JP4901025B2 - エラスターゼ阻害剤 - Google Patents

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Description

【0001】
【発明の属する技術分野】
本発明は、植物抽出物を配合した抗老化化粧料に関し、さらに詳しくはエラスターゼ阻害作用を有し、皮膚のハリや弾力を保持し、若々しい肌の状態を維持することのできる抗老化剤に関する。本発明の抗老化化粧料は基礎化粧品をはじめ、メーキャップ化粧品などに好適に使用しうるものである。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
従来、抗老化化粧料の必要性が考慮されてきていたが、老化に関するメカニズム、定義などが明らかではなかったため、一般的には肌の潤いとして保湿状態の計測や、肌の弾力の計測を行って判定してきた。ところが近年、老化に関する研究が進められ、皮膚老化の原因としては第一には加齢が重要な因子であり、さらに紫外線による影響が皮膚老化に関わる直接的な因子として挙げられる。皮膚老化の具体的な現象としては、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少、紫外線による細胞の損傷などが知られている。このうちエラスチンは互いに架橋を作って組織の弾性に寄与しているものであるが、紫外線暴露や加齢により、エラスチン破壊酵素であるエラスターゼが過剰発現することによってエラスチンが変性・破壊されることが皮膚の弾力性低下につながると考えられている。
【0003】
従って、エラスターゼの働きを抑え、皮膚に弾力やハリを与えるエラスチンの変性・破壊を防止することが皮膚の老化防止に重要である。
ところが、従来の抗老化化粧料には線維芽細胞を活性化しコラーゲンの産生量を増加させる機序を持ったものは多く認められるが、エラスターゼ活性の阻害に着目したものは少ない。
【0004】
したがって本発明は、エラスターゼの活性を抑えることにより皮膚の線維成分を保護し、皮膚のハリ、弾力を回復・維持することで皮膚の老化を防止し、若々しい肌の状態を維持する効果を奏する抗老化化粧料を提供することを目的とする。
【0005】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、上記課題の解決に向けて鋭意検討を行った結果、カテキン類および/又はその配糖体、フラボン類および/又はその配糖体、フラボノール類および/又はその配糖体、フラバノン類および/又はその配糖体、イソフラボン類および/又はその配糖体、クマリン類および/又はその配糖体、フスコポリア(Fuscoporia)属に属するきのこ、ビチス(Vitis)属、オエノセラ(Oenothera)属、ベリス(Bellis)属、グナファリウム(Gnaphalium)属、アルクトスタフィロス(Arctostaphylos)属、セントーレ(Centaurea)属、リスラム(Lythrum)属、ヒソップ(Hyssopus)属、サイムス(Thymus)属、レオントポジウム(Leontopodium)属、セントーリー(Centaurium)属、サトレジャ(Satureja)属、アンスリスカス(Anthriscus)属、ロールス(Laurus)属、ニンファエア(Nymphaea)属、シリンガ(Syringa)属、カレンデュラ(Calendula)属、トルネラ(Turnera)属、スカビー(Scurvy)属、トリフォリウム(Trifolium)属、コンバラリア(Convallaria)属、コンソロダ(Consolida)属、アルテミシア(Artemisia)属、ガーデニア(Gardenia)属、カメリア属、シトラス(Citrus)属、アルケミラ(Alchemilla)属、アルテミシア(Artemisia)属、メンタ(Menth)属、さらに、マルス(Malus)属に属する植物の抽出物、および赤ワイン乾燥粉末にエラスターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0006】
本発明に用いることの出来る物質及び抽出物は特に限定されないが、カテキン類および/又はその配糖体にはカテキン、エピカテキン、エピガロカテキン、エピガロカテキンガレート等が挙げられる。
【0007】
フラボン類および/又はその配糖体にはルテオリン、フラボン、アピゲニン等が挙げられる。
【0008】
フラボノール類および/又はその配糖体にはクエルセチン、ミリセチン、ケンフェロール、クエルシトリン、ルチン等が挙げられる。
