JP2606711B2 - 日光で損傷されたヒトの皮膚のレチノイドによる治療方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はレチノイドを用いての皮膚の老化作用を遅ら
せ及び皮膚、特にヒトの顔の皮膚の質を全体的に向上さ
せる方法に関する。

発明の背景 コーカサス人は、幼時に多量の日光暴露を受けた場
合、成人になつて次の肉眼的皮膚変化を示す：しわにな
る、革のようになる、焼け、たるみ、ざらざらになる、
乾燥状態、斑点形成（過色素沈着）及び種々の前癌性の
（premalignant）増殖（growth）（準臨床的であること
がよくある）。これらの変化はすぐに日やけしかつあま
り褐色にならない皮膚が淡色の人に最も顕著である。日
光の有害な作用は累積し、経時的に増大し、しばしば
「光老化」と呼ばれる。皮膚の解剖学的退化は初老にお
いて最も進むが、過度の日光暴露の破壊的作用は20代よ
りすでに明白である。表皮及び真皮の重大な顕微鏡的変
化は、これらが臨床上目に見えるようになる何十年も前
に起きる。しわ、焼け、革のようになる、弾力性の損失
は非常におそい変化である。

レチノイド（例えば、ビタミンＡ及びその誘導体）は
広いスペクトルの生物学的活性を有することが知られて
いる物質である。より詳細には、これらの物質は細胞の
成長、分化及び増殖に影響を与える。レチノイドは、細
胞が外胚葉、内胚葉由来のものであるか或は中胚葉由来
のものであるかどうか；細胞が上皮、線維芽細胞である
か或は間葉であるかどうか；或は細胞が腫性、前新生物
であるか或は非腫瘍性であるかどうかの多くのタイプの
細胞の分化、維持及び増殖に影響を与える。現時点で、
レチノイドはひどい嚢腫性痙瘡、乾癬及びその他の角質
形成障害の治療における臨床上の使用効果がわかつてい
る。レチノイドの可能性ある使用は癌の予防及び治療に
おいて調査されている。レチノイド治療における発達の
レビユーについては、ポーソン、ビー。エー。（Pawso
n、B.A.）等の「レチノイズアトザスレツシユオール
ド；ゼアバイオロジカルシグニフイカンスアンドセラピ
ユーチツクポテンシアル」、ジカーナルオブメデイシナ
ルケミストリー25:1269−1277頁（1982年）参照。

研究及び臨床医学における現在のレチノイドの事情
は、ジユネーブで開催されたシンポジウムの刊行物：ジ
エイ．エツチ。ソーラト（J.H.Saurat）、エデイター、
「レチノイズ：ニユートレンズインリサーチアンドセラ
ピー」カーガーパブリツシングカンパニー（1985年）に
見出すことができる。

本出願人の米国特許3,729,568号に記載されているよ
うに、ある種のレチノイド、特にビタミンＡ酸を痙瘡の
治療に局部使用することは知られている。トーマス、ジ
エイ．アール．（Thomas,J.R.）等、「ザセラピユーチ
ツクユーシズオブトピカルビタミンエーアシリド」、ジ
カーナルオブアメリカンアカデミーオブダーマトロジ
ー、4:505−516頁（1981年）がレビユーしたビタミンＡ
酸のその他の知られた局部使用は、痙瘡の治療に加え
て、老人性面皮包、面皮包母班（nevus comedonieu
s）、一次のいぼ状母班、足底イボ、偽毛嚢炎（pseudof
olliculitis）、角質棘細胞腫、四肢の太陽角化症、線
維症、手掌足底角化症、ダリエー病、魚鱗癬、乾癬、黒
色棘細胞症、扁平苔癬、伝染性軟属腫、反応性穿孔膠原
症、黒皮症、角膜上皮剥脱、地図状舌、フオツクス・フ
オアダイス病、皮膚転移性黒腫及びケロイド又は肥厚性
瘢痕の治療を含んでいる。

レチノイドは表面細胞の超微細構造性及び増殖性に影
響を与えることが考えられる。しかし、これら従来技術
のビタミンＡ酸の使用は、正常の劣化している或は光老
化している皮膚の長期の治療と反対に、特殊な状態の迅
速な治療効果、例えば面皮包の除去を得るために、相対
的に高い濃度のレチノイン酸（すなわち、かなりの刺激
及びしばしば剥離を引き起こす程）を適用する短期間の
治療を包むのが普通であつた。

