DE2046119A1

DE2046119A1 - Mitte) zur Behandlung der Akne

Info

Publication number: DE2046119A1
Application number: DE19702046119
Authority: DE
Inventors: Albert Montgomery Kligman
Original assignee: Johnson and Johnson
Current assignee: Johnson and Johnson
Priority date: 1969-09-23
Filing date: 1970-09-18
Publication date: 1971-04-22
Also published as: FR2070083A1; FR2070083B1; CA945069A; IT1059655B; ZA706459B; GB1325732A; US3729568A; DE2046119C2

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 KDLH-UNDENTHAI. PETKR-ICINTGKN-STRASSB 2

Köln, den 17. September 197o Rö/pz/2l8

Johnson & Johnson, 5ol George Street, New Brunswick,

New Jersey (U,S.A.)

Mittel zur Behandlung der Akne

Zusatzanmeldung zu Patent ^Patentanmeldung "

P 18 o4 80I.6)

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Behandlung der Akne und ein Verfahren zur Anwendung des Mittels bei dieser Behandlung.

Akne ist eine dermathologisohe Störung, die insbesondere in jungen Jahren hauptsächlich in der Altersgruppe von etwa 15 bis 22 Jahren vorherrschend ist. Sie beeinträchtigt vor allem das Aussehen des Betroffenen und verursacht vermutlich mehr seelische Schmerzen als andere Leiden, die vom physischen Standpunkt aus sehr viel schwe« rer sind. Die Grundläsion der Akne ist die Bildung von Komedonen oder Mitessern in Haarfollikeln. Sie kann in milder Form und vorübergehend mit nur wenigen Mitessern auftreten, die ohne weiteres ausgedrückt werden können und somit von geringer Bedeutung sind, sie kann aber IS auch in so schwerer, hartnäckiger und entstellender Form auftreten, daß sie teilweise bleibende Narben verursacht.

Bisher wurden üahlreicho Behandlungen dor Akne

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schlagen. Fast alle führen zu einer gewissen Besserung. Bei der Entwicklung der Akne zeigt sich zunächst eine Auffüllung des Follikels mit dem Stoff, der den Komedo bildet. Dieser Stoff reicht von Talgresten bis zu einem zähen keratinösen Material. Diese Inpaktionen von hornigem Material bilden die Komedonen. Bakterienwachstum in diesen Stoffen und Bruch des Follikels führen zu verschiedenen EntzUndungssyraptomen, wie Pusteln, Papeln, Zysten und Knötchen.

Bei einer der bekannten Methoden zur Behandlung von Akne wird ein Schälmittel verwendet, das Exfoliation und die Beseitigung einiger der keratinösen Pfropfen bewirkt. Eine Methode, die angewendet wird, wenn es sich um Pusteln oder Zysten handelt, ist die Leerung durch einen Einschnitt und Ausdrücken des Inhalts. Verschiedene andere Methoden wurden ebenfalls angewandt wie beispielsweise die Vakzinetherapie, um eine chronische Infektion zu beseitigen und die Widerstandskraft gegen Staphylokokken zu steigern. Eine Hormontherapie mit östrogenen kann bei weiblichen Patienten angewendet werden. Eine antibakterielle Therapie ist zur Behandlung von schwerer Akne mit Pusteln oder Zysten versucht worden, wobei Tetrazyklln, Penicillin, Orthromycin oder andere antibakterielle Mittel verwendet werden. In gewissen Fällen wird eine allgemeine chirurgische Hautglättung oder -ebnung vorgenommen.

Keine der bekannten Behandlungen erwies sich als zufriedenstellend, obwohl insbesondere die Behandlung mit Hormonen und antibakteriellen Mitteln einen gewissen Erfolg hat.

j5o Die orale Verabreichung von großen Posen von Vitamin A

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wurde ebenfalls als vorteilhaft für die Behandlung von Akne vorgeschlagen (Straumford, J.V.: "Vitamin As Its Effects on Acne", Northwest Med., 42; S. 219-225, August 1945), obwohl andere Forscher zu dem Ergebnis kamen, daß dies nicht wirkungsvoll sei (Anderson, J.A.D. et al., "Vitamin A in Acne Vulgaris", Brit.Med.J.,2t S. 294-296, August 1963; Lynch, F.W. et al., "Acne Vulgaris Treated with Vitamin A", Arch.Derm.,55: S. 355-357, März 1947 und Mitchell, G.H. et al., "Results of Treatment of Acne

Vulgaris by Intramuscular Injections of Vitamin A", f

Arch.Derm.,64; S. 428-4Jo, Oktober 1951).

