０７Ｄ 339/04
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ
，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，
ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ
Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ
，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，
ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ
Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C023 MA03
4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 BB04
DA29 EA02 EA13 MA01 MA02
MA04 MA63 NA05 NA14 ZA89
4C206 AA01 AA02 DA05 DA07 DB31
FA02 FA03 FA53 GA25 MA01
MA02 MA04 MA13 MA23 MA28
MA83 NA05 NA14 ZA89 ZC75
Claims (33)
- 【請求項１】 皮膚科学的に許容できる担体中のリポ酸またはリポ酸誘導体
を含む組成物をアクネを示す皮膚領域に局所的に適用することからなるアクネの
治療法。 - 【請求項２】 リポ酸誘導体が、ジヒドロリポ酸、リポ酸またはジヒドロリ
ポ酸のエステル、リポ酸またはジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸プラス、リポ酸
またはジヒドロリポ酸の塩並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求項
１の方法。 - 【請求項３】 リポ酸、ジヒドロリポ酸またはこれらの混合物が適用される
請求項１の方法。 - 【請求項４】 組成物が、α−ヒドロキシ酸成分、チロシンまたはこれらの
混合物をさらに含む請求項１の方法。 - 【請求項５】 α−ヒドロキシ酸成分が、グリコール酸、乳酸及びこれらの
混合物からなる群から選ばれる請求項４の方法。 - 【請求項６】 組成物が、約０．１−約７％のリポ酸またはリポ酸誘導体を
含む請求項１の方法。 - 【請求項７】 組成物が、約０．２５−約５％のリポ酸またはリポ酸誘導体
を含む請求項６の方法。 - 【請求項８】 組成物が、約２−約５％のリポ酸またはリポ酸誘導体を含む
請求項７の方法。 - 【請求項９】 組成物が、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、
γ−トコトリエノール、δ−トコトリエノール、デスメチル−トコトリエノール
、ジデスメチル−トコトリエノール、トコトリエノール−Ｐ２５並びにこれらの
混合物からなる群から選ばれるトコトリエノールをさらに含む請求項１の方法。 - 【請求項１０】 組成物が、アスコルビン酸の脂肪酸エステルをさらに含む
請求項１の方法。 - 【請求項１１】 組成物が、ジメチルアミノエタノール、モノメチルアミノ
エタノール、ジエチルアミノエタノール、モノエチルアミノエタノール、それら
のプロパノール及びブタノールの対応物、有機酸によりアシル化された誘導体並
びにこれらの混合物からなる群から選ばれるメチル−またはエチル−アミノアル
コール成分をさらに含む請求項１の方法。 - 【請求項１２】 アミノアルコール成分が、ジメチルアミノエタノールであ
る請求項１１の方法。 - 【請求項１３】 レチノイドの局所適用、過酸化ベンゾイルまたはビタミン
Ａ製剤の局所適用、抗生物質の局所投与、削皮術、レーザー剥離、手術による瘢
痕の修正、化学的ピーリング並びにこれらの組合せからなる群から選ばれるアク
ネの治療法において、改良が、皮膚科学的に許容できる担体中のリポ酸またはリ
ポ酸誘誘導体が、病変周囲の皮膚の刺激を低下させるのに有効な量で、治療され
る領域に局所的に投与される方法。 - 【請求項１４】 リポ酸またはリポ酸誘導体が、概して、アクネ治療中また
はその後に適用される請求項１３の改良法。 - 【請求項１５】 リポ酸誘導体が、ジヒドロリポ酸、リポ酸またはジヒドロ
リポ酸のエステル、リポ酸またはジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸プラス、リポ
酸またはジヒドロリポ酸の塩並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる請求