本出願人の米国特許4,603,146号は日光で損傷された
ヒトの皮膚を、本質的に皮膚に刺激にならないような量
の緩和性ビヒクル中のビタミンＡ酸で局部的に治療する
方法を開示している。この治療は、皮膚のコラーゲン繊
維の損失、弾性繊維の異常な変化、小血管の劣化、表皮
萎縮及び異常な上皮増殖の形成を遅延及び逆転させるこ
とによつて、皮膚、特にヒトの顔の皮膚に実質的に堅
さ、トルゴール、弾性を回復及び維持させる。

発明の要約 本発明は皮膚の露出された（日光損傷された）面、特
に顔の老化変化を抑えかつ予防する際に本明細書中以降
に規定する通りの他のレチノイドを用いることに関す
る。特に、本発明の方法は、中でも表皮の薄化及び異常
分化による皮膚の光老化作用を遅延させる。本発明は、
総括的には、維持治療のプログラムにおいて、緩和性ビ
ヒクル中に有効量のレチノイドを含む組成物を皮膚の表
面に局部的に適用し、それで皮膚が治療中に実質的に堅
さ、トルゴール及び弾性を回復し及び維持し、中のレチ
ノイドの組成及び量は適用について刺激性以下（sub−i
rritating）の投与量を付与するように選ぶことを含む
日光損傷を受けたヒトの皮膚におけるコラーゲン繊維の
損失、弾性繊維の異常な変化、小血管の劣化及び異常な
上皮増殖の形成を遅延させ及び逆にさせる方法に関す
る。

より詳細には、発明は維持治療のプログラムにおいて
皮膚の表面に有効量のレチノイドを局部適用し、それで
上皮新生物（基底及び鱗状細胞癌）及びプレニユープラ
スチツク（preneuplastic）増殖（光線性角化症）を実
質的に防止する。また、皮膚は治療中に堅さ、トルゴー
ル及び弾性を有意に回復し及び維持する。微細なしわを
消滅させることは重要な臨床効果である。通常、維持治
療は、上皮の増殖及びその他の老化変化が臨床的に現わ
れ始める成人において開始する。色素のしみ及び斑点形
成もまた軽減させる。

レチノイドは任意の非毒性の皮膚科学的に容認し得る
ビヒクル、好ましくは、非揮発性の緩和性或は潤滑性ビ
ヒクル中、皮膚の刺激を引き起こす程でない量及び頻度
で皮膚に適用するのがよい。濃度は通常低いが、適用す
るレチノイドの相対的強さに応じて適当に変えるのがよ
い。

好ましい実施態様の詳細な説明 本発明の目的は、老化変化（日光損傷）が臨床的に初
めに明らかとなる若い成人において開始してレチノイド
を局部適用することによつて皮膚の老化変化を緩和し及
び遅延させることである。所定の解剖学的変化を直しか
つ少くとも部分的に逆転させ、皮膚の外観の向上を伴う
ことができる。

発明は２つのゴールを達成する。第１は、時の経過に
より損傷が進行しかつ悪化するのを防ぐ予防効果。第２
に、種々の異常を皮膚の構造及び機能がより若い（未損
傷の）皮膚の特性を得る程度にまで直しかつ変える。

老化に伴う構造変化 ヒトの皮膚の老化作用の内の多くは何年もの期間にわ
たつて集結し及び若い成人以前には組織学的に検出し得
るだけの下層構造変化の結果であるが、これらの変化及
び作用は若い成人、すなわち約20〜30歳の者に臨床的に
現われ始め、通常およそ中年、すなわち約35〜45歳で明
らかであり、その後、特に日光に過度に露出される者に
おいて増々明白になりかつ著しくなる。一層明白な老化
作用についてはすでに上述し、各々は皮膚の１つ又はそ
れ以上の下層構造変化に関連している。例えば、しみ
（blotchiness）又は斑点形成（過色素沈着）は、表皮
の基底細胞中にメラニンが蓄積することによる。このこ
とは、細胞の再生産が年齢と共に極めておそくなり、周
辺の色素生成メラノサイトからメラニンを受け入れるの
にずつと長い時間をかからせる。基底細胞の増殖を刺激
することによつて、顔料保持を防止する。

明らかな皮膚の美容上の改良に加えて、それ程明白で
はないが、その他の一層重要な変化が多数あり、これら
は感覚力の損失、低下した創傷治癒、低下した血液流量
及び皮膚の厚みの減小を含む。一層年配の人達の痛みに
対する感度は低下し、かつ応答時間は長くなる。こうし
て、刺激又は負傷による痛みが若い人達と同じ程早く或
は同じ程度には感ぜられず、その結果、外面的には小さ
いがひどくなるおそれのある負傷に耐えることができ、
個人が負傷に気がつかないうちにひどい損傷が起きてい
たということになる。