Vitamin Α-Säure wurde auch ortlich verwendet, sh. Beer (Beer, von P., "Untersuchungen üter $±_e Wirkung der Vitamin A-Säure", Dermatologiea 124; S. 192-195, März 1962) und Stüttgen (Stüttgen, G., Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamin Α-Säure", Dermatologioa, 124: S. 65-80, Februar I962), wobei gute Resultate bei denjenigen überaus hyperkeratenosen Erkrankungen erzielt wurden, die auf hohe orale Dosen von Vitamin A ansprechen. Unter den von Beer und Stüttgen behandelten Patienten befanden sich auch welche mit Akne, jedoch beschrieben die beiden ■■ Forscher keine wirksamen Resultate bezüglich dieser Er- " krankung. Weiterhin wird in der GB-PS 906 000 ein kosmetisches Präparat, das Vitamin Α-Säure enthält, beschrieben, das zur Regulierung der Hornhautbildungen auf der menschlichen Haut dienen soll.

Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung

P 18 o4 80I.6) ist ein Vitamin A-haltiges Mittel zur Behandlung der Akne, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es im.wesentlichen aus o,l bis 0,5 Gew.-% Vitamin A-Säure und einem flüssigen organischen Lösungsmittel für die Säure

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besteht, das zugleich ein verhältnismäßig hohes Solvatisierungsvermögen für die Fettstoffe hat, die durch die Talgdrüsen der Haut in den Akneläsionen und um diese herum abgeschieden werden.

Das Mittel wird auf die von Akne befallene Hautfläche mit einer solchen Konzentration und so häufig aufgetragen, daß eine merk-llohe Reizung verursacht und die Symtome der Reizung aufrecht erhalten werden. Die Reizung kann an einer plötzlichen oder diffusen Rötung der Haut mit anschließendem Schälen der Hautoberfläche beobachtet werden. Nach dem ersten Auftrag wird die Behandlung fortgesetzt, bis der Patient sich soweit an das zunächst beobachtete Brennen oder an die Reizung angepasst hat, daß die Erscheinung nur noch sehr schwach oder nicht wahrnehmbar ist. Die Zahl der Behandlungen wird dann gesteigert, und zwar vorzugsweise zuerst auf zweimal pro Tag und dann auf dreimal pro Tag, um die Symptome der Reizung aufrecht zu erhalten, wenn der Auftrag vorgenommen wird. Mit weiterer Anpassung des Patienten und Absohwächung der Symptome oder Reizung wird die Konzentration der Vitamin A-Säure erhöht und eine einmalige Behandlung pro Tag vorgenommen, bis die Akne geheilt ist.

Es wurde nun ein Mittel gefunden, daß sich durch eine besonders effektive Behandlung auszeichnet, bei dem die Vitamin Α-Säure in geringen Mengen in einem flüssigen mit Wasser mischbaren, im wesentlichen öl- und fettfreien organischen Lösungsmittel aus hydrophilen Flüssigkeiten mit hohem Solvatisierungsvermögen gelöst ist. Ein besonders geeigneter Lösungsmittelträger besteht im wesentliehen aus einer Kombination von etwa 25 bis 75 Gew.-^ Äthylalkohol oder Isopropylalkohol, vorzugsweise der erstere,

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und der Rest im wesentlichen aus einem flüssigen Glykol mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen oder aus einem flüssigen Glykol mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen und einem flüssigen Äthylenglykolmonomethyl- oder mono- · äthyläther. Wenn der Rest im wesentlichen eine Kombination von flüssigem Glykol und flüssigem Äthylenglykolmonoäther ist, soll das erstere überwiegen, d.h. das Glykol soll in einer größeren Menge vorhanden sein, als der Äthylenglykolmonoäther.

Beispiele von geeigneten Glykolen sind flüssige PoIyäthylenglykole, wie Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4oo, Propylenglykol und flüssige PoIypropylenglykole, vorzugsweise Polyäthylenglykole und Propylenglykol. Beispiele für geeignete flüssige Äthylenglykoläther sind Mono-, Di- und Triäthylenglykolmonomethyläther und Mono-, Di- und Triäthylenglykolmonoäthyläther, vorzugsweise Mono- und Diäthylenglykolmonoäther, Kleinere Mengen anderer Stoffe, die die vorteilhaften Eigenschaften dieser Mischung nicht verändern, können ebenfalls enthalten sein. Beispielsweise kann eine kleine

Menge von Polyäthylenglykol von einem Molekulargewicht i

von 4ooo verwendet werden, um die Mischung zu verdicken. Ebenso kann eine kleine Menge eines Antioxydationsmittels wie butyliertes Hydroxytoluol als Stabilisator verwendet werden.

