DE60208342T2

DE60208342T2 - Pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen zum schutz der haut gegen sonnenstrahlungsschäden

Info

Publication number: DE60208342T2
Application number: DE60208342T
Authority: DE
Inventors: Francesco Di Pierro
Original assignee: Indena SpA
Current assignee: Indena SpA
Priority date: 2001-03-02
Filing date: 2002-02-26
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2022-02-27
Also published as: IL157630A0; KR20040025896A; ITMI20010429A1; PL204103B1; SI1363588T1; CN1494414A; RU2003126481A; US20040115141A1; CN1248677C; NO333511B1; HUP0303375A3; ATE314050T1; EP1363588A2; RU2284191C2; NO20033847L; CZ20032336A3; EP1363588B1; HU230038B1; KR100894581B1; ES2254647T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen für den Schutz der Haut vor durch Sonnenstrahlen verursachte Schädigungen, die Inhaltsstoffe pflanzlichen Ursprungs zusätzlich zu herkömmlichen Sonnenfiltern und Hilfsstoffen enthalten.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen für den Schutz der Haut vor durch Sonnenstrahlung verursachten Schädigungen, die Phospholipidkomplexe von Flavanolignanen, die aus Silybum marianum extrahiert wurden; Phospholipidkomplexe eines standardisierten Extrakts von Vitis vinifera und Phospholipidkomplexe von Triterpenen, extrahiert aus Glycyrrhiza glabra, zusätzlich zu herkömmlichen Sonnenfiltern und Hilfsstoffen enthalten.
Die Formulierung von Zubereitungen, die stark schützende spezielle Sonnenfilter enthalten, wurde zu einem der führenden Sektoren der dermokosmetischen Forschung. Dies erfolgt aufgrund des wachsenden Markterfordernisses wegen sowohl eines sich ständig erhöhenden Bewusstseins der Bevölkerung über die schädlichen Wirkungen von Sonnenstrahlungen als auch des Problems der Verminderung der Ozonmenge in der Atmosphäre.
Untersuchungen auf diesem Gebiet haben die Formulierung von verschiedenen Zubereitungen in Abhängigkeit von den Bedürfnissen erlaubt: Produkte zum intensiven Aussetzen dem Sonnenlicht (beispielsweise am Meer oder in den Bergen), zur täglichen Anwendung (Antialterung) oder für spezielle Anwendungen, wie im Fall des Aussetzens von UV-Strahlen aus gele gentlichen Gründen oder bei Erkrankungen des Pigmentsystems (Albinismus, Vitiligo).
Weiterhin gab es kürzlich eine Zunahme im Wissen über molekulare Mechanismen, die für die Folgen des fehlenden Schutzes vor Sonnenlicht verantwortlich sind. Dies erlaubt die Formulierung von Zubereitungen, die bei einem beliebigen Grad den ernsten Folgen entgegenwirken, die durch nicht geschütztes Aussetzen dem Sonnenlicht verursacht werden können.
Bekanntlich kann langes Aussetzen dem Sonnenlicht sowie Ultraviolettstrahlen dermatologische Störungen selbst bis zu einem schweren Grad verursachen.
Die nichtionisierende elektromagnetische Strahlung des UV-Spektrums macht den Sonnenemissionsteil aus, der heute als die Hauptursache von Hautalterung erkannt wird. Die UV-Strahlungen, die die Erdoberfläche erreichen, sind die UV-A (320 bis 400 nm) und die UV-B (290 bis 320 nm).
Durch UV-Strahlungen induzierte Störungen werden hierin allgemein als „Photodermatose" bezeichnet.
Vermittelte (toxische oder allergische Reaktionen auf Sonnenlicht) und idiopathische (Urticaria solaris, polymorphe Dermatitis, aktinisches Reticuloid) Photodermatose sowie jene, die dazu neigen, sich durch Sonnenlicht zu verschlechtern (Pellagra, Lupus erythematosus, Pemphigus erythematosus, Xeroderma pigmentosum, Dermatomyositis), können als seltenere Folgen von dem Aussetzen von Licht angesehen werden. Umgekehrt ist direkte Photodermatose viel häufiger.
Photodermatose kann als Erythem/Ödem-vesiculosum-Reaktion (akute Schädigung), Lichtalterung und Lichtkarzigonese (chronische Schädigung) auftreten.
Erythem
Erythem ist die häufigste Hautreaktion auf UV-Strahlung. Es ist dosisabhängig und kann von mittlerer, asymptomatischer Hautrötung bis zum schweren Erythem reichen, was durch Schmerz, Ödem und die Bildung von Vesikeln begleitet sein kann. Erythem ergibt sich aus einer peripheren Ka pillarvasodilatation und ist die Folge von sowohl einer direkten Wechselwirkung mit Blutgefäßen als auch einer fotochemischen Reaktion, die durch Sonnenstrahlen auf Gewebschromophoren (aromatische Aminosäuren, Stickstoffbasen, ungesättigte Fettsäuren usw.) ausgelöst wird. Eine Vielzahl von Mediatoren sind scheinbar in diese Wechselwirkungen einbezogen: Prostaglandine der E- und D-Reihen, Interleukine und hauptsächlich freie Radikale. Die Letzteren werden als eine Folge der von den Chromophoren auf molekularen Sauerstoff übertragener Energie freigesetzt und sind größtenteils für die vaskuläre Schädigung, die durch die Aussetzung dem Sonnenlicht verursacht wird, verantwortlich.
Lichtalterung
Hautalterung ist ein komplexer biologischer Vorgang, der verschiedene Hautschichten, einschließlich Dermis, beeinflusst. Der Alterungsvorgang der Hautflächen, die atmosphärischen Einflüssen ausgesetzt sind, erfolgt, neben dem so genannten angeborenen oder innewohnenden Altern, nämlich dem irreversiblen degenerativen Vorgang, der mit dem Altern verbunden ist, welcher sowohl die Haut als auch innere Organe beeinflusst, auch aufgrund des äußeren oder durch Licht bestimmten Alterns, das hauptsächlich mit der Aussetzung von ultraviolettem Licht verbunden ist.
Gemäß kürzlichen Untersuchungen sind 80 % der Gesamtschädigung auf den Flächen, die atmosphärischen Einflüssen ausgesetzt sind, durch die Aussetzung dem Sonnenlicht bestimmt. Vom kosmetischen und pharmazeutischen Standpunkt jedoch ist es klar, dass die Wirkung nur gegen den zweiten Typ der Alterung erfolgen kann.
Die vorstehend erwähnte Genese von freien Sauerstoffradikalen fördert ihrerseits den oxidativen Stress, der solche Gewebsstrukturen, wie endotheliale Membranen, Proteine, Nukleinsäuren und Bindegewebsfasern, schädigt. Die Konsequenzen sind:

– übermäßige Mikrozirkulationspermeabilität, die Gewebshypoxie und Ödem verursacht;
– Proteindenaturierung, was im Fall von strukturellen Proteinen und Enzymen besonders gefährlich ist;
– Lipidperoxidation, was zu Zelltod führt;
– Bindegewebssklerose.

Eine weitere Schädigung, die durch UV-Strahlung verursacht wird, ist eine Erhöhung in den Transkriptions- und Translationsvorgängen von einem bestimmten DNA-Segment, das für einige Metalloproteine kodiert, die eine wirksame digestive Aktivität auf Kollagen ausüben. Dies tritt bei einer deutlich höheren Geschwindigkeit als jener von Heilungsvorgängen auf, die auf die Bindegewebsmatrizes wirken, was Hautschädigung und das Aussehen von Falten ergibt.
Lichtkarzigonese
Ein epidermiologischer und klinischer Nachweis hat nun gezeigt, wie tief Sonnenstrahlen, insbesondere UV-Strahlung, in die Entwicklung von einigen vorkanzerogenen Zuständen (aktinische Keratose) einbezogen sind, die sich zu neoplastischen Läsionen, wie Basalzellenepitheliom, spinozelluläres Epitheliom und Melanom, welches das Gefährlichste ist, entwickeln können.
Bislang gibt es drei Mechanismen, die scheinbar in die Entwicklung von Neoplasmen, die durch UV-Strahlung verursacht werden, einbezogen sind: Mutation, die durch die direkte Wechselwirkung mit Stickstoffbasen verursacht wird, Wechselwirkung zwischen freien Radikalen und DNA und UV-vermittelte Immunosuppression, die auf der Hautebene an den Schlüsselzellen bei der Immunreaktion, nämlich dendritischen Zellen, verursacht wird, welche keine wirksame Immunreaktion mehr ausüben können, die tumorale Läsion unterdrücken könnte.
Zusammenfassend wird deutlich, dass ein Werkzeug, das auf das Bereitstellen eines vollständigen Schutzes der Haut gegen jegliche UV-vermittelte Schädigung gerichtet ist, in der Lage sein sollte, UV-Strahlung zu filtern sowie gegen oxidative Belastung, Digestion der Bindegewebs-Mucopolysaccharidfasern, mutagene Aktivität und UV-vermittelte Immunosuppression zu wirken. Jedoch erfüllen die Zubereitungen, die gegenwärtig auf dem Markt sind, nicht alle die vorstehend angeführten Erfordernisse.

