JPH04501847A - ▲ざ▼瘡、乾癬および皮膚の光による損傷に対する薬剤を製造するためのヘキサトリエン誘導体の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 互層、乾癖および皮膚の光による損傷に対する薬剤を製造するためのヘキサトリ エン誘導体の使用本発明は、皮膚を手入れするための治療剤および化粧品を製造 する際のヘキサトリエン誘導体の使用に関する。

レチノールまたはレチン酸のようなポリエン化合物、ならびに１個またはそれ以 上の芳香環がポリエン構造体中に配合されているような化合物が異性組織新生お よび皮膚病、例えば座癒または乾癖の局所的治療および体系的治療の際に薬理作 用を有することは、公知である（　Ｒ，Ｃ，Ｍｏｏｎおよびり、Ｍ、Ｈｒｉ著“ Ｔｈｅ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ″（Ｍ、Ｂ、５ｐｏｒｎ％Ａ、Ｂ、Ｒｏｂｅｒｔｓ およびり、Ｓ、Ｇｏｏｄｍａｎ）、第２巻、第２２７頁以降、Ａｃａｄｅｔｍｉ ｃ　Ｐｒｅｓｓ、夏ｎｃ、　１９８４　；Ｇ、Ｌ。

Ｐｅｃｋｓ同書、１２巻、第３９１頁以降）。しかし、前記化合物は、望ましく ない副作用をも有する。

Ｍ、　１．Ｄａｖｓｏｎ他、Ｊ、Ｍｅｔｈ、Ｃｈｅｍ、２７　（１９８４）　、 １５１６〜１５３１の記載から、４−［（Ｅ　）−３−メチル−６−（２，６， ６−ドリメチルシクロベキサンー１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］ 安息香酸がそれぞれ生体内試験モデルおよび試験管内試験モデルで抗発癌性作用 を示すことは、公知である。

本発明の課題は、より好ましい作用スペクトルを有する座隋および乾岬ならびに 別の病理学的角化を生じる皮膚科学的疾病を治療するための薬剤、ならびに一般 的に皮膚を手入れするため、殊に太陽の作用によって不可避の皮膚の損傷を予防 しかつ治療するための薬剤を開発することであった。

ところで、式Ｉ： ［式中、Ｒ１はメチル基、ニトリル基または式：（但し、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″ ′は１〜９個のＣ原子を有するアルキル基を表わし、Ｒ′、Ｒ″およびＲ″′の Ｃ［子の総和は２〜ｌＯであり、Ｒ′は水素原子であってもよいものとする）で 示されるＣ２〜Ｃ１ｏ−ケタール基、オキサジノニル基もしくはテトラゾリル基 、または基−ＣＨ２０Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４または一〇ＯＲ５を表わし、 Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜２ｏ−アルカノイル基または場合によっては置換された ベンゾイル基を表わし、Ｒ３およびＲ４は水素原子、０１〜じアルキル基、Ｃ１ 〜６−アルカノイル基または場合によっては置換されたベンゾイル基または結合 している窒素原子と一緒になって複素環式基を表わし、 Ｒ５は水素原子、０１〜４−アルキル基、ハロゲ７ＪＩＩ［子または基−０Ｒ６ または−ＮＲ７Ｒ８を表わし、この場合 Ｒ６は水素原子、場合によってはヒドロキシル基によって置換されたｃ１７ｃ６ −アルキル基または場合によっては置換されたアリール基または場合によっては アリール部分で置換されたアラルキル基を表わし、Ｒ７およびＲ８は水素原子、 場合によってはヒドロキシル基によって置換された０１〜Ｃ６−アルキル基また は場合によっては置換されたアリール基または場合によってはアリール部分で置 換されたアラルキル基、または結合されている窒素原子と一緒になって複素環式 基を表わす１で示される置換ヘキサトリエン誘導体ならびに場合によってはその 生理学的に認容性の塩は、座癒および乾癖ならびに別の病理学的角化を生じる皮 膚科学的疾病に対し、殊に治療的範囲に関連して改善された作用を有し、かつ皮 膚のＵＶ光による損傷を治療するのに好適であることが見い出された。

Ｒ１は有利にＣ０ＯＨ基である。

アリール基としては、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に関してメチル基、メトキシ基また はニトロ基で置換されていてもよいフェニル基が有利であり；アラルキル基とし ては、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８に関してアリール部分でメチル基もしくはメトキシ 基またはハロゲンで置換されていてもよいベンジル基が有利である。ベンゾイル 基の置換基は、例えばメチル基もしくはメトキシ基またはハロゲンであることが できる。Ｒ３およびＲ４ないしはＲ７およびＲ８に関する複素環式基としては、 特にピロリジノ基、ピペリジ、ノ基またはモルホリノ基がこれに該当する。ハロ ゲン原子としては、Ｒ５に関して特に弗素および塩素が挙げられる。