項１３の改良法。 - 【請求項１６】 アクネの治療が、アダルパレン、タザロテン、トレチノイ
ン及びこれらの混合物からなる群から選ばれるレチノイドの局所適用である請求
項１５の改良法。 - 【請求項１７】 アクネの治療が、過酸化ベンゾイルの局所適用である請求
項１５の改良法。 - 【請求項１８】 アクネの治療が、テトラサイクリン、エリスロマイシン、
クリンダマイシン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる抗生物質の局所適
用である請求項１５の改良法。 - 【請求項１９】 ａ）リポ酸、ジヒドロリポ酸、リポ酸プラス、リポ酸また
はジヒドロリポ酸のエステル、リポ酸またはジヒドロリポ酸のアミド、リポ酸ま
たはジヒドロリポ酸の塩並びにこれらの混合物からなる群から選ばれるリポ酸成
分、並びにｂ）α−ヒドロキシ酸、チロシン、トコトリエノール、アスコルビン
酸の脂肪酸エステル、抗生物質、レチノイド、メチル−またはエチル−アミノア
ルコール、並びにこれらの混合物からなる群から選ばれる助剤成分からなる皮膚
科学組成物。 - 【請求項２０】 約０．１−約７％のリポ酸成分及び約０．０２５−約１０
％の助剤成分を含む請求項１９の組成物。 - 【請求項２１】 過酸化ベンゾイルをさらに含む請求項１９の組成物。
- 【請求項２２】 リポ酸、ジヒドロリポ酸及びこれらの混合物からなる群か
ら選ばれるリポ酸成分、並びにグリコール酸、乳酸及びこれらの混合物からなる
群から選ばれるα−ヒドロキシ酸成分を含む請求項１９の組成物。 - 【請求項２３】 α−ヒドロキシ酸成分がグリコール酸である請求項２２の
組成物。 - 【請求項２４】 リポ酸、ジヒドロリポ酸及びこれらの混合物からなる群か
ら選ばれるリポ酸成分、並びにアダルパレン、トレチノイン、タザロテン及びこ
れらの混合物からなる群から選ばれるレチノイド成分を含む請求項１９の組成物
。 - 【請求項２５】 リポ酸、ジヒドロリポ酸及びこれらの混合物からなる群か
ら選ばれるリポ酸成分、並びにテトラサイクリン、エリスロマイシン、クリンダ
マイシン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる抗生物質成分を含む請求項
１９の組成物。 - 【請求項２６】 リポ酸、ジヒドロリポ酸及びこれらの混合物からなる群か
ら選ばれるリポ酸成分、並びにアスコルビン酸の脂肪酸エステルを含む請求項１
９の組成物。 - 【請求項２７】 脂肪酸エステルが、アスコルビルパルミテートである請求
項２６の組成物。 - 【請求項２８】 リポ酸、ジヒドロリポ酸及びこれらの混合物からなる群か
ら選ばれるリポ酸成分、トコトリエノール並びに過酸化ベンゾイルを含む請求項
１９の組成物。 - 【請求項２９】 リポ酸、ジヒドロリポ酸及びこれらの混合物からなる群か
ら選ばれるリポ酸成分、並びにジメチルアミノエタノール、モノメチルアミノエ
タノール、ジメチルアミノエタノールの酢酸エステル、モノアミノエタノールの
酢酸エステル及びこれらの混合物からなる群から選ばれるメチルアミノアルコー
ル成分を含む請求項１９の組成物。 - 【請求項３０】 メチルアミノエタノール成分が、ジメチルアミノエタノー
ルである請求項２９の組成物。 - 【請求項３１】 アダルパレン、トレチノイン、タザロテン及びこれらの混
合物からなる群から選ばれるレチノイド成分をさらに含む請求項３４の組成物。 - 【請求項３２】 リポ酸、ジヒドロリポ酸及びこれらの混合物からなる群か
ら選ばれるリポ酸成分；ジメチルアミノエタノール；並びにグリコール酸、乳酸
及びこれらの混合物からなる群から選ばれるα−ヒドロキシ酸成分を含む請求項
１９の組成物。 - 【請求項３３】 チロシンをさらに含む請求項３２の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/475,514 | 1999-12-30 | ||
| US09/475,514 US6365623B1 (en) | 1997-11-17 | 1999-12-30 | Treatment of acne using lipoic acid |
| PCT/US2001/000063 WO2001049250A2 (en) | 1999-12-30 | 2001-01-02 | Treatment of acne using lipoic acid |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| US (1) | US6365623B1 (ja) |
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