DE69534536T2

DE69534536T2 - Verwendung zur topischen anwendung von tocotrienol auf die haut und haare

Info

Publication number: DE69534536T2
Application number: DE69534536T
Authority: DE
Inventors: Nicholas V Perricone
Original assignee: Perricone Nicholas V Dr Meriden
Current assignee: Perricone Nicholas V Dr Meriden
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2015-03-28
Also published as: US5545398A; EP0801565A4; EP0801565B1; EP0801565A1; WO1996019214A1; ATE306919T1; DE69534536D1; ES2252741T3

Description

Verwandte Anmeldungsdaten
Dies ist eine Continuation in part der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 08/003,603, angemeldet am 13. Januar 1993.
Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft die topische Anwendung von Wirkstoffen und/oder Präparaten, welche diese enthalten auf Haut und Haar, zur Verhinderung und/oder Behandlung von Hautschäden, insbesondere für die Behandlung oder Verhütung von Entzündungs- und Alterungs- Effekten, sowie beim Haar, insbesondere für die Verhütung oder Behandlung von Sonnenlicht- oder chemischen Schäden, unter Verwendung von Tocotrienolen.
Technischer Hintergrund
Vitamin E ist ein fettlösliches Vitamin, welches in der Ernährung vieler Spezies essentiell ist für die normale Reproduktion, die normale Entwicklung der Muskeln, den normalen Widerstand von Erythrozyten gegen Hämolyse, sowie verschiedene andere biochemische Funktionen. Die am meisten akzeptierte Funktion von Vitamin E ist die eines Antioxidans, welches polyungesättigte Fettsäuren in Membranen und anderen zellularen Strukturen vor dem Angriff von freien Radikalen schützt. Vitamin E tritt in Getreiden auf (insbesondere in Weizenkeimen sowie Mais), Sonnenblumensamen, Rapssamen, Sojabohnenöl, Alfalfa, Kopfsalat, Eigelb sowie Rinderleber, und besteht im wesentlichen aus drei molekularen Spezies von Tocolderivaten, den alpha-, beta- und gamma- Tocopherolen, wovon das alpha-Tocopherol das wichtigste ist, da es die weiteste Verbreitung und die größte biologische Aktivität aufweist.
Andere Tocopherole wurden in der Natur gefunden, einschließlich gamma-, eta-, zeta₂-, zeta₁- und epsilon- Tocopherol. Die beiden letzten Spezies, die in Getreidekörnern auftreten, haben ungesättigte Kohlenwasserstoffenden und wurden kürzlich Tocotrienole genannt (bezeichnet als alpha- bzw. beta- Tocotrienol), da jedes drei Doppelbindungen in der Seitenkette aufweist, und diese Nomenklatur unterscheidet sie von Tocopherolen, die gesättigte Endgruppen tragen. Gamma- Tocopherol wird als das wirksamste Antioxidans aller Tocopherol- Spezies bezeichnet (The Merck Index, 11. Auflage, 1989, Einträge 9417 bis 9423 sowie 9931), wobei seine Aktivität jedoch vom für die Messung verwendeten System abzuhängen scheint. Daher wird in den in vitro Systemen von Burton, G.W., et al., J. Am. Chem. Soc. 107: 7073–7065 (1985), beispielsweise alpha- Tocopherol als das wirksamste Antioxidans bezeichnet.
Die Antioxidansfunktion von Vitamin E per se ist im Chromanolnukleus lokalisiert, wo die phenolische Hydroxygruppe ein Wasserstoffatom doniert, um Lipidradikale abzufangen (to quench), siehe obige Quellen und Serbinova, E., et al., Free Radical Biology & Med., 10: 263–275 (1991). Die Antioxidanswirksamkeit von Vitamin E wird bestimmt durch die Effizienz des Tocopherols beim Abfangen von Radikalen und durch die Reaktivität des Chromanoxylradikals, welches bei einem weiteren Fortschreiten der Lipidperoxidation gebildet wird, oder bei der Regeneration des Tocopherols aufgrund der Wechselwirkung des Chromanoxylradikals mit Reduktionsmitteln; die letztere verbreitet sich nicht bei der Lipidperoxidation.
In homogenen Lösungen hängen die Geschwindigkeitskonstanten der Reaktion zwischen dem Chromanolnukleus und Radikalen nicht von der Länge oder der Unsättigung der Tocopherolkohlenwasserstoffreste ab, sondern hauptsächlich von der Zahl der Methylgruppen im Benzolring des Chromanolnukleus (Burton, G.W., et al., a.a.O.). In ähnlicher Weise wird die Reaktivität des Chromanoxylradikals hauptsächlich durch Hinderungseffekte der Methylgruppen bestimmt.