ｌＥ化合物は、ＩＺ化合物に比較して有利である。

本発明により使用すべき化合物の典型的な例は、次の通りである： （アル−Ｅ）−１−（４−カルボキシフェニル）−４−メチル−６−（２，６， ６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエ ン、 （アル−Ｅ）−１−（４−カルボメトキシフェニル）−４−メチル−６−（２， ６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサト リエン、（アル−Ｅ）−１−（４−カルボエトキシフェニル）−４−メチル−６ −（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５− ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−（４−カルボプロピルオキシフェニル）− ４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル） −１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−（４−カルボブトキシフェ ニル）−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１ −イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−（４−シアノフェ ニル）−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１ −イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、 （アル−Ｅ）−１−（４−フル、オルカルボニルフェニル）−４−メチル−６− （２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘ キサトリエン、（アル−Ｅ）−１−（４−クロルカルボニルフェニル）−４−メ チル−６−（２，６，６−ドリメチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１， ３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−（４−カルバモイルフェニル）− ４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル） −１，３，５−ヘキサトリエン、 （アル−Ｅ　）−１−［４−（ブチルカルバモイル）フェニル］−４−メチル− ６−（２，６，６−トリメチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５ −ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−［４−（ジエチルカルバモイル）フェニ ル］−４−メチル−６−（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１− イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）−１−［４−（２−ヒド ロキシエチルカルバモイル）フェニル１−４−メチル−６−（２，６，６−）ジ メチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、 （アル−Ｅ　）−１−［４−（フェニルカルバモイル）フェニル］−４−メチル −６−（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３， ５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）−１−［４−（ベンジルカルバモイル）フ ェニル］−４−メチル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン− １−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−（４−ホルミル フェニル）−４−メチル−６−（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン −１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、 （アル−Ｅ）−１−（４−アセチルフェニル）−４−メチル−〇−（２，６，６ −ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン 、 （アル−Ｅ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−４−メチル−６− （２，６，６４リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキ サトリエン、（アル−Ｅ　）−１−［４−（メトキシメチル）フェニル］−４− メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１ ，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）−１−［４−（フェノキシメチル） フェニル］−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン −１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）−１−［４−（ベ ンジルオキシメチル−４−メチル−６　−（２　、８　、６−）ジメチル−１− シクロヘキセン−１−イル）−１．３．５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）− 　１　−［４−（ホルミルオキシメチル）フェニル］−４−メチル−６　−（２ 　、６　、６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１．３．５−ヘ キサトリエン、（アル−Ｅ）−１−［４−（アセトキシメチル）フェニル］−４ −メチル−６　−（２　、６　、６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イ ル）−１．３．５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−［４−（プロピオニル オキシメチル）フェニル］−４−メチル−６−（２．６．６４リメチル−１−シ クロヘキセン−ｌ−イル）−１．３．５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１− ［４−（ヘキサデカノイルオキシメチル）フェニル１−４−メチル−６　−（２ 　、６　、６〜トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１．３．５−ヘ キサトリエン（アル−Ｅ　）−　１　−［４−（アミノメチル）フェニル］−４ −メチル−６　−（２　、６　、６−１−ツメチル−１−シクロヘキセン−１ー イル）−１，３．５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）−　１　−［４　−（Ｎ 　、Ｎ−ジエチルアミノメチル）フェニル］−４−メチル−６−（２．６．６− １−ジメチル−１−シクロヘキセン−ｌ−イル）−１．３．５−ヘキサトリエン 、（アル−Ｅ）−１−［４−（ピロリジノメチル）フェニル］−４−メチル−６ 　−（２　、６　、６−）ジメチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１．３ ．５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）−１−［４−（ピペリジノメチル）フェ ニル］−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１ −イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ　）−１−［４−（Ｎ−ホ ルミルアミノメチル）フェニル１−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチル ー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ 　）−１−［４−（Ｎ−アセチルアミノメチル）フェニル］−２，６，６−）ジ メチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、 （アル−Ｅ　）−１−［４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）フェニル］−４− メチル−６−（２，６，６−）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１ ，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−［４−（ジオキソラン−２−イ ル）フェニル］−４−メチル−６−（２，６，６４リメチル−１−シクロヘキセ ン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル−Ｅ）−１−［４−（オ キサゾリン−２−イル）フェニル］−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチ ルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（アル− Ｅ　）−１−［４−（テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル−６− （２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘ キサトリエン、（Ｉ　Ｚ　、３　Ｅ　、５　Ｅ　）−１−（４−カルボフェニル ）−４−メチル−６−（２，６，６−１−ジメチル−１−シクロヘキセン−１− イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（ｌ　Ｚ　、３　Ｅ　、５　Ｅ　）−１ −（４−カルボメトキシフェニル）−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチ ルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン、（Ｉ　Ｚ 　、３　Ｅ　、５　Ｅ　）−１−（４−カルボエトキシフェニル）−４−メチル −６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３， ５−ヘキサトリエン、（ｌ　Ｚ　、３　Ｅ　、５　Ｅ　）−１−（４−シア／　 ７　ｚ−１−ル）−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロヘ キセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン。