【0009】
フラバノン類および/又はその配糖体にはナリンゲニン、フラバノン、ヘスペリジン、ナリンギン等が挙げられる。
【0010】
イソフラボン類および/又はその配糖体にはゲニステイン、ダイゼインゲニスチン等が挙げられる。
【0011】
クマリン類および/又はその配糖体にはエスクレチン等が挙げられる。
【0012】
フスコポリア(Fuscoporia)属に属するきのことしては白樺茸(Fuscoporia obliqua)等が挙げられる。
【0013】
ビチス(Vitis)属植物としてはブドウ(Vitis vinifera L.)等が挙げられる。
【0014】
オエノセラ(Oenothera)属植物としてはメマツヨイグサ(Oenothera biennis L.)等が挙げられる。
【0015】
ベリス(Bellis)属植物としてデイジー(Bellis perennis)等が挙げられる。
【0016】
グナファリウム(Gnaphalium)属植物としてエバーラスティング(Gnaphalium
uliginosum L.)等が挙げられる。
【0017】
アルクトスタフィロス(Arctostaphylos)属植物としてウワウルシ(Arctostaphylos
uva-ursi(L.)SPRENG.)等が挙げられる。
【0018】
セントーレ(Centaurea)属植物としてコーンフラワー(Centaurea
cyanus L.)等が挙げられる。
【0019】
リスラム(Lythrum)属植物としてミソハギ(Lythrum anceps Makino)、グラスポリー(Lythrum salicaria L.)等が挙げられる。
【0020】
ヒソップ(Hyssopus)属植物としてヒソップ(Hyssopus officinalis L.)等が挙げられる。
【0021】
サイムス(Thymus)属植物としてイブキジャコウソウ(Thymus quinquecostatus Celak.)、ワイルドタイム(Thymus serpyllum L.)等が挙げられる。
【0022】
レオントポジウム(Leontopodium)属植物としてエーデルワイス(Leontopodium alpinum )等が挙げられる。
【0023】
セントーリー(Centaurium)属植物としてセントーリー(Centaurium erythraea RAFN.)等が挙げられる。
【0024】
サトレジャ(Satureja)属植物としてサボリー(Satureja hortensis L.)等が挙げられる。
【0025】
アンスリスカス(Anthriscus)属植物としてチャービル(Anthriscus cerefolium(L.)HOFFM.)等が挙げられる。
【0026】
ロールス(Laurus)属植物としてローレル(Laurus nobilis L.)等が挙げられる。
【0027】
ニンファエア(Nymphaea)属植物としてホワイトウォーターリリー(Nymphaea alba L.)等が挙げられる。
【0028】
シリンガ(Syringa)属植物としてライラック(Syringa vulgaris)等が挙げられる。
【0029】
カレンデュラ(Calendula)属植物としてポットマリーゴールド(Calendulaofficinalis)等が挙げられる。
【0030】
トルネラ(Turnera)属植物としてダミアナ(Turnera diffusa WIL LD.varaphrodisiaca(WARD.)URB.)等が挙げられる。
【0031】
スカビー(Scurvy)属植物としてスカビーグラス(Scurvy grass)等が挙げられる。
【0032】
トリフォリウム(Trifolium)属植物としてレッドクローバー(Trifolium pratenseL.)等が挙げられる。
【0033】
コンバラリア(Convallaria)属植物としてリリーオブザバリー(Convallaria majalisL.)等が挙げられる。
【0034】
コンソロダ(Consolida)属植物としてヒエンソウ(Consolida ambigua)等が挙げられる。
【0035】
アルテミシア(Artemisia)属植物としてタラゴン(Artemisia
dracunculoildes L.)等が挙げられる。
【0036】
ガーデニア(Gardenia)属植物としてクチナシ(Gardenia jasminoidesEllis f. grandiflora Makino)等が挙げられる。