Die Situation ist noch komplexer bei heterogenen Membransystemen, wo jedoch Vitamin E seine Antioxidanskraft nicht allein der Chemie des Tocopherolmoleküls zu schulden scheint, sondern auch seiner Mobilität und Verfügbarkeit innerhalb der Membran (Serbinova, a.a.O.). In einigen Systemen scheinen Tocotrienole eine höhere antioxidative Wirkung zu haben (ibid.). In anderen direkten Vergleichen der Antioxidanswirksamkeit von Tocopherolen mit gesättigten Resten mit Tocotrienolen wurden jedoch keine entscheidenden Unterschiede in den Aktivitäten dieser beiden Formen von Vitamin E gezeigt (ibid, sowie Nakano, M., et al., Biochim. Biophys. Acta 619: 274–286 (1980)).
Die Antioxidanswirkung von Tocotrienol verhindert die Beschädigung von Zellen und Zellbestandteilen durch freie Radikale. Freie Radikalschädigung tritt in Zellularmembranen besonders deutlich hervor, aufgrund der Dichte der Molekularstruktur der Membran. Es wird gegenwärtig angenommen, dass Zellmembranalterung zu all den verschiedenen zellularen Veränderungen führt, die beim Altern beobachtet werden, wie etwa verringerte RNA-Produktion, verringerte Proteinproduktion und fehlerhafte Enzymwirkung.
Entzündungen der Haut werden von verschiedenen aktiven Chemikalien und Metaboliten der Arachidonsäure vermittelt. Arachidonsäure wird durch Zyklooxygenase und Lipoxygenase zu aktiven Metaboliten, wie etwa den Leukotrienen, sowie 5- und 12-Hydroxyeicosatetrainsäure (HETES) oxidiert. Innerhalb der Arachidonsäurekaskade werden viele freie Radikale erzeugt, die die Entzündungskaskade weiterführen und vergrößern, was zu Hautschäden führt und sich klinisch als Hautrötung (Erythem) manifestiert.
Frühere Vorschläge zur Behandlung der Hautrötung und der Alterungseffekte in der Haut zielten vornehmlich auf Schmiermittel und erweichende Mittel durch die Verwendung von topischen Zusammensetzungen enthaltend beruhigende Mittel, z.B. beispielhafte kommerzielle Handlotionsprodukte und dergleichen. Erst kürzlich wurde die Aufmerksamkeit auf Mittel gerichtet, die auf die zugrundeliegenden Prozesse die in der Hautschädigung involviert sind ansprechen, wie etwa Prozesse, welche freie Radikale erzeugen. In dieser Hinsicht wurden Untersuchungen bezüglich der Antioxidantien Vitamin E und Vitamin C durchgeführt, um die freien Radikale auf der Hautoberfläche abzufangen und die Lipidmembranen intrazellulär zu schützen (Wilson, R., Drug and Cosmetic Industry, 32–34, 38 sowie 68, August 1992).
Haarschäden, insbesondere durch starke Aussetzung an Sonnenlicht oder durch scharfe Chemikalien verursachte Schäden werden auch teilweise durch die Oxidation von Keratin vermittelt. Traditionelle Abhilfemittel setzen typischerweise Öl in einem Conditioner oder Shampoo zu, um die Trockenheit und Sprödigkeit des Haars zu verbessern.
Es wäre wünschenswert alternative topische Zusammensetzungen für die entzündungshemmenden und Antialterungseffekte, wie sie in der Haut beobachtet werden, zu haben, insbesondere Zusammensetzungen, die beim Abfangen von freien Radikalen in Membranen wirksam sind. Es wäre auch wünschenswert Haarbehandlungen zur Verfügung zu haben, welche die tatsächliche Ursache von Haarschädigung behandeln statt nur dessen Auswirkungen zu lindern.
Beschreibung der Erfindung
Die primäre Aufgabe dieser Erfindung ist es, Verfahren und Zusammensetzungen zur Verhütung und/oder Behandlung von Hautentzündungen, Alterung und anderer Hautschädigung sowie Haarschädigung, welche durch freie Radikale vermittelt werden, zur Verfügung zu stellen.