本発明により使用すべき化合物は、式■：Ｅ式中、Ｘθは塩化物、臭化物または 特に硫酸水素塩のような陰イオンを表わす］で示されるホスホニウム塩を弐■： ［式中、Ｒ９はメチル基もしくはニトリル基または基−ＣＯＯＲ１０を表わし、 ＲＩＯは水素原子またはＣ１−３−アルキルを表わす］で示される芳香族アルデ ヒドと、ウィツテイヒ反応で反応させることにより得ることができる。有利には 、溶剤中でウィツテイヒ反応にとって常用の塩基性化合物の存在下で作業される 。

ウィツテイヒによる反応は、１００℃までの温度、有利に２０〜５０℃で進行す る。この反応は、大気圧下または閉鎖された容器中で高められた圧力下で、場合 によっては記載した温度範囲に加熱しながら実施することができる。

この反応は、希釈剤または溶剤、例えば低級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキ ルグリコールエーテルまたは環式エーテル、例えばジエチルエーテル、エチル− 第三ブチルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ７ランもしくは ジオキサン、芳香族炭化水素、例えばペンゾールもしくはアルキルペンゾール、 例えばドルオールもしくはキジロール、または飽和脂肪族炭化水素、例えばヘキ サン、ヘプタンもしくはイソオクタン、低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、メ トルエチルケトンもしくはメチルイソブチルケトン、ジアルキルホルムアミド、 例えばジメチルホルムアミドもしくはジアルキルホルムアミド、まｔ；は記載し た溶剤の混合物の存在下に実施することができる。有利には、環式エーテル、例 えばジオキサンも市区はテトラヒドロ７ランならびに殊にジメチルホルムアミド またはこれらの混合物が使用され、この場合この反応は、一般に３０℃までの温 度で進行する。

この反応は、脱プロトン化剤の存在下にホスホニウム塩■に対して行なわれる。

適当なのは、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アミド、殊にナトリウム およびカリウムの水素化物およびアミド、ジメチルスルホキシドのナトリウム塩 またはカリウム塩、アルキルリチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウムまたは アルカリ金属アルコラード、特にナトリウムメタノラードおよびナト、リウムメ タノラートである。

本発明により使用すべき化合物は、ウィッチヒーホルナー変法（ＷｉｔＬｉｇ− Ｈｏｒｎｅｒ−Ｖａｒｔａｎｔｅ）によって得ることもでき、この場合アルデヒ ド■： は、式Ｖ： １式中、Ｒ１は前記のものを表わし、Ｒ１０は０１〜４−アルキル基を表わす］ で示されるホスホネートと反応される。この反応は、上記ウィッチヒ反応と同様 にして適当な脱プロトン化剤の存在下に進行する。

ウィッチヒ反応まＩ；はウィッチヒーホルナー反応は、通常立体異性体（Ｅ／Ｚ ）−オレフィンの混合物を供給する。

主要な２含量を有するＥ／Ｚ−異性体混合物は、オレフィン二重結合に対する光 の作用下に（Ｅ）−異性体の高い含量を有する混合物に転換される。今や有利な （Ｅ）含量を有する得られた（Ｅ／Ｚ）異性体混合物から、有利に純粋な式（Ｉ ）の（Ｅ）化合物が、特に結晶化またはクロマトグラフィー法、例えばカラムク ロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬクロマトグラフィーによって得られる。

光異性化は、特に溶液中で実施される。適当な溶剤は、極性のプロトン性または 非プロトン性溶剤、例えばメタノール、エタノール、酢酸エステル、テトラヒド ロ７ラン、アセトンである。照射された溶液の濃度は、０．１〜５０重量％、特 に１−１５重量％である例えばアセトフェノン、４−メトキシアセトフェノン、 フロピオフエノン、ペンゾール、アセトン、ベンゾフェノン、ベンジル、ミヒラ ーケトンのような増感剤の存在下で照射することができる。この場合、特に有利 なのはアセトンである。

適当な光反応を実施するための光源としては、発光が少なくとも部分的に２００ 〜６００１ｍの範囲内、特に３００〜４００ｎｍの範囲内にある人工光を使用す ることができる。好ましくは、水銀蒸気灯、フルオル灯、キセノン灯またはタン グステン灯、発光管または炭素アーク灯である。

照射温度は、使用される溶剤の種類に依存する。特に有利なのは、＋ｌＯ〜＋３ ０℃の範囲である。照射熱は、灯の冷却および／または反応混合物の冷却によっ て導出され、この場合灯の冷却回路には、蒸留水または公知方法で添加剤を備え た濾過する溶液を使用することができる。

一般式ｌの安息香酸は、望ましい場合には、エステル鹸化によって遊離カルボン 酸およびその生理学的に認容性の塩に変換される。反対に、勿論、遊離酸は公知 方法でエステル化することができる。

