DE3853427T2

DE3853427T2 - Behandlung gealterter haut mit oraler 13-cis-retinsäure.

Info

Publication number: DE3853427T2
Application number: DE3853427T
Authority: DE
Inventors: Albert Kligman; Gerd Plewig
Original assignee: Daltex Medical Sciences Inc
Current assignee: Daltex Medical Sciences Inc
Priority date: 1987-04-06
Filing date: 1988-04-05
Publication date: 1995-12-14
Anticipated expiration: 2008-04-06
Also published as: EP0357646B1; EP0357646A4; WO1988007857A1; ATE120090T1; EP0357646A1; CA1326633C; AU1626388A; DE3853427D1; AU610587B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Behandlung verschiedener, der Haut zugeordneter Störungen, die für viele ältere Personen typisch sind. Insbesondere ist die Erfindung auf die Behandlung solcher Störungen mittels geringer oraler Dosen von 13-cis-Retinsäure gerichtet.

Hintergrund der Erfindung

Viele ältere Personen (d.h. im allgemeinen in einem Alter über 50 Jahre, die hierin als "ältere" bezeichnet werden) haben eine, sich aus vielen Einflüssen ergebende "Problem"- Haut. Diese werden mit dem Alter ständig mehr, und bei allen wird es jeweils durch Jahre früher übermäßiger Aussetzung an Sonnenlicht noch ärger. Die Sonne trägt signifikant zu chronischen Hautproblemen bei, die in der alternden Bevölkerung sehr weit verbreitet sind. Diese Hautprobleme drücken sich am lebhaftesten in den am meisten exponierten Bereichen der Haut aus, und insbesondere im Gesicht, einem Bereiche, der reich an Blutgefäßen, Follikeln und Talgdrüsen ist. Das Gesicht ist auch ein höchst permeabler Bereich mit dürftiger Barriereschicht, die ein leichtes Eindringen von Siefen, Kosmetika, Duftstoffen, Toilettwässern etc. herrührender, potentiell toxischer Chemikalien gestattet. Das Gesicht ist ständigem chemischen Angriff sowie Strahlungsattacken ausgesetzt. Das Endergebnis ist eine abnormale Haut, eine Folge vielfacher, in ihrer Kombination wirkender Faktoren. Man kann die folgenden klinischen Störungen erkennen:
1) Rosazeaartige Syndrome mit andauernder Rötung, Pickeln und festen ödemartigen Schwellungen;
2) Hyperplasie der Talgdrüsen;
3) seborrhoeartige Dermatitis, die dem Älteren eigentümlich ist;
4) von Pityrosporon induzierte Folliculitis;
5) Verseuchung durch Demodex Milben mit den Milben zugeordneter Folliculitis, Erythem und Abschuppung;
6) vergrößerte, rauhe Nase (Rhinophym);
7) Überwucherung mit P. acnes, einer anaeroben, in den Follikeln lebenden Bakterie;
8) flache, keratotische und pigmentierte seborrhoeartige Keratosen;
9) rauhe, schuppende Läsionen des Aktino-Keratose- Typs;
10) schuppige, flockige, schorfartige Zustände der Kopfhaut; und
11) Trichostasis spinulosa - mit Auswirkungen auf die Follikeln an Nase, Wangen, Schläfen und an der Nackenpartie des Halses.
Die Veränderungen finden gegenüber dem Hintergrund einer lichtgealterten Haut statt, die eine Vergilbung, Faltenbildung, Trockenheit, erweiterte Gefäße und Mitesser zeigt.
Das US-Patent 4,603,146 von Albert M Kligman offenbart die Anwendung von Vitamin-A-Säure (Retinsäure oder Tretinoin) als lokale Behandlung für sonnengeschädigte Haut von Erwachsenen, gewöhnlich beginnend im mittleren Alter, das die Auswirkungen der Lichtalterung auf Grund ihrer Einwirkung auf das geschädigte Bindegewebe und die abnormale Epidermis aufhebt und verzögert. Ferner offenbart die anhängige US-Patentanmeldung, Serien-Nr 886,595 von Albert M. Kligman für "Methods for Treatment of Sundamaged Human Skinn with Retinoids" die lokale Anwendung verschiedener Derivate der Retinsäure, einschließlich der 13-cis-Retinsäure zum Behandeln einer lichtgealterten Haut.