【0037】
カメリア属植物としてツバキ(Camellia japonicaL.)等が挙げられる。
【0038】
シトラス(Citrus)属植物としてレモン(Citrus limon BURM.)等が挙げられる。
【0039】
アルケミラ(Alchemilla)属植物としてハゴロモグサ(Alchemilla
vulgarisagg.)等が挙げられる。
【0040】
アルテミシア(Artemisia)属植物としてシロヨモギ(Artemisia stelleriana Besser)、サザンウッド(Artemisia abrotanum L.)等が挙げられる。
【0041】
メンタ(Menth)属植物としてウォーターミント(Mentha aquatica L.)、ペニーローヤル(Mentha pulegium L.)等が挙げられる。
【0042】
マルス(Malus)属植物としてリンゴ(Malus pumila Mill.)、ハナカイドウ(Malus halliana Koehne)等が挙げられる。
【0043】
本発明に用いるカテキン類および/又はその配糖体、フラボン類および/又はその配糖体、フラボノール類および/又はその配糖体、フラバノン類および/又はその配糖体、イソフラボン類および/又はその配糖体、クマリン類および/又はその配糖体は、市販の試薬を使用することが出来る。また、これらの化合物を多く含有する植物から各種の溶媒、例えば、水;メチルアルコール、エチルアルコール等の低級1価アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の液状多価アルコール;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン;酢酸エチルなどのアルキルエステル;ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素;ジエチルエーテル等のエーテル類;ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン等の1種または2種以上を用いて抽出し、精製して使用することが出来る。さらには、化学的な合成によって上記化合物を作成したものを利用することも可能である。
【0044】
さらに、フスコポリア(Fuscoporia)属に属するきのこの使用部位は特に限定されない。子実体、胞子、菌糸体であっても良い。これらを生のまま或いは乾燥したものを用いて抽出することが出来る。就中、入手のしやすさから子実体が好適である。
【0045】
ビチス(Vitis)属植物、オエノセラ(Oenothera)属植物、ベリス(Bellis)属植物、グナファリウム(Gnaphalium)属植物、アルクトスタフィロス(Arctostaphylos)属植物、セントーレ(Centaurea)属植物、リスラム(Lythrum)属植物、ヒソップ(Hyssopus)属植物、サイムス(Thymus)属植物、レオントポジウム(Leontopodium)属植物、セントーリー(Centaurium)属植物、サトレジャ(Satureja)属植物、アンスリスカス(Anthriscus)属植物、ロールス(Laurus)属植物、ニンファエア(Nymphaea)属植物、シリンガ(Syringa)属植物、カレンデュラ(Calendula)属植物、トルネラ(Turnera)属植物、スカビー(Scurvy)属植物、トリフォリウム(Trifolium)属植物、コンバラリア(Convallaria)属植物、コンソロダ(Consolida)属植物、アルテミシア(Artemisia)属植物、ガーデニア(Gardenia)属植物、カメリア属植物、シトラス(Citrus)属植物、アルケミラ(Alchemilla)属植物、アルテミシア(Artemisia)属植物、メンタ(Menth)属植物、マルス(Malus)属植物の使用部位は特に限定されず、それぞれの葉、枝、茎、花、果実、根、種子等或いは、全草を生のまま或いは乾燥したものを用いて抽出することが出来る。就中、ビチス(Vitis)属植物、オエノセラ(Oenothera)属植物は種子、マルス(Malus)属植物は、果実皮が好適である。
【0046】