好ましくは、鹸化／エステル化は、場合によっては水の存在下に、希釈剤または 溶剤、例えばジアルキルグリコールエーテルまたは環式エーテル、例えばｌ。

２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジオキサン、低級脂肪族ケト ン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、また −　゛ は低級脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プ台パノールまた はイソプロパツールないしは記載した溶剤の混合物の存在下に実施される。

好ましい溶剤は、エタノールおよびメタノールの水性混合物であり、この場合こ の反応は、反応混合物の沸点で実施される。

鹸化は、有利にアルカリ金属の存在下、例えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ 金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩、殊にナトリウムおよびカリウムの水 酸化物、炭酸塩および炭酸水素塩、有機第三塩基、例えばピリジンまたは低級ト リアルキルアミン、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミンの水との混 合物の存在下に行なわれる。この場合使用される塩基は、化学量論的量または僅 かに過剰のエステルに対本発明により使用すべきアミドは、自体公知の方法で、 相応する安息香酸を差し当たりカルボニル活性の誘導体、例えば酸ハロゲン化物 、酸アジド、酸イミダゾリドまたは酸無水物、０−アシル−Ｎ、Ｎ’−ジシクロ ヘキシルイソ尿素またはｐ−ニトロフェニルエステルに変換し、これをアミンＨ ＮＲ７Ｒ８で処理することにより得ることができる。特に反応性アミン、なかん ずくアンモニアの場合には、エステル（基−０Ｒ６を有する）の直接のアミトリ シスが有利である。

カルボン酸のハロゲン化物、特に酸塩化物は、２−アミンエタノールとの反応お よび引き続く環化によって式■のオキサゾリン誘導体に変換することができる式 ■のカルボン酸、カルボン酸エステルまたはカルボン酸アミドは、自体公知の方 法で相応するアルコールまたはアミンへ還元することができる。好ましくは、還 元は、金属水素化物またはアルカリ金属水素化物を用いて適当な溶剤の存在下に 実施される。金属水素化物としては、特に錯体金属水素化物、例えば水素化アル ミニウムリチウムまたは水素化アルミニウムジイソブチルが使用される。溶剤と しては、水素化アルミニウムリチウムを用いる作業の場合には、エーテル、例え ばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロ７ランが使用される。還元 を水素化アルミニウムジイソブチルまたは水素化アルミニウムアルコキシナトリ ウムを用いて実施する場合には、ヘキサンまたはドルオールのような炭化水素の 使用は、好ましい。

式Ｉのアミンまたはアルコールは、自体公知の方法でアルカノイルハロゲン化物 またはアルカノイル無水物、アラルキルハロゲン化物もしくはアラルキル無水物 またはアロイルハロゲン化物もしくはヘテロアロイルハロゲン化物またはアロイ ル無水物もしくはヘテロアロイル無水物を用いて、有利に不活性の希釈剤または 溶剤、例えば低級脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンもしくは メチルイソブチルケトン、ジアルキルホルムアミド、例えばジメチルホルムアミ ドもしくはジエチルホルムアミド中で、かまＩ；は希釈剤または溶剤としての過 剰のアシル化剤を用いて本発明によるアミドおよびエステルに変換することがで きる。好ましくは、この反応は、酸結合剤としての塩基の存在下に一２０℃と、 反応混合物の沸点にある温度範囲との間で行なわれる。適当な塩基は、アルカリ 金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金 属アルコラード、殊にナトリウムおよびカリウムの炭酸塩、炭酸水素塩、水酸化 物またはアルコラード、塩基性酸化物、例えば酸化アルミニウムもしくは酸些カ ルシウム、有機第三塩基、例えばとリジン、または低級トリアルキルアミン、例 えばトリメチルアミンもしくはトリエチルアミンである。この場合、塩基は、触 媒量または化学量論的量もしくは僅かに過剰で使用したアルキル化剤に対する割 合で使用することができる。

式Ｉのアルコールは、アルキルハロゲン化物Ｒ２−１、Ｒ２−ＢｒまたはＲ２− Ｃｌと、アルカリ金属水素化物、特に水素化ナトリウムの存在下またはアルキル リチウム化合物、特にｎ−ブチルリチウムの存在下に、有機溶剤中、例えばテト ラヒドロフラン、ジオキサン、１．２−ジメチルエタン、メチル−第三ブチルエ ーテル中でかまたは水素化ナトリウムの使用の際にジメチルホルムアミド中で一 １０℃〜４０℃にある温度範囲内で反応させ、式Ｉのエーテルに変えることがで きる。

式ｌのアルコールは、適当な酸化剤、特に酸化マンガン（ＩＶ）を用いて、場合 によっては無機担持材料、例えばシリカゲルまたは酸化アルミニウム上で酸化し 、式■のアルデヒドに変えることができる。好ましくは、不活性の有機溶剤中、 例えば炭化水素、例えばヘキサン中または例えばテトラヒドロフランのようなエ ーテル中または記載した溶剤および希釈剤の混合物中で−ｌＯ℃〜３０℃の温度 範囲内で作業される。必要な反応時間は、本質的に使用される酸化マンガン（■ ）の酸化反応性に依存する。