Die 13-cis-Retinsäure, die gewöhnlich einfach als cis-Retinsäure, als Isotretinoin oder mit den Warenzeichen "ACCUTANE" (in den USA) oder "ROACCUTAN" (in Europa) bezeichnet wird, ist eine vom FDA approbierte orale Medikation für die Behandlung schwerer, hartnäckiger acne vulgaris, insbesondere von acne conglobata. Cis-Retinsäure wird auch, obwohl vom FDA nicht approbiert, für die Behandlung gewisser chronischer, unheilbarer entzündlicher und schuppender Störungen, nämlich Psoriasis, Ichthyose, Darier-Krankheit, Lupus erythematosus, granulomatöse Rosazea etc., eingesetzt. Oral verabreichtes Isotretinoin besitzt in sehr hohen Dosen auch eine Wirkung gegen Tumore und vermag eine wenigstens teilweise Regression von Aktino-Keratosen, Keratoacanthomas udn basaler Zellkarzinoma hervorzubringen.
Bei solchen Behandlungen nach dem Stande der Technik liegen die für Akne empfohlenen oralen Dosen im allgemeinen im Bereiche von 40 bis 80 mg täglich (0,5-2,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag), und es werden oft höhere Dosen, manchmal so viel wie 200 mg pro Tag, für andere chronische, behindernde Störungen verarbreicht. Bei diesen hohen Dosierungen ergeben sich bei allen Patienten nachteilige Nebenwirkungen, die als die allgemeinen Anzeichen einer Hypervitaminose A zu erkennen sind, nämlich trockene Haut, Bindehautentzündung, Lippenentzündung, Nasenbluten, brüchige Haut, Haarausfall, Pruritus, Muskelschmerzen, Hyperostose der Knochen, Verkalkung der Bänder, gastro-intestinale Verstimmungen, pseudotumor cerebri und andere.
Bei einem gewissen Anteil der Patienten, welche Isotretinoin oral einnehmen, zeigen die Bluttests potentiell ernsthafte Anormalien, nämlich erhöhtes Cholesterin, eine Verminderung der Lipoproteine hoher Dichte (welche gegen Koronarerkrankungen des Herzens schützen), erhöhte Triglyzeridspiegel, Steigerung der Leberenzyme, Xanthombildung und andere. Überdies wurde von cis-Retinsäure gefunden, daß sie äußerst teratogen ist.
Von niedrigeren Dosen an cis-Retinsäure im Bereiche von 0,05, oder 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag wurde berichtet, sie seien bei acne conglobata (der knötchen- bzw. cystenartigen Akne) günstig. Corlin, R. et al., "13-cis-retinoic acid. Low Dosage Oral Use in Acne Papulopustulosa. Results of a Multicenter Study," Hautarzt 35:623-629 (1984); Ward, A. et al., "Isotretinoin. A Review of its Pharmaceutical Properties and Therapeutic Effecacy in Acne and Other Skin Disorders," Drugs 28:6-37, (1984). Die letztere Veröffentlichung merkt an, daß das pharmakologische Profil von Isotretinoin darauf hindeutet, daß es hauptsächlich durch eine Verkleinerung der Talgdrüsengröße und der Talgproduktion wirkt und im Ergebnis die Zusammensetzung der Oberflächenlipide verändert. Die follikulare Mikroflora wird auf Grund der verminderten Talgproduktion ebenfalls verringert. Die Literaturstelle berichtet auch von ermutigenden ersten Ergebnissen bei kleinen Anzahlen von Patienten mit Rosazea, gram-negativer Follikulitis. Darier-Krankheit, Ichthyose und Pityriasis rubra pilaris. Das Ansprechen bei keratinisierenden Störungen ist ähnlich dem des verwandten Medikamentes Etretinat, einem anderen Retinsäurederivat.
Plewig, G. et al., "Effects of Two Retinoids in Animal Experiments and After Clinical Application in Acne Patients: 13-Cis-Retinoic Acid Ro4-3780 and Aromatic Retinoid Rol0-9359," Retinoids, Seiten 219-235 (Springer Verlag 1981) offenbart klinische Studien an sechzig Patienten mit schwerer ("unbehandelbarer") Akne unter Anwendung oraler Dosen von 13- cis-Retinsäure, die von 0,05 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht reichten. Die Autoren bereichteten von einem dramatischen, aber dosisabhängigen Ansprechen bei allen Patienten, wobei die Verbesserung bei niedrigeren Dosierungen einen verzögerten Beginn zeigte. Es wurde davon gesprochen, daß sich ein entzündungshemmendes Ansprechen erwies.