本発明に用いる抽出物および赤ワイン乾燥粉末の調製は特に限定されないが、例えば種々の適当な有機溶媒を用いて低温下から加温下で抽出される。抽出溶媒としては、例えば、水;メチルアルコール、エチルアルコール等の低級1価アルコール;グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の液状多価アルコール;アセトン、メチルエチルケトン等のケトン;酢酸エチルなどのアルキルエステル;ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素;ジエチルエーテル等のエーテル類;ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルカン等の1種または2種以上を用いることが出来る。就中、水、エチルアルコール、1,3−ブチレングリコールの1種または2種以上の混合溶媒が特に好適である。
【0047】
各抽出物は例えば適当に細かく粉砕し乾燥したものであれば、赤ワインについては、ワインを蒸発乾固したものであれば、重量比で1〜1000倍量、特に10〜100倍量の溶媒を用い、常温抽出の場合には、0℃以上、特に20℃〜40℃で1時間以上、特に3〜7日間行うのが好ましい。また、60〜100℃で1時間、加熱抽出しても良い。
【0048】
以上のような条件で得られる上記各抽出物は、抽出された溶液のまま用いても良いが、さらに必要により、濾過等の処理をして、濃縮、粉末化したものを適宜使い分けて用いることが出来る。
【0049】
本発明の化粧料における抽出物の配合量は、蒸発乾燥分に換算して0.00001〜50.0重量%が好ましく、特に0.01〜10.0重量%の範囲が最適である。
【0050】
本発明の化粧料は、上記必須成分のほか水性成分、油性成分、植物抽出物、動物抽出物、粉末、界面活性剤、油剤、アルコール、pH調整剤、防腐剤、酸化防止剤、増粘剤、色素、香料等を必要に応じて混合して適宜配合することにより調製される。本発明の化粧料の剤型は特に限定されず、化粧水、乳液、クリーム、パック、パウダー、スプレー、軟膏、分散液、洗浄料等種々の剤型とすることができる。
【0051】
【実施例】
以下、本発明による各種抽出物のエラスターゼ抑制効果にかかわる試験実施例を示すと共にその素材を用いた化粧料への応用処方例等について述べるが、ここに記載された実施例に限定されないのは言うまでもない。
【0052】
(1)試料溶液の調製
試料溶液としては、エピカテキン、エピガロカテキンガレート、ルテオリン、フラボン、フラバノン、クエルセチン、クエルシトリン、ルチン、ミリセチン、ケンフェロール、ナリンゲニン、ナリンギン、ゲニステイン、ゲニスチン、エスクリン、エスクレチンは市販の試薬を使用し、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解させ試料溶液とした。
ブドウ、メマツヨイグサの種子は、乾燥後細かく粉砕したものを、きのこの白樺茸は子実体を乾燥後、細かく粉砕したものを、さらにデイジー、エバーラスティング、ウワウルシ、コーンフラワー、ミソハギ、グラスポリー、ヒソップ、イブキジャコウソウ、ワイルドタイム、エーデルワイス、セントーリ、サボリー、チャービル、ローレル、ホワイトウォーターリリー、ライラック、ポットマリーゴールド、ダミアナ、スカビーグラス、レッドクローバー、リリーオブザバリー、ヒエンソウ、タラゴン、クチナシ、ツバキ、レモン、ハゴロモグサ、シロヨモギ、サザンウッド、ウォーターミント、ペニーローヤルは全草を乾燥後粉砕したものをさらに、リンゴ、ハナカイドウの果皮は乾燥したものを粉末にし、50%エタノール水溶液で37℃にて一週間侵漬抽出した。赤ワイン乾燥粉末は赤ワインを減圧蒸留し、乾燥粉末を得た。以上のようにして得られた抽出物を乾燥し、ジメチルスルホキシド(DMSO)を加えて溶解し、試料溶液とした。
【0053】
(2)エラスターゼ活性の阻害
基質としてN-succynyl-ala-ala-ala-nitride(sigma社)25mgを554μlのDMSOに溶解し、使用時に0.2M Tris-HCl(PH 8.8)バッファーで100倍希釈して使用した(使用時濃度1mM)。酵素は豚の膵臓由来のエラスターゼ(65.8単位/ml:sigma社)を使用した。反応は基質100μl、酵素20μl(0.1単位)、試料50μl、0.2M Tris-HCl(PH 8.8)バッファー130μlを試験管に加え、37℃で30分間静置後、405nmの吸光度を測定した。エラスターゼ活性阻害率は下記の式にて算出した。
【0054】
【化1】
【0055】
【表1】に各種試料のエラスターゼ活性測定の結果を示す。