また、式Ｉのアルデヒドは、式Ｉの相応するニトリルを水素化アルミニウムジイ ソブチルで、溶剤中、特にドルオール、ヘキサン、テトラヒドロ７ランまたはこ れらの溶剤の混合物中で一４０℃と、室温との間の温度範囲内で還元することに よって得ることができる式■のニトリルは、自体公知の方法で酸触媒反応または 好ましくは塩基触媒反応の下で鹸化し、相応するカルボン酸に変えることができ る。塩基としては、アルカリ金属水酸化物、特に水酸化カリウムが有利であり、 これは過剰量で使用される。溶剤としては、一般に水と混合可能なアルコール、 例えばメタノール、エタノール、インプロパツールまたはｎ−ブタノールが使用 される。この反応は、常法で反応混合物の沸点の際に実施される。

式Ｉのニトリルから、アジド、例えばアルカリ金属アジド、特にナトリウムアジ ドの添加によって塩化アルミニウムまたは塩化アンモニウムの存在下に式Ｉの相 応するテトラゾールは、得ることができる。溶剤としては、有利に環式エーテル 、例えばジオキサンまたはテトラヒドロ７ラン、ならびに殊にジメチルホルムア ミドまたはこれらの混合物が使用され、この場合この反応は、一般に６０−１０ ０℃の温度で進行する。

本発明により使用すべき若干の化合物は、酸の水素原子を有し、かつしたがって 塩基を用いて常法で、生理的に認容性の良好に水溶性の塩に変換することができ る。適当な塩は、例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩、殊にナトリウム塩、 カリウム塩およびリチウム塩、アルカリ土類金属塩、殊にカルジム塩またはマグ ネシウム塩、ならびに適当な有機塩基、例えば低級アルキルアミン、例えばメチ ルアミン、エチルアミンもしくはシクロヘキシルアミン、または置換低級アルキ ルアミン、殊にヒドロキシ置換アルキルアミン、例えばジェタノールアミン、ト リエタノールアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、なら びにピペリジンもしくはモルホリンを有する塩である。

場合によっては、得られた場合によっては使用すべき式（Ｉ）のアミンは、公知 の方法により生理的に認容性の酸の酸付加塩に変換される。常用の生理的に認容 性の有機または無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸または硫酸がこ れに該当し、有機酸としては、例えば蓚酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石 酸、リンゴ酸、クエン酸、サリチル酸、アジピン酸または安息香酸がこれに該当 する。更に、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ　ｄｅｒ　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆ ｏｒｓｃｈｕｎｇ　ｔＪ　ｌ　０巻、第２２４頁〜第２２５頁、Ｂｔｒｋｂ１１ ｕｓｅｒ社（Ｂａｓｅ　１およびＳｔｕｔＬｇａｒｔ在）刊、１９６６から認め ることができる。

本発明により使用すべき化合物およびその生理的に認容性の塩は、薬理学的作用 に基づいて座癒、乾ＩＦおよび別の病理学的角化を生じる皮膚科学的疾病、殊に 魚鱗−、増殖性毛嚢角化症、苔廖、白板症の局所的治療および体系的治療の際に 、また湿疹、白斑および疵に対して、さらに乾燥眼および別の角膜炎、前癌性疾 患オよび１Ｅ　リウマチ性疾患および関節炎性疾患および殊に医術的疾病または 皮膚の太陽光線（ＵＶ光）によって不可避の損傷（化学線角化症）に対して使用 することができる。

薬理学的作用は、例えば次の試験モデルに示すことができる： 例えば互層の治療に対する皮膚科学的活性は、特に固結分解活性および鼻疾患に かかっているマウスの嚢腫の数を減少させる能力によって検出することができる （Ｌ、Ｈ，Ｋｌｉｇｍａｎｉｌ、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｒｎｖｅｓｔ ｇａｔｉｖｅＤｅ膚科学的活性の他の尺度としては、ハムスターの側方器官での 皮脂腺の減少およびそれにより生じる減少された皮脂生産を使用することができ る。この方法は、ゴメツ（Ｅ、Ｃ，Ｇｏ＋ｏｅｚ）によってＪ、Ａｍ、Ｄｅｒ＋ ５ａｔｏ１．６　＋　７４６〜７５０　（１９８２）に記載されている。

更に、ＵＶ光によって触発された皮膚の損傷の本発明による化合物によって達成 可能な逆転は、動物のモデルにおいて測定することができる。このｔ方法は、同 様にクリークマン（Ｌ、Ｈ，に１ｉｇｍａｎ）他によってＣｏｎｎｅｃｔ。

Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ、　ｌ　２．１３９〜１５０　（１９８４）およびＪｏｕ ｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａ＋＋＋ｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｄｅ ｒ＋ａａｔｏｌｏｇｙ１５．７７９〜７８５　（１９８６）に記載されているそ れに応じて、本発明の対象は、式（Ｉ）の化合物を常用の担持剤または希釈剤と ともに作用物質として含有する、局所的使用および体系的使用のための治療剤お よび化粧品、舌らびに座癒、転溶および別の病理学的角化を生じる皮膚科学的疾 病ならびに医術酌疾病または皮膚のＵＶ光の作用によって不可避の損傷、湿疹、 床、白斑、乾燥眼および別の角膜炎、さらに、前癌性疾患および腫瘍ならびにリ ウマチ性疾患および関節炎性疾患に対する前記種類の医薬品または化粧品を製造 するための式（、■）の化合物の使用である。

治療剤および化粧品または調剤の製造は、所望の適用種の相応して常用の液状ま たは固体の担持剤または希釈剤および常法で使用される薬理学的または化粧術的 助剤を用いて使用に適当な投与量で、常法で、例えば作用物質をこのような調剤 において自体常用の固体または液状の担持剤および助剤と混合することによって 行なわれる。

それに応じて、この薬剤は、経口的、腸管外または局所的に投与することができ る。この種の調剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、施糖衣剤、カプセル剤、 丸薬、粉末剤、溶液または懸濁液、注入液または注射液ならびにペースト剤、軟 膏、ゲル剤、クリーム剤、ローション液、パウダー、溶液または乳液およびスプ レー剤である。好ましいのは、局所的使用である。

治療剤および化粧品は、本発明により使用すべき化合物を局所的使用の際に０． ００１−１％の濃度、有利に０．０１−０．１％の濃度で含有することができ、 かつ体系的使用の場合には、特に０．１〜５０ｍｇの単独用量で含有することが でき、かつ疾病の種類および重さに応じて毎１３１回または数回の投与量で投与 することができる。

常法で使用される薬理学的助剤および化粧品は、例えば局所的使用に関してはア ルコール、例えばインプロパツール、オキシエチル化ヒマシ油またはオキシエチ ル化水素添加ヒマシ油、ポリアクリル酸、グリセリンモノステアレート、バラ７ オン油、ワセリン、羊毛脂、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリ コール４００−ステアレートならびにエトキシル化脂肪アルコールであり、体系 的使用に関しては、乳糖、プロピレングリコールおよびエタノール、澱粉、タル ク、ポリビニルピロリドンである。調剤には、場合によっては酸化防止剤、例え ばトコフェロールならびにブチル化ヒドロキシア、ニソールまたはブチル化ヒド ロキシドルオールまたは矯味添加剤、安定剤、乳化剤、滑剤等を添加することが できる。製薬学的調剤および化粧品の製造の際に使用される全ての物質は、毒物 学的に懸念されることなくかつ使用される作用物質と認容性であることは、前提 条件である。

本発明により使用すべき化合物の製造：匹ユ （アル−Ｅ）−１−（４〜シアノフエニル）−４−メチル−６−（２，６，６− ）ジメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）＝１．３．５−ヘキサトリエン β−イオニリデンエチルトリフェニルホスホニウム−硫酸水素塩１１６．８ｇ　 （０，２モル）およびメタノール０．５Ｑ中のｐ−シアノベンズアルデヒド３２ ．７９（０，２５モル）の溶液に０〜１５℃で１５分間でメタノール６２ｍ４中 のナトリウム７−８９　（０，３４モル）の溶液を滴加した。室温で１８時間さ らに撹拌し、次いで水１００ｍＱを添加し、かつ不溶性成分を濾別した。濾液を ５回へブタン／エーテル（５：　ｌ）　ソれぞれ３００ｍＩｌ宛で抽出した。乾 燥しくＮａ２５Ｏ４）かつ有機相を濃縮した後、固体５２１９が残存した。この 固体をメタノール２００ｍｄ＋エタノール１００ｍＱから再結晶させ、その後に 再びヘプタン３００ｍＱから再結晶させた。こうして、結晶物質１５．１９（Ｅ ／Ｚ−３：　ｌ）が得られた。ヘプタ”／７５ｍｆｆから十分に再結晶させるこ とにより、目的化合物１０゜２ｇ（１６％）が異性体純粋に取得されｊ；、融点 １２（７ルーＥ　）−オＪ：び（ｌ　Ｚ　、３　Ｅ　、５　Ｅ　）−１−（４− カルボエトキシフェニル）−４−メチル−６−（２，６，６−ドリメチルー１− シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン β−イオニリデンエチルトリフェニルホスホニウム−硫酸水素塩９５．５９　（ ０，１７モル）および無水エタノール４００ｍｒｌ中のｐ−ホルミル安息香酸エ チルエステル３７．４ｇ　（０，２１モル）の溶液に５〜ｌＯ℃で２５分間で無 水エタノール１３５ｍ１２中のナトリウム６．３９　（０，２７５モル）の溶液 を滴加した。室温で１８時間さらに撹拌し、次に反応混合物を容量の４分の１に 濃縮した。残留物にヘプタン２５０ｍ１２を添加し、かつ徹底的に混合した、次 に、ヘプタン相をデカントし、全過程をなお２回繰返した。合わせたヘプタン相 を３回メタノール／水（３：　２）それぞれ２５０ｍＱ宛で洗浄し、乾燥しくＮ ａ２５Ｏ４）、かつ濃縮した。残留物を分別ＨＰＬＣ（シリカゲル６０．ヘプタ ン＋酢酸エステル１％）を用いて分離した。第１の両分は、目的化合物のｌＺ− 異性体１２．８９（２１％）を油状物として含有した。第２の両分は、結晶物質 １３．８９からなり、この結晶物質をエタノール１０ｍｆｆ１と一緒に撹拌し、 かつ吸引濾過した。こうして、目的化合物のアル−ピー異性体３．４９（１１％ ）、融点１４０〜１４１℃、が得られた。