Kurzfassung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung kann eine Anzahl von am häufigsten bei älteren Personen (in einem Alter über 50 Jahre) anzutreffenden Hautstörungen durch die orale Verabreichung von ungewöhnlich niedrigen Dosen an 13-cis-Retinsäure gebessert, gemäßigt und teilweise wieder aufgehoben werden. Diese Dosen sind therapeutisch wirksam, ermangeln jedoch einer kutanen oder systematischen Toxizität und sind vermutlich auch nicht teratogen. Die Störungen, welche auf die sehr niedrigen Dosen ansprechen, sind oftmals unauffällig und stellen eine Mischung von Zuständen dar, die in modernen dermatologischen Lehrbüchern nicht klar klassifiziert und durch Lichtalterung verschlimmert sind. Diese neue orale Medikation ist eine echte Ausführungsart der Behandlung, nicht nur für lichtgeschädigte Haut, sondern für eine Gruppe zugehöriger Zustände bei älteren Personen.
Spezifische Indikationen, gegen welche die vorliegende Erfindung therapeutisch wirksam ist, umfassen:
1) Talgdrüsenvergrößerung, die der Haut eine unebene, rauhe Beschaffenheit verleiht, die zuweilen die Form umgrenzter, lokalen Tumoren ähnlicher Vergrößerungen, nämlich einer umgrenzten Talghyperplasie an der Stirn, annimmt;
2) Demodexverseuchung der Follikel mit daraus folgender Follikulitis bzw. perifollikularem Erythem und Abschuppung;
3) Verhornungen der Folikeln, was zu auffallenden Poren und zum Behalt feiner Haare und von Verhornung führt (follikulare Hyperkeratose) sowie zum Behalt von mitesserartigen follikularen Pfropfen (Trichostasis spinulosa), insbesondere an der Nase, an den Wangen, den Schläfen und an den Nackenpartien des Halses;
4) Talgaustritt aus den Folikeln, deren Wände durch dichten Wuchs von hefeartigen Pilzen der Spezies Pityrosporon und insbesondere der anaeroben P. acnes aufgeweicht wurden, was Pickeln und Pusteln erzeugt. anders als bei Akne, rühren diese nicht von aufgebrochenene Mitessern her. Diese Reaktion ist eine Follikulitis auf Grund des Talgaustrittes;
5) Erröten und Rötung, verbunden mit erweiterten Gefäßen, was der Rosazea ähnlich ist und mit empfindlicher, stechender und brennender Haut einhergeht,
6) Abschuppen und Rötung entlang den Seiten der Nase und der Wangen, auch der Augenbrauen, ähnlich und verwandt der seborrrhoeischen Dermatitis jüngerer Personen;
7) Flache, braun pigmentierte keratotische Läsionen von der Art der seborrhoeischen Keratose;
8) Rauhe, schuppende Läsionen von der Art der Aktino-Keratose;
9) schuppige, flockige, schorfartige Zustände der Kopfhaut;
10) Feine Falten, die durch Trockenheit bzw. Verlust an Feuchtigekeit aus der gealterten Haut hervorgerufen werden; und
11) beschleunigter Haarausfall auf Grund einer seborrhoeischen Dermatitis und vielleicht anderer subklinischer Entzündungskomponenten der gemusterten Kahlheit bei Männern und Frauen (androgene familiäre Alopezie).
Die ungewöhnlichen niedrigen Dosen, die vorzugsweise in Kapselform verabreicht werden, liegen im Bereiche von etwa 1 bis 5 mg täglich oder jeden zweiten Tag, und selbst niedrigere Dosen sind zur Aufrechterhaltung der Therapie möglich. Obwohl 1 oder 2 mg täglich unterhalb des teratogenen Spiegels liegen mag, sollte die Behandlung von Frauen auf Frauen nach der Menopause und solche beschränkt werden, die kein Kind tragen (d.h. gebärfähige Frauen darf dieses Medikament nicht gegeben werden). Männer in einem Alter über 50 Jahre sind für die Behandlung auswählbar.