Typische Lösungsmittelträger 3ind folgende (# = Gew.-^):

25 % Äthylenglykolmonomethyläther 25 % Äthylalkohol (95 ^)
5o % Polyäthylenglykol 4oo

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5 % Äthylenglykolmonomethyläther 25 % Äthylalkohol (95 %) 7o # Polyäthylenglykol 4oo

25 # Äthylenglykolmonoäthyläther 25 % Äthylalkohol (95 #) 5o % Polyäthylenglykol 4oo

25 % Diäthylenglykolmonoäthyläther 25 % Äthylalkohol (95 %) 5o % Polyäthylenglykol 4oo

5o % Äthylalkohol (95 %) 5o % Propylenglykol

5o % Äthylalkohol (95 %) 5o % Polyäthylenglykol 4oo

5o % Isopropylalkohol 5o % Polyäthylenglykol 4oo

5o % Äthylalkohol (95 %) 5o % Polypropylenglykol 4oo

Die Anwendung von Vitamin A-Säure soll in der Weise und in solcher Konzentration erfolgen, daß eine sichtbare Reizung bewirkt wird. Die Konzentration der Vitamin Α-Säure in der örtlich anzuwendenden Mischung liegt im allgemeinen in der Größenordnung von 1 Gew.-#, bezogen auf die gesamte Mischung. Die Vitamin A-Säiire Konzentration in den» erfindungsgemäßen Mittel kann in den Bereich von o,o2 bis o,5 Gew.-J^, vorzugsweise 0,05 bis o,25 Gew.-#, bezogen auf die Gesamtmenge, liegen.

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(Die in der vorliegenden Beschreibung genannte Vitamin Α-Säure ist eine Verbindung, in der die endständige Methylengruppe von Vitamin A durch eine Carboxylgruppe ersetzt worden ist).

Das Vitamin A-haltige Mittel wird täglich angewendet, bis der gewünschte Erfolg erreicht wird und erfordert 1 oder (möglicherweise auch ]5) Anwendungen pro Tag und ist vom einzelnen Patienten abhängig. Normalerweise erfordert die Behandlung wenigstens einen Monat. In ihrer mildesten Form ™ (lediglich eine geringe Anzahl von Komedonen) kann die Akne im wesentlichen innerhalb von 4 bis 6 Wochen geheilt werden. Bei schwereren Fällen kann di«s Jedoch 2 bis J5 Monate oder mehr dauern.

Durch das Auftragen des Mittels wird eine Reizung der Haut verursacht, so daß der Patient ein Brennen oder Reizen fühlt, das durch die Vitamin Α-Säure bewirkt wird. Die Reizung kann an einer plötzlichen oder diffusen RÖcung mit anschließendem Schälen der Hautoberfläche beobachtet werden. Es ist wichtig, daß der Patient diese Reizung fühlt, weil sie die zur Behandlung notwendige Konzentration λ der Vitamin Α-Säure anzeigt. Es tritt aber nicht nur ein Schälen der Hautoberfläche auf, sondern die Komedonen werden durch Entzündung in Pusteln verwandelt, worauf ein Ausstoßen des Pfropfens und ein Heilen der Läsionen erfolgt.

Die Vitamin Α-Säure scheint eine wesentlich verschiedene Wirkung von den üblicherweise verwendeten Reizmitteln zu haben. Sie wirkt in zweifacher Weise: Sie verursacht ein interzelluläres ödem des den Komedo umgebenden Epltels und

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macht dieses porös, so daß das Material im Komedo in das Gewebe eindringen kann.