Eine besondere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Vorbeugemaßnahme und/oder Therapie basierend auf der topischen Anwendung eines Wirkstoffes oder einer Vorstufe davon auf exponierte oder betroffene Hautflächen oder geschädigtes Haar zur Verfügung zu stellen, vorzugsweise in Verbindung mit einem dermatologisch akzeptablen Träger oder Vehikel.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung eines Wirkstoffes ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocotrienolen bei im wesentlichen Abwesenheit von Tocopherolen, Derivaten von Tocotrienolen bei im wesentlichen Abwesenheit von Tocopherolen, Vitamin E-Zusammensetzungen angereichert mit Tocotrienolen, Vitamin E-Zusammensetzungen angereichert mit Tocotrienol-Derivaten, Tocotrienol reichen Fraktionen von Naturprodukten, sowie Mischungen davon zur Verfügung gestellt, für das topische Auftragen auf die Haut oder das Haar zum Zwecke der Verbesserung des kosmetischen Erscheinungsbildes der Haut oder des Haars.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird auch die Verwendung einer Tocotrienol-Zusammensetzung bereitgestellt, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

a) einem Tocotrienol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocotrienolen, Derivaten von Tocotrienolen sowie Mischungen davon, im wesentlichen keine Tocopherole mit gesättigten Kohlenwasserstoffresten enthaltend;
b) eine Vitamin E-Zusammensetzung angereichert mit einem Tocotrienol ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocotrienolen, Derivaten von Tocotrienolen;
c) Tocotrienol reiche Fraktionen von Naturprodukten;
d) Mischungen davon;

Reduktionsmittel, etwa alpha-Hydroxysäuren, Ascorbinsäure und dergleichen, insbesondere fettlösliche Fettsäureester der Ascorbinsäure, können gegebenenfalls zusammen mit dem Tocotrienol als ein Mittel zur weiteren Verbesserung der Wirksamkeit der therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung verwendet werden.
In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Tocotrienol (oder Derivat), oder das Tocotrienol angereicherte Vitamin E in Beimischung mit einem dermatologisch akzeptablen Träger oder Vehikel aufgetragen (z.B. als Lotion, Creme, Salbe, Seife oder dergleichen), um die topische Auftragung zu erleichtern und in einigen Fällen zusätzliche therapeutische Wirkungen zu gewährleisten, die z.B. durch Anfeuchten der betroffenen Haut oder Haarflächen mitgebracht werden. Wie angemerkt, können in vorteilhafter Weise Reduktionsmittel, insbesondere Ascorbylfettsäureester, z.B. Ascorbylpalmitat, in den Zusammensetzungen mit enthalten sein.
Die notwendige Menge an Tocotrienol oder Derivat davon (im folgenden allgemein der Einfachheit halber als Tocotrienol bezeichnet), um die vorbeugende und/oder therapeutische Behandlung von Haut- oder Haarschäden zu bewirken, ist per se nicht festgelegt. Sie ist notwendigerweise abhängig von der Art und der Form des verwendeten Tocotrienols, der Konzentration des Tocotrienols, wenn dieses als Tocotrienol angereichertes Vitamin E-Präparat und/oder mit einem Träger verwendet wird, der Menge und Art von beliebigen weiteren Reduktionsmitteln, wie etwa Ascorbylfettsäureester, wenn sie mit dem Tocotrienol verwendet werden, vom Haut- und Haartyp des Anwenders, und wo zugegen, der Schwere und des Ausmaßes des pathologischen Haut- oder Haarzustandes des Patienten. Im allgemeinen wird das Tocotrienol oder die Zusammensetzung, welches es enthält, in wirksamen Mengen auf Hautflächen aufgetragen, die geschädigt oder gealtert sind, oder die für eine Schädigung aufgrund von Entzündungen oder Alterung empfänglich sind, oder auf Haar, das trocken und spröde ist.
Beste Ausführungsformen der Erfindung
Diese Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass Tocotrienole oder Tocotrienol angereicherte Vitamin E-Zusammensetzungen, insbesondere Tocotrienole oder Tocotrienol angereichertes Vitamin E in Kombination mit einem Reduktionsmittel wie etwa Ascorbylfettsäureester die Wirksamkeit der topischen Zusammensetzungen bei Entzündungen, Alterung oder anderen Hautschäden steigern, einschließlich von Zusammensetzungen, die herkömmliches Vitamin E enthalten. Tocotrienol steigert auch die Wirksamkeit von Zusammensetzungen für Haare.