例３ （アル−Ｅ）−１−（４−カルボキシフェニル）−４−メチル−６−（２，６， ６１−ジメチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエ ン ａ）例１からの（アル−Ｅ）−１−（４−シアノフェニル）−４−メチル−６− （２、ｆｉ　、８−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５ −ヘキサトリエン４９　（１２゜６モル）をエタノール６０ｍＱ＋ｌＱＮ苛性ソ ーダ液４０ｍＱ中で還流下に２時間加熱した。水上に流し込み、濃塩酸で酸性に した。沈澱物を吸引濾過し、水で中和するまで洗浄し、僅かなメタノールでさら に洗浄し、かつ乾燥した。融点２１５℃の僅かに汚染された生成物４ｇ（９４％ ）が得られた。

更に、清浄化するために、１回ドルオール／ヘプタンから再結晶させ、２回目に イングロパノールから再結晶させる。純粋な目的化合物２．６９（６１％）。

融点２１８℃、が得られた。

ｂ）例２からの（アル−Ｅ）−１−（４−カルボエトキシフェニル）−４−メチ ル−６−（２，６，６−ドリメチルー１−シクロへキャン−１−イル）−１，３ ，５−ヘキサトリエン２゜９ｇ（８ミリモル）をエタノール３５ｍｎ中の水酸化 カリウム１．１ｇの溶液中で還流下に２．５時間加熱した。冷却後、水０．５４ ８よびエタノール５０ｍｇ上に流し込み、酸性にし、数分間撹拌し、形成された 沈澱物を吸引濾過し、この沈澱物を徹底的に水で後洗浄し、かつ数回僅かなエタ ノールで後洗浄した。乾燥の後、目的化合物２．６９（９７％）が黄色の結晶、 融点２１９〜２２０℃、として残存した。

匹１ （ｌ　Ｚ、３Ｅ、５Ｅ）−１−（４−１ルポキシ７　ｘ、　二４）−４−メチル −６−（２，６，６−ドリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３， ５−ヘキサトリエンβ−イオニリデンエチルトリフェニルホスホニウム−硫酸水 素塩１１２．４ｇ　（０，２モル）および無水エタノール５００ｍ１ｌ中のｐ− カルボキシベンズアルデヒド３７．５９　（０，２５モル）の溶液に１５℃で１ ５分間で無水エタノール３５ｍｎ中のナトリウム１５．６ｇ　（０，６８モル） の溶液を滴加した。室温で１８時間さらに撹拌し、その後に水１ａ上に流し込み 、酸性にし、かつ３回それぞれエーテル２５０ｍ＜１宛で抽出した。乾燥しく　 Ｎ、ａ　２Ｓ　Ｏ４）かつ合わせたエーテル相を濃縮しｔ；後に残留する軟泥状 残留物をエタノール４００ｍ１２で磨砕した。結晶物質を吸引濾過し、かつ数回 アセトン全部で２００ｍＱで洗浄した。酢酸エステルからの再結晶により、目的 化合物１８．４９（２７％）、融点１７９°Ｃ１が得られた。

匹） （アル−Ｅ）−１−［４（テトラゾール−５−イル）フェニル］−４−メチル− ６−（２，６，６４リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５− ヘキサトリエンテトラヒドロ７ラン１００ｍｆｆ中のナトリウムアジド１３ｇ（ ０，２モル）の懸濁液中に０℃で注意深く塩化アルミニウム６．７９（０，０５ モル）を滴下法で導入した。還流下に４５分間加熱し、例１からの（アル−Ｅ） −１−（４−シアノフェニル）−４−メチル−６−（２，６，６−トリメチル− １−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン３．２９（０， ０１モル）を添加し、かつさらに還流下に１８時間加熱した。その後に、この反 応混合物を水０．７Ｑ上に加え、エタノール２００ｍ＜１を添加し、かつ酸性に した。室温で長時間撹拌した後、固体が形成され、この固体を吸引濾過し、かつ エタノール／ヘプタン（１：　ｌ）で洗浄した。乾燥後、目的化合物２．６ｇ（ ７２％）、融点１９５〜１９６℃、が得られた。