Hierdurch wird die Entzündung bewirkt, die die Komedonen verändert. Zweitens steigert es die Geschwindigkeit der Neubildung von Epithelzellen, so daß die hornartigen Zellen schneller nach außen wandern, wobei sie den Pfropfen mitnehmen. Dies ist in den beigefügten Zeichnungen dargestellt, wo die verschiedenen Figuren die Ausstoßung des Komedos in fortschreitenden Stadien zeigen (im Entzündungsfall und im Fall eines beschleunigten Verhornuhgsprozesses). Nicht selten erscheinen während des Anfangs der Therapie plötzlich neue Pusteln und Papeln. Es wurde gefunden, daß diese entzündungsartigen Ausbrüche von in der Bildung begriffenen Komedonen herrührt. Unter dem Einfluß der Vitamin Α-Säure erfolgt ein plötzliches "Aufblühen" von Komedonen, die Wochen oder Monate träge, unauffällig und verborgen waren. Da diese Entzündungsläsionen normalerweise ziemlich klein sind, wird angenommen, daß die Vitamin Α-Säure dieses Aufbrechen zu einem früheren Zeitpunkt bewirkt, als es natürlicherweise auftreten würde. Nach dieser anfänglichen Phase verbessert sich die Lage. Wenn die Behandlung beim Patienten endgültig wirksam ist, zeigt sich üblicherweise ein Anfangssymptom des Beginns dieses Effekts etwa am Ende der dritten Woche der Behandlung. Die weitere Anwendung der Vitamin Α-Säure beugt der Bildung von neuen Komedonen vor und verbessert die Verhältnisse. Wenn jedoch die Behandlung unterbrochen wird, entwickeln sich erneut Komedonen, da durch die Behandlung die Menge des von der Haut abgeschiedenen Talgs oder Öls nicht reduziert wird.

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In den Figuren sind vergrößert Hautausschnitte dargestellt. Fig. 1 zeigt einen offenen Komedo vor der Behandlung. Fig. 2 zeigt die Entzündungsreaktion, die durch die erfindungsgemäße Behandlung bewirkt wird, wobei das Epithelgewebe unter anschließendem Ausstoß des Komedos zerstört wird, wobei der Komedo in Kürze abgeschält sein wird. Fig. 35 zeigt den Ausstoß des Komedos als Resultat eines beschleunigten Verhornungsprozesses. Hornige Zellen werden in einer beschleunigten Menge produziert, so daß der

Komedo durch diesen Strom von Zellen ausgestoßen wird. "

Fig. 4 zeigt normale Talgfollikeln auf dem Gesicht. Dies sind die Stellen, in denen Komedonen gebildet werden. Fig. 5 zeigt das Füllen dieser Follikel mit hornigem Material, ein Zwischenstadium der Komedobildung.

Das Resultat eines klinischen Tests an lojj Patienten, wobei o,l Gew.-% Vitamin Α-Säure in einem Lösemittel von gleichen Teilen von 95 $igem Äthylalkohol und Propylenglykol benutzt wurde, ist in "Topical Vitamin A Acid in Acne Vulgaris", von Kligman, Fulton und Plewig in Areh.Perm., Band 99, April 1969, S. 469-476 beschrieben.

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Claims

- Io -

Patentansprüche

1. Vitamin A-haltiges Mittel zur Behandlung der Akne aus Vitamin Α-Säure und einem flüssigen organischen Lösungsmittel für die Säure, das zugleich ein verhältnismäßig hohes Solvatisierungsvermö'gen für die Fettstoffe hat, die durch die Talgdrüsen der Haut in den Akneläsionen und um diese herum abgeschieden werden, nach Patent (Patentanmeldung P 18 o4 80I.6), dadurch gekennzeichnet, daß das flüssige organische Lösungsmittel etwa 25 bis 75 Gew.-% Äthyl- oder Isopropylalkohol und als Rest im wesentlichen ein flüssiges Glykol mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen oder ein flüssiges Glykol mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen und einen flüssigen Äthylenglykolmonomethyl- oder monoäthyläther sowie Vitamin Α-Säure in einer Konzentration von o,o2 bis o,i?, vorzugsweise 0,05 bis o,25 Gew.-%, enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, gekennaelehnet durch einen Gehalt von Vitamin Α-Säure von o,l Gew.-^.

5. Mittel naoh Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkohol ein Äthylalkohol, das flüssige Glykol ein flüssiges Polyäthylenglykol und der flüssige Äthylenglykolmonoäther ein flüssiger Mono- oder Diäthylenglykolmonoäther ist.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch ge-. kennzeichnet, daß der Alkohol ein Äthylalkohol, das flüssige Glykol ein Propylenglykol und der flüssige Äthylenglykolmonoäther ein flüssiger Mono- oder Diäthylenglykolmonoäther ist.

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- li -

5. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel im wesentlichen aus Äthylalkohol und PoIyäthylenglyko1 zu praktisch gleichen Teilen besteht.

6. Mittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel -im wesentlichen aus Äthylalkohol und Propylenglykol zu praktisch gleichen Teilen besteht.

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