年配の人達の皮膚の表面温度は若い人達の皮膚温度よ
りも低く、そのため年配の人達は寒く感ずることがよく
ある。これが、初老の人達がサンベルト（sunbelt）に
引つ込む１つの理由である。解剖学上、小血管の大きな
損失があり、そのため生理学上、皮膚を通る血液の流れ
は極めて減少される。皮膚は血の気がうせかつ冷たくな
る。その上、血液供給の減少は、刺激剤や毒素を皮膚組
織から除く速度を低下させる。毒性薬剤の危険な蓄積が
生じ得る。

なお更に、年配の人達の皮膚は、表皮及び真皮の両方
が年齢と共に薄くなり及び繊維質マトリツクスが構造上
劣るようになるので、若い人達の皮膚よりも裂けやす
い。その結果、下層の器官を保護するかさが少くなり、
従つてひどい負傷の危険性が高くなる。その上、傷又は
負傷を受けた場合、傷の治癒は年配の人達ではずつとお
そい。

上記の肉眼的皮膚作用の根本的な原因については、以
下の老化が進むにつれての表皮及び真皮の特異的変化に
ついての検討から容易に理解することができる。

1. 表皮 年齢及び人の日光（光老）及びその他の環境傷害への
暴露が増大すると、細胞の分裂速度はおそくなる（再生
能力が低下する）。細胞は寸法、形及び染色性における
著しい不規則を示し、下から上への規則正しさ（極性
（polarity））を失う。表皮の厚みが減少する（萎
縮）。水の損失及び化学薬品の侵入に対して遮断層とな
る角質層は、細胞が個々の細胞としての代りに大きな群
又は集りで剥離（剥皮）することによつて異常になり、
結果としてざらざら、ぼろぼろ及び乾燥状態に至る。生
上皮細胞が角化した死細胞になつて表面で剥皮されると
いう規則正しい変換を失う、すなわち、分化を損じる。
異常な分化は異常な上皮の増殖又は腫瘍の数多くの病巣
となり、これらの内の最もよくあるものは光線性角化症
である。何年もの後に、これらは基底細胞と呼ばれる真
性皮膚癌及び扁平細胞癌に変化し得る。また、色素生成
細胞（メラノサイト）も変質されて、扁平な、色の黒い
増殖（黒色腫黒子）を形成し、これは進行して悪性黒色
腫になり得る。これらの前癌性増殖を作り上げる細胞は
レチノイドを局部適用することによつて排除される。

2. 真皮 真皮の線維を作る細胞は、通常、日光損傷された顔の
皮膚では、年齢の増加と共に小さくかつ少くなる。コラ
ーゲン線維が大きく失われて、皮膚のゆるみ及び伸長容
易性に至る。弾力性線維が異常になり、そのため皮膚は
伸長された後に迅速に回復することがない。線維質成分
は95％がコラーゲンである皮膚の体積（バルク）の90％
より多くを構成しているので、これらの線維、特にコラ
ーゲンの退下は、主にしわ、弛緩及び弾力性の損失の原
因となる。

小血管は薄壁になり、削られ、しばしば破裂されるよ
うになる。それにより、血管の供給は危くされるように
なる。

本発明によるレチノイドの有益な作用 （ａ）表皮細胞の増殖活性を増大させる これは表皮を肥厚させることになり、萎縮を直す。細
胞の再生を速め、そのため細胞はより若い皮膚を象徴す
る速度で分裂する。発明に従つてレチノイドで治療する
ことにより、表皮の皮膚の厚みを倍加することができ
る。また、細胞の増殖を刺激することは、傷の治癒を一
層早めることになる。種々の年齢の人の皮膚について疱
疹（blister）を生じさせかつルーフを削除した実験を
行つた。治癒は若い人達の場合には２〜３週間で行われ
るが、年配の人達ではずつと長くかかる。疱疹を生じさ
せる前にレチノイドトレチノイン、ビタミンＡ酸或は全
−トランスレチノイン酸を適用することにより、治癒時
間を半減させる。

（ｂ）分化の異常の矯正 レチノイドは上皮組織の生理的な挙動を調節しかつ制
御してその安定性及び統合性を確実にする。レチノイド
は分化の異常を直しかつ正常にする。日光損傷を受けた
皮膚では、数多くの異常増殖の病巣や不規則で異常な表
皮の節を直し、逆転させ又は排除する。現われる増殖は
少くなり、かつ癌への進行を停止させる。表皮を正常に
することにより一層滑らかで、乾燥及びざらざらの少い
皮膚を生ずる、というのは細胞を一層迅速に生成するだ
けでなく剥皮が集団又は薄片よりもむしろ個々の細胞に
よつて起き、こうして皮膚の局所状態（tepography）を
改善するからである。その上、レチノイドは過色素沈着
のしみや斑点を減少させ、日光損傷された皮膚の斑点形
成された外観を除く。