Wie hier verwendet umfasst der Begriff "Tocopherol" Vitamin E-Derivate, welche gesättigte Kohlenwasserstoffreste tragen, gemäß der folgenden allgemeinen Formel:
und umfasst sowohl natürliche als alpha-, beta, gamma- sowie delta- Tocopherol, wie auch synthetische Derivate und Mischungen davon. Der Begriff "Tocotrienol" umfasst deren Entsprechungen mit ungesättigten Resten, einschließlich, ohne darauf beschränkt zu sein, alpha-, beta-, gamma- und delta- Tocotrienole, Desmethyl-Tocotrienol, Didesmethyl-Tocotrienol, auftretend in Sonnenblumensamen, pflanzlichen Ölen, Gerste, Braugetreide, Hafer sowie afrikanischen Veilchen (African violets), die drei Doppelbindungen in der Seitenkette an den Positionen 3', 7' und 11' in der oben angegebenen Formel aufweisen, deren synthetische Entsprechungen, deren Entsprechungen mit methylierten oder demethylierten Chromanringen sowie Mischungen davon. Die Doppelbindungen können cis oder trans oder Mischungen davon sein.
Tocotrienol oder Tocotrienol-Derviate oder Mischungen davon werden in dieser Erfindung entweder in substantieller Anwesenheit von Tocopherolen verwendet, wobei die Zusammensetzungen im wesentlichen kein Tocopherol enthalten, oder in Tocotrienol angereicherten Vitamin E-Präparaten. Mit "Tocotrienol angereicherten Vitamin E-Präparaten" sind Vitamin E-Präparate gemeint, welche eine größere Konzentration von Tocotrienol enthalten als die, welche in Zusammensetzungen, die aus natürlichen Quellen isoliert werden, gefunden werden. Diese Tocotrienol angereicherten Vitamin E-Präparate können beispielsweise natürlich auftretende Vitamin E-Präparate sein, zu welchen Tocotrienol hinzugefügt wurde, oder natürlich auftretende Vitamin E-Präparate, aus welchen ein Teil des Tocopherols entfernt wurde.
Bevorzugte Vitamin E-Präparate werden aus natürlichen Quellen isoliert, jedoch können auch synthetische Präparate sowie Mischungen natürlichen und synthetischen Vitamin E verwendet werden. Tocotrienol angereicherte Vitamin E-Präparate können durch fraktionieren von Vitamin E-Präparaten zur Entfernung eines Teils des Tocopherols unter Gewinnung eines Präparates mit höher konzentriertem Tocotrienol erhalten werden.
Viele Tocotrienole, die zur Ausführung der Erfindung verwendbar sind, sind natürliche Produkte, isoliert aus beispielsweise Weizenkeimöl, Kleie oder Palmöl unter Verwendung von Hochleistungsflüssigchromatographie, oder isoliert durch Alkoholextraktion und/oder molekulare Destillation aus Gerste, Braugetreiden oder Hafer. Wie hier verwendet, umfasst der Begriff "Tocotrienole" auch Tocopherol reiche Fraktionen erhalten aus diesen natürlichen Produkten, wie auch die reinen Verbindungen. D-alpha- Tocotrienol ist insbesondere bevorzugt in einer Ausführungsform.
Wie bei anderen Vitamin E-Präparaten umfassen Tocotrienol oder Tocotrienol angereicherte Präparate diejenigen, welche Tocotrienol enthalten, sowie in einigen Fällen Tocopherol-Derivate, insbesondere stabilisierte Derivate. Diese umfassen typischerweise Derivate in Bezug auf die phenolische Hydroxylfunktionalität, d.h. solche, wo diese mit einer organischen Säure acyliert ist um einen Ester zu bilden. Beispiele derartiger stabilisierter Tocotrienole umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Tocotrienolacetat, Tocotrienolsuccinat sowie Mischungen davon. Die Derivate können jedoch auch solche umfassen, welche andere reaktive Gruppen, die den Fachleuten bekannt sind, enthalten. Wo Tocotrienol-Derivate verwendet werden, sollten diese zu Tocotrienol funktionell äquivalent sein. Bevorzugte Derivate enthalten sowohl den Chromanolnukleus als auch drei Doppelbindungen im Kohlenwasserstoffrest.
Vitamin E-Derivate variieren im allgemeinen in ihrer Konsistenz von viskosen Ölen zu öligen Flüssigkeiten. Daher können Tocotrienole oder Tocotrienol angereicherte Vitamin E-Präparate pur auf Hautflächen oder Haar aufgetragen werden, welche einer Schädigung ausgesetzt sind oder bereits geschädigt sind. Es ist ein Vorteil der Erfindung, dass der Wirkstoff ölig ist, so dass er physikalisch zur Schmierung und Beruhigung der betroffenen Hautflächen sowie zum Ersatz natürlicher Öle auf dem Haar beiträgt.
