DE69719994T2

DE69719994T2 - Verwendung von genistein als vorbeugendes mittel gegen durch ultraviolette strahlung verursachte hautschäden und krebs

Info

Publication number: DE69719994T2
Application number: DE69719994T
Authority: DE
Inventors: Huachen Wei
Original assignee: Mount Sinai School of Medicine
Current assignee: Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Priority date: 1996-06-07
Filing date: 1997-06-09
Publication date: 2003-09-04
Anticipated expiration: 2017-06-10
Also published as: CA2257579C; CA2257579A1; WO1997046208A2; ES2188963T3; EP0918504B1; ATE234599T1; AU716131B2; PT918504E; AU3722597A; WO1997046208A3; DE69719994D1; JP2000511907A; US5824702A; DK0918504T3; EP0918504A2

Description

Allgemeiner Stand der Technik

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verhinderung oder Behandlung von Lichtschäden oder Krebs der menschlichen Haut, die durch UV- Strahlen (UVR) hervorgerufen werden.
Es ist ausreichend dokumentiert, daß der lange Einfluß von UV-Licht, zum Beispiel Sonnenlicht, die Haut schädigt. Diese durch UVR hervorgerufene Schädigung der Haut schließt eine vorzeitige Alterung sowie verschiedene Hautkrebsarten, zum Beispiel das Basalzellenkarzinom, das Schuppenkarzinom und ein bösartiges Melanom, ein.
Obwohl die schädlichen Einflüsse der UVR bekannt sind, gehören der entspannende und gelegentliche Einfluß von UVR zum täglichen Leben. Obwohl einige Menschen diesen Einfluß erfolgreich minimieren, werden oder können es andere nicht. Für diese Menschen war der Einfluß entweder ein, wenn auch unvernünftig, in Kauf genommenes Risiko oder wurde bestenfalls mit verschiedenen bisher bekannten Sonnenblockern verhindert.
Ein Sonnenschutz oder Sonnenblocker blockieren UV-Strahlen physikalisch und verringern dadurch die Menge an UV-Licht, die sonst die Haut erreichen würde. Bekannte Produkte schließen p-Aminobenzoesäure (PABA) sowie auch bestimmte Metalloxide ein. Die Auswertung dieser Produkte wird in Harry's Cosmeticology, 7. Aufl., S. 222-263 erläutert.
Die vorstehend genannte Verwendung von UVR blockierenden Mitteln muß von der Verwendung chemopräventiver Mittel gegen Krebs oder Hautzerstörungsprozesse unterschieden werden. Chemopräventive Mittel bewirken eine Verhinderung oder Änderung der verschiedenen zellulären oder molekularen karzinogenen Prozesse, die schließlich zum Tumorwachstum und dergleichen führen.
Andererseits müssen typische chemopräventive Mittel, wie durch orale Aufnahme oder durch Injektion, in den Körper verabreicht werden.
Im Hinblick auf oral aufgenommene Antikrebsmittel haben epidemiologische Untersuchungen gezeigt, daß die Aufnahme einer Sojabohnen enthaltenden Diät mit einem geringeren Auftreten bestimmter Krebsarten beim Menschen verbunden ist. Insbesondere ist das Isoflavon Genistein der Sojabohne mit der Chemoprävention von Krebs verbunden. Siehe Wei et al., Inhibition of tumor promoter-induced hydrogen peroxide production in vitro and in vivo by genistein, Nutrition and Cancer 20: 112, 1993; Antioxidant and Antipromotional Effects of the Soybean Isoflavone Genistein, Wei et al., Proceedings of society for Experimental Biology and Medicine, 208: 124-130, 1995.
Die Reinigung von Genistein aus Sojaprodukten, zum Beispiel Sojamolasse, ist bekannt. Siehe Peterson et al., Genistein inhibition of the growth of human breast cancer cells; independence from estrogen receptors and the multidrug resistance gene, Biochem Biophys Res Commun 179: 6616671, 1991.
DE 44 32 947 A beschreibt die Verwendung von Isoflavonen in Zusammensetzungen für die Behandlung verschiedener Arten von Hautzuständen, das heißt die Gefäßneubildung, vergrößerte Venen, Akne, fettige Haut, graue Haare, Pigmentierungsmale, Melanome, Alopezie und Alterung der Haut.
JP 60 061 513 A offenbart die Verwendung von Genistein (und dem entsprechenden Glucosid) als Sonnenschutz, der eine aufhellende oder die Bräunung verhindernde Wirkung liefert, indem die Bildung des Melanin-Pigmentes in der Haut gehemmt wird.