（ｃ）線維芽細胞の代謝を増大させる 線維芽細胞は真皮の線維を合成し、新しいコラーゲン
が下に置かれて皮膚の物理学的基礎を強化する。線維芽
細胞はまた、繊維の間に存在する間質物質を作つてこれ
らが互いにすれちがいにすべるようにさせる。酸性ムコ
多糖類として知られている間質物質は、また、皮膚のト
ルゴールや弾力の原因にもなる。レチノイドは新しい酸
性ムコ多糖類の生成を刺激する。

よつて、レチノイドは一層正常な真皮の生成を促進す
る。この活性の故に、危くなつた組織（その例は老化真
皮である）における傷の治癒を助長しかつ促進すること
がわかつた。更に、新しいコラーゲン層の生成は損傷さ
れた皮膚を回復するだけでなく、微細なしわや線を消滅
しかつ予防することになる。

（ｄ）血管質を増大する レチノイドは血液の流れを刺激し、かつ新しい血管の
生成を促進する。老化し、日光損傷された皮膚における
血液の流れは大きく減少される。血液供給が活発になれ
ば皮膚の生理学的機能を向上させ、かつ一層生き生きと
した輝かしい外観が出る。患者が自分達の皮膚を“一層
生き生きとして”感ずるということがよくある。

レチノイン酸を上述し、請求の範囲に記載するように
使用する従来技術の治療の内のいくつかでは、皮膚にお
いて血液流量が増大することを求めていた。しかし、こ
のような短期間の治療による血液流量の増大は、単に高
濃度の酸の刺激作用によつて引き起こされる血管拡張か
ら生じ得るであろう。対照的に、本発明による刺激以下
の（subirritating）低い濃度のレチノイドは有意の血
管拡張を引き起こさない、長期間にわたつて数多くの新
しい小血管の形成が行なわれ、皮膚への機能的血液供給
を著しく増大させる。その結果、皮膚は外部損傷源に対
し一層有効に反応することができ及び次いで感染と戦う
一層正常の炎症性応答を装備することができる。増大し
た血液の供給により、皮膚は刺激剤や毒物を皮膚から一
層迅速に取り除くことが可能になる。

なお更に、本発明に従うレチノイドによる治療は、血
液の流量が増大することによつて皮膚の表面温度を約1/
2℃上昇させる。血液流量の増加により、また、痛みや
刺激に対する明瞭度が増しかつ皮膚は薬品の攻撃に対し
一層反応性になる。例えば、乾燥性及び刺激性の高い化
粧品、石鹸、香料等による実験では、若い人達が３又は
４日以内で激しい刺激を経験するのに反し、年配の人が
同じ刺激に気付くのに２〜３週間かかり得ることを示し
た。レチノイドで治療した皮膚の感覚が高められること
は年配者に早めの警告系を与え、そのためあまりに大き
な損傷を受けてやつと痛み又は刺激を感ずるということ
がない。