例６ （アル−Ｅ）−１−（４−ホルミルフェニル）−４−メチル−６−（２，６，６ −）リフチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−ヘキサトリエン 無水エーテル２５０ｍ１２と、無水テトラヒドロフラン５０ｍｆ２とからなる混 合物中の例１からの（アル−Ｅ）−１−（４−シアノフェニル）−４−メチル− ６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５ −ヘキサトリエン１９ｇ（０，０６モル）の溶液に弱い冷却下に５〜ｌＯ℃で迅 速にドルオール１００ｍ１２中の水素化アルミニウムジイソブチル０．１２モル の溶液を滴加した。室温で２時間さらに撹拌し、次いで注意深く水および飽和酒 石酸溶液で加水分解した。７回エーテル２００ｍ１１ｇで抽出し、合わせたエー テル相を１回水で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、かつ濃縮した。残留物（暗 褐色の油状物２０す）をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル ６０．２３０〜４００メツシユ、１８０９；増大するドルオール含量ヲ有するヘ ゲタン）。こうして、目的化合物１１．１ｇ（５８％）、融点６２〜６３℃、が 得られた。

匹ｌ （アル−Ｅ）−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−４−メチル−６− （２，６，６−）リフチル−ｌ−シクロヘキセン＝１−イル）−１，３，５−ヘ キサトリエン前記の例６に記載・のアルデヒド９．６９（０，０３モル）をイン プロパツール３００ｍＩｌに溶解し、かつ室温で滴下法で硼水素化ナトリウム全 部で２．３９（０，０６モル）を添加した。室温で２時間さらに撹拌し、次いで 水０．６Ｑ上に流し込み、かつ３回エーテル１５０ｍＱ宛で抽出した。合わせた エーテル相を１回飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥しくＮ　ａ　２Ｓ　０ ４）　、かつ濃縮した。残留物（油状物８．７９）をカラムクロマトグラフィー により精製した（シリカゲル６０，２３０〜４００メツシュ；増大する酢酸エス テル含量を有するヘプタン）。固体（４，４９）をヘプタン１５ｍＱ中で徹底的 に撹拌し、吸引濾過し、かつ乾燥した。目的化合物３．０ｇ（３０％）；融点６ ９〜７０℃、が得られた国際調査報告 一一一一一一一一一・ＰＣＴ／ＥＰ　８９１０（１１０４

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．座瘡、乾癖および別の病理学的角化を生じる皮膚科学的疾病に抗するならび に医術的疾病または皮膚のＵＶ光の作用によって不可避の損傷に抗する、また湿 疹、疣、白斑、乾燥眼および別の角膜炎に抗する、さらに前癌性疾患および腫瘍 ならびにリウマチ性疾患および関節炎性疾患に抗する薬剤を製造するための式Ｉ ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１はメチル基、ニトリル基またはＣ２〜Ｃ１０−ケタール基、オキサ ゾリニル基もしくはテトラゾリル基、または基−ＣＨ２０Ｒ２、−ＣＨ２ＮＲ３ Ｒ４または−ＣＯＲ５を表わし、但し、 Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜２０−アルカノイル基または場合によっては置換された ベンゾイル基を表わし、Ｒ３およびＲ４は水素原子、Ｃ１〜４−ルキル基、Ｃ１ 〜６−アルカノイル基または場合によっては置換されたベンゾイル基または結合 している窒素原子と一緒になって複素環式基を表わし、 Ｒ５は水素原子、Ｃ１〜４−アルキル基、ハロゲン原子または基−ＯＲ６または −ＮＲ７Ｒ８を表わし、この場合 Ｒ６は水素原子、場合によってはヒドロキシル基によって置換されたＣ１〜Ｃ６ −アルキル基または場合によっては置換されたアリール基または場合によっては アリール部分で置換されたアラルキル基を表わし、 Ｒ７およびＲ８は水素原子、場合によってはヒドロキシル基によって置換された Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基または場合によっては置換されたアリール基または場合 によってはアリール部分で置換されたアラルキル基、または結合されている窒素 原子と一緒になって複素環式基を表わす］で示されるヘキサトリエン誘導体なら びに場合によってはその生理学的に認容性の塩の使用。
2. ２．請求項１記載の（アルーＥ）−１−（４−カルボキシフエニル）−４−メチ ル−６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３ ，５−ヘキサトリエンの使用。
3. ３．常用の生薬助剤とともに請求項１記載の式Ｉのヘキサトリエン誘導体の作用 量を含有する、座瘡、乾癖および別の病理学的角化を生じる皮膚科学的疾病に抗 するならびに医術的疾病または皮膚のＵＶ光の作用によって不可避の損傷に抗す る、また湿疹、疣、白斑、乾燥眼および別の角膜炎に抗する、さらに前癌性疾患 および腫瘍ならびにリウマチ性疾患および関節炎性疾患に抗する治療剤。
4. ４．常用の助剤とともに請求項１記載の式Ｉのヘキサトリエン誘導体０．００１ 〜１重量％を含有する化粧用軟膏。
5. ５．単独用量当たり請求項１記載の式Ｉのヘキサトリエン誘導体０．１〜５０ｍ ｇを含有する体系的使用のための化粧品。