Kurze Beschreibung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, daß Genistein als topisches chemopräventives Mittel gegen die schädlichen Einflüsse von UVR auf die menschliche Haut verwendet werden kann. Genistein kann topisch angewendet werden, allein oder zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht, um durch UVR hervorgerufene Sonnenbrände der Haut, das vorzeitige Altern und Hautkrebs abzuschwächen oder zu verhindern.
Genistein ist als topisch angewendetes chemopräventives Mittel einzigartig geeignet, da es ein Naturprodukt ist, das keine festgestellten nachteiligen Wirkungen oder Toxizitäten beim Menschen hat. Die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Genistein sind für ein topisches Hautmittel geeignet, das heißt, es hat eine hohe Lipidlöslichkeit und dringt leicht in die Haut ein.
Die Daten legen nahe, daß Genistein starke und stabile Wirkungen als Antioxidans hat. Im Hautgewebe der Maus fängt es reaktive Sauerstoffspezies ein und verstärkt oxidationshemmende Enzyme. Deshalb kann es der Verzögerung der Hautalterung dienen und die Tumorbildung der Haut hemmen.
Da Genistein auch die von einem chemischen Karzinogen hervorgerufene Entzündung der Haut mildert, kann es als entzündungshemmendes Mittel bei chemischen Hautreizungen dienen.
Die Fähigkeit von Genistein, die von einem chemischen Karzinogen hervorgerufene Expression eines Protoonkogens und die Tumorbildung zu hemmen, erlaubt dessen Verwendung als chemopräventives Mittel gegen die chemisch hervorgerufene Karzinogenese der Haut. Nunmehr wurde entdeckt, daß Genestein aufgrund seiner Fähigkeit, eine durch UVR hervorgerufene oxidative DNA-Schädigung in vitro und in einer Zellkultur zu quenchen, zu einem vorteilhaften topischen Mittel wird, um den Beginn der Photokarzinogenese der Haut zu hemmen. Außerdem hat sich gezeigt, daß Genistein die durch UVR hervorgerufene Expression eines Protoonkogens (d. h. in der Haut der Maus) und die Phosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors in Human-Keratinocyten unterdrückt, womit sich die Fähigkeit von Genistein zeigt, die Förderung der Photokarzinogenese der Haut zu hemmen.
Obwohl die mögliche UVR blockierende Wirkung von Genistein nicht völlig verstanden ist, sind es die chemopräventiven Eigenschaften von Genistein, die von besonderem Interesse sind. Obwohl die Verwendung eines herkömmlichen die Sonne blockierenden Produktes nicht genau das bedeutet, was der Name beinhaltet, das heißt, daß die Sonne tatsächlich daran gehindert wird, die Haut zu erreichen, muß ein chemopräventives Produkt somit typischerweise nur in der Weise angewendet werden, daß der chemopräventive Mechanismus auf therapeutisch effektive Weise funktioniert.
Selbst unter der Annahme, daß auf andere Weise schädliche UVR oder chemische Mittel die Haut erreicht haben, wird deshalb in Betracht gezogen, Genistein anzuwenden. Dazu würde die topische Anwendung vor, während oder sogar nach dem Einfluß von UVR oder anderen schädlichen Mitteln gehören, sofern der gewünschte chemopräventive Effekt bis zu einem therapeutisch wirksamen Ausmaß stattfinden kann.
Genistein kann auch mit Zusammensetzungen kombiniert werden, die andere UVR blockierende oder die Alterung verhütende Eigenschaften haben. Es kann auch mit Trägern, die das Eindringen in die Haut erleichtern, wie DMSO, Ethanol, Propylenglycol usw., kombiniert werden. Schließlich können die Zusammensetzungen mit Zusammensetzungen kombiniert werden, die andere kosmetische oder medizinische Eigenschaften haben, wie Hautcremes, Make-up- Präparate, Bräunungslotionen oder dergleichen.
Obwohl einige der hier erläuterten Eigenschaften oder Mechanismen eine gewisse Erklärung der vorteilhaften Effekte liefern können, die gemäß der in der Erfindung offenbarten örtlichen Anwendung von Genistein erzielt werden, können andere Mechanismen oder Kombinationen von Mechanismen eingeschlossen sein.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen wird nachstehend anhand der Figuren weiter erläutert, wobei:
Fig. 1: eine Aufnahme des Rückens eines Patienten nach dem Einfluß von UVB ist, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist;
Fig. 2: eine Aufnahme der Gelelektrophorese ist, wie es in Beispiel 3 beschrieben ist;
Fig. 3: eine Aufnahme der Gelelektrophorese ist, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist;
Fig. 4 und 6: Aufnahmen der Gelelektrophorese sind, die in Beispiel 5 beschrieben ist;
Fig. 5: eine graphische Darstellung ist, die die mengenmäßige Erfassung der aufgenommenen Werte zeigt, wie es ebenfalls in Beispiel 5 beschrieben ist.

Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform

Bei der vorliegenden Erfindung werden verschiedene topische Anwendungen von Genistein in Betracht gezogen. Diese schließen die Verhinderung oder Behandlung der Effekte der UVR auf die Haut, zum Beispiel vorzeitige Alterung und Krebs, ein. Es wird auch die topische Anwendung von Genistein als entzündungshemmendes Mittel für eine durch UVR hervorgerufene Hautreizung in Betracht gezogen. Diese Anwendungen sind im Zusammenhang mit folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Es wurde ein Versuch durchgeführt, um den Effekt von Genistein auf eine durch UVR hervorgerufene Hautrötung zu messen.
Eine Person wurde in drei getrennten "Spuren" UVB-Dosen im Bereich von 0 bis 90 mJ/cm² ausgesetzt. Diese Spuren sind in Fig. 1 gezeigt.
In der Spur 1 wurde der Patient zuerst topisch mit einer 5 umol Lösung von Genistein pro cm² der Haut behandelt. Das Genistein wurde in einem Träger aus DMSO : Aceton mit 5 : 95 aufgebracht.
In der Spur 2 erhielt er keine Vorbehandlung.
In der Spur 3 wurde der Patient nur mit dem Träger DMSO : Aceton topisch behandelt.
Wie aus Fig. 1 ersichtlich, zeigt die Spur 1 praktisch einen vollständigen Schutz vor einer Hautrötung bei Genistein. Beide Spuren 2 und 3 (d. h. keine Behandlung; nur der Träger) zeigten, daß in Abhängigkeit von der UVB-Dosis eine Hautrötung hervorgerufen wurde.
Obwohl der Mechanismus, nach dem Genistein die Rötung hemmt, nicht bekannt ist, ist dieser Mechanismus anscheinend von der "Sonnenschutz"-Wirkung unabhängig. Das wurde bestätigt, indem bis zu 100 mm in Wasser gelöst wurden. In der Genisteinlösung wurde im Vergleich mit dem Wasser allein keine blockierende Wirkung auf UVB beobachtet. Verfahren zum Testen der Sonnenschutzwirkung verschiedener Zusammensetzungen sind in Harry's Cosmeticology, Id. erläutert.

Beispiel 2

Es wurde ein Versuch durchgeführt, um den Einfluß der Genisteindosierung auf die Hemmung der Hautrötung zu bestimmen.
Die Person wurde gleichmäßig einer UVB-Dosis mit 45 mJ/cm² ausgesetzt. Die Genisteindosis wurde von einem hohen Wert von 5 umol auf einen geringen Wert von 0,0 umol pro cm² der menschlichen Haut geändert (d. h. 0,0 umol; 0,05 umol; 0,1 umol; 0,5 umol; 1,0 umol; 5,0 umol). Eine durchschlagende Hemmung der Rötung wurde bei einer Menge von 0,1 umol und darüber beobachtet. Wie in Beispiel 1 ist diese hemmende Wirkung anscheinend von der Sonnenschutzwirkung unabhängig, was durch das scheinbare Fehlen des Blockierens von UV-Strahlen, selbst bei 100 umol Genistein in Wasser, bestätigt wurde.