レチノイドは単にビタミンＡ（レチノール）及びその
誘導体、例えばビタミンＡアルデヒド（レチナール）、
ビタミンＡ酸（レチノイン酸）を含み、いわゆる天然の
レチノイドを含むものと挾く定義されてきた。しかし、
後の研究でずつと大きな化学化合物群を、それらがビタ
ミンＡ及びその誘導体に生物学的に類似することによ
り、レチノイドと呼ぶようになつた。本発明において有
用な化合物は皮膚においてビタミンＡの生物学的活性、
例えばとりわけ表皮におけるケラチノサイトの上皮細胞
分化の調節及び／又は線維増殖の刺激或は真皮における
新しいコラーゲン合成を保持する全ての天然及び／又は
合成のビタミンＡの類似体或はレチノール様化合物を含
む。よつて、本明細書中、本発明のために用いる通りの
「レチノイド」なる用語は前述の化合物のすべてを含む
ことが理解されよう。本発明において用いるのに適した
レチノイドの例を表Ｉに挙げるが、発明がそれらに限定
されないことは理解されよう。表 Ｉ 化学、一般及び／又は商業名 イソトレチノイン 13−シス−レチノイン酸 ACCTANE エトレチネート TEGISON （オール（all）−Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−
トリメチルフエニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナ
テトラエン酸エチルエステル エストレチン （オール−Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメ
チルフエニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラ
エン酸（nonateraenoic acid） モトレチニド Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−2,3,6−トリメチル
フエニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエン
アミド （E,E）−９−（2,6−ジクロロ−４−メトキシ−３−メ
チルフエニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラ
エン酸エチルエステル 7,8−ジデヒドロレチノイン酸 （E,E）−４−〔２−メチル−４−（2,6,6−トリメチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジエニ
ル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔４−メチル−６−（2,6,6−トリメチル
−１−シクロヘキセン−１−イル）−1,3,5−ヘキサト
リエニル〕安息香酸 （オール−Ｅ）−3,7−ジメチル−９−（３−チエニ
ル）−2,4,6,8−ノナテトラエン酸 （E,E,E）−３−メチル−７−（5,6,7,8−テトラヒドロ
−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−2,4,6
−オクタトリエン酸（octatrienoic acid） （Ｅ）−６−〔２−（2,6,6−トリメチル−１−シクロ
ヘキセン−１−イル）エテニル〕−２−ナフタレンカル
ボン酸 （E,E,E）−７−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラメ
チル−1H−インデン−５−イル）−３−メチル−2,4,6
−オクタトリエン酸 （Ｅ）−４−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラメチル
−1H−インデン−５−イル）−１−プロペニル〕安息香
酸 TTNPB （Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8
−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニ
ル〕安息香酸 （Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−３−メ
チル−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル）−
１−プロペニル〕安息香酸 （Ｅ）−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチ
ル−６−（１−メチル−２−フエニルエテル）ナフタレ
ン ６−（1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル
−６−ナフチル）−２−ナフタレンカルボン酸 （Ｅ）−６−〔２−〔４−（エチルスルホニル）フエニ
ル−１−メチルエテニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1,1,4,4−テトラメチルナフタレン ４−〔（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチ
ル−２−ナフタレニル）エチニル〕安息香酸 （Ｅ）−２−（1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフサ−７−ｙ−１−〔４−テトラゾル−５−
イル）フエニル〕−１−プロペン （Ｅ）−４−〔２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル
−１−プロペニル〕安息香酸 AM−80 ２−（４−カルボキシベンズアミド）−5,6,7,8−テト
ラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフタレン AM−580 ２−〔Ｎ−（４−カルボキシフエニル）カルバモイル〕
−5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチルナフ
タレン CH−55 １−〔3,5−（ジ−tert−ブチル）ベンゾイル−２−
（４−カルボキシフエニル）エテン TTNT ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）チオフエカルボン
酸 TTNF ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ベンゾ（ｂ）フランカルボン酸 TTNI ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−インドールカルボン酸 TTNN ２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−ナフチル）−６−ナフタレンカルボン酸 ｐ−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル
−２−アントラセニル）安息香酸 13−トランスレチノイン酸或は13−シスレチノイン酸の
エステル或はアミド 〔ここで、カルボン酸（−COOH）基の−OH基は−OR′或
はNR²R³で置換される（ここでR¹、R²及びR³はこれらの
エステル或はアミドを加水分解、代謝、開裂等により13
−トランスレチノイン酸或は13−シスレチノイン酸に転
化できるようなものである）〕。

レチノイドの幾何及び立体異性体もまた全て「レチノ
イド」なる用語の中に含まれる。例えば、ビタミンＡ酸
を活性成分として用いた本出願人の米国特許4,603,146
号で、具体例はトレチノイン（オール−トランスレチノ
イン酸）を使用した。しかし、本発明に従えば、イソト
レチノイン（13−シス−レチノイン酸）もまた、同等の
結果を得るのに幾分高い濃度を必要とするが、使用し得
ることがわかつた。

レチノイドはクリーム又は軟膏等の無刺激の給湿性基
剤中に通常低い濃度で配合することができるが、色の一
層黒い皮膚にはより高い濃度を用いることができる。例
えば、イソトレチノインは基剤の約0.01〜0.3重量％、
好ましくは約0.04〜0.1重量％の濃度で用いることがで
きる。

レチノイドが安定であるその他の非毒性の皮膚科学的
に容認し得るビヒクル又はキヤリヤーは当業者に明白で
あると思う。通常、皮膚を水和させる油性物質等の緩和
性又は潤滑ビヒクルが好ましい。本明細書中で用いる通
りの「緩和性」なる用語は、全体としての組成物の非刺
激特性を言うことが理解されよう。すなわち、ビヒクル
の性質及びその中のレチノイドの量は、局部適用につい
て刺激以下の投与量を与えるように選ぶべきである。ア
ルコールやアセトンのように皮膚を乾燥させるかさもな
くば害する揮発性ビヒクルは避けるべきである。