Detaillierte Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen

Bei der Ausübung der vorliegenden Erfindung wird eine therapeutisch wirksame, aber niedrige Dosis an 13-cis-Retinsäure oral verabreicht, was im wesentlichen alle nachteiligen Nebenwirkungen der Hypervitaminose A vermeidet, die durch höhere, herkömmliche therapeutische Dosen der cis-Retinsäure bei schwerer Akne und chronischen Dermatosen hervorgerufen werden. Die wirksamen Dosen nach der vorliegenden Erfvindung betragen ein Zehntel bis ein Zwanzigstel oder noch weniger der Dosierungen bei Behandlungen nach dem Stande der Technik. Obwohl herkömmliche Dosen an Isotretinoin in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht vorgeschrieben werden, sind die Dosen nach der vorliegenden Erfindung so gering, daß es unerheblich ist, das Körpergewicht zu berücksichtigen.
Es wurde überraschend gefunden, daß Dosierungen von täglich etwa 5 mg oder weniger, und so niedrig wie 1 oder 2 mg täglich oder jeden zweiten Tag wirksam sind, während sie die geringste Gefahr an Toxizität und Teratogenität schaffen.
Isotretinoin ist im Handel erhältlich und wird von den Roche Laboratories unter dem Warenzeichen "ACCUTANE" verkauft. Während es normalerweise eine ölige Suspension ist, kann es zweckmäßig in Kapselform verabreicht werden, die die erforderliche tägliche oder eine weniger häufige Dosis enthält. Die orale Dosierungsform kann überdies pharmazeutisch zulässige Verdünnungsmittel, Geschmacksmittel, Schmiermittel und andere geeignete Exzipienzien einschließen, die in der Technik einschlägig sind. Beispielsweise umfassen geeignete Verdünnungsmittel zum Einschlusse in gefüllte Kapseln Laktose, Mannitol, Kalziumkarbonat und Magnesiumkarbonat, sind aber nicht darauf beschränkt. Andere Formen der oralen Verabreichung werden Durchschnittsfachleuten der Technik geläufig sein.
Obwohl bei den niedrigen Dosen nach der vorliegenden Erfindung keine anzeichen einer Toxisität oder Teratogenität gefunden worden sind. sollte die Behandlungskur mit niedrigen Dosen nach der vorliegenden Erfindung auf ältere Frauen jenseits der Gebärfähigkeit und ohne Ovulation, hauptsächlich in der Postmenopause, auf ovariektomierte oder nach einer Tubenligatur beschränkt werden, um jede mögliche Teratogenität zu vermeiden. Bei älteren Männern kann die Behandlung ohne Einschränkung angewandt werden. Somit muß die Behandlung über lange Zeiträume, wie sechs Monate bis zwei Jahre, und vorzugsweise ohne Absetzen fortgesetzt werden, um die therapeutischen Wirkungen nach der vorliegenden Erfindung aufrechtzuerhalten, d.h. es sollte ein Programm der Aufrechterhaltungstherapie angewandt werden, da im allgemeinen bei so niedrigen Dosen keine bedeutenden Restwirkungen auftreten. Die Aufrechterhaltungsdosen nach dem Erreichen eines therapeutisch günstigen Effektes können 1 bis 2,5 mg oder sogar weniger über zwei oder drei Male pro Woche betragen.
Die orale Verabreichung von Isotretinoin nach der vorliegenden Erfindung kann mit anderen Therapien kombiniert werden, wie lokaler Retinsäure in geringer Stärke für noch größere Wirkungen beim Behandeln oder verringern von Komplikationen einer lichtgealtertern Haut. Während Retinsäure viele Patienten reizt, wenn sie lokal angewendet wird, wird die orale Verabreichung von Isotretinoin sehr gut vertragen. Lokales Tretinoin macht Rosazea und seborrhoeische Dermatitis schlechter. Ein weiterer Vorteil von oralem Isotretinoin liegt darin, daß lokale Retinsäure keine merkliche Wirkung auf vergrößerte Talgdrüsen ausübt. Viele der Indikationen für orale cis-Retinsäure in niedriger Dosis sind von lokalem Tretinoin verschieden.
Mehr als einhundert (100) Frauen und Männer wurden erfindungsgemäß mit oraler cis-Retinsäure bei Dosen von 2,5 bis 5 mg täglich über Zeiträume behandelt, die von sechs (6) Monaten bis zu zwei (2) Jahren reichten. Selbst geringere Dosen wurden bei anderen Patienten wirkungsvoll angewandt. Die erhaltenen Ergebnisse erfolgten mit geringerer Geschwindigkeit, aber nach vier (4) bis sechs (6) Monaten waren die Resultate etwa gleichwertig denen ähnlicher Patienten, die mit 40 mg cis-Retinsäure täglich behandelt worden waren. Die folgenden Ergebnisse wurden mit diesen niedrigen Dosen für die angegebenen Störungen erhalten, die hauptsächlich entzündliche Störungen älterer Personen waren:

(a) Rosazeaartige Dermatitis

Die Rosazea oder ein ihr ähnlicher Zustand vermehrt sich mit dem Alter und ist bei Frauen und Männern über 50 ziemlich gängig. Die klinischen Anzeichen und Symptome umfassen: Röte, Schuppigkeit, Pickeln bzw. Pusteln, "empfindliche" Haut (die von Duftstoffen, Seifen, Adstringenzien etc. sticht und brennt), vergrößerte Gefäße (Telangiektasie), zuweilen mit einer Vergrößerung der Nase (Rhinophym). Geringere Ausbildungen werden von den Ärzten für gewöhnlich übersehen. Die Patienten erröten bei unstabilen vaskulären System häufig. Das Erröten kann durch Hitze, Kälte, Wind, Erregungen, Wein, alkoholische Spirituosen verschiedener Sorte, heiße Getränke, Gewürze etc. hervorgerufen werden. Wenn man danach sucht, kann häufig Lichtscheuheit bei einer Augenlid- und einer Bindehautentzündung gefunden werden. Viele Patienten gehen mit ihrer "Problem"-Haut von Doktor zu Doktor, die nach ihrer Geechichte und der Untersuchung strenggenommen als Rosazea, ein variables Syndrom, klassifiziert werden kann.
Lokale Retinsäure verschlimmert die Rosazea wegen ihres Reizeffektes und kann für diese Indikation nicht eingesetzt werden. Cis-Retinsäure in niedriger Dosis mildert all diese Erscheinungen, nämlich die Augenprobleme, die Pickel, die Rötung und das Erröten, die ungewöhnliche Empfindlichkeit auf Chemikalien und Sonnenlicht. Dies ist ein sehr starker Hinweis auf ein Problem, das selbst von Spezialisten nicht richtig diagnostiziert bzw. erkannt wurde. Erweiterte Gefäße, die kosmetisch lästig sind, werden weniger auffällig.

(b) Vergrößerte Talgdrüsen

Eine Hyperplasie der Talgdrüsen erfolgt in verschiedener Form einschließlich der folgenden: (1) umschriebene Talghyperplasie and er Stirn und (2) weiß-gelbliche kleine Knötchen, oft in einer linearen Reihe, an Nacken und Gesicht, insbesondere bei lichtgeschädigter Haut (sonenannte getupfte Haut-Erythrosis interfollicularis colli). Eine Talghyperplasie vergröbert die Gesichtshaut und macht ihre Oberfläche bucklig. Eine der dramatischesten Wirkungen von cis-Retinsäure in oraler Form, die durch ein anderes Retinoid lokal nicht zu erhalten ist, ist die Schrumpfung der Talgdrüse. Die erweiterten Drüsen bei älteren Personen sondern nicht mehr Talg ab; Fettigkeit ist nicht das Problem. Es ist ihre Größe, die ästhetisch ungefällig und unattraktiv ist. Cis-Retinsäure in geringer Dosis gemäß der vorliegenden Erfindung vermindert die Größe von erweiterten Drüsen, was von einer großen begleitet ist. Die Talgdrüsen des Gesichtes und am Halse mehmen innerhalb von etwa zwei Monaten ihre normale Größe an und entwickeln sich zurück. Auch gutartige Talgauswüchse (umschriebene Hyperplasie) an der Stirne verschwinden.

(c) Eliminierung von Demodex

Demodex folliculorum ist eine Milbe, die die Gesichtsfollikel älterer Personen stark besiedelt. Die klinischen Anzeichen sind oft subtil und bleiben von den meisten Ärsten, einschließlich Dermatologen, unentdeckt. Gewöhnlich findet wenig mehr als Abschuppung und eine follikulare Verdickung statt, einige perifollikulare Erytheme und kleine Pickel, verbunden mit empfindlicher Haut. Die Histologie zeigt stets eine perifollikulare Entzündung und die Talgfollikel voll von Milben. Unweeigerlich bringt die Anwendung von Seifen, Parfums, Adstringenzien, Alkoholen, milden Säuren (z.B. Milchsäure) auf Grund der sub-klinischen Entzzuundungsreaktion ein starkes Stechen mit sich. Eine Demodexverseuchung ist sehr häufig, wird selten diagnostiziert, ist aber eine bedeutende Quelle für Beschwerden und trägt zu einem gröberen Aussehen bei. Sie kann mit kleinen Pickeln oder Pusteln einhergehen. Kurz, wenndie Demodex zahlreich sind, was typisch bei sonnengeschädigter Haut ist, so ergibt dies eine sub-klinische Erkrankung.
Demodex nährt sich vom Talg. Sie verschwindet wegen des Entzuges an lipoiden Nährstoffen nach einer Behandlung mit cis-Retinsäure. Da sie keine Atrophie der Talgdrüsen bewirkt, hat lokale Retinsäure keine Wirkung auf Demodexbefall.