Die vorliegende Erfindung erfüllt die vorstehend ausgewiesenen Erfordernisse unter Bereitstellen von pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen, die zusätzlich zu herkömmlichen Sonnenfiltern und Hilfsstoffen auch zumindest zwei der folgenden Inhaltsstoffe pflanzlichen Ursprungs enthalten:

a) Phospholipidkomplexe von Flavanolignanen, extrahiert von Silybum marianum	0,1 – 5 %
b) Phospholipidkomplexe eines standardisierten Extrakts von Vitis vinifera	0,1 – 5 %
c) Phospholipidkomplexe von Triterpenen, extrahiert aus Glycyrrhiza glabra	0,1 – 5 %

Die pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten vorzugsweise zumindest zwei der folgenden Inhaltsstoffe pflanzlichen Ursprungs in den folgenden Prozentsätzen:

a) Phospholipidkomplexe von Flavanolignanen, extrahiert von Silybum marianum	0,5 %
b) Phospholipidkomplexe eines standardisiertenExtrakts von Vitis vinifera	1,5 %
c) Phospholipidkomplexe von Triterpenen, extrahiert aus Glycyrrhiza glabra	1,5 %

in Kombination mit herkömmlichen Sonnenfiltern und Hilfsstoffen.

Die Phospholipidkomplexe von Flavanolignanen, die aus Silybum marianum (auch bezeichnet als „Komponenten a") extrahiert wurden, werden in EP 0209038 offenbart.
Sie zeichnen sich durch ausgezeichnete Antioxidations- und Antientzündungseigenschaften aus. Bei Tests unter Anwendung von CCl₄ als Prooxidationsstimulus und hepatischen Mikrosomen als Ziel entspricht die LC50 (Mikrogramm pro ml) von Komponenten a) 25,0, während jene von Vitamin E (als Bezugsverbindung) 30,0 ist. Insofern die Antientzündungswirksamkeit betroffen ist, konnten Komponenten a) 75 % Ödem, das in der Versuchstierpfote durch Inokulation von Crotonöl verursacht wird, hemmen. Beim Menschen konnten Komponenten a), bei 20 gesunden Probanden gegen Placebo getestet, um 25 % der erythematösen Reaktion, die durch Hautaussetzung von Ultraviolettstrahlung erzeugt wurde, hemmen.
Die Phospholipidkomplexe eines standardisierten Extrakts von Vitis vinifera (auch bezeichnet als „Komponenten b") werden in EP 0275224 offenbart.
In-vitro-Assays zeigten eine extrem starke Antioxidationsmittelwirksamkeit von Komponenten b). Beim Testen unter Anwendung von Fe+++/ADP als Stimulus und liposomialen Zubereitungen als Oxidationsziel erwiesen sich Komponenten b) als 35-fach aktiver als Catechin und 50-fach aktiver als Vitamin E. Es sollte auch hervorgehoben werden, dass diese Komplexe um 95 % Lipidperoxidation hemmen, die durch Ultraviolettstrahlung selbst bei Konzentrationen so gering wie 10 Mikromol verursacht wird.
Komponenten b) konnten, obwohl in einer nicht konkurrierenden Weise, beliebige Elastase, Collagenase und Hyaluronidase, die in entzündetem Gewebe vorliegt, hemmen: Diese Eigenschaft ist äußerst nützlich für ein Produkt, das gegen Hautalterung entwickelt wurde.
Bei neueren Mutageneseassays zeigten Komponenten b) ausgezeichnete antimutagene Eigenschaften. Tests auf spontane Mutation von Saccharomyces cerevisiae (Hefe- und eukaryotische Zellen) zeigten, dass diese Komplexe Mutation von mitochondrialer und Kern-DNA um 60 % bzw. 90 % (0,5 mg/ml) umkehren können.
Die antiimmunosuppresiven Eigenschaften von Komponenten b) wurden auch bewertet. Komponenten b), die örtlich auf die Haut einer Nacktmaus aufgetragen wurden und gegen Placebo getestet wurden, hemmten UV-vermittelte Hautimmunosuppression um etwa 50 %. Beim Menschen zeigte der Test bei 18 gesunden Probanden eine 30%ige Inhibierung der erythematösen Reaktion, die durch Hautbelichtung mit Ultraviolettstrahlung erzeugt wurde.