Beispiel 3

Von UVB-Strahlen (UVB) hervorgerufene mRNA, Ausprägung der Protoonkogene c-fos und c-jun mRNA, in der rasierten Haut von Sencar-Mäusen wurde durch Northern-Hybridisierung gekennzeichnet. Als die Mäuse mit den definierten Dosen von UVB (5 und 15 mJ/cm³) bestrahlt wurden, wurde sowohl die Ausprägung von c-fos als auch cjun zeitabhängig eingeleitet. Die Menge an c-fos und c-jun mRNA stieg sofort an und erreichte 1 h nach der UV-Bestrahlung den Höchstwert. Die Expression von c-fos und c-jun ist anscheinend von der UV-Dosis unabhängig.
Die topische Anwendung von Genistein (20 umol) 1 h vor der UV-Bestrahlung hemmte die von UVB hervorgerufene Expression von c-fos und c-jun wesentlich, die von einer geringen UVB-Dosis (5 mJ/cm²) hervorgerufen worden war. Bei einer höheren Dosis der UVB-Bestrahlung (15 mJ/cm²) blockierte Genistein die von UVB hervorgerufene Expression c-fos wesentlich, hatte jedoch nur einen geringen Einfluß auf die Expression von c-jun. Die Hemmung der von UVB hervorgerufenen Expression des Protoonkogens in vivo durch Genistein kann mit den Signaltransduktionswegen im Zusammenhang stehen, da sich zeigte, daß Genistein die von UVB hervorgerufene Tyrosin-Phosphorylierung des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors in einer Zellkultur und die Mitogen-Proteinkinese in der Haut der Maus auf einen niedrgeren Wert regelt. Die Hemmwirkung von Genistein auf die von UV hervorgerufene Expression eines Protoonkogens legt dessen mögliche hemmende Rolle bei der Photokarzinogenese nahe. Die Ergebnisse dieses Versuchs sind in Fig. 2 gezeigt. Die Spur 1 zeigt keine UV-Strahlen, die Spur 2 zeigt UV-Strahlen mit einer Dosierung von 5 mJ/cm² (keine Behandlung), die Spur 3 zeigt 20 umol Genistein, das 1 h vor der UV-Bestrahlung mit 5 mJ/cm² aufgebracht worden war, die Spur 4 zeigt keine UV-Bestrahlung, die Spur 5 zeigt 15 mJ/cm² (keine Behandlung), die Spur 6 zeigt 20 umol Genistein, das 1 h vor einer Bestrahlung mit einer UV-Dosis von 2 bis 15 mJ/cm² aufgebracht worden war.
Die Ergebnisse dieser Untersuchung wurden beim '96 Society of Investigative Dermatology in Washington, D. C., 1. bis 5. Mai 1996 präsentiert. Eine Zusammenfassung wurde im Journal of Investigative Dermatology, 106(4): 856, 1996 veröffentlicht.

Beispiel 4

Einem dem Beispiel 3 ähnlichen Verfahren wurde gefolgt, außer daß Genistein (20 umol) unmittelbar nach der Bestrahlung mit UVR (15 mJ/cm²) angewendet wurde.
Fig. 3 zeigt: Spur 1: keine UV-Bestrahlung + Aceton, Spur 2: keine UV-Bestrahlung + Aceton, Spur 3: UV + Aceton, Spur 4: UV + Genistein. Damit zeigte sich, daß sogar eine Behandlung nach der Bestrahlung die Expression von c-fos und c-jun hemmt.