(d) Eliminierung ansässiger Bakterien und Hefen

Propionibakterien sind fettabhängige Organismen, welche verschwinden, wenn die Talgsekretion verringert wird. Sie produzieren eine Anzahl von Enzymen und Produkten, die der Haut potentiell schädlich sind, nämlich Lipasen, Proteasen und Mitesser hervorrufende Substanzen, die innerhalb der Follikel hornartige Auswirkungen hervorrufen (Pseudo-Mitesser). All dies trägt zu einem schlechten Teint der Haut und zu einer schlechten Toleranz gegenüber Reizmitteln bei.
Die Spezies Pityrosporon sind follikulare Hefen, die eine Follikulitis auslösen sowie ein Aufweichen der Follikelwand. Sie verursachen auch Mitesser und tragen zur follikularen Hyperkeratose bei. Sie sind ebenfalls lipophile Organismen, welche verschwinden, wen die Zufuhr an Talg vermindert wird.
Eine orale Therapie mit cis-Retinsäure führt zu einer follikularen Reinigung unter Austritt der angesammelten Hornsubstanz. Diese Eliminierung des hornigen Materiales und der Flaumhaare verbessert auch das Aussehen, da die Follikelöffmungen kleiner werden und nicht durch angesammeltre Produkte aufgebläht sind. Ein Ergebnis der Eliminierung des Follikelinhaltes zusammen mit der Schrumpfung der Talgdrüsen liegt darin, daß die Population von P. acnes, P. ovales und Demodex verblüffend abnimmt. Die Empfindlichkeit gegen äußere Reize geht zurück und die Haut kehrt zu ihrem normaleren Zustand zurück. Vor der Behandlung erzeugt ein Abtupfen der Wange mit 10%-iger Milchsäure bei vielen Individuen ein starkes Stechen. Nach der Behandlung fehlt das Stechen oder ist nur leicht.

(e) Aktino-Rhinophym

Das klassische Rhinophym ist eine ungleichmäßige Vergrößerung der Nase auf Grund erhöhter Ablagerung von Collagen und einer Erweiterung der Talgdrüsen, für gewöhnlich ein Endstadium der chronischen Rosazea. Die letztere kann ein riesiges Ausmaß mit einem knorrigen Aussehen der Nase erreichen.
Oral verabreichte cis-Retinsäure vermindert in starkem Maße das Volumen des Nasengewebes bei diesem Zustande. Wir haben auch eine nicht mit der Rosazea verbundene Variante festgestellt, die wir Aktino-Rhinophym genannt haben. Die Nase wird chronisch gerötet, mit großen, eingedrückten Poren, eine veränderlich vergrößert unebene Oberfläche, was mit Fettigkeit einhergeht. Es mit ziemlich häufig bei Männern mit lichtgeschädigter Haut. Orale cis-Retinsäure in niedriger Dosis verkleinert die Erweiterung der Nase, bei einer deutlichen Verbesserung der Oberflächenbeschaffenheit. Auch das klassische Rhinophym spricht in wesentlichen Grade an.

(f) Hyperkeratose und abnormales Epithelwachstum

Die Hornschicht wird bei der gealterten Haut lokal verdickt und betont die Trockenheit und Schuppigkeit. Die Oberfläche wird rauh, spröde und schuppig. Orale cis-Retinsäure nach der Erfindung verdünnt die verhorte Schicht und eliminiert die verhornten Schuppen. Daher wird die Oberfläche sehr viel glatter. Eine beginnende seborrhoeische Keratose (gutartige Tumore) werden weniger offensichtlich.

(g) Epidermale Atrophie

Die nachwachsende Epidermis wird beim älteren Individuum dünn; die Zellen werden kleiner und etwas wirr. Cis-Retinsäure in geringen Dosen verursacht ein Stärkerwerden der Epidermis mit größeren, eher normal aussehenden Epidermiszellen. Eine normalere, dickere Epidermis trägt zu einer besser beschaffenen Haut mit größerer Fülle bei. Diese besonderen Auswirkungen sind wie jene der lokalen Retinsäure, jedoch langsamer und von geringerer Größe. Es erfolgt eine Akanthose (Stärkerwerden der Epidermis), eine Rückkehr zu normalen Mustern, eine Korrektur des Dysplasie, Atypie etc. Dies führt zu glatterer, schönerer Haut. Eine Hemmung der Tumorförderung ist wahrscheinlich, wurde aber nicht bewiesen. Wir haben beobachtet, daß "Reflexe" einer sub-klinischen Aktino-Keratose (präneoplastisches Wachstum) aufgelöst werden kann.