【表1】に示したように、エピカテキン、エピガロカテキンガレート、ルテオリン、フラボン、フラバノン、クエルセチン、クエルシトリン、ルチン、ミリセチン、ケンフェロール、ナリンゲニン、ナリンギン、ゲニステイン、ゲニスチン、エスクリン、エスクレチン、またブドウ、メマツヨイグサの種子、きのこの白樺茸、植物のデイジー、エバーラスティング、ウワウルシ、コーンフラワー、ミソハギ、グラスポリー、ヒソップ、イブキジャコウソウ、ワイルドタイム、エーデルワイス、セントーリ、サボリー、チャービル、ローレル、ホワイトウォーターリリー、ライラック、ポットマリーゴールド、ダミアナ、スカビーグラス、レッドクローバー、リリーオブザバリー、ヒエンソウ、タラゴン、クチナシ、ツバキ、レモン、ハゴロモグサ、サザンウッド、ウォーターミント、ペニーローヤル、さらにリンゴ、ハナカイドウの果皮の抽出物、および赤ワイン乾燥粉末はいずれも高いエラスターゼ活性抑制効果を示した。
【0056】
【表1】
【0057】
次に本発明の各種成分を配合した化粧料の処方例の例を示すが本発明はこれに限定されるものでない。
【0058】
化粧料の処方例
(1)化粧用クリーム(重量%)
a)ミツロウ…2.0
b)ステアリルアルコール…5.0
c)ステアリン酸…8.0
d)スクワラン…10.0
e)自己乳化型グリセリルモノステアレート…3.0
f)ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.)… 1.0
g)ローレル(葉)50%エタノール水溶液抽出物…2.0
h)1,3-ブチレングリコール…5.0
i)水酸化カリウム…0.3
j)防腐剤・酸化防止剤…適量
k)精製水…残部
製法a)〜f)までを加熱溶解し、80℃に保つ。g)〜k)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜f)に加えて乳化し、40℃まで撹拌しながら冷却する。
【0059】
(2)化粧用クリーム(重量%)
a)ミツロウ…2.0
b)ステアリルアルコール…5.0
c)ステアリン酸…8.0
d)スクワラン…10.0
e)自己乳化型グリセリルモノステアレート…3.0
f)ポリオキシエチレンセチルエーテル(20E.O.)…1.0
g)エスクレチン…1.0
h)1,3-ブチレングリコール…5.0
i)水酸化カリウム…0.3
j)防腐剤・酸化防止剤…適量
k)精製水…残部
製法a)〜g)までを加熱溶解し、80℃に保つ。h)〜k)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜g)に加えて乳化し、40℃まで撹拌しながら冷却する。
【0060】
(3)乳液(重量%)
a)ミツロウ…0.5
b)ワセリン…2.0
c)スクワラン…8.0
d)ソルビタンセスキオレエート…0.8
e)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.)…1.2
f)ブドウ(葉)50%エタノール水溶液抽出物…2.0
g)赤ワイン乾燥粉末…2.0
h)1,3-ブチレングリコール…7.0
i)カルボキシビニルポリマー…0.2
j)水酸化カリウム…0.1
k)精製水…残部
l)防腐剤・酸化防止剤…適量
m)エタノール…7.0
製法a)〜e)までを加熱溶解し、80℃に保つ。f)〜l)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜e)に加えて乳化し、50℃まで撹拌しながら冷却する。
50℃でm)を添加し、40℃まで冷却する。
【0061】
(4)乳液(重量%)
a)ミツロウ…0.5
b)ワセリン…2.0
c)スクワラン…8.0
d)ソルビタンセスキオレエート…0.8
e)ポリオキシエチレンオレイルエーテル(20E.O.)…1.2
f)ワイルドタイム(花)50%エタノール水溶液抽出物…2.0
g)1,3-ブチレングリコール…7.0
h)カルボキシビニルポリマー…0.2
i)水酸化カリウム…0.1
j)精製水…残部
k)防腐剤・酸化防止剤…適量
l)エタノール…7.0
製法a)〜e)までを加熱溶解し、80℃に保つ。f)〜k)までを加熱溶解し、
80℃に保ち、a)〜e)に加えて乳化し、50℃まで撹拌しながら冷却する。
50℃でl)を添加し、40℃まで冷却する。
【0062】
(5)化粧水(重量%)
a)ダミアナ(茎)50%エタノール水溶液抽出物…1.0
b)ヒソップ(根)50%1,3-ブチレングリコール水溶液抽出物…1.0
c)グリセリン…5.0
d)ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.)…1.0