Beispiel 5

Von diesem Versuch wurde in Inhibitory effect of genistein on a tumor promotor-induced c-fos and c-jun expression in mouse skin, Wei et al., Oncology Reports 3: 125-128, 1996 berichtet. Er stellt keinen Teil der vorliegenden Erfindung dar.
Fig. 4 zeigt, daß die topische Anwendung einer fördernden Dosis (8,5 nmol) von TPA signifikant eine Expression von c-fos und c-jun mRNA in der Haut einer Maus (Spur 3) im Vergleich mit der mit Aceton behandelten Kontrolle (Spur 3) hervorruft. Wie Zwiller et al., Inhibition of PDGF-induced c-jun and c-fos expression by a tyrosine protein kinase inhibitor, Oncogene 6: 219-221, 1991 berichten, gibt es zwei c-jun mRNA-Fragmente (2,7 bzw. 3,2 kb), was auf das Vorhandensein von zwei Polyadenylierungssignalen zurückzuführen ist. Die densitometrische mengenmäßige Erfassung zeigt, daß TPA die Expression dieser Protoonkogene durch 1,7-(c-jun 3,2 kb), 3,2-(2,7 kb c-jun) bzw. die 7,0-Faltung (c-fos) im Vergleich mit der mit Aceton behandelten Kontrolle signifikant verstärkt. Die Behandlung der Maus mit Genistein allein verringerte die Grundwerte von c-fos und c-jun mRNA etwas (Spur 2, 10 umol Genistein/Aceton). Die Vorbehandlung der Haut der Maus mit Genistein unterdrückt jedoch die durch TPA hervorgerufene Expression von c-fos als auch c-jun (Spur 4: 1 umol Genistein/TPA, Spur 5: 5 umol Genistein/TPA und Spur 6: 10 umol Genistein/TPA). Die Unterdrückung der Expression von c-fos durch Genistein ist deutlicher verstärkt als die von c-jun; und bei einer Dosis von 10 umol Genistein wird die von TPA hervorgerufene Expression von c-fos fast vollständig gehemmt. Die Hybridisierung mit einer Cyclophilinsonde zeigt, daß die mRNA bei den getesteten Proben gleichmäßig belastet war.
Fig. 5 zeigt die mengenmäßige Erfassung der Transkriptmengen von c-jun und c-fos von drei unabhängigen Versuchen. Alle Ergebnisse wurden mit Hilfe ihrer entsprechendne Cyclophilinintensität und danach gegenüber der mit Aceton behandelten Kontrolle normiert. Die Endergebnisse wurden als Intensitätsverhältnis (behandelte Gruppen gegenüber Kontrollen) ausgedrückt. Die Hintergrundintensität der mit Aceton behandelten Kontrolle betrug 3,2 ± 4,9 (c-fos), 5,0 ± 1,8 (3,2 kb c-jun) und 9,1 ± 3,9 (2,7 kb c-jun). Die Expression der 3,2 kb- als auch der 2,7 c-jun mRNA-Message wird bei einer hohen Dosis (10 umol) Genistein nur schwach, um etwa 20%, unterdrückt. Demgegenüber hemmt Genistein die von TPA hervorgerufene Expression von c-fos in einer von der Dosis abhängigen Art und Weise bei einem scheinbaren IC&sub5;&sub0;-Wert von 6,5 umol Genistein stark.
Fig. 6 zeigt den Einfluß von 10 umol Genistein auf die von TPA hervorgerufene Expression von c-fos bei unterschiedlichen Dosierungszeiten. Genistein wurde 30 min vor, gleichzeitig mit oder 30 min nach der Behandlung mit 5 ug TPA topisch auf die Haut einer Maus aufgebracht. Die Mäuse wurden 2 h nach der Behandlung mit TPA getötet, und es wurde die mRNA der Haut gereinigt. Die Expression von Protoonkogenen wurde durch Northern-Hybridisierung analysiert. A, cfos und B, Cyclophilin. Proben: Spur 1, Aceton/Aceton; Spur 2, Aceton/TPA; Spur 3, 10 umol Genistein, 30 min vor TPA angewendet; Spur 4, 10 umol Genistein, gleichzeitig mit TPA angewendet und Spur 5, 10 umol Genistein, 30 min nach TPA angewendet. Die Ergebnisse zeigen, daß TPA die Expression von c-fos (Spur 2) im Vergleich mit der mit Aceton behandelten Kontrolle (Spur 1) signifikant hervorruft. Genistein kann die von TPA hervorgerufene Expression von c-fos unabhängig von unterschiedlichen Dosierungsvorschriften signifikant hemmen (Spuren 3-4).