Nur wirksame Mengen von Tocotrienolen werden jedoch verwendet, um Haut- oder Haarschäden vorzubeugen oder diese zu behandeln, so dass im allgemeinen topische Anwendung auf ausgesetzte oder betroffene Hautstellen zusammen mit einem Träger bewirkt wird, und insbesondere einen solchen in dem der aktive Bestandteil per se löslich ist oder in wirksamer Weise solubilisiert wird (z.B. als Emulsion oder Mikroemulsion). Es ist notwendig, dass der Träger inert ist, womit gemeint ist, dass er keine Deaktivierung des Tocotrienols oder des Derivats davon mit sich bringt, und dass er keine nachteiligen Effekte auf die Hautflächen, auf welche er aufgetragen wird, mit sich bringt.
Geeignete Träger umfassen Wasser, Alkohole, Öle und dergleichen, ausgewählt nach ihrer Fähigkeit, den aktiven Bestandteil in Konzentrationen des aktiven Bestandteils zu lösen oder zu dispergieren, welche für die vorbeugende oder therapeutische Behandlung am geeignetsten sind. Im allgemeinen wird sogar eine niedrige Konzentration des wirksamen Bestandteils in einem Träger geeignet sein, welche nur einer öfteren topischen Auftragung bedarf. Aus praktischen Gründen ist es jedoch erwünscht, um den Bedarf für wiederholte Anwendung zu vermeiden, dass die topische aufgetragene Zusammensetzung (d.h. Tocotrienol oder Derivate oder Tocotrienol angereicherte Vitamin E-Zusammensetzung plus Träger) so formuliert ist, dass sie typischerweise von etwa 0,025 % bis etwa 10 Gew.-%, insbesondere etwa 0,025 % bis etwa 5 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthält. Einige Ausführungsformen wie diejenigen für die Prophylaxe, und Zusammensetzungen, die für einige Zeit auf der betroffenen Haut oder dem Haar bleiben, enthalten von etwa 0,025 % bis etwa 0,25 Gew.-%, insbesondere von etwa 0,025 % bis etwa 0,1 Gew.-% Tocotrienol; andere enthalten von etwa 0,05 % bis etwa 0,2 %, insbesondere von etwa 0,05 % bis etwa 0,1 % Tocotrienol. Ausführungsformen für die Behandlung von schwereren Schädigungen können von etwa 0,5 % bis etwa 3 Gew.-%, insbesondere von etwa 0,5 % bis etwa 1,5 Gew.-% Tocotrienol enthalten. Einige Ausführungsformen enthalten mindestens etwa 3 Gew.-%, typischerweise mindestens etwa 3 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% des aktiven Bestandteils. Träger werden dementsprechend unter solchen ausgewählt, die den aktiven Bestandteil bei diesen Konzentrationen solubilisieren oder dispergieren können.
Während der Träger für das Tocotrienol oder Derivat oder Tocotrienol-angereicherte Vitamin E-Präparat aus einem relativ einfachen Lösungsmittel oder Dispergiermittel wie etwa Wasser oder Ölen bestehen kann, ist es im allgemeinen bevorzugt, dass der Träger eine Zusammensetzung umfasst, die für die topische Anwendung zuträglicher ist, insbesondere eine die einen Film oder eine Schicht auf der Haut oder dem Haar bildet, auf welche sie aufgetragen wird, um so die Anwendung zu lokalisieren und einen gewissen Widerstand gegen das Waschen durch Eintauchen in Wasser oder durch Transpiration gewährleisten, und/oder bei der Verabreichung des Wirkstoffs durch die Haut helfen. Viele derartige Zusammensetzungen sind im Stand der Technik bekannt und können die Form von Lotionen, Cremes, Gelen oder sogar festen Zusammensetzungen (z.B. stickförmige Präparate) annehmen. Typische Zusammensetzungen umfassen Lotionen enthaltend Wasser und/oder Alkohole sowie erweichende Mittel wie etwa Kohlenwasserstofföle und Wachse, Silikonöle, pflanzliche, tierische oder Meerestier-Fette oder -Öle, Glyceridderivate, Fettsäuren oder Fettsäureester oder Alkohole oder Alkoholether, Lecithin, Lanolin und Derivate davon, polyhydrische Alkohole oder Ester, Wachsester, Sterole, Phospholipide und dergleichen, sowie im allgemeinen auch Emulgatoren (nichtionische, kationische oder anionische), obwohl einige der Weichmacher inhärent emulgierende Eigenschaften aufweisen. Die gleichen allgemeinen Bestandteile können in eine Creme anstelle einer Lotion, oder in Gele oder in feste Sticks durch Verwendung verschiedener Anteile der Bestandteile und/oder durch Einschluß von Verdickungsmitteln wie etwa Kautschuk oder anderen Formen von hydrophilen Kolloiden einformuliert werden. Derartige Zusammensetzungen werden hierin als dermatologisch akzeptable Träger bezeichnet.