(h) Folikulare Pickel und Pustel

Diese sind nicht Akne, sondern akneartige Läsionen. Diese sind verstreute Pickel, die ein Ergebnis von Demodex, von Bakterien (ziehe oben) oder von Kosmetika, Seifen etc. sein können. Wir beziehen uns nicht auch auf von der Sonne ausgelöste Mitesser, obwohl diese ebenfalls vermindert werden. Diese sind entzündliche follikulare Läsionen verschiedenen Ursprungs. Mit einer oralen Behandlung mit cis-Retinsäure gemäß der Erfindung verschwinden sie in 2-3 Monaten zur großen Zufriedenheit des Anwenders.

(i) Seborrhoartige Dermatitis

Diese Dermatitis ist bei älteren Personen sehr allgemein, insbesondere bei Männern. Dies ist ein entzündlicher Zustand, der durch niedrige Dosen oraler cis-Retinsäure beseitigt wird. Die Schuppigkeit und Rötung geht zurück.
Wie in der Technik bekannt ist, führt eine orale Therapie mit cis-Retinsäure zu einer profunden Unterdrückung der Talgproduktion auf Grund einer Atrophie der Talgdrüsen, eine Wirkung, die mit lokaler Retinsäure nicht zu erhalten ist. Messungen der Talgproduktion nach 6 Monaten der Behandlung zeigen eine Verminderung von 45 bis 65% bei allen Patienten. Die Schrumpfung der Talgdrüsen ist nach dem Aufhören der Anwendung des Medikamentes reversibel. Überdies hat die orale cis-Retinsäure einen entzündungshemmenden Effekt, der eine chronische Dermatitis mildert.