冬場及び非常に乾燥した皮膚を有する患者には軟膏基
剤（水の無い）が好ましい。適した軟膏基剤の例はワセ
リン、ワセリン＋揮発性シリコーン、ラノリン、油中水
エマルジヨン、例えばユーセリン（Eucerin）（バイエ
ルズドルク）である。

温暖な気候で及びしばしば若い人達については、水中
油エマルシヨン（クリーム）基剤が好ましい。適したク
リーム基剤の例はニベアクリーム（バイエルスドル
フ）、コールドクリーム（USP）、パーパスクリーム（P
urpose Cream）（ジヨンソンアンドジヨンソン）、親水
性軟膏（USP）、ルーブリデルム（Lubriderm）（ワーナ
ー−ランバート）である。

いくつかのレチノイドは軽度の刺激剤でありかつ発赤
及びはげ落ちを引き起こし得、ある程度の柔軟や引き締
めを伴い得る。これらの反応は一時的であり、適用を止
めればすぐ消える。しかし、皮膚は迅速に順応し、レチ
ノイドを過度に適用して目に見える炎症を生じる場合で
さえ、反応はゆつくり消えて永久的後遺症を残さない。
全身系の副反応については未知であり、本発明に従うこ
のように低い濃度からは予想できない。適当な緩和性ビ
ヒクルの選択により、極めて有効で、刺激以下の投与量
のレチノイドを一層容易に使用することを可能にする。

本発明による治療の長さは、決まつていないと説明す
るのが最もよい。すなわち、症状が明らかになるとすぐ
に治療を停止したレチノイドによる種々の症状の従来治
療が短期間であるのに比べて、老化プロセスは無期限に
続くので、本発明は治療を無期限に続けることを必要と
する。また、治療の利点は、治療を停止した後にゆつく
り消滅する。本発明の治療は老化プロセスを減速させる
介在治療であると考えることができる。介在を止めるな
らば、元の状態に後退する。よつて、維持養生を必要と
する。

通常、本発明の治療を、老化作用が現われ始める若い
成人になるまで、或は一層典型的には中年に開始する利
益はほとんど無い。本発明による維持治療の特別のプロ
グラムは治療する個人及び症状によつて変わる。通常、
治療が始まる年齢及び皮膚の状態により、すでに起きた
老化作用を低減させかつ制御するのにレチノイドを６〜
８カ月までの間１日１回適用することが必要であること
がわかつた。一旦安定化した皮膚制御を得たら、人の人
生の残りの間、レチノイドの適用頻度を減らして例えば
週２又は３回、いくつかの場合には週たつた１回にする
ことができる。すなわち、一旦老化プロセスが制御され
たならば、その状態を保つのに通常週当り２回の適用程
度の維持投与量で十分である。

発明を以下の特定例を挙げてより詳細に説明するが、
発明は以下の例に制限されない。

実験例１ 化学線により損傷された皮膚を有する35〜55歳の26人
の中年の婦人が、顔全体にパーパースクリーム中0.05％
の13−シスレチノイン酸の適用を１日１回４〜６カ月間
受けた。全員がしわ、斑点及び弾力線維症を有してい
た。治療は皮膚の発赤や乾燥を引き起こさなかつた。治
療はまた、本出願人の同時係属中の出願に開示する通り
のクリーム基剤中0.05％の全−トランスレチノイン酸に
よる同様の治療よりも一層耐性があつた。13−シス−レ
チノインの適用は皮膚を一層滑らかにし、微細なしわを
適度に消滅させた。

実験例２ パーパスクリーム中0.25％の13−シス−レチノイン酸
による適用を光損傷された皮膚を有する８人の婦人の顔
に例１と同じ方法で行なつた。治療は、同一出願人の同
時係属出願に開示する通りのクリーム基剤中0.05％のト
レチノインの同様の治療よりも一層良好に耐性があつた
（刺激性が一層低いことがわかつた）。治療は微細なし
わを明らかに排除するに至つた。加えて、皮膚は触診す
る指にとり一層大きいトルゴールを有することがわかつ
た。研究の被験者は治療の結果により満足を表わした。
実験の結果は、パーパスクリーム中0.25％の13−シス−
レチノイン酸を適用することがクリーム基剤中0.05％の
トレチノインとほぼ同じ効力であることを示す。すなわ
ち、13−シス−レチノイン酸は光老化した皮膚に関して
レチノイン酸と同じ有利な効果をもたらす能力を有す
る。13−シス−レチノイン酸が等しい濃度で効力に劣る
ことは明らかであるので、生物学的等価は13−シス−レ
チノイン酸の濃度を４〜５倍増大させることによつて得
ることができる。