Träger für Haarzusammensetzungen sind auch dermatologisch akzeptabel, so dass die Kopfhaut nicht verletzt wird. Bei geschädigtem Haar wird Tocotrienol typischerweise einem Shampoo, Conditioner, Haarcreme, Haarspray oder Haargel zugesetzt. Viele dieser Zusammensetzungen enthalten angereichertes Palmöl. Tocotrienol ist eine ausgezeichnete Wahl für diese Zusammensetzungen, da es nicht nur als Antioxidans wirkt, sondern (wie erwähnt wurde) auch die natürlichen Haaröle ersetzt. Gehalte an Tocotrienol in Haarzusammensetzungen variieren in verschiedenen Ausführungsformen wie oben erwähnt, und reichen vorzugsweise von etwa 0,025 % bis etwa 1 %. Behandlungen extremer Bedingungen erfordern jedoch mehr aktiven Bestandteil.
Viele bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung enthalten ein Reduktionsmittel zusätzlich zum Tocotrienol. Einige Ausführungsformen verwenden beispielsweise alpha-Hydroxysäuren wie etwa Glykolsäure, Hydroxymethylglykolsäure, Milchsäure, Glucuronsäure, Galacturonsäure, Gluconsäure, Glucoheptonsäure, alpha-Hydroxybuttersäure, alpha-Hydroxyisobuttersäure, alpha-Hydroxyvaleriansäure, alpha-Hydroxyisovaleriansäure, alpha-Hydroxycapronsäure, alpha-Isocapronsäure, Tartronsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Hydroxyglutarsäure, Hydroxyadipinsäure, Hydroxypimelinsäure, Murinsäure, Zitronensäure, iso-Zitronensäure, Saccharinsäure, Dihydroxymaleinsäure, Dihydroxyweinsäure sowie Dihydroxyfumarsäure oder Derivate von Hydroxysäuren wie etwa Brenztraubensäure, Methylpyruvat, Ethylpyruvat, Isopropylpyruvat, Benzoylameisensäure, Methylbenzoylformat sowie Ethylbenzoylformat.
Andere Ausführungsformen verwenden Ascorbinsäure als Reduktionsmittel, besonders bevorzugt fettlösliche Fettsäureester der Ascorbinsäure (Vitamin C) zusätzlich zum Tocotrienol. Die eher oxidationsresistenten gesättigten Fettsäureester der Ascorbinsäure sind bevorzugt, einschließlich ohne darauf beschränkt zu sein Ascorbyllaurat, Ascorbylmyristat, Ascorbylpalmitat, Ascorbylstearat und Ascorbylbehenat. Wie hier erwähnt, wo Fettsäureester beschrieben sind, z.B. Ascorylstearat, sind Zusammensetzungen mit hauptsächlich diesem Ester, d.h. hauptsächlich Stearat eingeschlossen. Die Ester können unter Verwendung hydrierter Öle oder Fette oder Fraktionen davon hergestellt werden, und können kleine Mengen eines anderen Esters enthalten. Ascorbylstearat, hergestellt unter Verwendung von Canola beispielsweise, enthält üblicherweise etwa 4 % Ascorbylpalmitat.
Die Kombinationen von Tocotrienol oder Tocotrienol-angereicherten Vitamin E-Präparaten und einem fettlöslichen Vitamin C Fettsäureester in einem dermatologisch akzeptablen Träger ist insbesondere vorteilhaft in Zusammensetzungen, da Tocotrienol die Wirksamkeit dieser Zusammensetzung erhöht. Die Kombination löst sich leicht in den lipidreichen Schichten der Haut und fängt freie Radikale ab, die in die Alterung, die Entzündung und andere Hautschäden (wie weiter unten vollständiger beschrieben) involviert sind. Wie erwähnt wurde, trägt die Zusammensetzung auch zum Ersetzen der natürlichen Öle in Haarzusammensetzungen bei.