(j) Gesichtslinien und Falten

In der dermatologischen Literatur wird nicht erkannt, daß feinere Veränderungen der Beschaffenheit des Gesichtes, des Teints, der Abschuppung etc. der oralen cis-Retinsäure bei irgendeiner Dosis zugänglich sind. Tatsächlich haben Behandlungen verschiedener Hautstörungen nach dem Stande der Technik mit hohen Dosen oraler cis-Retinsäure auf Grund einer übermäßigen Abschuppung und Austrocknung zu einer Verschlechterung des Aussehens und der ästhetischen Eigenschaft der Haut geführt.
Bei der erfindungsgemäßen oralen Behandlung mit 13- cis-Retinsäure wurde in unerwarteter Weise ein Auslöschung feiner Falten beobachtet. Wenn auch die Anmelder nicht an irgend - eine spezielle Theorie gebunden sein möchten, wird doch angenommen, daß diese Behandlung zu einem Festsetzen oder zu einer Ablagerung von Glykocollagen oder Glykoprotein in der Epidermis und/oder möglicherweise zu einer Rehydrierung der hornigen Schicht führt. Dies scheint ein anderer Mechanismus zu sein, als das Auslöschen von Linien und Falten mit lokalen Behandlungen mit Retinsäure.
Zusammenfassend führt die erfindungsgemäße orale Therapie mit cis-Retinsäure in niedrigen Dosen zu den folgenden Verbesserungen an der Haut:
1) Verbesserte Beschaffenheit der Haut;
2) Verminderte Flecken - gleichmäßigere Pigmentierung;
3) Eliminierung angesammelter Hautprodukte in den Follikeln, nämlich Haare und Hornmaterial;
4) Kontrolle über follikulare Pusteln und Pickeln;
5) Schrumpfung der Talgdrüsen mit Verschwinden von "getupftem Hals", knotiger Haut und Hyperplasie der Talgdrüsen;
6) Verminderung der Fettigkeit der Gesichtshaut bei Personen mit übermäßiger Fettabsonderung (Seborrhoe) zu einem angenehmen, normalen Aussehen der Haut;
7) Reduktion der Nasenverformung bei Aktino-Rhinophym;
8) Hemmung der Aktino-Keratose;
9) Verbesserter Turgor und Elastizität der Haut;
10) Eliminierung der Anzeichen der seborrhoeischen Dermatitis, einem allgemeinen Hautzustand; und
11) Verminderung der Mikrobenpopulation von Bakterien und Pilzen zusammen mit Demodex folliculorum.
Abgesehen den oben beschriebenen positiven Vorteilen der oralen Therapie mit cis-Retinsäure, zeigen Laborstudien bei der vorliegenden Erfindung keine von denjenigen abnormalitäten, die gemeinhin mit den höheren, für die Behandlung von Akne angewandten Dosen (40 bis 80 mg) verbunden sind. Insbesondere blieben die folgenden Werte bei allen Personen normal: Triglyzeride, Cholesterol, Leberenzyme, SGOT und SGPT. Diese sind bei Patienten, die 80 mg täglich erhalten, um ein Drittel erhöht. Dies verbesseryt die Sicherheit in hohem Maße und schaltet Proleme bei Patienten mit persönlichen oder in der Familie liegenden Geschichte von Herzkrankheiten, Fettleibigkeit, Hypercholesterämie etc. aus.
Nachteilige Schleimhautreaktionen sind bei Dosen von 40 bis 80 mg sehr allgemein. Diese umfassen trockene Augen, Mund und Nase, Lippenentzündung, Juckreiz und rote, schuppige Haut. All dieses fehlt, so daß eine genaue Überwachung durch Klinik- und Labortests unnötig sind.
Die labormäßige Beschäftigung mit diesen Patienten enthüllt keinerlei Veränderungen in der Blut- oder Harnchemie. Die SMA 12's blieben innerhalb der normalen Grenzen. Es wurden trotz sorgfältiger Überwachung nach Anzeichen einer Hypervitaminose A keine nachteiligen Wirkungen angetroffen. Man stieß auf keine Art von Toxizität, und es wird angenommen, daß die erfindungsgemäßen Dosen auch unterhalb der teratogenen Dosis liegen.
Eine quantitative Bakteriologie zeigt eine scharfe Verminderung an anaeroben Bakterien, hauptsächlich von P. acnes, zusammen mit einem praktischen Verschwinden von hefeartigen Pilzen (P. species). Der letztere Pilz trägt zur seborrhoeartiger Dermatitis bei älteren Personen bei. Eine Cyanocrylat-Biopsie der Oberfläche zeigte eine Eliminierung der Milbe Demotex folliculorum.
Die vorliegende Erfindung kann auf andere spezielle Weisen ausgeführt werden, ohne von der Idee bzw. den wesentlichen Merkmalen derselben abzuweichen, und demgemäß wird eher auf die beigefügten Patentansprüche als auf die Beschreibung verwiesen, welche den Rahmen der Erfindung angeben.

Claims

1. Verwendung von 13-cis-Retinsäure für die Herstellung eines Medikamentes in oraler Dosierungsform enthaltend 1 bis 5 mg 13- cis-Retinsäure zur Verabreichung an Frauen jenzeits des Gebäralters und Männer über 50 Jahren einmal täglich oder einmal jeden zweiten Tag zur Verzögerung und Rückbildung verschiedener altersbedingter un mit dem Alter verbundener Störungen der Haut bei älteren Menschen, wobei diese Störungen aus einer Kombination von Zuständen von Talgdrüsenhyperplasie, erweiterten Talgdrüsenfollikeln, aktinischem Rhinophym, Hyperkeratose, seborrhoisch-ähnlicher Dermatitis der älteren Menschen, Demodexbefall von Follikeln, Rosazea-ähnlicher Rötung und Schwellung, Epidermal-Atrophie, feine Linien und Fältchen infolge von Altern durch Lichteinwirkung, beschleunigtem Haarausfall infolge von Dermatitis oder Entündung verbunden mit androgenetischer Alopezie und durch Pityrosporon-Hefen hervorgerufener Follikulitis ausgewählt sind.

2. Verwendung von 13-cis-Retinsäure gemäß Anspruch 1, wobei die therepeutisch wirksame Menge weniger als 2,5 mg täglich beträgt.

3. Verwendung von 13-cis-Retinsäure gemäß Anspruch 1, wobei die therepeutisch wirksame Menge 1 bis 2 mg täglich oder jeden zweiten Tag beträgt.

4. Verwendung von 13-cis-Retinsäure gemäß Anspruch 1, wobei die therapeutisch wirksame Menge auf eine Erhaltungsdosis von 1 bis 5 mg zwei- oder dreimal pro Woche nach Erlangung eines therapeutischen Erfolges reduziert ist.

5. Verwendung von 13-cis-Retinsäure gemäß Anspruch 1, wobei die orale Verabreichung in Kapselform erfolgt.