実験例３ ２つのレチノイド、すなわち、パーパスクリーム中0.
05％の13−シス−レチノイン酸及びクリーム基剤中0.05
％のトレチノインを比較するために、過度の日光暴露の
経歴及び光損傷された皮膚の臨床的証拠を有する45〜60
歳の男性及び女性の被験者に組織学的研究を行なつた。
７人の被験者の各々は一方の背面の前腕にパーパスクリ
ーム中0.05％の13−シス−レチノイン酸及び多方の背面
の前腕にクリーム中0.05％のトレチノインクリームの適
用を１日１回３カ月間受けた。３カ月の治療期間の後
に、各々の被験者の前腕から４ミリメートルのパンチ生
検材料を得た。得られた試験片をホルマリン中に固定さ
せ及びパラフイン及びメタクリレート包埋による両方で
光顕微鏡検査用に調製した。

前腕の試験片を下記の組織学的特徴に関して比較し
た。

（１） 上皮の濃厚化。

（２） 表皮異型性及び細胞学的異常の矯正。

（３） 新しい血管。

（４） メラニン色素の分散。

（５） 角質細胞数の減少。

（６） 新しいコラーゲン生成を反映する表皮下のグレ
ンズ（Grenz）域の拡大。

組織学上の研究の結果を下記の通りに要約する。７人
の被験者の内の５人において、0.05％レチノイン酸を特
徴とする組織学上の変化がトレチノインクリームで処理
した前腕について明らかであつた。同様の変化は0.05％
の13−シス−レチノイン酸治療した前腕の内の３つのみ
で観察されかつ各々の場合に、実質的に小さい規模であ
つた。13−シス−レチノイン酸治療の表皮変化は、特に
細胞学的不規則の向上においてレチノイン酸よりも顕著
であつた。対照的に、真皮は13−シス−レチノイン酸治
療によつてほとんど変化されなかつた。研究の結果は、
0.05％の13−シス−レチノイン酸は光損傷を直すのに0.
05％レチノイン酸よりも劣ることを示す。

実験例４ 過度の日光露光の経歴及び光損傷された皮膚の臨床上
の証拠を有する45〜60歳の男性及び女性の被験者に対し
て組織学的研究を行なつて、２つのレチノイド、すなわ
ちパーパスクリーム中0.25％の13−シス−レチノイン酸
及びクリーム基剤中0.05％のトレチノインを比較した。
６人の被験者の各々は、反対の前腕に、２つのレチノイ
ド、すなわち13−シス−レチノイン酸及び全−トランス
レチノイン酸の適用を１日１回３カ月間受けた。この研
究で用いた手順及び分析したパラメータは例３に記載す
るものと同じである。

組織学上の研究結果は、６人の個人全てが0.05％の全
−トランスレチノイン酸に適当に応答し、表皮及びグレ
ンズ域の両方を著しく濃厚化したことを示す。同等の組
織学上の変化が0.25％の13−シス−レチノイン酸治療し
た試験片で観察された。すなわち、２つの治療は組織学
的に区別し得なかつた。よつて、２つのレチノイドの間
の差異は、13−シス−レチノイン酸が全−トランスレチ
ノイン酸より効力が劣るという単に量に関するものにす
ぎない。２つのレチノイドの間の差異は、13−シス−レ
チノイン酸の濃度を増大して両方の化合物を組織学的に
同等にさせることによつて克服することができる。

前述した実施態様及び本明細書中に援用する本出願人
の同時係属出願の開示内容から、発明は中でも下記の利
点を有することがわかるであろう： A.臨床上 微細なしわの消滅 表面が一層滑らかになる 色素沈着の斑点の色を明るくする 皮膚は一層トルゴールを有する 目立つた大きい細孔が少なくなる 皮膚は一層生き生きした感じがする B.組織学上 表皮が濃厚になる 異型性及び前悪性の変化を標準にする 萎縮及び形成異常を直す 血液の流れを刺激する；新しい血管を形成する 新しいコラーゲン生成により繊維芽細胞を刺激する グラウンド物質を増大させる ケラチノサイト内のメラニンを減少させる 当業者ならば、発明の上述した実施態様に発明の広い発
明的概念から逸脱しないで変更を行ない得ることを認め
よう。よつて、本発明は開示した特定の実施態様に限定
されず、請求の範囲により規定する通りの発明の範囲及
び精神内の全ての変更態様を含むつもりであることが理
解される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/23 Ａ６１Ｋ 31/23 31/235 31/235 31/38 31/38 31/395 31/395