e)エタノール…6.0
f)香料…適量
g)防腐剤・酸化防止剤…適量
h)精製水…残部
製法a)〜h)までを混合し、均一に溶解する。
【0063】
(6)化粧水(重量%)
a)ホワイトウォーターリリー(全草)水溶液抽出物…1.0
b)グリセリン…5.0
c)ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート(20E.O.)…1.0
d)エタノール…6.0
e)香料…適量
f)防腐剤・酸化防止剤…適量
g)精製水…残部
製法a)〜g)までを混合し、均一に溶解する。
【0064】
(7)パック剤(重量%)
a)クチナシ(葉)50%エタノール水溶液抽出物…1.0
b)レディースマントル(根)50%エタノール水溶液抽出物…2.0
c)酢酸ビニル樹脂エマルジョン…15.0
d)ポリビニルアルコール…10.0
e)オリーブ油…3.0
f)グリセリン…5.0
g)酸化チタン…8.0
h)カオリン…7.0
i)エタノール…8.0
j)香料…適量
k)防腐剤・酸化防止剤…適量
l)精製水…残部
製法a)〜l)までを混合し、よく撹拌、分散させ均一にする。
【0065】
(8)パック剤(重量%)
a)ウォーターミント(全草)50%エタノール水溶液抽出物…1.0
b)酢酸ビニル樹脂エマルジョン…15.0
c)ポリビニルアルコール…10.0
d)オリーブ油…3.0
e)グリセリン…5.0
f)酸化チタン…8.0
g)カオリン…7.0
h)エタノール…8.0
i)香料…適量
j)防腐剤・酸化防止剤…適量
k)精製水…残部
製法a)〜k)までを混合し、よく撹拌、分散させ均一にする。
【0066】
【効果確認試験】
(1)塗布によるヒトでの効果確認試験
被験者として、20〜50歳の女性15名に1日2回(朝、夜)連続3ヵ月間、本発明品と比較品のそれぞれを使用させ、塗布部位の状態を試験前後で比較し、改善効果を調べた。本試験には、【0058】で示した化粧料を用い、比較例には【0058】に示した化粧料からローレル抽出物を除いた化粧料を作成し、その塗布による効果について調べた。本発明の有効成分を配合した化粧料を毎日塗布しながら肌のシワの状態を塗布開始前及び3ヶ月塗布後におけるアンケートで集計し、効果の確認を行った。結果は【表2】に示す。
【0067】
<判定基準>
著効:塗布開始前と比較して皮膚のシワが著しく改善した。
有効:塗布開始前と比較して皮膚のシワが改善した。
やや有効:塗布開始前と比較して皮膚のシワが少し改善した。
無効:塗布開始前と比較して変化が無かった。
【0068】
【表2】からも明らかなように、対照品と比較していずれも高い効果が認められた。
【0069】
【表2】
【0070】
【発明の効果】
以上詳述したごとく、本発明の化粧料は、エラスターゼ活性抑制効果に優れており、皮膚のシワの防止に有効である。

Claims (1)

  1. 白樺茸(Fuscoporia obliqua)の子実体、メマツヨイグサ(Oenothera biennis L.)の種子、デイジー(Bellis perennis)、コーンフラワー(Centaurea cyanus
    L.)、ミソハギ(Lythrum anceps
    Makino)、グラスポリー(Lythrum salicaria
    L.)、ヒソップ(Hyssopus officinalisL.)、エーデルワイス(Leontopodium alpinum )、セントーリー(Centaurium erythraeaRAFN.)、チャービル(Anthriscus cerefolium (L.)HOFFM.)、ホワイトウォーターリリー(Nymphaea albaL.)、ライラック(Syringa vulgaris)、ポットマリーゴールド(Calendula
    officinalis)、ダミアナ(Turnera diffusa WILLD.varaphrodisiaca(WARD.)URB.)、スカビーグラス(Scurvy grass)、レッドクローバー(Trifolium pratense L.)、リリーオブザバリー(Convallaria majalis L.)、ヒエンソウ(Consolida ambigua)、リンゴ(Malus pumila
    Mill.)の果皮、ハナカイドウ(Malus halliana Koehne)の果皮の抽出物の1種又は2種以上からなるエラスターゼ阻害剤。
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