Die Wirksamkeit von Tocotrienolen und Tocotrienol-Derivaten, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit einem Reduktionsmittel wie etwa Ascorbylfettsäureestern verwendet werden, kann postuliert werden als von den Antioxidanseigenschaften von Tocotrienol per se herstammend, wobei diese Eigenschaften in unerwarteter Weise erhalten bleiben und in einem hohen Maße bereitgestellt werden, wenn zusammen mit Ascorbylfettsäureestern verwendet und wenn diese in Kombination auf die Haut in einer extrem wirksamen Weise in einer Ölphase verabreicht werden. Der Mechanismus der Wirkung ist nicht genau verstanden, kann jedoch mit den Antioxidanseigenschaften der aktiven Verbindung und/oder deren Wechselwirkung mit chemischen Reaktionen verbunden sein.
Hinsichtlich einer möglichen Erklärung für die Wirksamkeit von Tocotrienol bei der Vorbeugung oder Behandlung von Hautschäden ist anzumerken, dass Tocotrienol als Antioxidans freie Radikale wie etwa Sauerstoffradikale, die durch Aussetzung von Hautzellen an Schädigungen erzeugt werden, abfangen kann, wie auch die Erzeugung von freien Radikalen verhindert, die durch normalen Metabolismus extrazellulär sowie intrazellulär entstehen. Alpha-Tocotrienol kann, als wirksames Antioxidans konzentriert in Zellmembranen, durch den Mechanismus des Abfangens freier Radikale und durch das Durchbrechen chemischer Reaktionsketten Hautrötungen verringern. Ascorbinsäure ist ein wirksames Reduktionsmittel, das oxidative Schäden verhindern kann und Chromanoxylradikale regenerieren kann, die als Vitamin E-Derivate Radikale abfangen, wobei Vitamin E zurückgebildet wird, das dann weitere Radikale abfangen kann. Bevorzugte Ausführungsformen dieser Erfindung machen sich diesen synergistischen Effekt nutzbar.
Außerdem kann Ascorbinsäure Cyclooxygenaseaktivitäten in menschlichen Zellen erhöhen. Cyclooxygenase ist ein Schlüsselenzym bei der Oxidation der Arachidonsäure, welche zur Bildung von Prostaglandinen führt, die wiederum Entzündungen vermitteln.
Da Zellalterung das Ergebnis von Schädigungen durch freie Radikale ist, ist es offensichtlich, dass Tocotrienole auch bei der Verhinderung der Zellalterung wirksam sind. Die Tocotrienole dispergieren mit ihren ungesättigten Kohlenwasserstoffketten in Zellmembranen, wirken als freie Radikalfänger und Neutralisatoren, und verhindern die Vernetzung von Zellmembranen, welche im Alterungsprozess beobachtet wird. Sobald die Zellmembranen vernetzt sind, steigt die Permeabilität der Zellmembranen an, was einen unzureichenden Austausch von Nährstoffen und Abfallprodukten innerhalb der Zelle bewirkt. Die verringerte Zellpermeabilität führt zu einer erhöhten Ionenkonzentration an Kalium, was dann wiederum zu einer Verringerung der Messenger RNA Produktion führt. Die erhöhte Ionenkonzentration stört auch die Enzymaktivität, da Enzyme stark von der Ionenkonzentration abhängig sind für ihre Wirkung.
Zusätzlich zur verringerten RNA Produktion gibt es einen markanten Abfall in der Produktion von Protein mit der Alterung, und daher kann sich die Zelle nicht mehr selbst reparieren. Die veränderten zellularen Membranen verhindern die Entfernung von Abfallprodukten in der Zelle, wie etwa Lipofucin, was ein histologisches Merkmal aller alternden Zellen ist.
Tocotrienol kann, durch Verhinderung der freien Radikalschädigung an Zellmembranen und durch Verhinderung einer verlängerten Zellpermeabilität theoretisch die Alterung der Zelle durch Aufrechterhalten einer geeigneten Ionenkonzentration verhindern, einer geeigneten Abfallproduktentsorgung sowie einer effizienten Protein- und RNA Produktion. Die topische Anwendung von Tocotrienolen auf Haut kann Zellalterung verhindern.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist insbesondere nützlich bei der Verhinderung von Hautschäden, die aus der Aussetzung an ultraviolette Strahlung resultieren, ist jedoch, basierend auf dem ähnlichen Wirkmechanismus, auch verwendbar für die allgemeine Behandlung aller strahlungsinduzierten Hautschäden, insbesondere solcher, die mit freiradikalisch verknüpften Schäden verbunden sind. Als solche kann die topische Anwendung von Tocotrienol gemäß der Erfindung auch für die chronische Verabreichung zur Verhinderung von freien Radikalschäden wirksam sein, die im natürlichen Alterungsprozess der Haut beobachtet werden, und der freien Radikalschäden, die durch chronische Aussetzung an Sonnenlicht verursacht werden. Tocotrienol oder Tocotrienol und Ascorbylfettsäureester können daher zu dermatologischen Cremes und Weichmachern zugesetzt werden, wie auch zu kommerziellen Sonnencremes, um deren Antiaging- und Antikrebs- Aktivitäten zu erhöhen.