Die Phospholipidkomplexe von Triterpenen, extrahiert aus Glycyrrhiza glabra (auch als „Komponenten c" bezeichnet) werden in EP 0283713 offenbart.
Sie üben eine starke Antientzündungswirkung nach topischer Verabreichung aus, die die Umwandlung von Cortisol von seiner aktiven zur inaktiven Form durch Hemmung von Gewebs-11-beta-Hydroxysteroidhydrogenese hemmt, was die Antientzündungswirkung von freigesetztem Cortisol nach einem Entzündungsstimulus erweitert. Komponenten c) konnten um 95 das Ödem, das an der Versuchstierpfote durch Inokulation von Crotonöl verursacht wird, hemmen, was eine größere Wirksamkeit als übliche nicht steroidale Antientzündungsmittel (in diesem Fall Indomethacin) zeigt.
Komponenten a), b) und c) wurden auch toxikologisch getestet. Die Ergebnisse der akuten Toxizitätstests, die bei der Ratte ausgeführt wurden, werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
Weiterhin zeigten akute und chronische kutane Reiztests, die am Kaninchenauge ausgeführt wurden, dass Komponenten a), b) und c) keine reizende Wirkung ausüben.
Weder Sensibilisierung noch Intoleranzsymptome wurden bei Hauttests an gesunden Probanden beobachtet.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden topisch in Form von geeigneten Formulierungen sowohl flüssig (wie Gel, Lotionen, Milch, Emulsionen, Schäume und dergleichen) und fest oder halbfest (wie Cremes, Salben, Lippenstifte und dergleichen) verabreicht. Solche Formulierungen werden gemäß herkömmlichen Verfahren hergestellt, wie jene, die in „Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co, NY, USA, zusammen mit geeigneten Hilfsstoffen, wie weichmachenden Mitteln, Befeuchtern, Verdickungsmitteln, Emulgatoren, Farbstoffen, Geschmacksstoffen und dergleichen, beschrieben sind.

Claims

Pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen für den Schutz der Haut vor durch Sonnenstrahlen verursachte Hautschädigungen, enthaltend zumindest zwei der folgenden Inhaltsstoffe pflanzlichen Ursprungs: a) Phospholipidkomplexe von Flavanolignanen extrahiert von Silybum marianum 0,1 bis 5 % b) Phospholipidkomplexe eines standardisierten Extrakts von Vitis vinifera 0,1 bis 5 % c) Phospholipidkomplexe von Triterpenen extrahiert aus Glycyrrhiza glabra 0,1 bis 5 % in Kombination mit herkömmlichen Sonnenfiltern und Hilfsstoffen.
Pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 1, enthaltend zumindest zwei der folgenden Inhaltsstoffe pflanzlichen Ursprungs: a) Phospholipidkomplexe von Flavanolignanen extrahiert von Silybum marianum 0,5 b) Phospholipidkomplexe eines standardisierten Extrakts von Vitis vinifera 1,5 % c) Phospholipidkomplexe von Triterpenen extrahiert aus Glycyrrhiza glabra 1,5 % in Kombination mit Sonnenfiltern und herkömmlichen Hilfsstoffen.
Die Verwendung von mindestens zwei der folgenden Komponenten: a) Phospholipidkomplexe von Flavanolignanen extrahiert von Silybum marianum, b) Phospholipidkomplexe der polyphenolischen Fraktion von Vitis vinifera; c) Phospholipidkomplexe von Triterpenen extrahiert aus Glycyrrhiza glabra zur Herstellung von pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen für den Schutz der Haut vor durch Sonnenstrahlen verursachte Schädigungen.