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】日光損傷されたヒトの皮膚を治療するため
   の治療用組成物であって、該組成物が緩和性ビヒクル中
   に有効量のレチノイドを含み、それで皮膚が治療中に実
   質的に堅さ、トルゴール及び弾性を回復し及び維持する
   こと、該組成物中のレチノイドの量を、適用について刺
   激以下の投与量を与えるように選ぶこと、及び該レチノ
   イドが全トランスレチノイン酸でないことを特徴とす
   る、上記の治療用組成物。
2. 【請求項２】前記レチノイドをレチノイン酸、レチノイ
   ン酸誘導体及びそれらの立体異性体から成る群より選
   ぶ、請求項１に記載の治療用組成物。
3. 【請求項３】前記レチノイン酸、レチノイン酸誘導体を
   13−シス−レチノイン酸、13−シス−レチノイン酸誘導
   体及びそれらの立体異性体から成る群より選ぶ、請求項
   ２に記載の治療用組成物。
4. 【請求項４】前記レチノイドを（Ｅ）−４−［４−メチ
   ル−６−（2,6,6−トリメチル−１−シクロヘキセン−
   １−イル）−1,3,5−ヘキサトリエニル］安息香酸;4−
   ［（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラメチル−
   ２−ナフタレニル）エチルニル］−安息香酸及び（Ｅ）
   −４−［２（5,6,7,8−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ
   −5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プ
   ロペニル］ベンジルアルコールから成る群より選ぶ、請
   求項１に記載の治療用組成物。
5. 【請求項５】前記レチノイドを13−シス−レチノイン
   酸；（オール−Ｅ）−９−（４−メトキシ−2,3,6−ト
   リメチルフェニル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテ
   トエン酸エチルエステル；（オール−Ｅ）−９−（４−
   メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル）−3,7−ジメチ
   ル−2,4,6,8−ノナテトラエン酸;N−エチル−９−（４
   −メトキシ−2,3,6−トリメチルフェニル）−3,7−ジメ
   チル−2,4,6,8−ノナテトラエンアミド；（E,E）−９−
   （2,6−ジクロロ−４−メトキシ−３−メチルフェニ
   ル）−3,7−ジメチル−2,4,6,8−ノナテトラエン酸エチ
   ルエステル;7,8−ジデヒドロレチノイン酸；（E,E）−
   ４−［２−メチル−４−（2,6,6−トリメチル−１−シ
   クロヘキセン−１−イル）−1,3−ブタジエニル］安息
   香酸；（オール−Ｅ）−3,7−ジメチル−（３−チエニ
   ル）−2,4,6,8−ノナテトラエン酸；（E,E,E）−３−メ
   チル−７−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−テトラ
   メチル−２−ナフタレニル）−2,4,6−オクタトリエン
   酸；（Ｅ）−６−［２−（2,6,6−トリメチル−１−シ
   クロヘキセン−１−イル）エテニル］−２−ナフタレン
   カルボン酸；（E,E,E）−７−（2,3−ジヒドロ−1,1,3,
   3−テトラメチル−1H−インデン−５−（イル）−３−
   メチル−2,4,6−オクタトリエン酸；（Ｅ）−４−［２
   −（2,3−ジヒドロ−1,1,3,3−テトラ−メチル−1H−イ
   ンデン−５−イル）−１−プロペニル］安息香酸;TTNPB
   （Ｅ）−４［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ−5,5,8,8−
   テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プロペニル］安
   息香酸；（Ｅ）−４−［２−（5,6,7,8−テトラヒドロ
   −３−メチル−5,5,8,8−テトラメチル−２−ナフタレ
   ニル）−１−プロペニル］安息香酸；（Ｅ）−1,2,3,4
   −テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラメチル−６−（１−
   メチル−２−フェニルエテニル）ナフタレン;6−（1,2,
   3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テトラ−メチル−６−ナ
   フチル）−２−ナフタレン−カルボン酸；（Ｅ）−６−
   ［２−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１−メ
   チルエテニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−1,1,4,4−テ
   トラメチルナフタレン；及び（Ｅ）−２−（1,1,4,4−
   テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフサ−７−イ
   ル）−１−［４−テトラゾル−５−イル）フェニル］−
   １−プロペンから成る群より選ぶ、請求項１に記載の治
   療用組成物。
6. 【請求項６】前記皮膚がヒトの顔の皮膚である、請求項
   １に記載の治療用組成物。
7. 【請求項７】前記皮膚がヒトの顔の皮膚である、請求項
   ２に記載の治療用組成物。
8. 【請求項８】前記皮膚がヒトの顔の皮膚である、請求項
   ３に記載の治療用組成物。
9. 【請求項９】前記緩和性ビヒクルがクリーム軟膏であ
   る、請求項１に記載の治療用組成物。