Beispiel 6

Es folgt eine repräsentative Liste geeigneter Zusammensetzungen, mit denen Genistein topisch angewendet werden kann:
1) 0,1-5 umol Genistein/cm² in DMSO : Aceton mit 5 : 95
2) 0,1-5 umol Genistein/cm² in Propylenglycol : Ethanol mit 30: 70
3) 0,1-5 umol Genistein/cm² in Twean 80 : Wasser mit 20 : 80
4) 0,1-1 umol Genistein/cm² in Kombination mit p-Aminobenzoesäure (um UVB zu absorbieren)
5) 0,1-1 umol Genistein/cm² in Kombination mit Benzophenon-Derivaten (Oxybenzon, Dioxybenzon - um UVB und UVA zu absorbieren)
6) 0,1-1 umol Genistein in Kombination mit Titandioxid und/oder Zinkoxid
7) 0,1-1 umol Genistein in Kombination mit Vitaminen mit oxidationshemmenden Eigenschaften, wie Vitamin A, Vitamin C und Vitamin E, einschließlich solcher Vitamine in kosmetischen Feuchtigkeitscremes oder einer Hautpflegelotion, die insbesondere nach der UV-Bestrahlung anzuwenden sind
8) 0,1-1 umol Genistein in Kombination mit anderen Naturprodukten, wie Squalen aus Leberöl vom Hai und Aloe vera von Liliaceae in einem kosmetischen Produkt
9) 0,1-5 umol Genistein, einer Sonnenblockercreme mit niedrigem Lichtschutzfaktor zugesetzt, jetzt kommerziell erhältlich
10) 0,1-5 umol Genistein mit α-Hydroxysäuren
11) 0,1-5 umol Genistein mit Retin-A
12) 0,1-5 umol Genistein mit Betakarotin.

Claims

1. Verwendung von Genistein für die Herstellung eines topischen, chemopräventiven Medikaments, wobei das chemopräventive Medikament nicht nur einen Sonnenschutz darstellt, für die Behandlung der menschlichen Haut, um den schädlichen Einfluß einer UV-Bestrahlung zu hemmen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Haut vor der Bestrahlung mit schädlichen UV-Strahlen behandelt wird.

3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Haut innerhalb von zwei Stunden vor der Bestrahlung behandelt wird.

4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Haut innerhalb von zwei Stunden der Bestrahlung behandelt wird.

5. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Behandlung des Auftragens von Genistein in einer Menge von mindestens 0,1 umol/cm² der Haut umfaßt.

6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Behandlung das Auftragen von Genistein in einer Menge von 0,1 bis 1,0 umol/cm² der Haut umfaßt und wobei das Genistein bei der Herstellung des chemopräventiven Mittels mit einem Träger gemischt wird.

7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Behandlung das Auftragen von Genistein in einer Menge von 0,1 bis 1,0 umol/cm² der Haut umfaßt und wobei das Genistein bei der Herstellung des chemopräventiven Mittels mit einer Zusammensetzung gemischt wird, die kosmetische oder medizinische Eigenschaften aufweist.

8. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Genistein mit mindestens einer der folgenden Substanzen gemischt wird: Dimethylsulfoxid; Dimethylsulfoxid : Aceton; Polyoxyethylensorbitanmonooleat : Wasser; p-Aminobenzoesäure; ein UVA- oder UVB-Licht absorbierendes Benzophenon-Derivat; Titandioxid; Zinkoxid; einem oxidationshemmenden Vitamin; einer kosmetischen Feuchtigkeitscreme; einer Hautpflegelotion; Squalen; Aloe vera; einer Sonnenschutzcreme; einem Lipid; einer α-Hydroxysäure; Retin-A und β-Carotin.

9. Verwendung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Behandlung der Unterdrückung der von UV-Strahlen hervorgerufenen Photokarzinogenese dient.

10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Behandlung der durch UV-Strahlen hervorgerufenen Alterung dient.

11. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament der Verhinderung oder Behandlung von Hautschäden oder Krebs dient, die durch UV-Strahlen hervorgerufen werden.