Es ist ein Vorteil der Erfindung, dass aufgrund der Wirksamkeit beim Abfangen freier Radikale und anderer biologischer Mechanismen, die nach der Verabreichung von Tocotrienol oder Tocotrienol und Ascorbinsäurefettsäureesterkombinationen auf die Haut involviert sind, Zusammensetzungen der Erfindung Wirkung zeigen, wenn sie auf einer Vielzahl von geschädigten Hautbedingungen aufgetragen werden, einschließlich von trockener Haut, Psoriasis sowie Dermatitis (Kontakt-, Reiz- sowie allergische Dermatitis). Zusammensetzungen der Erfindung können auch für die Behandlung nach einer Verbrennung verwendet werden.
Tocotrienol-Zusammensetzungen verbessern auch die Keratinoxidation durch die gleichen Mechanismen wie oben für Collagen beschrieben. In Haarzusammensetzungen können deren physikalische Eigenschaften auch den Austausch von Öl in durch exzessives Sonnenlicht oder harte Chemikalien geschädigtem Haar verbessern.

Claims

Verwendung eines Wirkstoffes, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocotrienolen in substantieller Abwesenheit von Tocopherolen, Derivaten von Tocotrienolen in substantieller Abwesenheit von Tocopherolen, mit Tocotrienolen angereicherten Vitamin E-Präparaten, mit Tocotrienol-Derivaten angereicherten Vitamin E-Präparaten, Tocotrienol-reichen Fraktionen von Naturprodukten und Mischungen davon, für das topische Auftragen auf die Haut oder das Haar für den Zweck, das kosmetische Erscheinungsbild der Haut oder des Haars zu verbessern.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Tocotrienol ist, welches aus der Gruppe bestehend aus α-Tocotrienol, β-Tocotrienol, γ-Tocotrienol, δ-Tocotrienol, Desmethyltocotrienol, Didesmethyltocotrienol und Mischungen davon ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus α-Tocotrienol, β-Tocotrienol, γ-Tocotrienol, δ-Tocotrienol und Mischungen davon ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe bestehend aus Desmethyltocotrienol, Didesmethyltocotrienol und Mischungen davon ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Tocotrienol α-Tocotrienol ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff in einer Zusammensetzung bereitgestellt wird und die Zusammensetzung des weiteren einen fettlöslichen Fettsäureester von Ascorbinsäure umfasst.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei der fettlösliche Fettsäureester von Ascorbinsäure ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Ascorbylpalmitat, Ascorbyllaurat, Ascorbylmyristat, Ascorbylstearat und Mischungen davon.
Verwendung nach Anspruch 7, wobei der fettlösliche Fettsäureester von Ascorbinsäure Ascorbylpalmitat ist.
Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei der Wirkstoff in einer Zusammensetzung bereitgestellt wird und wobei die Zusammensetzung 0,025 Gew.-% bis 10 Gew.-% Tocotrienol umfasst.
Verwendung einer Tocotrienol-Zusammensetzung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (a) einem Tocotrienol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocotrienolen, Derivaten von Tocotrienolen und Mischungen davon, welches im wesentlichen keine Tocopherole, welche gesättigte Kohlenwasserstoffketten tragen, enthält, (b) einem mit einem Tocotrienol, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tocotrienolen, Derivaten von Tocotrienolen, angereicherten Vitamin E-Präparat, (c) Tocotrienol-reichen Fraktionen von Naturprodukten, (d) Mischungen davon, für die Behandlung oder Verhütung von Haarschäden.
Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Zusammensetzung des weiteren einen aus dermatologischer Sicht annehmbaren Träger umfasst.
Verwendung nach Anspruch 10 oder Anspruch 11, wobei die Zusammensetzung des weiteren einen fettlöslichen Fettsäureester von Ascorbinsäure, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ascorbylpalmitat, Ascorbyllaurat, Ascorbylmyristat, Ascorbylstearat und Mischungen davon, umfasst.
Verwendung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, wobei das Tocotrienol ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus α-Tocotrienol, β-Tocotrienol, γ-Tocotrienol, δ-Tocotrienol, Desmethyltocotrienol, Didesmethyltocotrienol und Mischungen davon.